KR20070112158A - 피부 드레싱에 관한 개선 - Google Patents

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KR20070112158A
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린느 페트리샤 왓손
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인센스 리미티드
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Abstract

활성화시에 하나 이상의 S-니트로소티올, 바람직하게는 S-니트로소-L-글루타치온을 방출하도록 개작된 피부 드레싱. S-니트로소티올은 자발적으로 분해되어 산화질소를 생성하며, 이것은 조직, 특히 상처 치료에 유리한 효과를 지닌다.

Description

피부 드레싱에 관한 개선 {IMPROVEMENTS RELATING TO SKIN DRESSINGS}
본 발명은 (치료 또는 미용 목적의) 피부 치료를 위해 사람 또는 동물 신체의 일부에 적용되는 피부 드레싱에 관한 것이고, 특히 (배타적인 것은 아니나) 상해 또는 질병에 의해 초래되었는지와 무관하게 피부 궤양, 화상, 베인 상처, 천자, 찢긴 상처, 비절개 외상, 여드름 환부, 종기 등을 포함하는 손상된 피부, 구체적으로 피부 병변, 즉 피부 표면의 임의의 단절을 치료하기 위한 상처 드레싱에 관한 것이다. "피부 드레싱"이라는 용어는 패치, 깁스, 붕대 및 거즈 등과 같은 작용제의 경피 전달과 관련된 용도를 위한 드레싱을 포함한다. 상기 용어는 무정형 또는 액체 형태의 재료도 포함한다. 상기 용어는 일반적으로 내부 조직 및 외부 조직을 포함하는 신체 표면, 특히 가죽을 포함하는 피부에 적용하기 위한 드레싱을 포함한다. 본 발명은 산화질소 (NO)의 유리한 성질을 기초로 한다.
산화질소의 물리적 및 화학적 성질
산화질소 (NO)는 일시적인, 불안정한 기체상 물질이다. 이의 불안정성은 질소의 쌍을 이루지 못한 전자 때문이다:
Figure 112007065532608-PCT00001
산화질소는 쌍을 이루지 못한 전자를 지니는 불안정한 물질이기 때문에, 자유 라디칼로서 기술될 수 있다. 그러나, 수명이 대개 밀리초 정도인 통상적인 자유 라디칼 (예컨대, 히드록실 라디칼 또는 슈퍼옥사이드)과 비교하여, 산화질소는 비교적 안정하다. 통상적으로, 이것은 생성된지 수초 내에 보다 안정한 화학종으로 전환된다. 따라서, 예를 들어, 기체상 산화질소가 공기와 접촉되는 경우, 이것은 신속하게 산소와 반응하여 하기와 같이 이산화질소(갈색 기체)를 생성한다:
Figure 112007065532608-PCT00002
몇몇 조건하에서, 예를 들어 순수한 기체상 상태에서, NO는 상당한 손실 없이 매우 긴 시간 동안 저장될 수 있다. 이것은 순수한 탈산소화된 수용액에서 비교적 안정하기도 하다.
NO는 매우 소수성의 화합물이며, 따라서 물에서의 용해성이 제한된다. 보통의 조건에서 달성될 수 있는 물에서의 최대 용해성은 약 1.7 mM이며, 이것은 산소와 유사한 것이다.
수용액에서, 하기 반응식에 도시된 대로, 용해된 산소에 의해 용해된 산화질소의 산화가 발생한다. 그럼에도 불구하고, 속도 상수 및 저 농도의 용해된 NO 및 O2가 주어진 경우, 이 반응은 산소의 농도가 매우 높은 기체상 상태에서처럼 빠르지 않다. 그러나, 상기 반응은 물 및 지질을 함유하는 이종 환경에서 가속된다. 순수한 소수성 환경에서 (예컨대, 지질 막), 상기 반응은 300배 만큼 가속된다. 일단 생성되면, 산화질소는 또 다른 분자의 산화질소와 빠르게 반응하여 삼산화 이질 소 (N2O3)를 발생시킨다. N2O3는 티올을 니트로소티올로 전환시킬 수 있는 유력한 니트로소화 반응 작용제이다. 수화시, N2O3는 아질산염으로 분리되는 아질산을 생성시킨다. 아질산염은 산소의 존재하에 질산염으로 산화된다.
Figure 112007065532608-PCT00003
산화질소 및 유리 라디칼
산화질소가 자유 라디칼로서 기술될 수 있으나 (상기 참조), 이것은 슈퍼옥사이드 (O2 -)라 불리는 또 다른 유력한 자유 라디칼의 중요한 스캐빈저이기도 하다. 산화질소와 슈퍼옥사이드의 반응은 과산화질산염을 생성시킨다:
Figure 112007065532608-PCT00004
과산화질산염은 강력한 산화제이며 질산화 작용제이다. 이것은 짧은 수명 동안 예를 들어 세포막의 일부를 산화시켜 세포를 죽이는 독성 화학제로서 기능할 수 있다. 따라서 과산화질산염은 감염성 세균에 대항하는 유용한 도구이다. 중요한 것은, 과산화질산염을 질산염으로 전환시키는 신속한 이성질화 반응으로 인해, 이의 숙주 세포를 손상시키는 효능이 최소화된다는 것이다:
Figure 112007065532608-PCT00005
이렇게 임의의 과잉의 과산화질산염이 소변으로의 배출에 이상적인 약한 종 (질산염)으로 된다. 이는 숙주 세포를 심각하게 손상시킬 수 있는 과산화질산염의 증대를 억제한다.
S- 니트로소티올
S-니트로소티올 (종종 간단하게 니트로소티올로서 언급됨)은 산화질소를 방출시킬 수 있는 화합물이다. S-니트로소티올은 N2O3 (방정식 4) 또는 니트로소늄 양이온 (방정식 5)를 니트로소화 반응 작용제로서 이용하여 티올을 니트로소화시킴에 의해 생성될 수 있다:
Figure 112007065532608-PCT00006
N2O3를 니트로소화 종으로서 이용하는 공정이 생체내에서 매우 중요한 것인 한편, 두번째 공정은 시험관내에서 니트로소티올을 생성하는데 유용하다. 니트로소늄 양이온은 산성 pH에서 아질산염으로부터 생성될 수 있다:
Figure 112007065532608-PCT00007
따라서, S-니트로소티올은 티올 (예컨대, 글루타치온)을 아질산염의 공급원 (예컨대, 아질산칼륨)과 산성 용액에서 혼합시킴에 의해 실험실에서 용이하게 제조 될 수 있다. 이 반응은 pH<6에서 진행되며, 반응 속도는 용액의 산성도에 따라 증가된다:
Figure 112007065532608-PCT00008
니트로소티올은 자발적인 분해에 의해 유리 산화질소를 방출시킬 수 있다:
Figure 112007065532608-PCT00009
분해 속도는 티올의 측쇄에 따라 현저하게 다르다. 예를 들어, 니트로소시스테인이 보통의 조건하에 수분 내에 완전히 분해될 수 있는 한편, 니트로소글루타치온을 100% 분해하려면 수 시간/수 일이 걸린다. 분해는 일반적으로 Cu2 + 및 Hg2 +의 존재하에 가속된다.
WO 98/20015호는 S-니트로소티올기를 안정화시키고, 이의 분해를 느리게 하는 개재 잔기를 통해 모노-, 디- 또는 트리사카라이드 잔기에 결합된 S-니트로소티올기를 포함하는 화합물을 기술한다. S-니트로소티올이 활성 형태이고, 즉 활성화를 요구하지 않고 산화질소를 생성하도록 기능화된 경피 패치가 기재되어 있다.
니트로소티올은 또 다른 티올기 상에 직접 산화질소를 제공할 수도 있다. 트랜스-니트로소화라 불리는 이러한 공정이 생체내에서 아주 일반적이다:
Figure 112007065532608-PCT00010
생물학적 시스템에서의 산화질소
산화질소 합성효소
산화질소 합성효소 (NOS)는 생체내에서 L-아르기닌으로부터 NO를 생성하는 효소이다:
Figure 112007065532608-PCT00011
기질 (L-아르기닌 및 산소)과 별개로, 효소는 공통-인자 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트 (NADPH) 및 테트라히드로바이오프테린 (BH+)의 존재를 필요로 한다.
효소는 상이한 세 이소형으로 존재한다. 각 이소형이 NO를 합성하나 상이한 조건하에서는 그렇지 않다.
NOS1 (또는 nNOS)는 뉴런에서 발견될 수 있는 신경 이소형이다. 이러한 이소형에 의해 생성된 산화질소는 뉴런간의 간격을 교차시키는 신경 정보의 과정인, 시냅스 전송에 관여한다.
NOS2 (또는 iNOS)는 매크로파지에 의해 생성되는 유도가능한 형태이다. NOS2는 동원하는데 수 시간이 걸리며 반응은 상해 또는 감염 과정에 기인한다. 상기 효소는 극히 높은 농도의 NO를 발생시켜, 부분적으로 세균을 치사시키고 부분적으로 조직 복구 과정을 개시한다. 바꾸어 말해, 신체가 상해에 대한 염증 반응을 개시할 때, 매크로파지는 이들이 국소적으로 고 농도의 NO를 생성하는 (보통의 100 내지 1000배) 상해 부위로 유인된다. 정상적인 신경전달의 일부로서 항상 활성인 NOS1과 달리, iNOS를 유도하기 위해서는 어느 정도 비정상적이어야 한다 (상처, 조직 손상, 저산소증, 세균 감염 등).
