JPH01290686A - 2―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法 - Google Patents
2―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法Info
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は2−シフ[Iベンテノン類配糖体および、その
製造法に関、する。
製造法に関、する。
〈従来の技術〉
プロスタグランジンは、血小板凝集抑制作用。
血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であり
、近年医療の領域において末梢循環器系疾患治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。プロスタグラン
ジンのなかで、そのシフ[Iペンタン環に二重結合を有
するものとしてプロスタグランジンA類が知られており
、例えばプロスタグランジンA2は血圧降下作用を有す
る薬物として期待されている[イー・リュー・コーリー
(E。
、近年医療の領域において末梢循環器系疾患治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。プロスタグラン
ジンのなかで、そのシフ[Iペンタン環に二重結合を有
するものとしてプロスタグランジンA類が知られており
、例えばプロスタグランジンA2は血圧降下作用を有す
る薬物として期待されている[イー・リュー・コーリー
(E。
J、 Corey)ら、ジャーナル・オブ・す”・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティー(J、 Amer、
Chem。
リカン・ケミカル・ソサイエティー(J、 Amer、
Chem。
Soc、) 、 95.6831 (t9?3)参照]
。
。
また、プロスタグランジンA類がDNA合成を強く抑制
することからプロスタグランジンA類の抗1重瘍剤とし
ての可能性が報告されている[バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニクージョン(
B!OCtlem、 Biophys。
することからプロスタグランジンA類の抗1重瘍剤とし
ての可能性が報告されている[バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニクージョン(
B!OCtlem、 Biophys。
Res、 Commun、) 、 87.79!]、
1979 ;ダブリュー・1−・ターナ−(’c1.
A、 Turner)ら、プロスタグランジンズ・ア
ンド・リレイテッド・リピッズ(Prostaglan
dins Re1at、 Lipids) 、
2. 365−8(1982)参照]。
1979 ;ダブリュー・1−・ターナ−(’c1.
A、 Turner)ら、プロスタグランジンズ・ア
ンド・リレイテッド・リピッズ(Prostaglan
dins Re1at、 Lipids) 、
2. 365−8(1982)参照]。
欧州公開特許No、0106576 (公開日: 19
84年4月251:])には、プロスタグランジンA類
を包含する4、り −置換の2−シクロペンテノン類が
知られており、急性腫瘍にこれらの化合物が有効でおる
と記載されている。
84年4月251:])には、プロスタグランジンA類
を包含する4、り −置換の2−シクロペンテノン類が
知られており、急性腫瘍にこれらの化合物が有効でおる
と記載されている。
さらに、プロスタグランジンA類とは異なるプロスタグ
ランジンDおにびJ類が抗腫瘍剤として有用であること
も知られている[特開昭58−2161!15号公報お
よびプロシーディングズ・オブ・fア・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンスイズ・オブ・す“・ユナイ
テッド・スティソ・Aブ・アメリカ(proc、 Na
tl、 Acad、 SCi、υ、S、^、)。
ランジンDおにびJ類が抗腫瘍剤として有用であること
も知られている[特開昭58−2161!15号公報お
よびプロシーディングズ・オブ・fア・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンスイズ・オブ・す“・ユナイ
テッド・スティソ・Aブ・アメリカ(proc、 Na
tl、 Acad、 SCi、υ、S、^、)。
81、1317−1321 (1984)J。
また、下記式
で表わされるブ[Iスタブランジン類縁化合物が沖縄産
リンゴ[Okinawa 5oft coral :ク
ラブラリア・ビリディス(clavularia vi
ridis)]から単離され、生理作用として抗炎症作
用、制ガン作用を右覆ることが知られている[菊池ら、
テトラヘト[」ンーL/ターズ(retrahedro
n Lett、)、 23.5171(1982) :
小林ら、テトラヘドロン・レターズ(Tctrahed
ron Lett、)、 23.5331 (1982
