JPH0129773B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

数世紀の間、腐蝕剤特に強酸は皮膚病変、いぼ
などを「焼きとる」ために使用されてきた。しか
しすべての強酸が同様に一般的ではない−恐らく
は外皮たん白に及ぼすそれらの効果が全く異る性
質のためであろう。 特に濃溶液の硝酸、更にサリチル酸およびいく
つかのハロゲン化酢酸〔H.W.Felter、The
Electric Materia Medica Pharmacolosy and
Therapeutics、John K.Scudder Publisher、
Cincinnati（OH、Usa）、1922、133頁；A.L.
Welsh、The Dermato−gist′s Handbook、C.C.
Thomas Publisher、Spring−field（USA）、
1957、111頁；C.T.Lunsfordら、Arch Dermat
and Syph 68、（1953）、148〕は皮膚料医にかな
り使われてきた、たとえば塩酸は稀にしか使用さ
れない。 いぼを焼きとる目的で乳酸および蓚酸（H.W.
Telter、上記引用）も酢酸（F.P.Foster、
Practical Therapentics、D.appleton and Co.、
1897、226頁）と共に提案された。しかしこれら
の酸の角質溶解効果は小さく、従つてほとんど常
にサリチル酸と併用される（ドイツ公報、特許出
願第1266448号明細書）。たとえば酢酸およびサリ
チル酸を含む（Handbook of Nonprescri−
ption Drugs、５版、American
Pharmaceutical Association1977、364頁および
368頁）組成物はcompound Ｗ Wart Remover
の名称で米国で販売されている。ごく最近米国特
許第3920835号および同第3988470号明細書はグリ
コール酸、クエン酸、リンゴ酸、タルトロン酸、
酒石酸、グルキユロン酸、ピルビン酸、ピルビン
酸メチル、ピルビン酸エチル、２−ヒドロキシイ
ソ酪酸もしくは３−ヒドロキシ酪酸より成る組成
物を開示した。そは角化増多状態の症状たとえば
座瘡および手のひらもしくは足底の角化症を軽減
する。 しかし周知のように腐蝕剤による治療は多少醜
に傷跡をしばしば残す（R.Volk and F.Winter、
Lexikon der kosmetischen Praxis、Julius
Springer Editor、Vienna1936、677頁；K.O.
Mo″ller、Pharmakologie、第２ドイツ版、
Benno Schwabe ＆ CO. Basle 1953、167頁
および584頁）。 皮膚がんを治療するための腐蝕剤の治療的使用
は明白に衰微する（R.Volk and F.Winter、上
記引用308頁）、何故ならばがんが完全に除去され
ない危険が余りに大きすぎるからである。その後
不完全に治療されたがんは突然再び急速に増殖し
始めることはしばしば認められる。 他方では19世紀に各種金属塩、とりわけ酢酸塩
および硫酸塩のような銅塩、硫酸亜鉛と併用した
鉛塩、硫酸銅および白色酢、更にアンチモン、砒
素、クロム、水銀および銀塩（C.J.Lunsford、上
記引用）更にカドミウム塩（S.O.L.Potter、
Therapeutic Materia Medica and Pharmacy、
P.Blakiston′s Son and Co.、Philadelphia（PA、
USA）1909 185頁）がいぼおよび他の皮膚欠陥
を除くために提案された。これらすべての塩のう
ち、トリクロール酢酸と併用した時の塩化亜鉛の
み−Mohsの方法−が皮膚がん治療用に短命の重
要な地位に達した。 最後に、ソビエト発明者証229744号（1969年許
可：A.Z.Karchanli）において、硝酸銅および乳
酸の混合物より成る皮膚の良性腫瘍および前がん
治療用薬剤が開示される。その製造は硝酸を含む
硝酸銅および乳酸を１：２〜３：１の割合で混合
することにより行なわれる。しかしこの薬剤につ
いての追跡研究はびんを破壊させることのできる
ような不安定さを証明した。 皮膚および粘膜の良性、前がん性および悪性タ
イプの表在性病変を成功的に処理することができ
る新組成物が発見された。その組成物は所局適用
に対しその効果を表わす。 上記病変中には第一に皮膚および粘膜の病変お
よび腫瘍があり、それらは身体の美を損なうがし
かし、通常は病気を構成しない。たとえばいぼ、
母斑、あざ、血管腫および長年月によるたこ、し
かし、また良性皮膚病および最後に前がん状態お
よび悪性腫瘍である。 本発明による組成物は(1)約１以下のPH値および
約６〜10ミリモル／mlの酸当量を溶液に与える濃
度および量の硝酸および(2)１mlにつき亜硝酸根
（NO^- ₂）を約0.01〜５に等しい量で、硝酸水溶液
もしくは亜硝酸に溶解する亜硝酸金属塩より成
り、そして室温もしくは室温以下で保存する場
合、成分(1)および(2)のそれぞれの濃度範囲に関し
安定であることを証する水溶液より成る。 新組成物が強酸性のものであるので、他の酸も
しくは強酸製剤との比較はその主要特徴の各役割
およびそのすぐれた効果に対する理由を一層良く
理解するためには適当であつた。この目的に対
し、２つの特別の生物学的テストが特別に開発さ
れた。以下に詳細に示すように、化粧および治療
効果は実際にパラレルで行ないテストでプラスの
効果を得た。 試験管内テスト 人もしくは動物たとえばラツトの白毛が組成
物中に浸漬される場合、鮮黄色に急速に変り一
方溶液自体は無色のまま残る。毛は本来の構造
を保有する。同時に変色と共に毛の「固定」は
化学反応を反映し、その結果として組識の生存
能力は失われるが、その解剖上の構造は大部分
保有される。組織は「ミイラ化」される。 それと反対に20〜35％（重量／重量）濃度の
塩酸は「黄色化」しないが、毛を数時間で（使
用濃度による）溶解する。10％酢酸−いぼに対
する所局治療に認められる。−は毛を「黄色化」
しない。 生体内テスト 化学者はすべて経験上知つているように、皮
膚に対する濃硝酸の簡単な適用は１週間もしく
はそれ以上消失しない黄褐色を生ずる。強度の
少ない（33.4％）硝酸が１分より少ない時間皮
膚に適用される場合、皮膚上に全く見えない
か、もしくは辛うじて見ることのできる反応を
生ずる。このような酸を２分間作用さておく
と、刺激的感覚は数分間感じられるが、他の直
接的反対は全くない。数分後に紅斑反応があ
り、それは15〜45分で最高となり、次に１〜２
時間後に痕跡を残さずに消失する。 対比的に、同じ酸強度を有する本発明の組成
物が通常の人の皮膚に同様に適用される場合、
何日もの間存続する特徴的黄褐変色が現われ
る。時には皮膚の近隣の小区域が僅かの一時的
紅斑を現わす。この作用をテストするために
は、10μ（0.01ml）の溶液が前膊の内側に適
用され、２分後にぬぐいとられる。 これらの２テストで組成物および同一もしくは
他の濃度の硝酸溶液を比較する場合、次の如く示
される：