세번 째 이소형은 NOS3 (또는 eNOS)이다. 이 이소형은 항상 활성이며 내피 세포 (혈관 및 림프관의 내면을 라이닝하는 세포)에서 발견된다. eNOS에 의해 생성된 NO는 혈관의 직경을 유지시켜 조직(피부, 근육, 신경 및 뼈)의 관류를 최적 수준으로 유지한다. 또한, eNOS 매개된 NO는 새로운 혈관의 성장인 혈관신생을 초래한다. 이것은 피부의 궤양 또는 상처를 치료하는데 특히 중요하다.
산화질소의 생물학적 효과
산화질소는 살아 있는 조직에서 다수의 효과를 지닌다. 이러한 효과의 메커니즘은 거의 항상 산화질소와 금속 성분 (통상적으로 철) 또는 중요한 효소 및 다른 단백질의 티올기의 상호작용에 기초한다. 특정 효소에 따라서, 이러한 상호작용이 효소의 활성 또는 억제를 유도할 수 있다. 효소의 활성화에 기초한 효과의 예로 혈관확장이 있다: 산화질소가 효소 구아닐레이트 시클라아제의 햄(haem) 철에 결합하고, 이것이 효소의 촉매 부위를 노출시키는 형태적 변화를 초래한다. 이것은 GTP에서 cGMP로의 촉매적 전환을 유도한다. 이러한 전환은 단백질 인산화 및 근육 이완 (혈관확장)을 유도하는 반응의 전체적인 연속단계를 개시한다.
산화질소에 의한 효소 또는 성장 인자의 활성화에 기초한 다른 효과로는 세포 분열 (증식) 및 세포 성숙의 자극, 세포 분화의 자극 및 세포 수용체의 형성, 혈관신생, 상처에서 섬유모세포의 형성 및 이에 따른 콜라겐 형성의 증진 등이 있다. 간단히 말해, 산화질소는 세포 성장 및 분화를 조절하는 중요한 사안이다.
그럼에도 불구하고, 산화질소는 역효과, 즉 세포 사멸을 초래할 수도 있다. 이것은 통상적으로 효소 억제 및 후속하여 세포 사멸을 유도하는 치명적인 효소 (예컨대, 사이토크롬 c와 같이 호흡 연쇄에 관여되는 효소)의 철-황 클러스터 중 철에 결합하는 NO에 의해 달성될 수 있다. 또한 NO가 아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포 사멸이라 불리는 과정의 원인이 될 수 있는 유전자를 자극할 수 있음을 입증하는 몇몇 실험적인 증거가 존재한다. 아폽토시스는 새로운 세포로 교체되는 노화되거나 불완전한 세포를 제거함에 의해 성숙 기관의 일상적인 유지에 관여하는 연속적인 과정이다.
상기에 간단하게 개요된 대로 근본적으로 중요한 수많은 과정에 산화질소가 관련된다는 것은 이 분자가 건강한 살아 있는 조직의 성장 및 유지의 조절에 있어서 중요한 사안이 되게 한다. 손상된 조직의 복구에서 이의 중요성은 더욱 크며 하기에서 간단하게 개요하도록 한다.
US 6,103,275호는 아질산염, 환원제 및 특정 산을 함께 제공함에 의해 산화질소를 생성하는 생체적합한 시스템을 기술한다. 아질산염 및 산은 사용시까지 통상적으로 따로따로 유지된다.
상처 치료에서의 산화질소
iNOS 및 eNOS 둘 모두는 상처 치료의 복구 메커니즘에서 중요한 역할을 한다. 정상적인 상처 치료 과정의 제1 단계에서, NO가 iNOS로부터 발생하여 (i) 감염과 싸우고, (ii) 비가역적으로 손상된 괴사 조직을 제거하고, (iii) 혈관신생을 개시한다. 이것을 종종 염증 단계의 상처 복구라고 언급한다. 통상적으로 이러한 단계는 약 10일 동안 지속된다. 상기 단계가 완료될 때, 육아조직이 확보된다. 혈관신생은 iNOS로부터 점차적으로 인계되는 eNOS의 활성을 증가시킨다.
eNOS의 증가된 활성은 추가로 혈관신생 및 혈관확장을 야기하여 치료 과정을 지속한다. 혈관확장은 복구 조직 및 손상된 조직에서 떨어진 곳 둘 모두로의 혈액 공급을 증가시킨다. 후자는 대사 폐기물을 제거하고, 부종을 감소시키며, 딴 방법으로 모세관을 압박할 부기를 억제한다. 충분한 혈액 공급이 부재하면, 조직은 저산소상태를 유지하고 단지 느리게 치료될 것이다. 또한, iNOS가 백혈구에 의해 넓은 부분에서 생성되기 때문에, 혈관확장은 감염으로부터 보호될 필요가 있는 영역에 추가의 혈액 세포를 전달할 수 있다 .
그러나 당뇨병 환자의 eNOS 활성은 종종 정상보다 꽤 낮아서 이러한 환자들은 NO를 정상적인 수준으로 생성할 수 없으므로 상처 치료가 지체된다. 당뇨병 환자에서 NO의 이용률은 NO를 청소하는 슈퍼옥사이드의 증가된 생성, 및 NOS의 경쟁적인 억제제인 디메틸아르기닌의 생성 (신장 기능부전으로 인해)에 의해 추가로 낮아진다.
불충분한 혈관신생 및 과잉의 산화 스트레스 (즉, 슈퍼옥사이드의 높은 생성)가 정맥 궤양의 치료에서 NO의 유리한 효과를 제한하기도 한다.
발명의 개요
본 발명은 활성화시에 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출하도록 개작된 피부 드레싱을 제공한다. 따라서, 드레싱은 이것이 활성화될 때까지 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출하지 않는다는 점에서 불활성이다. 본 발명은 불활성 피부 드레싱, 즉 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출하도록 기능하지 않는 형태의 드레싱에 관한 것이다. 그러나, 드레싱은 하기 논의되는 대로 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출하도록 기능하는 형태로 활성화될 수 있다. 사용 이전에, 드레싱은 불활성 상태로 유지되며, 사용시에 활성화된다.
S-니트로소티올 (활성화시 방출됨)은 상기 논의되고 상기 방정식 8에 개시된 대로 자발적으로 분해되어 산화질소 및 산화된 형태의 티올을 생성한다. 드레싱은 통상적으로 피부에 사용하여 활성화시 산화질소 공여체로서 기능하여, 예컨대 상처로 방출되는 산화질소를 이용하여 통상적으로 치료하려는 피부나 근접 부위로 방출되는 S-니트로소티올로부터의 산화질소를 제공한다. 산화질소는 상기 논의된 대로 특히 상처 치료에 있어서 조직에 이로운 효과를 지닌다. 산화질소는 혈관확장제로서도 기능하여 근접부위의 혈액 모세관이 열리도록 한다. 이러한 효과는 호르몬, 진통제 등과 같은 재료의 전달 및 흡수를 가속시킴에 의해 재료의 경피 전달을 향상시킬 수 있다. 따라서, 드레싱은 전달용 재료를 포함하는 통상적인 복합 드레싱 또는 패치, 플라스터, 붕대, 거즈 등을 지님에 의해 경피 전달용 애주번트로서 사용될 수 있다.
산화질소는 레이노드 증후군으로 공지되어 있는 질환을 완화시키는데 특히 사용될 수 있다.
또한 본 발명자들이 관심있는 것은 외과적 절차 이후 혈관의 재협착 (좁아짐) 및/또는 혈전증을 치료 또는 억제하는 수단이다: 경피 경혈관 확장술 (PCTA) 동안 내피에 대한 물리적 손상 또는 이의 제거는 PCTA 이후 재협착증의 높은 발생빈도의 주요한 기여 인자이다 (Langford 등, Lancet 344, 1458-1460).
적합한 S-니트로소티올에는 S-니트로소글루타치온 (바람직하게는 S-니트로소-L-글루타치온, 생리학적으로 중요한 이형임), S-니트로소시스테인, S-니트로소-N-아세틸시스테인, S-니트로소카프토프릴, S-니트로소메르캅토에틸아민, S-니트로소-3-메르캅토프로판산, S-니트로소-D-티오글루코오스 및 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실아민이 있다. S-니트로소글루타치온이 비교적 느린 속도로 분해되어 산화질소를 생성하므로 드레싱에서 S-니트로소티올의 만족스러운 안정성을 초래하고 그 결과로 피부에 이로운 적합한 속도로 산화질소를 느리게 방출하기 때문에 일반적으로 바람직하다.
드레싱은 드레싱의 활성화시 드레싱으로부터 S-니트로소티올을 방출하도록 (가능하게는 드레싱에서 생성 후) 기능하는 통상적으로 하나 이상의 시약 (S-니트로소티올 또는 이의 전구약물)을 포함하는 하나 이상의 드레싱 성분을 포함한다. 사용 전에, 드레싱은 S-니트로소티올의 조기 방출을 억제하는 불활성 조건으로 유지된다.
하나 이상의 S-니트로소티올은 드레싱에서 시약들을 함께 반응시킴에 의해 생성되는 것이 바람직하다.