) ; jf、7%雅典、癌と化学療法、川、 193
1 (1983)参照1゜ざらに、近年オアフ島で採集
された舟底に着生するテレスト・リーセイ(Teles
to riisei)から下記式 %式% で表わされるプナグランジン類が単離され、福島雅典ら
はこれらの化合物が制ガン作用を有することを発表して
いる(福島雅典ら、第43回日本癌学会要旨集905
(1984)参照)。
リンゴ[Okinawa 5oft coral :ク
ラブラリア・ビリディス(clavularia vi
ridis)]から単離され、生理作用として抗炎症作
用、制ガン作用を右覆ることが知られている[菊池ら、
テトラヘト[」ンーL/ターズ(retrahedro
n Lett、)、 23.5171(1982) :
小林ら、テトラヘドロン・レターズ(Tctrahed
ron Lett、)、 23.5331 (1982
) ; jf、7%雅典、癌と化学療法、川、 193
1 (1983)参照1゜ざらに、近年オアフ島で採集
された舟底に着生するテレスト・リーセイ(Teles
to riisei)から下記式 %式% で表わされるプナグランジン類が単離され、福島雅典ら
はこれらの化合物が制ガン作用を有することを発表して
いる(福島雅典ら、第43回日本癌学会要旨集905
(1984)参照)。
しかしながら、これら−群の抗腫瘍性プロスタグランジ
ンは天然物2合成化合物に限らず、その優れた細胞毒性
活性(例えばプナグランジンし一1210細11’tu
I C30=0.1〜0.05μ(1/d)を有する
にもかかわらず、in vivoでの抗腫瘍活性は弱い
ものであった。
ンは天然物2合成化合物に限らず、その優れた細胞毒性
活性(例えばプナグランジンし一1210細11’tu
I C30=0.1〜0.05μ(1/d)を有する
にもかかわらず、in vivoでの抗腫瘍活性は弱い
ものであった。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明の目的は、新規な2−シクロペンテノン類すなわ
ち合成された新規なりラブロン類またはプナグランジン
類またはプロスタグランジンA類を提供することにある
。
ち合成された新規なりラブロン類またはプナグランジン
類またはプロスタグランジンA類を提供することにある
。
即ち、本発明の目的は、公知の天然必るいは合成された
l) G A類、PGD類、クラブロン類、プナグラン
ジン類に比較してより優れたin vivoでの優れた
抗腫瘍作用を発現す′る新規な2−シクロペンテノン類
を提供することにある。
l) G A類、PGD類、クラブロン類、プナグラン
ジン類に比較してより優れたin vivoでの優れた
抗腫瘍作用を発現す′る新規な2−シクロペンテノン類
を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明の2−シクロペンテ
ノン類を製造する方法を提供することにある。
ノン類を製造する方法を提供することにある。
く本発明を解決するための手段〉
本弁明は下記式[I]
X R2・・・[I]
で表わされる2−シクロペンテノン類を提供するもので
ある。
ある。
上記式[I]においてR1は糖類の残基を表わす。
糖類の中でも中糖類が好ましく、例えばアロース。
アル1−ロース、グルコース、マンノース、イドース、
ガラクトース、夕ロース、リボース、アラビノース、キ
シロース、リキソース、エリトロース。
ガラクトース、夕ロース、リボース、アラビノース、キ
シロース、リキソース、エリトロース。
トレオース、プシコース、フルクトース、ソルボース、
タガ1〜−スなどを挙げることができ、糖エステルを形
成する。糖エステルとしての結合部位は、糖がその中に
1扱アルコールを有する場合はその部位で、それ以外の
場合は1位でカルボン酸と縮合し、糖エステルを形成す
る。
タガ1〜−スなどを挙げることができ、糖エステルを形
成する。糖エステルとしての結合部位は、糖がその中に
1扱アルコールを有する場合はその部位で、それ以外の
場合は1位でカルボン酸と縮合し、糖エステルを形成す
る。
上記式[工1においてR2は置換または非置換の炭素数
1〜10のアルキル基、炭素数2〜1oのアルケニル基
を表わす。これらは直鎮状で必ってし、分岐鎖状であっ
てもよい。
1〜10のアルキル基、炭素数2〜1oのアルケニル基
を表わす。これらは直鎮状で必ってし、分岐鎖状であっ
てもよい。
非置換のアルキル基としては、例えば、メヂル。
エヂル、n−プロピル、 1so−プロピル、n−ブヂ
ル、 5ec−ブヂル、 tert−ブヂル、n−ペン
デル、n−ヘキシル、n−ヘブヂル、n−オクヂル。
ル、 5ec−ブヂル、 tert−ブヂル、n−ペン
デル、n−ヘキシル、n−ヘブヂル、n−オクヂル。
n−ノニル基またはn−デシル基等が挙げられる。
非置換のアルケニル基としては、例えば、エチニル、1
−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、1−
ブテン−1−イル、1,3−ブタジェン−1−イル、2
−ブテン−1−イル、1−ペンテン−1−イル、2−ペ
ンテン−1−イル、1−へキャン−1−イル、2−ヘキ
セン−1−イル。