【表】 初の陽性観察の時間を意味する

【表】 発明による〓 ポツト
＊ 48時間後でも実際に変化せず
本発明による組成物の独特で、今日まで全く未
知の生物学的作用および亜硝酸が演ずる注目すべ
き役割は表から明白にわかる。硝酸の対比溶液と
比較して、テストは臨床試験の結果に正確に反映
する重要な差異を示す。 概して、組成物は濃硝酸と同じ位の速さで化学
反応−毛および皮膚の変色で測定して−を生ず
る。しかし、すべての組織を無差別に溶解するこ
の酸および他の酸の強い腐蝕作用はない。組成物
の反応中、外皮たん白はその場所で直ちに変性さ
れ、解剖構造は変化もしくは損なわれることなく
生体内に固定される（ミイラ化される）。 組成物中の亜硝酸金属塩もしくは亜硝酸の注目
すべき機能は組成物に尿素を添加することにより
印象的に実体化することもできる。尿素は亜硝酸
を分解することが知られる。十分量の尿素が添加
される場合試験管内テストでプラスの反応は完全
に抑圧される。

【表】 尿素のマイナスの影きようは生体内テストでも
見ることができる。尿素が表３に挙げた本発明に
よる組成物に10mg／mlの割合で人の皮膚に適用前
に添加される場合、着色反応は全く起らない。 本発明の有利な態様によれば、水溶液は約8.0
〜約9.5ミリモル／mlの酸当量を有する。この他
にそのPH値は約０以下であることが好ましい。組
成物は一般に１mlにつき約300〜600mgの純硝酸を
含む。 亜硝酸金属塩として適当なものは、とりわけ容
易に入手でき且釣合つていることの理由から亜硝
酸ソーダおよび亜硝酸カリである。亜硝酸根
（NO^- ₂）として計算した成分(2)の下限は約0.01
mg／mlにあるのに対し、上限は明らかではなく決
定することはできない。表４に示すように、３
mg／mlを起える亜硝酸塩含量の増加はそれによつ
てラツトの毛のそれ以上急激な変色は達成されな
いので価値のあるものとは思われない。好ましく
は約５mg／mlの最高量は超えるべきではない。

【表】 表から、健康で強い組織（ラツトの毛）の反応
により評価した場合、組成物の最少効果は0.1〜
0.5mg／mlの範囲の亜硝酸塩含量においてである。
後にわかるように皮膚の病変もしくは病理学的に
変化した組織の反応は正常の外皮のものより一層
早く且強く起きる。この理由のために試験管内テ
ストにおける最少効果は臨床および化粧適用にお
ける至適効果に相当すべきである。従つて約0.1
〜0.5mg／mlの亜硝酸塩含量を有する組成物は好
ましい。 驚くべきことに硝酸によつて酸化することがで
きる有機カルボン酸を含む場合組成物の内容およ
び従つてその効果の見地から特に有利であること
がわかつた。従つて特に適するものは脂肪族オキ
シ酸、ケトン酸および不飽和酸たとえば乳酸、蓚
酸、グリコール酸、グリオキザル酸、リンゴ酸、
酒石酸、ジメチルマレイン酸、２−ヒドロキシ酪
酸、タルトロン酸、メソ蓚酸、クエン酸、シトラ
コン酸およびグルキユロン酸である。 このような有機酸は硝酸により組成物中に必要
な最少濃度の亜硝酸塩を確保し、それによつてと
にかく本発明による化学組成を保有するために含
窒素ガスおよび亜硝酸のような還元生成物を十分
量で形成する。酸化性有機酸の酸化速度はその化
学構造により異ることが知られる。たとえばピル
ビン酸は硝酸により急速に酸化されるが、蓚酸は
遅い。一方乳酸はこの点で中位をとる。従つて各
種速度で酸化することができる有機酸、適当には
ピルビン酸、乳酸および蓚酸の混合物を組成物に
添加することが有利である。こうすればより長い
時間所望の亜硝酸塩含量を保証するであろう。 しかし、一定限定値内に組成物を保持するため
の酸化性カルボン酸の特有の役割は上記酸化／還
元反応による亜硝酸の新形成により終わるもので
はない。これらの酸および硝酸および亜硝酸か
ら、特に下記酸化製造方法中にエステルおよびア
ンヒドリツドたとえば乳酸のＯ−ニトリル−およ
びｏ−ニトロシル誘導体およびｏ−ラクチル乳酸
のような或種の縮合生成物が形成される。これら
の化合物は比較的不安定であることがわかる。す
なわち、それらは徐々に分解し、溶液中の平衡レ
ベルに従つて亜硝酸を再生成する傾向があり、そ
れによつて安定効果を有する。 とにかく水溶液は酸化性カルボン酸の他に更に
角質溶解効果を示す有機酸を含むことができる。
この点で適当なものはとりわけ酢酸、ハロゲン化
酢酸、サリチル酸などである。しかし、組成物は
しばしば既にそれ自体の角質溶解効果を有する。
何故ならば或種の酸化性カルボン酸たとえばピル
ビン酸および乳酸はそれ自体がこの効果を有する
からである。 従つて組成物は乳酸−たとえば約４〜40mg／ml
の量で、蓚酸−たとえば約20〜60mg／mlの量で、
および酢酸−たとえば約10〜50mg／mlの量で、任
意にはピルビン酸−たとえば約１mg／mlの量で、
を含むことが好ましい。 別の機能成分として、水溶液は所局適用の場
合、無毒性で、約１以下のPH硝酸溶液に溶解する
金属塩を有利には含むことができる。特に考慮す
ることができるこのような金属塩は銅、銀、カド
ミウム、亜鉛、アルミニウム、カルシウム、スト
ロンチウム、マグネシウム、鉄−好ましくはFe
（）、アンチモン、ビスマス、セレン、マンガ
ン、ジルコン、コバルト、金、チタンおよび錫の
塩である。相当する硝酸塩は好ましい。 上記金属イオンのうち、銅、銀、カドミウムお
よび亜塩イオンは特に適することがわかつた。銅
イオンでは、Cu⁺⁺が実用的理由のために好まし
い。水溶液はその場合１mlにつき約0.1mgまでの
銅イオン、もしくは１mlにつき約６mgまでの銀イ
オン、もしくは１mlにつき約3.5mgまでのカドミ
ウムイオン、もしくは１mlにつき約６mgまでの亜
鉛イオンを含むことができる。これらの金属イオ
ンを１種以上たとえば銅とカドミウムイオン、銀
と亜鉛イオン、銅と銀イオン、もしくは銅、カド
ミウムと亜鉛イオンを同時に含ませることもでき
る。 組成物の態様は、水溶液が−硝酸および亜硝酸
の他に−酢酸、蓚酸、乳酸およびカドミウムイオ
ンおよび銅イオンを含むことが得に好ましい。こ
れらの成分を上記濃度で含み、溶液は上記PH値お
よび一定酸当量を有することが好ましい。このよ
うな組成物は更に詳細に例２および例７〜10に記
載される。 組成物の製造は混合方法、すなわち単に成分を
相互に混合することにより簡単に行なうことがで
きる。上記の好ましい組成物では溶解は出発生成
物の溶解度が異るために長時間を要する。処理を
促進するために従つて成分の添加中たえず撹拌す
ることが有利である。適当には、有機酸および無
機塩、好ましくは硝酸塩、は最初に水に溶解し、
そして次に65％硝酸（比重約1.41）は水溶液に
徐々に添加する。次に溶液は水により所望濃度に
し、任意には亜硝酸ソーダを添加する。数日後結
晶が溶液から分離する場合、それらは過により
除去される。 しかし、酸化方法による製造が好ましい。その
方法では亜硝酸塩は添加されないが、有機カルボ
ン酸の酸化により溶液中に十分量で形成される。
含窒素ガスおよび亜硝酸の他に、縮合生成物が有
機カルボン酸から十分量で形成され、安定化もし
くは自己−再生成効果を供する。対比できる組成
の２組成物は混合および酸化方法により製造さ
れ、１〜113日間（室温で）試験管内テストで生
物学的に（ラツトの毛）正式に試験された。黄変
速度は「酸化」生成物ではほとんど減少しないこ
とがわかつたが、混合方法の生成物は明白に活性
のより大きいロスを示した。 特に酸化により製造した組成物の自己−再生成
は例７の組成物に関する以下の表に示されるよう
に、容易に試験管内テストで追跡することができ
る。