드레싱은 활성화시 드레싱에서 함께 반응하여 S-니트로소티올을 생성 및 방출시키는 시약들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 드레싱은 아질산염, 예컨대 칼륨 아질산염, 및 티올, 예컨대 L-글루타치온을 포함할 수 있다. 산성 용액에 시약들이 함께 제공되면, 이들은 함께 반응하여 상기 방정식 7에 개시된 대로 S-니트로소티올을 생성한다. 시약들은 사용시까지 떨어져서 (예컨대, 별개의 패키지로) 유지되는 드레싱의 별개의 성분들에 적합하게 제공된다. 사용되는 드레싱을 활성화시키기 위해, 두 드레싱 성분을 접촉시켜 (필요한 경우, 물 및 단백질 공급원의 존재하에) 드레싱에 S-니트로소티올을 생성한 다음 이를 드레싱으로부터 방출시킨다.
대안적으로, 시약들은 드레싱에서 함께 반응하여 S-니트로소티올을 생성한 후에 활성화되어 하기 추가로 논의되는 대로 S-니트로소티올을 방출시킨다. 불활성 조건을 유지하기 위해, S-니트로소티올은 건조 상태여야 한다. 드레싱이 습윤되면, S-니트로소티올이 방출된다. 따라서, 드레싱은 물에 노출시, 에컨대 습기 있는 상처 층과 접촉시 용이하게 활성화된다. 통상적으로 S-니트로소티올은 상기 논의된 대로 아질산염 및 티올을 반응시킴에 의해 드레싱에서 생성된다.
요망되는 양의 S-니트로소티올을 제공하는 시약의 적합한 양은 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 각 시약의 양은 1-50mM 범위인 것이 적합할 것이다.
각 드레싱 성분은 무정형 재료로부터 생성될 수 있으나, 임의의 고정된 형태 또는 형상을 지니지 않고, 노즐을 통해 압착되는 것을 포함하여, 삼차원으로 변형되고 형상화될 수 있는 시트, 슬랩 또는 필름 형태와 같은 층의 형태일 수 있다. 각 드레싱 성분은 통상적으로 고분자 매트릭스 형태의 담체 또는 지지체를 편리하게 포함한다. 담체는 하기 논의되는 대로 고체 또는 무정형일 수 있다.
담체 또는 지지체는 편리하게 수화된 하이드로겔을 포함한다. 수화된 하이드로겔은 수화된 형태의 하나 이상의 수-기재 또는 수성 겔을 의미한다. 따라서 수화된 하이드로겔은 드레싱의 활성화를 위한 물의 공급원을 포함한다. 수화된 하이드로겔은 또한 상처 부위로부터 유출된 물 및 다른 물질을 흡수하여 상처 부위로부터 이러한 물질들을 제거함에 의해 드레싱이 가치 있고 유용한 기능을 수행하도록 할 수 있다. 수화된 하이드로겔은 치료에 도움이 되는 상처 부위의 습기를 유지하는데 이용될 수 있는 수분 공급원을 제공하기도 한다.
적합한 수화된 하이드로겔이 WO 03/090800호에 기재되어 있다. 수화된 하이드로겔은 편리하게 친수성 중합체 재료를 포함한다. 적합한 친수성 중합체 재료에는 폴리 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산 (폴리-AMPS) 및/또는 이의 염 (에컨대 WO 01/96422호에 기재되어 있음)을 포함하는, 퍼스트 워터 엘티디(First Water Ltd)에 의해 공급되는 것과 같은 독점 하이드로겔 형태의 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 다당류, 예컨대 다당류 검, 특히 크산탄 검 (예컨대, 상표명 켈트롤(Keltrol)로 시판됨), 다양한 당류, 폴리카르복실산 (예컨대, ISP 유럽으로부터 상표명 간트레즈(Gantrez) AN-169 BF로 시판됨), 폴리(메틸 비닐 에테르 코-말레 안하이드라이드)(예컨대, 상표명 칸트레즈 AN 139로 시판되며, 분자량 범위가 20,000 내지 40,000임), 폴리비닐 피롤리돈 (예컨대, PVP K-30 및 PVP K-90으로 공지되어 있는 시판 등급의 형태), 폴리에틸렌 옥사이드 (예컨대, 상표명 폴리옥스(Polyox) WSR-301로 시판됨), 폴리비닐 알코올 (예컨대, 상표명 엘바놀(Elvanol)로 시판됨), 가교된 폴리아크릴산 중합체 (예컨대, 상표명 카르보폴(Carbopol EZ-1)로 시판됨), 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 클루셀(Klucel) EEF로 시판됨)를 포함하는 개질된 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 셀룰로오스 검(Cellulose Gum) 7LF로서 시판됨) 및 히드록시에틸 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 나트로솔(Natrosol) 250 LR로서 시판됨)가 있다.
친수성 중합체 재료의 혼합물이 겔로 이용될 수 있다.
친수성 중합체 재료의 수화된 하이드로겔에서, 친수성 중합체 재료는 겔의 총 중량에 기초하여 1 중량% 이상, 바람직하게는 2 중량% 이상, 보다 바람직하게는 5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 10 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 25 중량% 이상 및 심지어 더욱 바람직하게는 30 중량% 이상이다. 겔의 총 중량에 기초하여 약 40 중량% 이하의 더 높은 양이 사용될 수 있다.
폴리-AMPS 및/또는 이의 염의 수화된 하이드로겔을 겔의 충 중량의 약 30 중량%로 사용하여 양호가 결과가 수득되었다.
비교적 높은 농도의 (2 중량% 이상) 친수성 중합체 재료를 포함하는 겔을 이용함에 의해, 겔은 드레싱에 사용시, 예컨대 상처와 접촉하는 동안 혈청 삼출물로부터 물을 효과적으로 흡수하도록 특히 기능할 수 있다. 겔이 수성 시스템이기 때문에, 드레싱의 사용은 상처의 전체적인 건조를 유발하는 바람직하지 않은 효과를 지니지 않는다. 이것은 드레싱이 사용된 피부 주위의 둘러싸인 환경에서 수증기압이 유지되기 때문이다. 따라서, 겔은 상처 삼출물과 같은 습기를 제거하기 위에 존재하는 흡수제로서 기능하고, 또한 도움이 되는 배경 수준의 과잉의 습기를 제공한다.
고 농도의 겔을 포함하는 수화된 하이드로겔의 물-흡수 용량은 드레싱이 실질적인 양의 삼출물을 제거하여 이에 따라 팽창함에 의해 상처 치료에 도움이 되도록 한다. 조심스럽게 제형화된 수화-준비된 겔을 이용하여, 상처에 도움이 되지 않는 건조 상태에 도달하지 않도록 한다. 수화 준비는 드레싱과 상처 사이에 수성 액체 계면을 신속하게 형성하는 것을 보장하며, 따라서 교체되어야 할 시기에 드레싱이 용이하게 떼어지는 것을 방해하는 부착을 방지한다. 상처와 드레싱 사이의 양호한 수성 액체 계면은 임의의 유리한 생성물이 겔로 운반되어 모든 이용가능한 표면을 통해 상처로 들어가도록 하는데 있어서도 중요하다.
수화된 하이드로겔 재료는 통상적으로 가교되고 기계적 보강 구조를 포함할 수 있는 재료의 고체 층, 시트 또는 필름의 형태이다. 층, 시트 또는 필름의 크기 및 형상은 드레싱의 의도된 사용에 적합하도록 선택될 수 있다. 두께는 0.05 내지 5 mm, 바람직하게는 0.5 내지 3 mm의 범위인 것이 특히 적합하다.
대안적으로, 수화된 하이드로겔은 고정된 형태 또는 형상을 지니지 않는 무정형 겔의 형태여서 노즐을 통해 압착되는 것을 포함하여 삼차원으로 변형되고 형상화될 수 있다. 무정형 겔은 통상적으로 가교되지 않거나 낮은 수준으로 가교된다. 면찰 담화(shear-thinning) 무정형 겔을 사용할 수 있다. 이러한 겔은 전단력을 가할 때 액체이나 (예컨대 노즐을 통해 붓거나 압착될 때) 정지 상태일 때 굳는다. 따라서, 겔은 통상적으로 직경이 약 3 mm인 노즐을 지니는 피스톤 및 실린더를 포함하는 예컨대 압착가능한 튜브 또는 주사기 같은 분배기로부터 분배될 수 있는 부을 수 있거나 압착될 수 있는 성분의 형태일 수 있다. 상기 겔은 표면 층의 형태로 도포될 수 있거나, 이용가능한 공간을 채우고 상처 표면과 접촉하는 완전히 일치되는 겔로서 상처 공동에 적용될 수 있다.
무정형 겔 제형의 통상적인 예는 다음과 같다: 분석 등급의 DI 수를 이용하여 100% 부피를 만드는 15% w/w AMPS (나트륨 염), 0.19% 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 0.01% 히드록시시클로헥실 페닐 케톤. 시약들을 완전히 혼합 및 용해시킨 다음 약 100 mW/cm2을 전달하는 UV-A 램프를 이용하여 30 내지 60초 동안 중합시켜 요구되는 하이드로겔을 형성한다. 이것은 플라스틱 주사기에 함유될 수 있으며, 무정형 겔은 주사기로부터 표적 부위에 표면 층으로서 분배될 수 있거나 공동을 채울 수 있다.
수화된 하이드로겔을 담체 또는 지지체로서 사용하는 것이 일반적으로 바람직하나, 담체 또는 지지체가 통상적으로 건조된 고분자 매트릭스에 존재하는 시약을 지니는 건조 상태의 재료를 대신 포함할 수도 있다.
