JPH0130831B2

JPH0130831B2 -

Info

Publication number: JPH0130831B2
Application number: JP13177183A
Authority: JP
Inventors: Teijiro Kitao; Hiroyuki Nakazumi; Tamio Ueyama; Shigeru Taniguchi; Yoshinobu Myashita; Hiroshi Nakagawa
Original assignee: SHINNIPPON YAKUHIN KK
Current assignee: SHINNIPPON YAKUHIN KK
Priority date: 1983-07-18
Filing date: 1983-07-18
Publication date: 1989-06-22
Also published as: JPS6023379A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規かつ有用な３−（置換メチル）チ
オフラボン化合物に関するものである。フラボン誘導体は種々の生理活性を示すことが
知られているが、その硫黄類縁体であるチオフラ
ボン化合物ではあまり研究が進んでいない。そこで本発明者らは、各種のチオフラボン化合
物を合成してその生理活性を調べたところ、次の
一般式〔〕で示される３位置換メチルチオフラ
ボン化合物がトリコフイトンルブルム
（Tricho−phyton rubrum）トリコフイトンメ
ンタグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）などの病原性真菌に対して顕
著な発育阻止作用を有することを見出し、本発明
を完成した。本発明の化合物〔〕は文献末載の新規物質で
あつて次の一般式で表わされる。但し、式中Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、モルホリノ基、アニリノ基又
は炭素数６までの低級アルカノイルオキシ基を示
し、ｎは０又は２の整数を示す。本発明の新規３位置換メチルチオフラボン化合
物としてはたとえば次のものを挙げることができ
る。１）３−（クロロメチル）チオフラボン２）３−（ヒドロキシメチル）チオフラボン３）３−（メトキシメチル）チオフラボン４）３−（エトキシメチル）チオフラボン５）３−（モルホリノメチル）チオフラボン６）３−（アニリノメチル）チオフラボン７）３−（アセトキシメチル）チオフラボン８）３−（クロロメチル）チオフラボン−1.1−ジ
オキシド９）３−（アセトキシメチル）チオフラボン−1.1
−ジオキシド本発明化合物〔〕は種々の方法で合成できる
が、特に次の方法が望ましい。すなわち、ベンゼ
ンチオールとベンゾイル酢酸エチルとの縮合によ
り容易に合成される次の式〔〕で示される化合物をクロロメチルメチルエーテル
中適当な触媒たとえば60％発煙硫酸で処理し、加
熱することにより３−（クロロメチル）チオフラ
ボンを製造することができ、このクロルメチル置
換化合物を適当な反応試剤（たとえばアミン類、
アルコール類、カルボン酸塩など）と反応させて
目的とする〔〕（ｎ＝０）を合成する。更に化
合物〔〕（ｎ＝０）を適当な溶媒たとえば氷酢
酸に溶解し、適当な酸化剤たとえば過剰の過酸化
水素水を加え数時間加熱することにより目的とす
る〔〕（ｎ＝２）を製造することができる。３−（クロロメチル）チオフラボンとアルコー
ル類との反応の場合、反応は塩基の存在下で行う
のが好ましい。塩基の例としてはアルカリ金属、
アルカリ金属炭酸塩などの無機塩基又はトリアル
キルアミンなどの有機塩基が使用できる。３−
（クロロメチル）チオフラボンとアミン類との反
応は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン又は
その他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施
できる。また３−（クロロメチル）チオフラボン
とカルボン酸塩との反応も上記のような反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。前記のいずれの反応もその反応温度に特に制限
はない。次に本発明化合物〔〕の有用性を示すため
に、この発明に係る代表的化合物について抗菌活
性を測定した結果を示す。試験例病原性真菌に対する試験管内（in
vitro）試験下記第１表に示す病原性真菌を被験菌として、