【表】

【表】 のみ
更に組成物が亜硝酸塩を添加した混合方法によ
るか、酸化方法によるかで製造された溶液の組成
物はすなわち亜硝酸塩および蓚酸塩含量の点で、
同じかもしくは対比できる値にやがてはなること
もわかつた。容器は貯蔵中気密シールされない
が、ゆるいシールを有することはまた重要であ
る。異る製造方法により生成する製剤の組成のこ
のゆつくりした収斂は例11で詳細に例示される。
それは一定制限内の実質的単一性を本発明による
組成物に与える。 更に尚、酸化により所要の最終生成物を変換す
ることができる金属、上記カルボン酸の簡単なエ
ステルおよびグリコールのような出発生成物は酸
化方法による製造に使用することができる。好ま
しい組成物が本方法により製造される場合、一般
に次のように行なうことができる。 硝酸、硝酸銅および硝酸カドミウム、酢酸、乳
酸および蓚酸の混合物が製造される。硝酸銅もし
くは硝酸カドミウムは金属銅もしくはカドミウム
を硝酸もしくは硝酸を含む混合物に溶解すること
によりその場所で製造することができる。酢酸、
乳酸および蓚酸はその低級アルキルエステルの形
で、たとえばエチルエステルとして添加すること
もできる。更に酢酸、乳酸もしくは蓚酸のエチル
エステルは少なくとも少割合で、遊離酸の混合物
にエタノールを添加することによりその場所で製
造することができる。 一般に、酸化方法は乳酸もしくは乳酸エチル、
蓚酸もしくは蓚酸ジエチル、酢酸もしくは酢酸エ
チルおよび任意にはエタノールは銅イオンおよび
カドミウムイオンを含む濃硝酸溶液に任意の順序
で添加され、僅かにないし適度に上げた温度で反
応させることで行なわれる。 本発明方法の好ましい態様は濃硝酸、水溶液銅
（）塩、好ましくは硝酸銅（）、もしくは金属
銅および水溶液カドミウム塩、好ましくは硝酸カ
ドミウム、もしくは金属カドミウムを一緒に溶解
し、もしくはそれらを反応させ、乳酸もしくは乳
酸エチルおよび任意には水性エタノールを得た溶
液に添加し、そして反応させ、蓚酸もしくは蓚酸
エチル、次に酢酸もしくは酢酸エチルを得た溶液
に添加し、溶液を完了するまで反応させることよ
り成る。全製造期間中、温度は室温ないし僅かに
上げた温度、好ましくは20〜40℃にそれぞれ冷却
もしくは加熱により保持される。 別の態様は皮膚もしくは乳酸エチル、蓚酸もし
くは蓚酸エチル、酢酸もしくは酢酸エチル、エタ
ノール、水溶液カドミウム塩、好ましくは硝酸カ
ドミウムおよび水溶性銅（）塩好ましくは硝酸
銅（）の混合物を製造することより成る。適当
には適度の温度に加熱することにより、実質的に
溶解後、硝酸は室温で添加され、混合物は適度の
湿度で完了するまで反応させる。 尚別の態様は乳酸もしくは乳酸エチルおよび無
水エタノールの混合物を製造し、連続的に濃硝
酸、蓚酸もしくは蓚酸ジエチル、酢酸もしくは酢
酸エチル、水溶性カドミウム塩、好ましくは硝酸
カドミウム、水溶性銅（）塩、好ましくは硝酸
銅（）および水を添加することより成る。得た
溶液中で反応が始まり、適度の温度に加熱する
か、室温でより永い時間放置するかのいずれかに
より完了するまで反応させる。 これらの態様に従う場合熱の供給および反応時
間は乳酸の最終濃度がかなり減少し、室温で上記
範囲内の濃度保持が増加するような任方で選択し
もしくは増加させることができる。所望の場合、
最終組成物の均一性および本発明による要求との
適合は更にいくつかの他の成分、たとえば蓚酸お
よび亜硝酸塩などを添加することにより達成する
ことができる。 どんな場合にも、反応は液が透明且無色にな
り、約１以下のPH値を有し、もはや泡をほとんど
形成しなくなるまで（一般には２〜３ケ月を要す
る）反応させる。次に上澄液は廃棄される固相か
ら分離される。 たとえば、20mlの氷酢酸、１ｇの蓚酸２水物、
205ｇの90％乳酸、20〜25mlの無水エタノール、
１ｇのマレイン酸および15mlのピルビン酸は900
〜1000mlの65％硝酸と共に取り上げることができ
る。 酸化方法による製造例の定量分析および上記態
様による一連の例はそれぞれの値および含量に対
し以下の範囲を与えた。組成物に対する次の名目
範囲および最終溶液の特徴はそこから誘導するこ
とができる：