건조 상태라는 것은 재료 중에 유리된 물이 없어서, 정상적인 주위 조건의 온도, 압력 및 습도하에 현저하거나 측정가능한 물 손실이 증발을 통해 발생하지 않음을 의미한다. 건조 상태는 임시의 완전히 건조된 상태인 탈수된 상태를 포함한다. 탈수된 상태는 습기가 스며들 수 없는 장벽에 의해 둘러싸인 환경에서의 저장에 의해 유지된 상태를 의미하며, 여기에서 재료는 첨가된 건조제에 의해 물이 없도록 면밀하게 유지된다.
재료가 건조 상태에 있기 때문에, 시약은 안정한 조건으로 재료 중에 보유된다. 재료는 시약을 그 안에 안정하게 유지하면서 연장된 기간 동안 적합한 조건하에 저장될 수 있다.
재료가 예컨대 물 공급원과의 접촉에 의해 습윤되면, 시약은 용해되어 방출된다. 재료와 물 공급원 사이에 접촉 액체 접합부를 형성하려면 충분한 물이 필요하다.
시약은 통상적으로 고체 재료에 포함되며, 재료 전체에 분산된다. 고체 재료는 통상적으로 그 안에 분산된 시약을 지니는 매트릭스를 바람직하게는 상당히 균질한 방식으로 포함한다.
고체 재료는 중합체 재료를 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 한 중합체 재료는 폴리비닐 알코올 (PVA)을 포함한다. PVA는 에컨대 무독성인 피부 치료용으로 편리하고 허용되는 성질을 지닌다. PVA는 다루고 사용하기가 쉽고, 물 중 PVA 용액의 건조시에 용이하게 필름을 형성하며, 생성된 필름도 다루기가 쉽다. PVA는 쉽게 이용할 수 있으며 저렴하기도 하다. 가교가 적용되거나 적용되지 않을 수 있으나, 예컨대 필름 형태의 고체 재료를 형성하는데 가교는 필요하지 않다. PVA는 재료의 물리적 성질에 영향을 미치는 분자량 및 가수분해도에 기초하여 광범한 등급으로 이용가능하다.
PVA의 적합한 등급은 의도되는 특정 용도에 대해 요망되는 성질을 지니는 중합체 생성물을 생성하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 피부 드레싱에 사용하기 위해서는 분자량이 100,000 내지 200,000이고 실질적으로 완전히 가수분해된 (98-99% 가수분해됨), 예컨대 알드리치(Aldrich)로부터의 코드 36,316-2의 형태인, 가교되지 않은 형태의 PVA를 이용하여 양호한 결과가 수득되었다.
또 다른 적합한 중합체 재료는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. PVP의 성질은 PVA와 매우 유사하고, PVP도 피부 치료용으로 허용될 수 있다. PVP는 상이한 분자량 범위로 용이하게 이용가능하다. 적합한 등급의 PVP가 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어 분자량 평균이 360,000이고, 예컨대 시그마(Sigma)로부터의 코드 PVP360의 형태인, 가교되지 않은 형태의 PVP를 이용하여 양호한 결과가 수득되었다.
중합체 재료의 혼합물을 이용할 수 있다.
고체 재료는 통상적으로 두께가 0.01 내지 1.0 mm, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mm인 시트, 층 또는 필름의 형태인 것이 편리하다.
고체 재료는 임의로 지지체를 포함하여 습윤시 강성을 제공할 수 있다.
본 발명의 고체 재료는 중합체 (예컨대, PVA 및/또는 PVP의 수용액)의 용액 및 시약을 혼합하고, 혼합물을 건조시켜 고체 재료를 생성하고, 예컨대 주물 공정에 의해 필름을 형성함에 의해 편리하게 제조된다. 적합한 기술이 당업자에게 널리 공지되어 있다.
적합하게는 중합체 재료 또는 재료들이 필름을 형성하도록 적절한 양으로 이용되며, 농도 상한은 통상적으로 용해도의 한계 (일반적으로 물에서)에 의해 지정되고 농도의 하한은 필름이 형성되지 않는 지점이다. 알드리치로부터의 PVA 코드 36,316-2의 경우에, 물에서의 용해도 한계는 약 6% w/w이며, 건조 전에 필름의 PVA 농도는 약 5%이다.
수화된 하이드로겔, 특히 폴리-AMPS를 담체 또는 지지체로서 이용하는 것이 일반적으로 바람직하나, 티올 L-글루타치온을 폴리-AMPS 하이드로겔에 혼입시키는데 실제상의 어려움이 발생하므로, 상기 시약을 상기 논의된 대로, 건조된 PVA 고분자 매트릭스와 같이 건조 재료를 포함하는 담체에 대신 제공하는 것이 일반적이다.
따라서, 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 아질산칼륨과 같은 질산염의 공급원을 함유하는 수화된 하이드로겔 층, 바람직하게는 폴리-AMPS 및/또는 이의 염을 포함하는 제1 성분, 및 L-글루타치온과 같은 티올을 함유하는 건조 고분자 매트릭스, 바람직하게는 건조된 PVA를 포함하는 제2 성분을 포함한다. 수화된 하이드로겔이 상기 논의된 대로 피부 접촉에 유리한 성질을 지니므로 제1 성분은 피부와의 접촉에 이용될 수 있으며, 제2 성분은 제1 성분의 상부에 정위된다. 사용전에 성분들이 별개로 유지되는 경우, 드레싱은 비활성화된 상태로 유지된다. 그러나, 두 성분이 접촉하게 되면, 이는 드레싱을 활성화시키는 효과를 지닌다. 제1 성분의 수화된 하이드로겔 중의 물은 L-글루타치온에 적합한 수성 환경을 제공하도록 기능하며, 이것은 산성이며 반응에 필요한 산성 환경을 제공하는 양성자 공급원으로서 작용한다.
드레싱이 활성화되면, 아질산염이 제1 성분으로부터 (또는 제1 층) 제2 성분 (또는 제2 층)확산되고, 티올이 반대 방향으로 확산된다. 산 용액에서 질산염과 티올의 혼합은 S-니토로소티올의 느린 생성을 초래한다. 티올이 L-글루타치온인 경우, 반응 생성물은 S-니트로소-L-글루타치온이다. 일단 생성되면, S-니트로소티올은 드레싱으로부터 주위 환경, 예컨대 상처 층으로 방출되며, 여기에서 분해되어 이로운 효과를 지니는 산화질소를 생성한다. 이러한 반응을 하기에 도시한다.
Figure 112007065532608-PCT00012
활성화된 드레싱에 의해 생성되는 바람직한 산화질소 공여체는 S-니트로소글루타치온 (GSNO)이다. 글루타치온 및 아질산염을 함유하는 수성 환경에서 GSNO 생성 속도는 pH에 의존적이다. 이 속도는 pH 7에서 무시할만하나, 산성 pH (<6)에서 관찰될 수 있다. pH 5(또는 미만)는 반응을 만족스러운 속도로 진행시키기에 충분하다. 제1 성분 또는 제1 층의 바람직한 재료인, 폴리-AMPS 하이드로겔 (나트륨 짝이온을 지님)의 pH는 약 7이고 따라서 GSNO 생성을 촉진하기 위해 pH 5 이하를 달성하려면 양성자 공급원이 필요하다. 글루타치온 (제2 성분 또는 제2 층에 포함됨)은 그 자체가 산성이어서 양성자를 제공하여 활성화된 드레싱에서 GSNO를 생성할 수 있으므로, 추가의 양성자 공급원이 필요하지 않다.
활성화된 드레싱에서 GSNO의 생성은 활성화의 대략 2시간 이후에 최대가 되며 (하기 실시예 2 참조), 그 이후 GSNO의 총 양은 시약(아질산염 및 글루타치온)의 이용 및 GSNO의 느린 분해로 인해 점차 감소된다. 활성화된 드레싱으로부터의 GSNO의 방출 속도를 블랭크 폴리-AMPS 하이드로겔 조각을 대용 상처 층으로서 이용하여 모델링하였다 (하기 실시예 3 참조).
드레싱은 활성화시 (아마도 추가의) 양성자 공급원을 임의로 포함하고/거나 생성할 수 있다.
예를 들어, 락트산과 같은 산, 보다 바람직하게는 시트레이트 완충액, 시트레이트-포스페이트 완충액 등과 같은 산성 완충액이 제1 및 제2 드레싱 성분 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있다.
추가의 양성자 공급원의 혼입은 제어 정도가 활성화된 드레싱 내부에서 S-니트로소티올 생성 속도를 능가하도록 할 수 있다. 생성 속도는 혼입된 완충액에 의해 조절되는 드레싱의 산도에 따라 증가된다. 따라서, 포스페이트 완충액 (pH 5.5)이 양성자 공급원으로서 혼입되는 경우, 예를 들어 S-니트로소티올 생성 속도가 시트레이트 완충액(pH 3)의 혼입에 비해 느려질 것이다.
임의로, 양성자 공급원은 pH를 예컨대 아질산염 및 티올의 반응이 발생할 수 있는 점까지 감소시킴에 의해 드레싱을 활성화시키는데 이용될 수 있다. 예를 들어 아질산염 및 티올은 말하자면 7.0을 초과하는 pH에서 함께 유지될 수 있었다. 활성화시, pH가 낮아져서 반응을 개시하고 하나 이상의 S-니트로소티올을 생성한다.