−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、1−
ブテン−1−イル、1,3−ブタジェン−1−イル、2
−ブテン−1−イル、1−ペンテン−1−イル、2−ペ
ンテン−1−イル、1−へキャン−1−イル、2−ヘキ
セン−1−イル。
1.5−ベキ1ナシエンー1−イル、3−ヘキセン−1
−イル、1−へブテン−1−イル、1−オクテン−1−
イル、1,7−オクタシエンー1−イル。
−イル、1−へブテン−1−イル、1−オクテン−1−
イル、1,7−オクタシエンー1−イル。
1−ノネン−1−イル基または1−プレン−1−イル基
等を挙げることができる。これらのアルキル基、アルケ
ニル基は置換基を有していてもよい。
等を挙げることができる。これらのアルキル基、アルケ
ニル基は置換基を有していてもよい。
この置換基としては、例えば−0R3(ここでR3は水
素原子:炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1〜4
のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていて
もよいフェニル基を表わす。)を挙げることができ、特
にR3としては水素原子又はフェニル基が好ましい。
素原子:炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1〜4
のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていて
もよいフェニル基を表わす。)を挙げることができ、特
にR3としては水素原子又はフェニル基が好ましい。
また上記式[I]の原料となる下記式[n]X R2
・・・[I] にあけるR2についても同様でおる。
・・・[I] にあけるR2についても同様でおる。
上記式[I]または[II]においてはその骨格の中に
不斉炭素を含んでいる。叩ちR2が置換した炭素原子お
よび1マ2上の置換基−OR3が2級あるいは3級であ
る場合の−OR3が置換した炭素原子で必る。
不斉炭素を含んでいる。叩ちR2が置換した炭素原子お
よび1マ2上の置換基−OR3が2級あるいは3級であ
る場合の−OR3が置換した炭素原子で必る。
本発明の化合物は、これらの不斉炭素原子の各々に関し
てRまたはSの立体配置をとることができ、またこれら
の任意の割合の混合物を包含する。
てRまたはSの立体配置をとることができ、またこれら
の任意の割合の混合物を包含する。
上記式[II]で表わされる2−シクロペンテノン類配
糖体原料化合物として゛は、例えば下記の化合物を挙げ
ることができる。
糖体原料化合物として゛は、例えば下記の化合物を挙げ
ることができる。
1、 5−(4−カルポキシブチニリデン)−4−ヒド
ロキシ−4−フェノキジブデル−2−シクロペンテノン
のデアシリジン−2−チオンアミド 2.5−(4−カルボギシヘキザニリデン)−4−ヒド
ロキシ−4−フェノキシブチル−2−シク1コベンテノ
ンのデアシリジン−2−チオンアミド 3、5−(4−カルボキシ−2−ヘキセニリデン)−4
−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペン
テノンのチアゾリジン−2−チオンアミド 4、△7−プロスタグランジンA1のチアゾリジン−2
−チオンアミド などが挙げられるがこれに限定するものではない。
ロキシ−4−フェノキジブデル−2−シクロペンテノン
のデアシリジン−2−チオンアミド 2.5−(4−カルボギシヘキザニリデン)−4−ヒド
ロキシ−4−フェノキシブチル−2−シク1コベンテノ
ンのデアシリジン−2−チオンアミド 3、5−(4−カルボキシ−2−ヘキセニリデン)−4
−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペン
テノンのチアゾリジン−2−チオンアミド 4、△7−プロスタグランジンA1のチアゾリジン−2
−チオンアミド などが挙げられるがこれに限定するものではない。
また上記式CI]で表わされる2−シクロペンテノン類
配糖体としては、 1.5−(4−カルポキシブチニリデン)−4−ヒドロ
キシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペンテノンの
D−キシロース糖エステル2.5−(4−カルボキシヘ
キリーニリデン)−4−ヒドロキシ−4−フェノキジブ
デル−2−シクロベンゾノンのD−グルコース糖エステ
ル3.5−(4−カルボキシへキザニリデン)−4−ヒ
ドロキシル4−フニノキシブチル−2−シクロペンテノ
ンのD−キシロース糖エステル’1. 5−(4−カル
ボギシー2−へキレニリデン)−4−ヒドロキシ−4−
フェノキシブチル−2−シクロペンテノンのD−グルコ
ース糖エステル 5、 5−(4−カルポキシブヂニリデン)−4−ヒド
ロキシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペンテノン
のD−グルコース糖エステル6、 Δ7−プロスタグラ
ンジンA]のD−リボース糖エステル が挙げられる。