【表】 ＊ 中和および凍結乾燥後
次に好ましい組成物は水溶液より成り、その成
分は上記名目範囲に相当する。この組成物は化粧
品および臨床試験ですぐれていることがわかつ
た。 このような組成物は次表で示されるように試験
管内テストおよび生体内テストでも試験された。
試験管内テストでは亜硝酸の重要な役割が、純亜
硝酸の相当溶液との比較および尿素添加によつて
の双方で確認された。人の皮膚に0.01mlの溶液を
適用することによる生体内テストにおいて同じ比
較は同様に顕著である。

【表】 法による〕

【表】

【表】 本発明による組成物は透明な無色液を構成す
る。室温で開放容器に貯蔵される場合、生物学的
テストは２週間より短かいうちに陰性に変る。明
らかに亜硝酸の分解に基づくものである。実際上
無限定の安定性はたとえば冷蔵庫内で０〜10℃、
好ましくは約４℃で、ゆるく栓をした容器内に貯
蔵することにより達成することができる。 上記安定性は硝酸および亜硝酸塩含量の数字の
不変性を意味するものでなく、他の成分含量の数
字の不変性を更に少なく意味するものではない。
すなわち第一に、化粧品の分野および臨床で証明
された有益効果に対し決定的である硝酸および亜
硝酸塩（NO^- ₂）に関し本発明により供給された
濃度範囲である。これらの成分が上記濃度範囲で
含まれ、そのうちにその範囲内で起こる変化がい
つかありうる限り、組成物に作用は保証される。 困難なく２つのガラス瓶の形で組成物を供する
こともできる。第１の瓶は亜硝酸ソーダ溶液を含
み、第２の瓶は他の成分溶液を含み、もしくは第
１は硝酸、第２に乳酸、エタノールおよび他の成
分を含み、使用前に２個の瓶の内容物を一緒に混
合することもできる。 新組成物はその所局耐性に対し動物試験（うさ
ぎ）でテストされた。適用の場所を越えた場所に
重大な反応を生ずることは証明されなかつた。処
理皮膚の（予じめそつた）区域上に、未処理対照
動物と同様に再び毛は発育する。更にそこに全身
的効果は全く見出すことはできなかつた。 組成物は一方では化粧品の分野に、他方では薬
剤に適用されるべきである。指示する化粧品範囲
は化粧上有害であり、且これが表面的で、或る大
きさを超えない限りすべての良性皮膚欠陥に拡大
される。化粧品分野では、組成物は特別コースで
その適用方法および作用様式を最初に教示された
専門家によつてのみ使用されるべきである。 薬剤における主な使用分野は皮膚科学、腫瘍
学、泌尿器科学、眼科学および婦人科学に適当な
指示がある。組成物は医師もしくは彼の指図によ
り、熱練した薬剤スタフの管理下に、しかし患者
自身によつては決して使用しないで、表面的にの
み適用されるべきである。 現在種々の皮膚腫瘍の治療に普通の方法、すな
わち電気焼灼、冷凍外科（cryo−surglry）、また
放射線療法および化学療法もしくは成形術は常に
十分に満足できるとは限らない、悪性腫瘍もしく
は悪性であると疑われるものは、大部分は試料切
除後に健康な組織から深く切除される。このよう
な処置およびしばしば必要な成形標準は目の近く
もしくは鼻の区域は特に困難であり、もしくは複
合病変もしくは再発の場合、たとえば放射線療法
により以前に治療した区域では全くできない。ト
リクロール酢酸および塩化亜鉛による前処置後、
病理組織を連続除去し、その後組織学的に管理す
るMohsの方法は、特に相当な苦痛のために普及
することはできなかつた。これとは反対に、新組
成物は他の治療上可能なこと、すなわち放射線療
法および手術が適用できないかもしくはもはやで
きない場合も使用することができる。 実際に組成物は局所適用により接触する組織を
直接生体固定させる。その効果の範囲は処理スポ
ツトにきびしく限定される。直接効果は処理スポ
ツトの黄白色ないし灰色で示される。この方法で
活力そう失した組織は乾燥しミイラ化の進行によ
り暗褐色に変色する。ミイラ化したかさぶたは２
〜５週後に自然に剥離する。一般に治瘉は合併症
なしに特に二次感染なしに、急速にそして醜い瘢
痕を残さずにもしくは周囲の組織のゆがみなしに
行なわれる。 上記生体固定はLabonatoire des Recherches
sur les Tumeurs dela Pean Humaine、
D′epartmentde Dermatologie of the
Fondation Adolphe de Rothschild、Parisの電
子顕微鏡により例７の組成物について試験され
た。それによりきわめて急速に起こり、そして高
品質のものであることを示すことができた。角質
層およびマルピギー層の構造は橋小体および角質
体のような敏感な機能質（organella）を含み完
全に保全されて残る。これらは固定の遅れた場合
にそれらの部分的消化を生ずる溶解性酵素を含
む。 組成物は過形成（hyperplastic）、後形成
（metaplastic）および新形成（neoplastic）組織
に対し特異効果を有するらしい。組成物に特異的
抗がん効果もしくは組成物に対するがん細胞の特
別の感受性は今日まで証明できなかつた。明白な
特異性は正常な健康組織より実際によりゆるく、
濃密さおよび充実さの少ない腫瘍組織の特殊性に
恐らくは帰因するものであろう。腫瘍組織のより
ゆるい構造は健康組織の一層充実した細胞集合体
より組成物の浸透をより早くより容易にすること
ができる。このの組織および特に皮下のコラーゲ
ンは組成物の拡大を阻止する障壁として恐らく作
用するのであろう。これは周囲区域の健康な細胞
が損傷されないかもしくはごく僅かにしか損傷さ
れない理由を説明をする。周囲の健康な細胞の補
修能力は保全されたまま残るのみでなく、間葉細
胞の増殖と関連して食作用および形質球反応によ
り生じた組織損失の急速な再生および置換を招来
する。 金属イオンは皮膚中への組成物の浸透速度およ
び浸透の深さに関し明らかに重要な役割を演ず
る。これらの要素によつてもしくは多分直接にさ
え、金属イオンは少なくとも部分的に、処理スポ
ツトの反応および周囲組織の反応およびそれと共
にミイラ化および治瘉速度にも多分えいきようす
るであろう。 本発明による組成物の指示は皮膚および粘膜の
良性、前がん性および悪性病変である。それらは
表在性であるかもしくは外側から達することがで
きる。たとえば、 −基底細胞がん、特に放射線療法もしくは外科後
の瘢痕の近辺、目の近辺および鼻もしくは耳の
上の再発の場合および複合叛症； −他の皮膚腫瘍、皮膚以外の器官に転移を形成す
る傾向のない限り； −良性頚部病変、たとえば部分（porhio）のただ
れ； −表面性母斑がん、皮膚および粘膜の線偉腫； −老人性角化粧、老人性ほくろ、前がん性ほく
ろ； −脂漏性いぼ（老人性いぼ）および若年性いぼ
（平面いぼ）； −普通のいぼおよび尖圭コンジローム。 組成物は局所的にもしくは除去したい思う組織
の病理学的に変化した部分上もしくは部分内に局
部治療の他の形によりきびしく局所的に適用され
ねばならない。病変の中央部の発症部分および周
囲へ外側に向つての拡大部分に組成物の１滴もし
くはそれ以上が分配され、軽く刺すことによつて
病変部に作用させる。この特別タイプの局所適用
は治療を成功させるのにかなりの役割を演じ、そ
して本発明の肝要な役割を形成する。 とがつた木製スチツク、たとえばつまようじお
よびとりわけポリエチレンもしくはポリプロピレ
ンの薄い多孔性プラスチツクもしくはフエルト−
ペン先（belt−pen tips）はアプリケーターとし
て特に適することを証明した。上記のように組成
物は異る中味を有する２個のガラス瓶であること
ができる。ここに挙げたアプリケーターはこの原
理の第２の同様に簡単な態様を可能にする。多孔
性スチツクは亜硝酸塩溶液に漬け、次に注意深く
乾燥することができる。使用直前に亜硝酸塩を含
浸したスチツクは他の成分の溶液に浸漬される。 このように木製つまようじもしくはたとえばポ
リプロピレンのとがつたプラスチツクスチツクは
単独もしくは束で13％（重量／重量）の硝酸カド
ミウム溶液に浸漬され乾燥される。33.4％（重
量／重量、6.2N）硝酸溶液は含浸スチツクで撹
拌され、次にラツトの毛による生体テストにかけ
られる。毛は１〜２分より短かい時間で黄変し、
きうして硝酸溶液が所面組成物であることに応じ
るための十分な亜硝酸塩を含むことを示す。次に
同じスチツクは亜硝酸塩含有溶液に浸漬し、この
新しく調製した溶液を病変部に適用するためにア
プリケーターとして使用することができる。 本態様は次のように有利に行なうことができ
る。硝酸水溶液に溶解する亜硝酸金属塩溶液、た
とえば10％亜硝酸ソーダ水溶液は容器、たとえば
曝露の所望の深さを調整することができるペトリ
皿に入れられる。アプリケータースチツクはこの
溶液に垂直にたとえば１cmの深さに15秒間入ら
れ、次に引き上げ、垂直位置で乾燥させる。 指標として白色ラツトの毛の黄変速度を使用
し、こうして含浸したアプリケータースチツク−
木製であるかもしくは硬い、言語の通常の使用に
おいて非多孔性プラスチツクもしくはきわめて多
孔性プラスチツク−は目的を満たすことが示され
た：それらが6.2N硝酸溶液の0.3mlに15秒間浸漬
される場合、含浸４日後にこの溶液は本発明によ
る亜硝酸塩含量を示す（表９）。