추가의 가능성으로서, 양성자는 활성화시에 예컨대 옥시다아제 효소/기질 시스템으로부터 드레싱에서 생성될 수 있다. 옥시다아제 효소는 적합한 기질과 산소의 반응을 촉매작용하여 수소 퍼옥사이드와 분해되어 양성자를 제공하는 산을 생성한다. 다양한 효소/기질 쌍이 WO 03/090800호에 개시되어 있다. 바람직한 옥시다아제/기질 시스템은 글루코오스 옥시다아제와 글루코오스이다. 글루코오스 옥시다아제는 산소에 의해 글루코오스의 산화를 촉매작용하여 수소 퍼옥사이드 및 글루콘산을 생성한다. 글루콘산은 분해되어 글루코네이트 음이온 및 양성자를 생성하므로 양성자 공급원으로서 기능할 수 있다:
Figure 112007065532608-PCT00013
효소 및 상응하는 기질은 별개의 드레싱 성분 (상기 논의된 제1 및 제2 성분에 상응하거나 이와 상이할 수 있다)으로 편리하게 혼입되며 이들은 드레싱이 활성화되기 이전에 접촉하지 않는다. 그러나, 드레싱이 활성화되면, 효소 및 기질은 소통을 허용하며 접촉되어 양성자를 발생시킨다.
기질은 제1 성분 또는 제1 층에 편리하게 혼입되며, 효소는 사용시에 피부에 접촉되지 않는 성분, 예컨대 상기 언급된 제2 성분 또는 제2 층에 혼입되는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 일 구체예에서, 제1 드레싱 성분 또는 제1 층은 아질산염의 공급원 (바람직하게는 아질산칼륨) 및 옥시다아제 효소에 대한 기질 (바람직하게는 글루코오스)을 함유하는 고분자 매트릭스(바람직하게는 폴리-AMPS 수화된 하이드로겔)를 포함하고, 제2 드레싱 성분 또는 제2 층은 티올 (바람직하게는 L-글루타치온) 및 옥시다아제 효소 (바람직하게는 글루코오스 옥시다아제)를 함유하는 고분자 매트릭스(바람직하게는 건조된 PVA)를 포함한다.
활성화시에, 아질산염 및 글루코오스는 제1 층에서 제2 층으로 확산되기 시작하고 티올은 반대 방향으로 확산된다. 고분자 매트릭스에서 글루코오스 옥시다아제의 이동성은 매우 제한되므로, 효소는 통상적으로 제2 층에 제한된 채로 유지된다. 제2 층에서 글루코오스와 글루코오스 옥시다아제의 혼합이 양성자의 생성을 초래하는 한편, 아질산염과 티올의 혼합은 S-니트로소티올을 생성한다. 제2 층에서 생성된 양성자는 드레싱 내부에서 S-니트로소티올의 생성 속도를 증가시킨다. 일단 생성되면, S-니트로소티올은 드레싱으로부터 주변 환경으로 방출되며, 여기에서 분해되어 산화질소를 제공한다.
추가의 가능성으로서, 드레싱은 세 성분을 포함할 수 있다: 아질산염 공급원 (바람직하게는 아질산칼륨) 및 옥사다아제 효소에 대한 기질 (바람직하게는 글루코오스)를 함유하는 고분자 매트릭스 (바람직하게는 폴리-AMPS 하이드로겔)를 포함하는 제1 성분 또는 제1 층; 티올 (바람직하게는 L-글루타치온)을 함유하는 고분자 매트릭스 (바람직하게는 건조된 PVA)를 포함하는 제2 성분 또는 제2 층; 및 옥시다아제 효소 (바람직하게는 글루코오스 옥시다아제)를 함유하는 고분자 매트릭스 (바람직하게는 폴리-AMPS 하이드로겔)을 포함하는 제3 성분 또는 제3 층. 드레싱은 세 층 모두를 함께 지님에 의해 활성화될 수 있다. 층을 어셈블링하는 특정 순서는 중요하지 않다. 그러나 바람직한 배열은 제2 층이 제1 및 제3 층 사이에 샌드위치되는 것이다.
활성화시에, 아질산염 및 글루코오스는 제1 층으로부터 제2 및 제 3층으로 확산되기 시작하며 티올은 제2 층으로부터 멀리 확산된다. 고분자 매트릭스 중 글루코오스 옥시다아제의 이동성은 매우 제한되므로, 이 효소는 제3 층에 대부분 제한된 채로 유지될 것이다. 제3 층에서 글루코오스와 글루코오스 옥시다아제의 혼합이 양성자를 생성하는 한편, 아질산염과 티올의 혼합은 S-니트로소티올을 생성한다. 제3 층에서 생성된 양성자는 전체 드레싱을 가로질러 전개되며 드레싱 내부에서 S-니트로소티올의 생성 속도가 증가된다. 일단 생성되면, S-니트로소티올은 드레싱에서 주위 환경으로 방출되고, 여기에서 분해되어 산화질소를 생성한다. 이 반응을 하기에 나타낸다.
Figure 112007065532608-PCT00014
드레싱이 활성화시에 드레싱에서 함께 반응하여 S-니트로소티올을 생성하고 방출시키는 시약들을 포함하는 대신에, 드레싱은 불활성 상태의 S-니트로소티올 (아마도 동일반응계내에서 미리생성됨)을 포함할 수 있고, S-니트로소티올은 드레싱의 활성화시에 방출된다. S-니트로소티올 (바람직하게는 S-니트로소-L-글루타치온)은 바람직하게는 시트, 슬랩 또는 필름의 형태와 같은 층의 형태로, 상기 논의된 대로 드레싱 성분에 편리하게 제공된다. 드레싱 성분은 담체 또는 지지체를 통상적으로 고분자 매트릭스의 형태로 포함하는 것이 편리하다.
불활성 상태를 유지하기 위하여, S-니트로소티올은 건조 상태여야 한다. 담체 또는 지지체도 건조 상태여야 하며, S-니트로소티올이 건조된 고분자 매트릭스에 존재하는 것이 편리하다. 이것은 상기 기술된 바와 같으며, 편리하게 건조된 PVA를 포함한다. 드레싱이 습윤될 때, S-니트로손티올이 방출된다. 따라서, 드레싱은 물에 노출되어, 예컨대 축축한 상처 층과 접촉시 용이하게 활성화된다.
S-니트로소티올은 상기 논의된 대로 통상적으로 아질산염과 티올의 반응에 의해 드레싱 성분에서 편리하게 미리생성된다.
이러한 유형의 바람직한 일 구체예에서, 드레싱은 미리생성된 S-니트로소티올을 함유하는 건조된 PVA 층을 포함한다. 층은 아질산염 (바람직하게는 아질산칼륨) 및 티올 (바람직하게는 L-글루타치온)의 공급원인 PVA로부터 형성된다. 상기 구체예의 통상적인 예에서, 상기 첨가제 둘 모두는 건조 전에 PVA 용액에 첨가된다. S-니트로소티올 (바람직한 경우 GSNO)은 건조 단계 동안 층 내에서 생성된다. 니트로소티올은 수용액에서 오히려 불안정한 것으로 공지되어 있다. 그럼에도 불구하고, GSNO는 특히 수분이 없는 대기에서 저장되는 경우, 건조된 PVA 층에서 매우 안정한 것으로 발견되었다.
GSNO는 축축한 표면 (예컨대, 상처 층) 위에 단순히 층을 도포함에 의해 층으로부터 방출될 수 있다. 일단 방출되면, GSNO는 느린 분해를 진행하여 산화질소를 생성한다. 층으로부터 GSNO의 방출은 비교적 빠르다. 이것은 층을 축축한 피부에 적용하여, 피부 혈관확장에 기인한 피부의 신속한 (대략 1분 이내) 붉어짐을 초래함에 의해 입증될 수 있다. 붉어짐은 완전히 가역적이며 패치 제거 후 수분 이내에 사라진다.
수화된 고분자 매트릭스 (바람직하게는 폴리-AMPS 하이드로겔)로 구성된 추가 층이 주위 환경으로의 산화질소 공여체의 방출을 느리게 하는 피부 및 건조된 PVA 층 사이의 전이 층으로서 이 구체예 (및 일반적으로 다른 구체예)에 사용될 수 있다. 수화된 고분자 매트릭스는 드레싱을 활성화하는 물 공급원으로서도 기능한다.
드레싱은 물 공급원을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 이것은 WO 2004/108176호에 개시된 드레싱의 제2 성분과 유사할 수 있고, 편리하게 수화된 폴리-AMPS 하이드로겔을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 드레싱은 무정형인 두 성분을 포함한다. 상기 성분들은 예컨대 겔, 반-고체, 패이스트, 크림, 로션 또는 수용액과 같은 액체의 형태일 수 있다. 수화된 하이드로겔이 상기 논의된 대로 편리하게 적용될 수 있다.
이러한 유형의 구체예에서, 각 성분은 함께 제공되는 경우 활성화되어 하나 이상의 S-니트로솔을 방출시키는 시약을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 한 성분이 아질산염을 함유하고 다른 성분이 티올을 함유한다. 대안적으로 아질산염 및 티올이 이들의 반응을 억제하기에 충분히 높은 pH, 예컨대 7을 초과하는 pH에서 함께 유지될 수 있으며, 제2 성분은 산성 공급원을 함유한다. 또 다른 가능성은 한 성분이 무수 S-니트로소티올을 함유하고 제2 성분이 물을 함유하는 것이다.