寒天平板法により、下記第１表の化合物の抗菌活
性の検定を行つた。すなわち、各供試化合物をそ
れぞれ段階的に濃度を変えて混入したサブロー・
デキストロース（Sabouroud dextrose）寒天培
地をシヤーレに流し込んで固化せしめ、その表面
に被験菌を接種して培養を行い、菌の増殖の有無
を観察し、各供試化合物の最低発育阻止濃度（μ
ｇ／ml栄養培地）を求めた。培養温度は25℃であ
り、培養期間はトリコフイトンルブルムの場合
７日間トリコフイトンメンタグロフイテスの
場合４日間であつた。その結果を第１表に示す。表中の微生物名の略号は次の通りである。 T.r：トリコフイトンルブルム T.m：トリコフイトンメンタグロフイテス

【表】以下にこの発明を実施例により説明する。実施例１チオフラボン7.2ｇをクロルメチルメチルエー
テル50mlに溶解し、60％発煙硫酸12mlを撹拌下に
注意深く加え、55〜60℃で24時間反応せしめた
後、冷水中に反応液を注ぎ、析出した沈澱を取
した。ついでこれをベンゼンを展開剤として使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
未反応の原料と分離し、ベンゼン・ｎ−ヘキサン
混合溶媒から再結晶して、mp.130〜132℃の３−
（クロロメチル）チオフラボン1.6ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 4.52（ｓ、2H、CH₂）、7.46−7.61（ｍ、8H、
Ar−Ｈ）、8.54−8.67（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 286（M.13）、251（Ｍ−35、62）、 250（Ｍ−36、100） IR（KBr）cm^-1 1610（〓Ｃ＝Ｏ） C₁₆H₁₁OSClとしての計算値 C67.01％ H3.87％実験値 C66.47％ H3.56％実施例２チオフラボン7.2ｇをクロルメチルメチルエー
テル50mlに溶解し、60％発煙硫酸12mlを撹拌下に
注意深く加え、55〜60℃で24時反応せしめた後、
冷水中に反応液を注ぎ、室温で24時間放置し、析
出した沈澱を取した。ついでこれをベンゼン・
アセト混合溶媒（10：１）を展開剤として使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより未
反応の原料と分離し、酢酸エチルから再結晶し
て、mp.175〜177℃の３−（ヒドロキシメチル）
チオフラボン2.4ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 3.60（ｔ、1H、Ｊ＝7Hz、OH、D₂Oの添加
で消失）、 4.47（ｄ、2H、Ｊ＝7Hz、CH₂）、 7.30−7.58（ｍ、8H、Ar−Ｈ）、 8.25−8.50（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 268（M.26）、250（Ｍ−18、100）、 221（Ｍ−47、39） IR （KBr）cm^-1 3480（〓Ｏ−Ｈ）、1605（〓Ｃ＝Ｏ） C₁₆H₁₂O₂Sとしての計算値 C71.62％ H4.51％実験値 C71.94％ H4.22％実施例３３−（クロロメチル）チオフラボン2.9ｇをメタ
ノール200mlに溶解し、炭酸ナトリウム2.8ｇを加
え、50℃で17時間反応せしめた後、反応液を熱時
過した。液を減圧下に濃縮し、残渣をメタノ
ール・水混合溶媒から再結晶して、mp.90〜92℃
の３−（メトキシメチル）チオフラボン1.7ｇを得
た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 3.38（ｓ、3H、CH₃）、4.32（ｓ、2H、CH₂）、 7.34−7.70（ｍ、8H、Ar−Ｈ）、 8.55−8.70（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 267（Ｍ−15、100）、251（Ｍ−31、34） IR （KBr）cm^-1 1615（〓Ｃ−Ｏ−Ｃ） C₁₇H₁₄O₂Sとしての計算値 C72.32％ H5.00％実験値 C71.74％ H4.69％実施例４３−（クロロメチル）チオフラボン4.3ｇをエタ
ノール150mlに金属ナトリウム1.1ｇを溶解せしめ
た溶液中で３時間還流加熱し、冷却後、反応液を
過した。液を減圧下に濃緒し、残渣をエタノ
ール・水混合溶媒から再結晶して、mp75〜77℃