【表】 〓ツク

【表】 〓ク
＊ 最後の陰性観察の時間〜最初の陽性観
察の時間
組成物の適用用量および期間に対し、皮膚病変
の場所、大きさおよび厚さおよび線維症の程度は
考慮しなければならない。通例、0.05〜0.1mlの
溶液は治療に必要である。直径10mmより大きい皮
膚病変は表在性皮膚部分にのみ関することが確認
された後にだけ処置されるべきである。同時に処
置される病変数およびそれらの全体面積はそれぞ
れ４〜５および５cm²を超えるべきではない。0.25
mlより多くは１回分で使用すべきではない。ミイ
ラ化が不充分の場合、第２の処置を３〜４日後に
行なうことができる。多数の皮膚病変が含まれる
場合、治療は４週間隔で数回行なうことになる。 最初にほんの数分間処置し、少時反応させるた
めに待ち、次に局部変色が完全に発現し、病変部
が僅かに縮少し始めるまで反応の強さによつて処
置を続行することが推奨される。病変部の変色の
速さは変化する。基底細胞がんは急速黄変する
が、角化症および線維腫は長期間の処置を必要と
する。基底細胞がんの急速反応は非常に著しいの
で、診断上の区別的関係として評価され、基底細
胞がんの区別的診断を対する基礎として供するこ
とができる。このように基底細胞がんの明白な治
瘉後に何らかのそれらの跡を発見することがで
き、更に組成物の予防適用によつて処置すること
ができる。 処置により変化した皮膚の部分の活力そう失は
一般に苦痛はない。時々数分間継続する軽い焼灼
感が感じられる。皮膚の処置部分の周囲の区域の
軽い赤色化は通常であり、特別の処置を必要とし
ない。周囲は区域が一層強くもしくはかゆみ反応
を示す場合、ステロイドクリームもしくは麻酔性
ローシヨンを局所に適用することができる。処置
当日患者は洗い、入浴もしくはシヤワーをあびる
ことができる。組成物は再吸収されないし、全身
的効果はない。感作もしくはアレルギー反応は観
察されなかつた。 本発明による組成物の利益およびその使用に基
づく生体固定方法は次のように要約することがで
きる： １ 処置は除去すべき組織の病理学的に変化した
部分に限定される。 ２ 結果としての組織の損失は最少に制限するこ
とができる。 ３ 残る瘢痕は大部分控え目である。 ４ 周囲の組織は損傷をうけない。 ５ 処置は一般に苦痛はない。 ６ 処置は床につかないで行なうことができる。
患者は従つて活動を限定されない。 ７ 処置は、複合病変の存在する場合、もしくは
以前の手術もしくは放射線療法が新たな外科も
しくは放射線療法を排除する場合特に有利であ
る。 次例において、他の指示の与えられない場合、
溶液は室温に、そしてゆるく閉じた瓶内に貯蔵さ
れた。 例 １ 750mgの亜硝酸ソーダを250ml定容フラスコに入
れ、100mlの水を注ぎ入れる。結晶は溶解する。
溶液の温度は22.5℃である。次に128.5mlの65％
硝酸を添加する。温度は約40℃に上る。溶液は淡
黄色に変り、含窒素ガスを発生する。溶液は水溶
中で約25℃に冷却し水を250mlまで添加する。 得た組成物の10ml試斜は種々の時間間隔で硝酸
塩および亜硝酸塩含量を定量するために、ねじぶ
たを有する10mlプラスチツク瓶に満たした。いく
つかの瓶は密閉し、その他のものは開放のまま室
温に放置した。