두 무정형 성분은 드레싱을 신체 표면에 적용하는 것이 요망될 때까지 분리된 채로 유지된다. 편리하게 이들은 노즐을 갖는 컨테이너에 패키징되며, 노즐을 통해 무정형 성분들이 운반될 수 있다. 두 성분이 바람직하게는 두 성분을 동시에 운반하도록 작동할 수 있는 두 구획 분배기에 패키징되는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예는 두 드레싱 성분을 포함하며, 하나는 아질산염을 함유하고 다른 하나는 글루타치온과 같은 티올을 함유한다. 두 성분은 상기 논의된 대로 매우 다양한 재료 형태를 지닐 수 있다. 그러나, 일반적으로 다음과 같은 조합물의 예가 바람직하다:
아질산염 성분 티올 성분
물 건조 PVA 필름
물 글리세롤 습윤제를 갖는 PVA 필름
점성 수용액 건조 PVA 필름
점성 수용액 글리세롤 중의 현탁액
물 프로필렌 글리콜 중의 현탁액
무정형 겔 물
물 물
무정형 겔 무정형 겔
물 시트 하이드로겔
시트 하이드로겔 물
높은 물 함량 시트 하이드로겔 높은 물 함량 시트 하이드로겔
드레싱은 임의로 바람직하게 폴리-AMPS 및/또는 이의 염의 수화된 하이드로겔을 포함하는, 상기 언급된 피부 접촉 층을 포함하거나, 이를 지니도록 하여 이용된다.
드레싱은 임의로 드레싱을 사람 또는 동물의 피부에 공지된 방식으로 부착시키기 위한 피복층 또는 외층을 포함하거나, 이를 지니도록 하여 이용된다.
본 발명에 따른 드레싱은 상이한 크기 및 형상의 상처와 같은 피부 영역을 치료하기 위해 상이한 크기 및 형상으로 제조될 수 있다. 특정 드레싱에 대한 시약의 적절한 양은 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
드레싱 성분은 사용 전에 무균, 밀봉, 수-불침투성 패키지, 예컨대 적층된 알루미늄 포일 패키지에서 적합하게 저장된다. 건조 재료를 포함하는 성분인 경우에, 탈수 재료가 패키지에 포함되는 것이 바람직하다.
사용시에, 드레싱 성분 또는 성분들은 이들의 패키징으로부터 제거되어 적합한 순서로 사람 또는 동물의 피부에, 예컨대 상처 또는 미용 또는 치료적 목적으로 치료되는 피부의 다른 영역 위에 정위된다. 드레싱은 상기 언급된 대로 경피 전달을 위한 애주번트로서 이용될 수도 있다. 드레싱은, 다양한 성분의 드레싱인 경우에, 성분들을 접촉시킴에 의해 활성화되고, 건조 드레싱인 경우에 물 공급원 (예컨대, 상처로부터)과의 접촉에 의해 활성화되어 드레싱으로부터 하나 이상의 니트로소티올을 방출시킨다 (아마도 활성화시킨 후 드레싱에서의 생성 후에). S-니트로소티올은 자발적으로 분해되어 산화질소를 생성하고, 이것은 조직에 유리한 효과를 지니고 혈관확장도 야기한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신체 표면에 또는 이의 근접부위에 치료적 및/또는 미용 목적으로 산화질소를 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 드레싱에서 아질산염 및 티올을 반응시켜 자발적으로 분해되어 산화질소를 운반하는 하나 이상의 S-니트로소티올을 생성하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예 및 첨부된 도면을 참조로 하여 실례에 의해 추가로 기술될 것이다.
도 1은 S-글루타치온 (mM)의 농도 대 시간 (분)의 그래프이며, 아질산칼륨 (5mM) 및 L-글루타치온 (5mM)을 함유하는 용액에서 S-니트로소글루타치온의 생성 및 후속적인 분해 속도에 대한 pH의 효과를 도시한다.
도 2는 GSNO 농도 (mM) 대 시간 (시간)의 그래프이며, 0시에서 드레싱의 활성화 이후 드레싱내 S-니트로소글루타치온의 농도 프로파일을 도시한다.
도 3은 GSNO 농도 (mM) 대 시간 (시간)의 그래프이며, 0시에 드레싱의 활성화 이후 드레싱 및 드레싱 아래에 있는 블랭크 하이드로겔내 S-니트로소글루타치온의 농도 프로파일을 도시한다.
도 4는 GSNO 농도 (mM) 대 시간 (시간)의 그래프이며, 0시에 드레싱의 활성화 이후 다양한 드레싱 층내 S-니트로소글루타치온의 농도 프로파일을 도시한다.
도 5는 GSNO 농도 (mg) 대 시간 (시간)의 그래프이며, 0시에 드레싱이 활성화된 이후 S-니트로소글루타치온이 건조 PVA 층에서 전이 하이드로겔 층 및 후속하여 하이드로겔의 또 다른 층으로 방출되는 것을 도시한다.
도 6은 본 발명에 따른 상처 드레싱의 구체예의 개략도이다.
재료 및 방법
화학제품 및 기타 재료
물 (전도성 < 10μS cm-1; 분석 시약 등급, Fisher 또는 Sanyo Fistreem MultiPure)
AMPS (2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰) 나트륨 염, 50% 수용액, 하이드로겔 단량체 - Lubrizol, AMPS 2405
AMPS (2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰) 암모늄 염, 50% 수용액, 하이드로겔 단량체 - Lubrizol, AMPS 2411
1-히드록시시클로헥실페닐케톤 (99%); 광개시제 - Aldrich: 40561-2
에베크릴 11 (PEG 400 디아크릴레이트); 가교제 - UCB Chemicals
아질산칼륨 (>98%) - Fluka: 60417
L-글루타치온, 환원됨 (>99%) - Sigma:G4251
글루코오스 - Fisher - 분석 등급, 코드 G050061
글루코오스 옥시다아제 - 생체촉매 - G638P (~70U/mg 고체)
PVA (폴리비닐 알코올, Mr = 124,000 내지 186,000, 98-99% 가수분해됨) -Aldrich: 36316-2
폴리 -AMPS 하이드로겔 제조
성분들을 하기 기술된 기본적인 절차 이후에 표 1에 지시된 양으로 조합물로 혼합시켰다:
암모늄 AMPS 및/또는 나트륨 AMPS의 원액 (제조사에 의해 공급된 대로)을 250 ml의 폴리프로필렌의 예비-겔 유체 기재로서 스큐류-탑 반응 단지에 분배시켰다. 글루코오스 옥시다아제 및 첨가제(들) (요구되는 경우)를 혼합물에 첨가하고 완전히 용해되게 하였다. 별개의 용기에, 광개시제 분말을 액체 가교제 중에 분산시키고, 혼합물을 서서히 가온시켜 광개시제를 가교제로 용해시켰다. 이후 용액을 예비-겔 유체로 혼합시켰다. 겔을 제조하기 위해, 모든 예비-겔 유체를 평평한 바 닥의 트레이에 1-2mm 깊이로 부었다. 겔을 수직 거리가 15 cm인 1 kW 램프로부터 25초 동안 UV 조사에 의해 경화시켰다. 사용 전에 겔을 냉각시켰다.
표 1. 연구에 사용된 하이드로겔의 조성
성분 원액의 농도 (w/w) 최종 겔에서의 농도 (w/w)
블랭크 겔 나트륨 AMPS 가교제 광개시제 물 50% aq 희석되지 않음 희석되지 않음 30% 0.20% 0.01% 총 중량에 대해
효소(글루코오스 옥시다아제) 겔 나트륨 AMPS 암모늄 AMPS 가교제 광개시제 글루코오스 옥시다아제 물 50% aq 50% aq 희석되지 않음 희석되지 않음 고체 분말 15% 15% 0.20% 0.01% 350 ㎍/g 총 중량에 대해
아질산염 겔 나트륨 AMPS 가교제 광개시제 아질산칼륨 물 50% aq 희석되지 않음 희석되지 않음 30% 0.20% 0.01% 0.25% (= 약 30 mM) 총 중량에 대해
아질산염/글루코오스 겔 나트륨 AMPS 가교제 광개시제 글루코오스 아질산칼륨 물 50% aq 희석되지 않음 희석되지 않음 고체 분말 30% 0.20% 0.01% 5% 0.25% (= 약 30 mM) 총 중량에 대해
PVA 층의 제조
PVA의 원액 (5% w/w)을 물에서 제조하였다. 아질산칼륨 및/또는 L-글루타치온을 PVA 용액에 첨가하여 요구되는 농도를 달성하였다 (표 2 참조). 이후 용액을 페트리-디시에 분배하고 (60 cm2 위에 12 g) 40℃에서 밤새 건조시켰다.
표 2. 연구에 사용된 PVA 층의 조성. 이 조성은 건조 전 PVA-기재 혼합물의 조성이다.
