JPH0129795B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピロロキノリンカルボン酸誘導体及び
その塩に関する。 本発明のピロロキノリンカルボン酸誘導体は、
下記一般式(1)で表わされる。 〔式中X¹は弗素原子及びX²は弗素原子又は塩素
原子を示す。〕 即ち本発明誘導体は、上記X¹及びX²で示され
る基の種類に応じて下記の通り命名される２種の
化合物を包含する。 (1) ８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，２−
ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−
ij〕キノリン−５−カルボン酸（以下「化合物
Ａ」と呼ぶ）及び (2) ９−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２−ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，
２，１−ij〕キノリン−５−カルボン酸（以下
「化合物Ｂ」と呼ぶ）。 本発明はまた上記各化合物の医薬的に許容され
る酸付加塩又は該化合物と塩基性化合物との塩を
も包含する。 最近上記一般式(1)で表わされる本発明誘導体と
同一の１，２−ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ
〔３，２，１−ij〕キノリン−５−カルボン酸の
骨格を有し、特にその８位に弗素原子（又は塩素
原子）を有するピロロキノリンカルボン酸が合成
抗菌剤として特にグラム陰性菌による感染症治療
薬として提案された〔米国特許第3917609号及び
特開昭53−82799号公報〕。しかしながら上記提案
された化合物は、尚グラム陰性菌に対する抗菌活
性において不充分であり、しかもこれはグラム陽
性菌に対しては殆んど抗菌性を示さず、狭い抗菌
スペクトルを有するにすぎなかつた。また上記米
国特許には、該８−フルオロ（又は８−クロロ）
−ピロロキノリンカルボン酸の他に、７，８及び
９位の任意の位置にアルキル基を始めとする各種
の置換基の１〜３個を有し又は有しない広範な群
の化合物が一般式で開示され、それらのいずれも
抗菌剤として利用できる旨記載されている。しか
しながら上記特許明細書中には具体的抗菌活性デ
ーターは示されておらず、具体的に合成された化
合物も僅か数例に限られている。 本発明者らは、上記公知の文献とは別個に、独
自に合成抗菌剤として有用な化合物を得ることを
目的として種々研究を重ねた結果、上記各文献に
例示もなければ勿論具体的記載のない特定の２種
類の化合物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の
いずれに対しても優れた抗菌活性を有し、広範な
抗菌スペクトルを有し、しかも抗菌剤としての実
際の使用に当つて要求される各種の特性例えば毒
性、副作用、持続時間、吸収性、代謝性等の面で
も優れた特長を有することを見い出した。特に本
発明の化合物は、血清との結合力が強くこの点か
らも毒性が低いものである。従つて本発明化合物
は、上記グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する
各種病原菌に起因する人及び動物の疾病並びに魚
類その他の鑑賞用乃至食用生物の疾病に対する安
全で且つ有効な治療薬として極めて有用である。
また本発明の上記一般式(1)で表わされる特定の化
合物は、勿論その優れた抗菌活性を利用して農園
芸用殺菌剤としてや医療用器具等の外用殺菌剤や
消毒剤等としても極めて有用なものである。 本発明の上記一般式(1)で表わされる各化合物
は、代表的には下記反応行程式に示す方法により
製造される。 〔式中X¹及びX²は上記に同じ。R¹及びR²は夫々
低級アルキル基を示す。〕 上記においてR¹及びR²で定義される低級アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基等を
例示できる。 即ち本発明化合物は、公知の一般式(2)で表わさ
れる化合物に一般式(3)で表わされる化合物を反応
させ、次いで得られる一般式(4)の化合物を環化反
応させて後加水分解反応させることにより製造す
ることができる。 上記において一般式(2)の化合物と一般式(3)の化
合物との反応は、無溶媒で又は適当な溶媒中で、
好ましくは無溶媒で行ない得る。溶媒としては例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等を利用できる。化合物(2)に対する化合物(3)
の使用量は通常等モル以上であればよく、無溶媒
下の反応では好ましくは等モル量、溶媒下の反応
では好ましくは1.1〜1.5倍モル量とするのがよ
い。反応温度は通常室温〜200℃程度、好ましく
は約100〜150℃であり、反応は通常0.5〜６時間
で完了し、容易に一般式(4)で表わされる化合物を
収得できる。 かくして得られる化合物(4)の環化反応は従来公
知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法やオキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭
化水素類及び高沸点エーテル類例えばテトラリ
ン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常約100〜
250℃、好ましくは約150〜200℃の加熱条件を採
用できる。又酸性物質を用いる酸化法を採用する
場合、上記酸性物質を化合物(4)に対して等モル量
〜大過剰量好ましくは約10〜20倍量用い、通常
100〜150℃で0.5〜６時間程度反応させればよい。
斯くして一般式(5)の化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(5)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは約50〜150
℃とされる。斯くして一般式(1)の化合物が容易に
収得される。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、医薬
的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させる
ことにより容易に塩を形成させることができる。
該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができ、また該塩基性化
合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレ
パラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示でき
る。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物及びその
塩は、之等を抗菌剤として用いるに当り、通常製
剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体
としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通
常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、
崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは
賦形剤を例示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、シウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエステ
ル等を挙げることができる。なおこの場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、
保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中に
含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に成形するに際しては、稀釈剤としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り0.2〜100mg／Kg程度であり、また上
記製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 以下本発明化合物及び比較化合物につき行なわ
れた抗菌試験例を挙げる。 ＜抗菌試験例＞ この試験は寒天稀釈平板法による最少増殖阻止
濃度を求めることにより行なわれた
〔CHEMOTH−ERAPY、22、1126〜1128（1974）
参照〕。 供試菌としては、下記に示すNo.１〜No.９の９種
の菌を夫々１×10⁶菌数／ml（100倍稀釈）に調製
して用いた。尚供試菌No.１及び２はグラム陽性菌
であり、No.３〜No.９はグラム陰性菌である。