【表】 例 ２ 0.077ｇの硝酸銅(11)３水物、8.64ｇの硝酸カド
ミウム水物、118.5ｇの蓚酸２水物、26.5mlの90
％乳酸、0.85mlのピルビン酸、80.1mlの酢酸およ
び約20℃の500mlの水を一緒に混合する。撹拌中
結晶は徐々に溶解する。半時間後、1014mlの65％
硝酸を添加する。混合物は約45℃に加温する。
200mlの水で稀釈し18時間撹拌する。それによつ
て22℃に徐々に冷却する。次に水で2000mlまで稀
釈する。 ５ケ月経日後の組成物の分析は次の値を示し
た： 比 重 1250mg／ml 酸当量 9.15ミリモル／ml 乾燥重量(1) 779mg／ml Cd²⁺含量 1.62mg／ml Cu²⁺含量 0.012mg／ml オキザレート含量 33mg／ml ラクテート含量 6.8mg／ml 硝酸塩含量 464mg／ml 亜硝酸塩含量 0.15mg／ml 酢酸含量 42 (1) 常に中和および凍結乾燥後 製造後６ケ月で、酸当量は8.88ミリモル／ml乾
燥重量は775mg／mlであつた。 製造後９ケ月：硝酸塩含量 442mg／ml 製造後10ケ月：亜硝酸塩含量 0.015mg／ml 製造後15ケ月：亜硝酸塩含量 0.018mg／ml 例 ３ 0.086ｇの硝酸銅(11)３水物、113.5ｇの蓚酸２水
物、41.1mlの90％乳酸、34.4mlの酢酸および0.85
mlのピルビン酸を約20℃の600mlの水に溶解する。
10分以内に982mlの65％硝酸を溶解する。混合物
は約30〜35℃まで加熱する。２時間後その容量が
2000mlになるまで水で稀釈する。 分析結果は３ 1/2ケ月経日の組成物のものであ
る。組成物はその製造後13ケ月で再度分析した。
その間に緑変しふたをとると褐色ガス（NO₂）
を放散した。

【表】 量

【表】 含量
酢酸含量 21 22 mg／ml
例 ４ 124.4ｇの蓚酸２水物、27.9mlの90％乳酸、0.9
mlのピルビン酸、84.1mlの酢酸および20℃の約
500mlの水を一緒に混合する。たえず撹拌しなが
ら1065mlの65％硝酸を10分以内に添加する。それ
によつて温度は30℃に上る。溶液は無色、透明で
ある。一夜室温に放置する。大結晶が形成する。
混合物は25℃に加熱し、撹拌する。結晶は徐々に
溶解する。次に水を2000ml容まで添加する。それ
によつて無色小結晶が形成する。混合物は一週間
室温に放置する。上澄（溶液Ａ、下記参照）は透
明、無色である。定容フラスコで、8.843ｇの硝
酸亜塩６水物に水に溶解し、溶液は100mlに稀釈
する。５mlのこの硝酸亜鉛溶液は100ml容に達す
るまで上記溶液Ａと混合する。 製造直後の組成物の分析は以下の値を示した： 比 重 1255mg／ml 酸当量 9.13ミリモル／ml 乾燥重量 800mg／ml Zn²⁺ 1.00mg／ml オキザレート含量 34mg／ml ラクテート含量 12mg／ml 硝酸塩含量 483mg／ml 亜硝酸塩含量 0.0009mg／ml 酢酸含量 26mg／ml 製造後６ケ月で亜硝酸塩含量は僅かに約0.0001
mg／mlであつた。組成物を最少亜硝酸塩含量0.01
mg／mlにするために、10mgの亜硝酸ソーダを最終
溶液に溶解し、すぐに含窒素ガスを発生し、残留
溶液は無色であつた。溶液を採取し、直ちに水で
稀釈し0.5時間後に分析した。亜硝酸塩含量は未
稀釈溶液で計算して0.019mg／ml（すなわち、添
加亜硝酸ソーダで計算して30％）であつた。 例 ５ 20℃の300mlの水を4.812ｇの硝酸銀、59.867ｇ
の蓚酸２水物、40mlの氷酢酸および13.23mlの90
％乳酸の混合物を添加する。一部結晶は溶解す
る。５分以内に507mlの65％硝酸をたえず撹拌し
ながら滴加する。それによつて温度は31℃に上
る。硝酸添加後15分で、すべての結晶は溶解し
た。溶液は透明、無色である。1000ml容まで水を
稀釈し次に室温に放置する。次の３日間の間に無
色大結晶が形成し過して除去する。製造直後の
組成物の分析（1979年１月26日）は次の値を示し
た： 比 重 1255mg／ml 酸当量 8.31ミリモル／ml 乾燥重量 707mg／ml Ag⁺含量 3.17mg／ml オキザレート含量 34mg／ml ラクテート含量 12mg／ml 硝酸塩含量 420mg／ml 亜硝酸塩含量 0.0037mg／ml 酢酸含量 32mg／ml ６ケ月経過中最少限度の緑変を見ることができ
る。製造後217日で新たに行なつた分析は1.32
mg／mlの亜硝酸塩含量を示した。 例 ６ 285.5ｇのＬ−酒石酸および8.330ｇの硝酸亜鉛
６水物を2000mlの定容フラスコに入れ、約600ml
の水を注ぎ入れる。結晶の部分は溶解する。次に
15分内に1013.2mlの65％硝酸を添加する。水浴で
冷却することによりフラスコ内容物の温度は25℃
を超えないことを確める。最後に2000mlまで水を
満たす。マグネチツクステアラーにより溶液は結
晶のすべてが溶解するまで撹拌する。密閉容器に
貯蔵して一年の間に溶液を緑変し、ふたをとると
褐色ガス（NO₂）を生成する。更に無色小結晶
を徐々に分離する。