성분 수성 원액의 농도 (w/w) 최종 혼합물에서의 농도 (w/w)
글루타치온 층 PVA L-글루타치온 물 5% aq 300 mM 4.5% 30 mM 총 중량에 대해
글루타치온 / 아질산염 층 PVA L-글루타치온 아질산칼륨 물 5% aq 300 mM 300 mM 4% 30 mM 30 mM 총 중량에 대해
S- 니트로소글루타치온 농도의 측정
수용액에서 S- 니트로소글루타치온 농도의 측정
하기 시약을 제조하였다:
시약 1: Na-포스페이트 완충액 (pH 7.4, 0.1 M)
시약 2: 그리에스(Griess) 시약: 2 mL의 DMSO에 용해된 20 mg의 N-(1-나프틸)에틸렌디아민 디히드로클로라이드 (NADD) + 500 mg의 설파닐아미드. (N.B. 이 용액은 광감성이며 가능한 한 어둡게 유지되어야 한다)
시약 3: DMSO 중 염화수은 (10 mM)(5 mL의 DMSO 중 13.58 mg의 HgCl2)
하기 기술된 6-단계 절차를 속행시켰다:
1. 1.5 mL의 시약 1을 플라스틱 큐빗에 분배
2. 200 ㎕의 샘플 첨가 (즉, GSNO 농도가 결정되어야 하는 샘플)
3. 1.17 mL의 DI수 첨가
4. 100 ㎕의 시약 2 첨가
5. 30 ㎕의 시약 3을 첨가하고 용액을 충분히 혼합
6. 10분 후에 생성된 혼합물의 흡광도를 496 nm에서 판독.
GSNO의 농도는 흡광도 판독치로부터 GSNO에 대한 몰 흡수 계수 = 12,500 M-1 cm-1를 이용하여 계산될 수 있다.
하이드로겔에서 S- 니트로소글루타치온 농도의 측정
하기 시약을 제조하였다:
시약 1: Na-포스페이트 완충액 (pH 7.4, 0.1 M)
시약 2: 그리에스 시약: 2 mL의 DMSO에 용해된 20 mg의 N-(1-나프틸)에틸렌디아민 디히드로클로라이드 (NADD) + 500 mg의 설파닐아미드. (N.B. 이 용액은 광감성이며 가능한 한 어둡게 유지되어야 한다)
시약 3: DMSO 중 염화수은 (10 mM)(5 mL의 DMSO 중 13.58 mg의 HgCl2)
하기 기술된 5-단계 절차를 속행시켰다:
1. 25 mL의 시약 1 및 825 ㎕의 시약 2를 250 ml의 폴리프로필렌 포트에 분배
2. 약 300 mg의 겔을 정밀하게 칭량하고 이것을 시약 혼합물에 가라앉힘. 30분 동안 부드럽게 진탕시키며 인큐베이션.
3. 2.6 mL의 시약 혼합물을 폴리프로필렌 포트로부터 플라스틱 큐빗으로 옮김
4. 25 ㎕의 시약 3 첨가
5. 10분 후에 생성된 혼합물의 흡광도를 496 nm에서 판독.
GSNO의 농도는 흡광도 판독치로부터 GSNO에 대한 몰 흡수 계수 = 12,500 M-1 cm-1를 이용하여 계산될 수 있다. 이후 이것을 겔 중 GSNO의 원래 농도를 계산하는데 사용할 수 있다.
실시예 1: L- 글루타치온 및 아질산칼륨을 함유하는 수성 시스템에서 GSNO 의 생성/분해 속도에 대한 pH의 효과
아질산칼륨 (5 mM) 및 L-글루타치온 (5 mM)을 함유하는 용액에서 GSNO의 생성 및 후속적인 분해 속도를 pH 3 (시트레이트-포스페이트 완충액, 0.1 M), pH 5 (시트레이트-포스페이트 완충액, 0.1 M) 및 pH 7 (포스페이트 완충액, 0.1 M)에서 연구하였다. 이 결과를 도 1에 도시한다. GSNO 생성은 pH 7에서 관찰되지 않았다. GSNO의 초기 생성은 pH 3에 비해 pH 5에서 더 느리다. 생성된 GSNO의 안정성은 pH 3에 비해 pH 5에서 다소 높은 것으로 나타났다.
실시예 2: ( 비완충된 ) 활성화된 하이드로겔 드레싱에서 S- 니트로소글루타치온의 생성
활성화된 드레싱에서 GSNO의 농도 프로파일을 양성자의 추가 공급원의 부재하에 측정하였다. 드레싱의 제1 층은 아질산칼륨 (30 mM)을 함유하는 폴리-AMPS 하이드로겔로 구성되었다. 제2 층은 L-글루타치온 (30 mM)을 함유하는 건조된 PVA (5%)로 구성되었다. 드레싱에 양성자의 추가 공급원은 혼입되지 않았다. 층을 함께 제공하여 드레싱을 활성화시켰고, 그 결과를 도 2에 제시한다. 드레싱에서 생 성된 GSNO의 농도는 약 2시간 후에 최대가 되었다. 이후 GSNO의 느린 분해로 인해 GSNO의 농도가 느리고 안정되게 감소하였다. GSNO는 활성화 48시간 후에도 여전히 드레싱에서 측정될 수 있었다.
실시예 3: 활성화된 하이드로겔 드레싱 (양성자의 추가 공급원이 혼입되지 않음)에서 블랭크 하이드로겔로의 S- 니트로소글루타치온의 방출
드레싱의 제1 층은 아질산칼륨 (30 mM)을 함유하는 폴리-AMPS 하이드로겔로 구성되었다. 제2 층은 L-글루타치온 (30 mM)을 함유하는 건조된 PVA (5%)로 구성되었다. 드레싱에 양성자의 추가 공급원은 혼입되지 않았다. 제1 및 제2 층을 함께 제공하여 드레싱을 활성화시켰다. 활성화된 드레싱을 하이드로겔 (30% 폴리-AMPS)의 블랭크 조각 위에 놓았다. 드레싱 내부에서의 GSNO의 생성, 및 블랭크 하이드로겔로의 이의 점차적인 방출을 측정하였고, 그 결과를 도 3에 제시한다.
활성화된 드레싱에서 GSNO의 농도는 드레싱이 활성화된 지 약 2시간 후에 최대가 되었다. 이후, GSNO의 느린 분해로 인해 GSNO의 농도가 느리고 안정되게 감소하였다. 활성화된 드레싱으로부터 블랭크 하이드로겔로의 GSNO의 점차적인 느린 방출이 입증되었다. 약 25시간 후에 블랭크 하이드로겔 중 GSNO의 농도는 드레싱에서의 농도와 거의 평형이었다.
실시예 4: 활성화된 하이드로겔 드레싱 (양성자의 추가 공급원으로서 글루코오스 옥시다아제/글루코오스 시스템이 혼입됨)에서 블랭크 하이드로겔로의 S-니트로소글루타치온의 방출
드레싱은 다음 세 층으로 구성되었다: 제1 층은 아질산칼륨 (30 mM) 및 글루 코오스 (5% w/w)를 함유하는 폴리-AMPS 하이드로겔의 고분자 매트릭스로 구성되었다. 제2 층은 L-글루타치온 (30 mM)을 함유하는 건조된 PVA (5%)로 구성되었다. 제3 층은 글루코오스 옥시다아제 (0.035% w/w)를 함유하는 폴리-AMPS 하이드로겔의 고분자 매트릭스로 구성되었다. 세 층 모두를 함께 정렬시켜 드레싱을 활성화하였고, 이 때 제2 층은 제1 및 제3 층 사이에 샌드위치된다. 활성화된 드레싱을 하이드로겔 (30% 폴리-AMPS)의 블랭크 조각 위에 놓았다. 드레싱 내부에서의 GSNO의 생성, 및 블랭크 하이드로겔로의 이의 점차적인 방출을 측정하였고, 그 결과를 도 4에 제시한다.
드레싱 및 블랭크 하이드로겔에서의 GSNO의 농도 프로파일은 양성자의 추가 공급원의 부재하에 관찰된 것과 매우 유사하였다 (실시예 3 참조). 활성화된 드레싱에서 GSNO의 농도는 드레싱이 활성화된 지 약 2시간 후에 최대가 되었다. 이후, GSNO의 느린 분해로 인해 GSNO의 농도가 느리고 안정되게 감소하였다. 활성화된 드레싱으로부터 블랭크 하이드로겔로의 GSNO의 점차적인 느린 방출이 입증되었다.
실시예 5: 미리생성된 S- 니트로소글루타치온을 함유하는 건조된 PVA 층으로부터 S- 니트로소글루타치온의 방출
9 mL의 PVA 용액 (5% w/w)을 1 mL의 L-글루타치온 (300 mM) 및 1 mL의 아질산칼륨 (300 mM)과 혼합시킴에 의해 S-니트로소글루타치온을 함유하는 건조 PVA 층을 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 페트리 디시 (60 cm2)에서 건조시켰다. 이렇게 하여 cm2 당 약 8 mg의 S-니트로소글루타치온을 함유하는 건조 필름이 생성되었다. 1 cm2의 필름을 두 층의 블랭크 폴리-AMPS (30% w/w) 하이드로겔 위에 놓고 주어진 시점에 (필름을 적용한 지 2시간, 6시간 및 24시간 후) 세 층 모두에서 GSNO를 측정함에 의해 이 필름으로부터 S-니트로소글루타치온의 방출을 입증하였다. 제1 하이드로겔 층 (즉, GSNO-함유 필름과 접촉하는 층)이 전이 층으로서 기능하는 한편, 제2 하이드로겔 (전이 층 아래)은 상처 층과 같은 주위 환경을 모방하기 위해 사용되었다. GSNO의 방출 속도를 도 5에 제시한다.