の３−（エトキシメチル）チオフラボン3.3ｇを得
た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 1.15（ｔ、3H、Ｊ＝7.5Hz、CH₃）、 3.48（ｑ、2H、Ｊ＝7.5Hz、−CH₂−CH₃） 4.30（ｓ、2H、CH₂）、7.36−7.64（ｍ、8H、
Ar−Ｈ）、8.48−8.67（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 267（Ｍ−29、100）、251（Ｍ−45、32） IR （KBr）cm^-1 1615（〓Ｃ＝Ｏ）、1085（〓Ｃ−Ｏ−Ｃ） C₁₈H₁₆O₂Sとしての計算値 C72.95％ H5.44％実験値 C73.32％ H5.34％実施例５３−（クロロメチル）チオフラボン5.8ｇをジオ
キサン400mlに溶解し、モルホリン10ｇを加えて
２時間還流加熱した後、反応液を熱時過した。
液を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再
結晶して、mp.164〜166℃の３−（モルホリノメ
チル）チオフラボン4.4ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 2.25〜2.41（ｍ、4H、Ｎ−CH₂−Ｃ）、 3.46−3.64（ｍ、6H、Ar−CH₂−Ｎ、Ｏ−
CH₂−Ｃ）、 7.35−7.59（ｍ、8H、Ar−Ｈ）、 8.49〜8.61（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 337（M.17）252（Ｍ−85、41） 251（Ｍ−86、100） IR （KBr） cm^-1 1610（〓Ｃ＝Ｏ）、1110（〓Ｃ−Ｏ−Ｃ） C₂₀H₁₉BO₂Sとしての計算値 C71.19％ H5.68％ N4.15％実験値 C70.47％ H5.66％ N4.26％実施例６３−（クロロメチル）チオフラボン3.6ｇをジオ
キサン300mlに溶解し、アニリン10ｇを加えて５
時間還流加熱した後、反応液を過した。液を
減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶し
て、mp.116〜118℃の３−（アニリノメチル）チ
オフラボン2.0ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 4.18（ｓ、2H、CH₂）、6.21〜7.05（ｍ、5H、
Ar−Ｈ）、7.35〜7.50（ｍ、8H、Ar−Ｈ）、8.34〜
8.52（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 343（M.14）、252（Ｍ−91、100） IR （KBr）cm^-1 3450（〓Ｎ−Ｈ）、1610（〓Ｃ＝Ｏ） C₂₂H₁₇NOSとしての計算値 C76.94％ H4.99％ N4.08％実験値 C76.29％ H4.57％ N3.99％実施例７３−（ヒドロキシメチル）チオフラボン4.3ｇに
無水酢酸20mlを加え、２時間還流加熱した後、氷
水中に反応液を注ぎ、析出した沈澱を取した。
ついでこれをメタノール・水混合溶媒から再結晶
して、m.p.115〜117℃の３−（アセトキシメチル）
チオフラボン4.0ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 1.91（ｓ、3H、CH₃）、4.90（ｓ、2H、CH₂）、 7.27−7.47（ｍ、8H、Ar−Ｈ）、 8.50（ｍ、1H、Ｃ（５）−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 267（Ｍ−43、100）、251（Ｍ−59、31）、 250（Ｍ−60、41） IR （KBr）cm^-1 1730（〓Ｃ＝Ｏ）、1610（〓Ｃ＝Ｏ）、 1220（〓Ｃ−Ｏ） C₁₈H₁₄O₃としての計算値 C69.66％ H4.55％実験値 C69.65％ H4.49％実施例７−２上記実施例７中、無水酢酸にかえて、無水プロ
ピオン酸を用いること以外は実施例７の方法に従
つて処理を行い、３−（プロピオニルオキシメチ
ル）チオフラボンを得た。融点120〜122℃ ¹H−NMR（δ，CDCl₃）：1.12（ｔ，Ｊ＝7Hz，
3H）、2.27（ｑ、Ｊ＝7Hz、2H）、4.93（ｓ、2H）、
7.37〜7.53（ｍ、8H）、8.49（ｍ、1H） IR（cm^-1、KBr）；1730（νC＝Ｏ）、1615（νC＝