【表】 量
例 ７ 1.5ｇの金属カドミウムおよび22.5ｇの金属銅
を1000mlの65％硝酸に溶解する。強く撹拌し、約
20℃の水浴で僅かに冷却しながら、230ｇの80％
乳酸を３分以内に滴加する。その後50mlの40％エ
タノールを20分以内に滴加する。エタノールの添
加中反応混合物の温度は33〜40℃に上る。エタノ
ール添加後じきに水色沈澱が形成する。エタノー
ル添加後３時間で１ｇの蓚酸２水物を添加し、10
分後に１ｇのマレイン酸および更に10分後に15ml
のピルビン酸を添加する。水浴は35〜40℃に調整
する。反応混合物がこの温度に達すると直ちに20
mlの酢酸を10分内に滴加する。混合物は１週間35
〜40℃でたえず撹拌する。次に室温に貯蔵する。
尚泡の形成中に軽く閉じるべきである。時折液を
振盪することにより泡は一層容易に放散し、熟成
工程を促進する。液が透明、無色となりそれ以上
泡の形成がなくなると熟成工程は終了する。次に
上澄を沈澱からデカントする。上澄みを薬剤とし
て使用する。 例 ８ 撹拌しながら137mlの水、171ｇの硝酸銅(11)３水
物および8.23ｇの硝酸カドミウム４水物を1798ml
の65％硝酸に添加する。塩は溶解する。直ちに
338mlの90％乳酸を30分以内に滴加する。次の30
分内に47mlの無水アルコールおよび56mlの水の混
合物を滴加する。最後にエタノール添加後15分で
ガスの形成が始まり、溶液は熱くなる。40℃の温
度に達するとすぐれ冷水および氷で外側から冷却
する。温度は徐々に約30℃に下る。最後のエタノ
ール添加後３時間で、２ｇの蓚酸２水物、２ｇの
マレイン酸および30mlのビルピン酸を10分以内に
添加し、10分の中断後40mlの氷酢酸を添加する。
温度は約30℃に保持する。混合物は別の24時間撹
拌する。その後室温に放置し、更に例７により処
理する。 例 ９ 40.9ｇの90％乳酸、５mlの無水エタノール、３
mlのピルビン酸、0.2ｇの蓚酸２水物、0.2ｇのマ
レイン酸、４mlの氷硝酸、0.823ｇの硝酸カドミ
ウム４水物および17.11ｇの硝酸銅(11)３水物を
18.7mlの水に添加する。混合物は撹拌し50℃に加
熱する。これらの条件で結晶は大部分溶解する。
１時間内に180mlの65％硝酸を滴加する。透明、
暗青色溶液が生成する。20℃に冷却し、３日間放
置する。この間に反応は全く観察されない。製造
開始後第４日に溶液を50℃に加熱する。発泡し始
め含窒素ガスを形成する。温度は10分以内に78℃
に上り、淡青色微粒状沈澱を形成する。混合物は
冷水で50℃に冷却し、この温度に更に８時間撹拌
しながら保持し、最後に湿温に放置し更に例７に
より処理する。 例 10 20.5ｇの90％乳酸、2.5mlの無水エタノール、
1.5mlのピルビン酸および0.1ｇのマレイン酸を混
合する。30分以内に90mlの65％硝酸を20℃で滴加
する。溶液は透明、無色となる。次に0.1ｇの蓚
酸２水物、2.0mlの氷酢酸、0.412ｇの硝酸カドミ
ウム４水物、8.55ｇの硝酸銅(11)３水物および9.4
mlの水を添加する。深青色溶液が形成する。55℃
で１時間撹拌し何らの反応も示さない。その後溶
液は16時間室温に放置する。その後50℃に加熱中
窒素ガスが形成し始め、微粒状淡青色沈澱が分離
を始める。混合物は４時間55℃で撹拌し、次に室
温に放置し、更に例７により処理する。