GSNO는 GSNO-함유 필름으로부터 전이 층으로 신속하게 방출되며 여기에서 GSNO 농도는 대략 2시간에 최대가 된다. GSNO는 수 시간 후에 바닥 하이드로겔에서 검출될 수 있고 이의 농도는 점차 증가하는 상태이다. 전체 시스템에서 검출될 수 있는 GSNO의 총 양은 GSNO의 느린 분해로 인해 점차 감소한다.
도 6은 본 발명에 따른 피부 드레싱의 개략도이다.
예시된 드레싱은 층을 이룬 구조이며, 피검체의 피부(12)에 부착하기 적합한 플라스터 형태의 외층 또는 피막(10)을 포함하여, 상처(14)를 덮는다. 피막(10)은 제1 성분 또는 제1 층(18) 및 제2 성분 또는 제2 층(16)을 둘러싸고 있다.
제1 성분(18)은 상기 표 1에 기술된 아질산염 겔 형태로 아질산칼륨을 포함하는 폴리-AMPS 하이드로겔의 층을 포함한다. 제2 성분(16)은 상기 표 2에 기술된 글루타치온 층 형태로 L-글루타치온을 포함하는 건조된 PVA 층을 포함한다.
드레싱은 초기에 다중-부 시스템으로 공급되며, 개별적인 성분들은 각각의 밀봉된 무균 패키지에 별도로 패키징된다. 사용이 요구될 때, 드레싱 성분들을 패 키지로부터 제거하여 적합한 방식과 순서로 상처에 적용시켜 제시된 최종 드레싱을 생성한다. 제1 및 제2 성분이 함께 제공될 때 겔이 활성화된다.
활성화시에, 아질산염은 제1 층에서 제2 층으로 확산되기 시작하고 티올은 반대 방향으로 확산된다. 아질산염과 티올의 혼합이 S-니트로소글루타치온 (GSNO)의 생성을 야기한다. 일단 생성되면, GSNO는 드레싱에서 주위 환경으로 방출되며, 여기에서 분해되어 산화질소를 생성한다.
실시예 6: 산화질소를 생성하기 위한 전달 시스템
GSNO는 쉽게 분해되어 NO를 방출시키기 때문에 장기간 저장하기에 적합하지 않다. 이중 드레싱 성분 저장을 이용하고 배치를 분배시켜, 분배시 혼합되어 S-니트로소글루타치온을 생성하는 반응을 개시하는 반응물들을 별도로 저장할 수 있다.
제1 성분은 하기와 같이 제조되었다: 점성 및 퍼짐성을 가하기 위해 사용된 염기 담체는 플렉스아젤(Plexajel) ASC (United Guardian Inc.)의 이름으로 시판되는 하이드로겔 기재 재료였다. 여기에, 포스페이트 완충된 염수를 10x 농축된 원액 (Sigma, D1408)으로부터 1/20으로 희석시켰다. 아질산칼륨 (Fluka, 60417)을 첨가하여 60 mM의 최종 농도를 제공하고 용해시켰다.
제2 성분은 하기와 같이 제조되었다: L-글루타치온 (환원된 형태 Sigma, G4251)을 프로필렌 글리콜 (Fluka 82281)에 현탁시켜 최종 농도가 60 mM에 상당하도록 하였다.
두 성분을 별도로 저장하였다. 두 쳄버로부터 분배되는 분량을 다양하게 조절할 수 있는 이중 분배기를 베르스디알 인크 (Versdial Inc.)로부터 수득하였다. 샘플은 이들이 각각의 분리된 쳄버에서 분배되는 경우에만 서로 접촉하게 된다.
별개로 저장된 두 시약으로부터 생성된 NO의 효과를 입증하기 위해, 전완 피부 표면으로의 혈류를 레이저 도플러를 이용하여 조사하였다. 피부 프로브와 연관된 무어 인스트루먼트(Moor Instruments) DRT4 조직 혈류 및 온도 모니터를 이용하여 피부 레이저 도플러 유량을 측정하였다. 주요 정맥 및 동맥을 피하도록 정위되는 두 프로브를 약 5-10 cm 떨어지게 피부에 부착하였다. 기계를 1분 동안 작동시켜 일률적인 반응을 확인하였다. 쳄버 중 하나에는 아질산염이 그리고 다른 하나에는 L-글루타치온이 충전된다. 대조군으로서, 두번째 세트의 챔버를 물로 채웠다. 아질산염 및 L-글루타치온을 사용 직전에 동량으로 혼합시켰다. 혼합물을 교반하여 프로필렌 글리콜 중의 L-글루타치온 입자가 수성 아질산염 하이드로겔에서 용해되는 것을 확인하였다. 이후 최대 혈관확장 효과에 도달하였음을 나타내는 안정수준이 관찰될 때까지 피부 레이저 도플러 유량을 측정하였다.
표 1은 2 성분 시스템을 사용하는 경우 피부에 대한 혈관확장 효과를 입증한다. NO 생성 및 피부 전달 속도를 나타내는 L-글루타치온 및 아질산염의 혼합물에 대한 LDF 값이 2분 후부터 증가하기 시작한다 (샘플 적용 후). 물 대조군은 평평하게 유지됨에 따라 혈류의 증가를 나타내는데 이것은 아질산염/GSH 반응 때문이다. 약 150 LDF 유닛의 최대 반응이 강력한 반응인 것으로 여겨진다.
표 1
Figure 112007065532608-PCT00015

Claims (33)

  1. 활성화시에 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출하도록 개작된 피부 드레싱.
  2. 제 1항에 있어서, 드레싱이 하나 이상의 드레싱 성분을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  3. 제 2항에 있어서, 각 드레싱 성분이 층의 형태임을 특징으로 하는 드레싱.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 각 드레싱 성분이 담체 또는 지지체를 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  5. 제 4항에 있어서, 담체 또는 지지체가 고분자 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  6. 제 5항에 있어서, 고분자 매트릭스가 수화된 하이드로겔을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  7. 제 6항에 있어서, 수화된 하이드로겔이 폴리 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산 (폴리-AMPS) 및/또는 이의 염을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  8. 제 5항에 있어서, 고분자 매트릭스가 건조된 중합체를 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  9. 제 8항에 있어서, 중합체가 폴리비닐 알코올을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 S-니트로소티올이 시약들을 드레싱에서 함께 반응시킴에 의해 생성됨을 특징으로 하는 드레싱.
  11. 제 10항에 있어서, 시약이 아질산염 및 티올을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  12. 제 11항에 있어서, 아질산염이 아질산칼륨을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 티올이 글루타치온, 바람직하게는 L-글루타치온을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 시약들이 활성화시에 드레싱 에서 함께 반응하여 하나 이상의 S-니트로소티올을 생성하고 방출시킴을 특징으로 하는 드레싱.
  15. 제 14항에 있어서, 드레싱이 아질산염을 포함하는 제1 드레싱 성분 및 티올을 포함하는 제2 드레싱 성분을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  16. 제 15항에 있어서, 제1 드레싱 성분이 수화된 하이드로겔을 포함하고 제2 드레싱 성분이 건조된 고분자 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  17. 제 16항에 있어서, 수화된 하이드로겔이 폴리-AMPS 및/또는 이의 염을 포함하고, 건조된 고분자 매트릭스가 건조된 폴리비닐 알코올을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  18. 제 14항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 드레싱이 양성자 공급원을 포함하고/거나 활성화시에 양성자 공급원을 생성시킴을 특징으로 하는 드레싱.
  19. 제 18항에 있어서, 산 또는 산성 완충액을 하나 이상의 드레싱 성분에 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 옥시다아제 효소 및 이에 대한 기질을 포함 함을 특징으로 하는 드레싱.
  21. 제 20항에 있어서, 효소가 글루코오스 옥시다아제이고 기질이 글루코오스임을 특징으로 하는 드레싱.
  22. 제 15항, 제 16항 또는 제 17항을 인용하는 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 제1 드레싱 성분이 기질을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  23. 제 22항에 있어서, 제2 드레싱 성분이 효소를 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  24. 제 22항에 있어서, 효소가 제3 드레싱 성분에 포함됨을 특징으로 하는 드레싱.
  25. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 시약들이 하나 이상의 S-니트로소티올을 방출시키기 위한 활성화 이전에 드레싱에서 함께 반응하여 하나 이상의 S-니트로소티올을 생성시킴을 특징으로 하는 드레싱.
  26. 제 25항에 있어서, 건조, 불활성 상태의 S-니트로소티올을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  27. 제 26항에 있어서, S-니트로소티올이 건조된 고분자 매트릭스를 포함하는 드레싱 성분에 존재함을 특징으로 하는 드레싱.
  28. 제 27항에 있어서, 드레싱 성분이 건조된 폴리비닐 알코올을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  29. 제 1 항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, S-니트로소티올이 S-니트로소글루타치온을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형인 두 성분을 포함함을 특징으로 하는 드레싱.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리-AMPS 및/또는 이의 염의 수화된 하이드로겔을 포함하는 피부 접촉 층을 포함하거나 이를 지니도록 하여 사용됨을 특징으로 하는 드레싱.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 각 드레싱 성분이 사용 전에 각각의 패키지에 저장됨을 특징으로 하는 드레싱.
  33. 아질산염 및 티올을 드레싱에서 반응시켜 자발적으로 분해되어 산화질소를 전달하는 하나 이상의 S-니트로소티올을 생성하는 것을 포함하여, 피부 표면이나 근접부위에 치료 및/또는 미용 목적으로 산화질소를 생성하는 방법.
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