【表】 また供試化合物としては、本発明の化合物Ａ及
び化合物Ｂと共に、比較のため次の化合物（化合
物ａ）をも利用した。 化合物ａ ８−フルオロ−２−メチル−１，２−
ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−
ij〕キノリン−５−カルボン酸 得られた結果を下記第１表に示す。

【表】

【表】 上記第１表より本発明化合物はグラム陽性菌及
びグラム陰性菌のいずれに対しても優れた抗菌活
性を発揮し得ることが明らかである。 ＜吸収性試験例＞ K.pneumoniae CO135株（肺炎桿菌）を用い、
イン ビボにおけるマウス全身感染防御効果を調
べた。肺炎桿菌の菌株を37℃の栄養培地で培養
し、この培養溶液を同じ培地で稀釈し、これに６
％ムチンの等容量を加えて、菌液を得た。該菌液
を一群10匹からなる各群マウスに0.5ml（10⁵〜
10⁶菌数／各マウス）の量で腹腔内投与して感染
させた。１時間後、供試化合物をマウスに経口投
与し、１週間観察した。死亡及び生存マウスの数
を基準にして、供試化合物の50％有効投与量
（ED₅₀値）をプロビツト法により算出した。結果
を下記第２表に示す。 供試化合物としては、本発明の化合物Ａ及び化
合物Ｂと共に、比較のため次の化合物（化合物
ｂ、特開昭56−55388号公報に記載の実施例２の
化合物）をも利用した。 化合物ｂ ９−フルオロ−８−クロロ−５−メチ
ル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−1H、5H
−ベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸

【表】 上記第２表から、化合物Ａ及び化合物Ｂは、化
合物ｂに比し、吸収性に優れており、優れた抗菌
活性を発現していることがわかる。 以下に本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。 実施例 １ ２−メチル−４，５−ジフルオロインドリン57
ｇにジエチルエトキシメチレンマロネート75ｇを
加え、140〜150℃で１時間反応させる。反応後、
ポリリン酸200ｇを加え140〜150℃で40分間加熱
撹拌する。反応混合物を氷水１に投入し、20％
水酸化ナトリウム溶液にてPH３として沈殿物を析
出させる。析出して沈殿物を取し、再び700ml
の水に懸濁させ、水酸化ナトリウム40ｇを加え、
１時間加熱還流する。冷却後、濃塩酸にてPH２と
し析出結晶を取する。ジメチルホルムアミドで
再結晶して８，９−ジフルオロ−２−メチル−
１，２−ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，
２，１−ij〕キノリン−５−カルボン酸（化合物
Ａ）の55ｇを得る。 mp 296〜297℃ 白色稜状晶 実施例 ２ 実施例１と同様にして、２−メチル−４−クロ
ロ−５−フルオロインドリン170ｇ及びジエチル
エトキシメチレンマロネート210ｇを用いて９−
クロロ−８−フルオロ−２−メチル−１，２−ジ
ヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−ij〕
キノリン−５−カルボン酸（化合物Ｂ）の172ｇ
を得る。 mp 295〜297℃ 白色稜状晶 以下本発明化合物を用いた抗菌剤の製剤例を挙
げる。 製剤例 １ ８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，２−ジヒ
ドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−ij〕キ
ノリン−５−カルボン酸 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明化合物及びブドウ糖を溶
解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後
121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ２ ８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，２−ジヒ
ドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−ij〕キ
ノリン−５−カルボン酸 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
５、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ３ ９−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−１，２
−ジヒドロ−６−オキソ−ピロロ〔３，２，１−
ij〕キノリン−５−カルボン酸 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中X¹は弗素原子及びX²は弗素原子又は塩素
   原子を示す。〕 で表わされるピロロキノリンカルボン酸誘導体及
   びその塩。