【表】

【表】 例 11 酸化法により例７のように製造した組成物はゆ
るくシールして１年放置後次の含量を示す。 比 重 1246mg／ml 酸当量 8.62ミリモル／ml 乾燥重量 787mg／ml Cu²⁺ 0.011mg／ml Cd²⁺含量 0.50mg／ml オキザレート含量 42mg／ml ラクテート含量 12mg／ml 硝酸塩含量 394mg／ml 亜硝酸塩含量 0.179mg／ml 酢酸含量 44 製造後約15ケ月でこの組成物の試料をプラスチ
ツクねじぶた瓶に満たし、気密シール（ねじぶた
を固くしめる）で室温に放置した。３週後、瓶の
中味は緑変し、ふたを除くとかなりのガス泡を生
成した。砲はNO₂（褐色、臭いあり）を含んだ。
圧搾し、振盪し、プラスチツク瓶に通風すること
により液に溶解する大部分のガスは追出すことが
できた。再度ねじぶたをし、敏を振盪し内圧を増
大させ、ふたを除くと溶液は発泡しNO₂を遊離
する。瓶内試料の亜硝酸塩定量は、反復振盪し、
ガスを吹き出した後でさえ25.93mg／mlの亜硝酸
塩含量を示したが一方いわゆるシールで保存した
組成物の主要部分は0.089mg／mlの亜硝酸塩含量
であつた。瓶および組成物の主要部分両者の内容
は２液の小量を24時間開放容器に貯蔵後２度目の
亜硝酸塩分析にかけた。この後瓶の内容は0.015
mg／mlの亜硝酸塩値であり、主要部分は尚0.001
mg／mlであつた。 気密シールで放置中に瓶の内容物が受けた変化
は、気密シールがゆつくり形成するガスの逸散を
阻止し、バランスの達成されるまで酸化性物質の
酸化分解を明らかに促進する圧の増加を容器内に
生じさせる事実に基づく。 青／緑への変色および含窒素ガスの形成を伴な
う相当する変化は混合により製造した組成物につ
いても観察される。これは、とりわけ、例３およ
び６の組成物について観察され、分析結果により
実証された。両組成物は始めは無色で、製造後第
１ケ月中は何らのガス泡をも現わさなかつた。例
３の組成物は製造後3.5ケ月で11mg／mlのラクテ
ート含量および0.0013mg／mlの亜硝酸塩含量であ
つた。製造後約８ケ月で初めて緑色を観察した。
最初の分析後10ケ月で組成物は−明らかに緑色−
再び分析した。今回は4.15mg／mlの亜硝酸塩であ
つた。ラクテートは最初の分析とは反対にもはや
全く見出すことはできなかつた。極端とまでいえ
ないとすれば重要な差を酸当量（増加）、乾燥重
量（増加）およびオキザレート含量（増加）にお
いても観察し、一方硝酸塩含量の僅かな増加は重
要な変化と考えなかつた。 酒石酸、硝酸亜鉛および硝酸から製造した例６
の組成物も始めは無色で、ガス泡の発現する傾向
も全く示さなかつた。製造後１ケ月の分析は製造
後10日で行なつたものと同じ値を示した。１ケ月
後の分析で蓚酸も全く見出せなかつた。製造後５
ケ月で、いくらか低級酸当量を見出した。その時
に明白な着色は全く見られなかつた。製造後15ケ
月で組成物は明らかな緑であつた。39mg／mlオキ
ザレートおよび4.45mg／mlの亜硝酸塩を含有し
た。重要な変化は酸当量（減少）、乾燥重量（減
少）および硝酸塩含量（減少）により更に示され
た。 緑変および含窒素ガスの遊離から認めうる記載
の変化は同じ速さで起こらない。プラスチツク瓶
内の組成物の変化は、たとえば（例７）数週内に
起き、非常に高い内圧を有する瓶の開口前に
25.93mg／mlよりかなり高かつたに違いない亜硝
酸塩含量を生ずる。しかし他の組成物（例３およ
び６）の両者では着色は数ケ月後まで認めること
ができなかつた。その差、同様に着色溶液の変化
する高亜硝酸塩含量は、１組成物が密封容器内部
にきわめて少量の空間しか有せず、一方他の２組
成物は利用できる比較的大容積のガスを有する事
実に明らかに基づく。更に変化の速さはシールの
固さによるなしい。たとえば例２による組成物で
は例３および６の組成物と同じ種類の容器に貯蔵
したが、緑変およびガス形成は全く観察されなか
つた。例２の組成物のガラス栓は気密的にシール
しなかつたと想像される。 最後にすべての組成物のオキザレート含量は約
40mg／mlにあることは注目すべきである。初めに
オキザレートを含まぬ例６の組成物さえ、多分飽
和溶液の含量に相当するであろうこのオーダーの
オキザレート含量を示す。 試料の亜硝酸塩含量は容器のシールおよび含窒
素ガス形成の速さによるのみでなく、逸散の速さ
にもよる。このことは例３、６および７（瓶）の
組成物が例１の組成物と比較される場合明らかに
示される。前者の場合、亜硝酸塩を多く含む液は
一夜平皿に入れて処置された。ガスは障害なしに
液から逸散し、デシケーターを満たし、徐々に開
口を通して逃げることができた。しかし例１では
瓶のふたのみがねじらずにおかれただけであつ
た。この場合液からガス分子が逃げるには容易さ
が少ない。これらの差は24時間後の亜硝酸塩含量
により明らかに示される。平皿におかれたろ液体
の場合に始めのレベル１／1000近辺に低落し
（4.15）から0.005；4.45から0.004；25.93から
0.015）、一方例１（瓶内）では1/4に落ち更に低落
するには１週を必要とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に水溶液より成る、皮膚および粘膜の
   良性、前がん性および悪性タイプの表在性病変の
   局所治療用組成物であつて、 (i) １以下のPH値および６〜10ミリモル／mlの酸
   当量を溶液に供する濃度および量の硝酸、およ
   び (ii) 硝酸水溶液に可溶な金属亜硝酸又は亜硝酸を
   0.01〜５mg亜硝酸塩／mlに相当する量で含有
   し、この組成物を室温以下で貯蔵することを特
   徴とする、上記組成物。 ２ 水溶液は、硝酸により酸化することができる
   少なくとも１種の有機カルボン酸を更に含む、特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 有機カルボン酸はオキシ酸、ケトン酸および
   不飽和酸より成る群から選択した脂肪族カルボン
   酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 脂肪族カルボン酸は酢酸、蓚酸および乳酸か
   ら選択する、特許請求の範囲第３項記載の組成
   物。 ５ 水溶液は表面適用に対し無毒であり、かつ１
   以下のPHの硝酸水溶液に溶解する少なくとも１種
   の金属塩を更に含む、特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ６ 金属塩は銅、銀、カドミウムおよび亜鉛塩か
   ら選択する、特許請求の範囲第５項記載の組成
   物。 ７ 水溶液は、硝酸により酸化することができる
   少なくとも１種の有機カルボン酸およびその金属
   塩のうち少なくとも１種を更に含む、特許請求の
   範囲第２項又は第６項記載の組成物。 ８ 水溶液は酢酸、蓚酸および乳酸および銅塩お
   よびカドミウム塩を更に含む、特許請求の範囲第
   ４項又は第６項記載の組成物。 ９ 適用直前に、硝酸水溶液に溶解する亜硝酸金
   属塩および６〜10ミリモル／mlの濃度および１よ
   り低いPH値を有する硝酸水溶液を接触させること
   による、皮膚および粘膜の表在性病変の局所治療
   用組成物の製造方法において、アプリケーターと
   して適する多孔性先端を有するスチツクをその亜
   硝酸金属塩に予備処理しもしくは含浸させること
   を特徴とする、上記製造方法。 １０ 多孔性先端を有するアプリケータースチツ
   クに硝酸水溶液に溶解する亜硝酸金属塩の0.01〜
   ５mg量含浸させる、特許請求の範囲第９項記載の
   方法。