Ｏ）。実施例７−３上記実施例７中、無水酢酸にかえて、無水イソ
酪酸を用いること以外は実施例７の方法に従つて
処理を行い、３−（イソ−ブチリルオキシメチル）
チオフラボンを得た。融点81〜83℃ ¹H−NMR（δ、CDCl₃）；1.13（ｄ、Ｊ＝7Hz、
6H）、2.43（ｍ、1H）、4.82（ｓ、2H）、7.29（ｍ、
8H）、8.38（ｍ、1H） IR（cm^-1、KBr）；1720（νC＝Ｏ）、1625（νC＝
Ｏ）。実施例７−４上記実施例７中、無水酢酸にかえて、無水ｎ−
カプロン酸を用いること以外は実施例７の方法に
従つて処理を行い、３−（ｎ−カプロイルオキシ
メチル）チオフラボンを得た。融点80〜82℃ ¹H−NMR（δ、CDCl₃）；0.90（ｔ、Ｊ＝6Hz、
3H）、1.12〜1.80（ｍ、6H）、2.28（ｔ、Ｊ＝7Hz、
2H）、4.95（ｓ、2H）、7.30〜7.75（ｍ、8H）、8.50
（ｍ、1H） IR（cm^-1、KBr）；1730（νC＝Ｏ）、 1615（νC＝Ｏ）。実施例８３−（クロロメチル）チオフラボン3.5ｇを氷酢
酸75mlに溶解し、30％過酸化水素水８ｇを加え、
水浴上で１時間加熱した後、氷水中に反応液を注
ぎ、析出した沈澱を取した。ついでこれをベン
ゼン・ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、
mp.178〜180℃の３−（クロロメチル）チオフラ
ボン−1.1−ジオキシドのクリーム色結晶1.7ｇを
得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 4.22（ｓ、2H、CH₂）、7.47（ｓ、5H、Ar−
Ｈ）、7.57〜8.23（ｍ、4H、Ar−Ｈ）マススペクトルｍ／ｅ（rel.intensity） 318（M.14）、284（Ｍ−34、54）、 283（Ｍ−35、42）、282（Ｍ−36、100） IR （KBr）cm^-1 1670（〓Ｃ＝Ｏ）、1303（〓SO₂）、 1155（〓SO₂） C₁₆H₁₁O₃SCとしての計算値 C60.29％ H3.48％実験値 C60.36％ H3.39％実施例９実施例８の方法に準じて、３−（アセトキシメ
チル）チオフラボン3.1ｇを30％過酸化水素水５
ｇと氷酢酸75ml中で反応せしめ、エタノールから
再結晶することにより、m.p.114〜116℃の３−
（アセトキシメチル）チオフラボン−1.1−ジオキ
シドの淡黄色針状晶1.8ｇを得た。 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃） 1.93（ｓ、3H、CH₃）、4.73（ｓ、2H、CH₂）、 7.43（ｓ、5H、Ar−Ｈ）、 7.60−8.20（ｍ、4H、Ar−Ｈ） IR（KBr） cm^-1 1730（〓Ｃ＝Ｏ）、1670（〓Ｃ＝Ｏ）、 1303（νSasyn（＝Ｏ）₂）、1155（νS（syn＝Ｏ）₂
） C₁₈H₁₄O₅としての計算値 C63.15％ H4.12％実験値 C62.91％ H4.03％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（但し、式中Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、モルホリノ基、アニリノ基又
は炭素数６までの低級アルカノイルオキシ基を示
し、ｎは０又は２の整数を示す）で表わされる３位置換メチルチオフラボン化合
物。２Ｒがクロル原子、ヒドロキシ基、メトキシ
基、エトキシ基、モルホリノ基、アニリノ基およ
びアセトキシ基よりなる群より選ばれた基であ
り、かつｎが０である特許請求の範囲第１項記載
の３位置換メチルチオフラボン化合物。３Ｒがクロル原子およびアセトキシ基よりなる
群より選ばれた基であり、かつｎが２である特許
請求の範囲第１項記載の３位置換メチルチオフラ
ボン化合物。４下記式で示されるチオフラボン：をハロゲンメチルエーテル中発煙硫酸で処理する
ことによりその第３位にハロゲンメチル基を導入
し、次いでこのハロゲン原子を常法により目的と
する基に変換させ、更に所望によりこの生成物を
氷酢酸中酸化剤で処理してＳ−ジオキシド体とす
ることを特徴とする一般式：（式中、Ｒはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
モルホリノ基、アニリノ基又は炭素数６までの低
級アルカノイル基を示し、ｎは０又は２の整数を
示す）で表わされる３位置換メチルチオフラボン化合物
の製造法。