配糖体としては、 1.5−(4−カルポキシブチニリデン)−4−ヒドロ
キシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペンテノンの
D−キシロース糖エステル2.5−(4−カルボキシヘ
キリーニリデン)−4−ヒドロキシ−4−フェノキジブ
デル−2−シクロベンゾノンのD−グルコース糖エステ
ル3.5−(4−カルボキシへキザニリデン)−4−ヒ
ドロキシル4−フニノキシブチル−2−シクロペンテノ
ンのD−キシロース糖エステル’1. 5−(4−カル
ボギシー2−へキレニリデン)−4−ヒドロキシ−4−
フェノキシブチル−2−シクロペンテノンのD−グルコ
ース糖エステル 5、 5−(4−カルポキシブヂニリデン)−4−ヒド
ロキシ−4−フェノキシブチル−2−シクロペンテノン
のD−グルコース糖エステル6、 Δ7−プロスタグラ
ンジンA]のD−リボース糖エステル が挙げられる。
本発明の上記式[I]の2−シクロペンテノン類配糖体
は、本発明によれば、下記式[II]X R2・・・
[I] で表わされる化合物を塩基性化合物存在下、糖類と反応
することにより製造することかできる。本反応は基本的
には文献公知の方法、即ちダニエル・プリュスケレック
(Daniel Plusqucllec)ら。
は、本発明によれば、下記式[II]X R2・・・
[I] で表わされる化合物を塩基性化合物存在下、糖類と反応
することにより製造することかできる。本反応は基本的
には文献公知の方法、即ちダニエル・プリュスケレック
(Daniel Plusqucllec)ら。
テトラヘドロン・レターズ(丁etrahedronL
etters)、 28.3809 (1987)記載
ノ方法に準LET行なうことができるが、本発明の如き
塩基性条件に比較的不安定な2−シクロペンテノン類に
ついてはその例はない。
etters)、 28.3809 (1987)記載
ノ方法に準LET行なうことができるが、本発明の如き
塩基性条件に比較的不安定な2−シクロペンテノン類に
ついてはその例はない。
かかる糖エステルの合成において用いる溶媒としては例
えばエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル類;
石油エーテル、ヘキザン、ベンゼン、ペンタン等の炭化
水素類、塩化メチレンの如きハロゲン類などを用いても
よいが、塩基性溶媒で必るピリジンを用いてもにり、ピ
リジンが好適に用いられる。
えばエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル類;
石油エーテル、ヘキザン、ベンゼン、ペンタン等の炭化
水素類、塩化メチレンの如きハロゲン類などを用いても
よいが、塩基性溶媒で必るピリジンを用いてもにり、ピ
リジンが好適に用いられる。
また反応において他の塩基を別に加えるが、その塩kl
=とじては、4−ジメチルアミノピリジンと水素化ナト
リウムを用いるが、この使用量は上記式[II]の化合
物に対し、例えばぞれぞれ0.02当間〜2当量、0.
01当量〜1当崖であり、好ましくは、それぞれ0.0
5当■〜0,5当渚、0.05当M〜0.5当槌である
。反応温度は一20℃〜80℃の範囲で行われるが、好
ましくはO℃〜40℃の範囲である。反応時間は塩基の
■0反反応度、用いる糖の種類により異なるが、通常3
0分〜20時間である。
=とじては、4−ジメチルアミノピリジンと水素化ナト
リウムを用いるが、この使用量は上記式[II]の化合
物に対し、例えばぞれぞれ0.02当間〜2当量、0.
01当量〜1当崖であり、好ましくは、それぞれ0.0
5当■〜0,5当渚、0.05当M〜0.5当槌である
。反応温度は一20℃〜80℃の範囲で行われるが、好
ましくはO℃〜40℃の範囲である。反応時間は塩基の
■0反反応度、用いる糖の種類により異なるが、通常3
0分〜20時間である。
一方、反応の相手である糖類は基本的には上記式[I1
]の化合物と尚早で反応するが、通常は0.5〜10当
量用いる。
]の化合物と尚早で反応するが、通常は0.5〜10当
量用いる。
反応終了後、生成物は通常の手段、例えば抽出。
水洗、乾燥、クロマトグラフィー等で精製分取すること
ができる。かくして上記方法により本発明の上記式[I
]で表わされる2−シクロペンテノン類配糖体が1qら
れる。
ができる。かくして上記方法により本発明の上記式[I
]で表わされる2−シクロペンテノン類配糖体が1qら
れる。
なお、上記反応の出発原料として用いられる活性化され
たカルボン酸体である上記式[I]で表わされるデアゾ
リン−2−チオ−アミド体はそれ自体公知の方法、即ら
木発明者らが別途に提案した方法によって得られるカル
ボン酸体く下記図1または図2の化合物AまたはB)に
対して混合酸無水物法を用いることにより得られる。例
えば図1または図2に示したようなルートでおる。
たカルボン酸体である上記式[I]で表わされるデアゾ
リン−2−チオ−アミド体はそれ自体公知の方法、即ら
木発明者らが別途に提案した方法によって得られるカル
ボン酸体く下記図1または図2の化合物AまたはB)に
対して混合酸無水物法を用いることにより得られる。例
えば図1または図2に示したようなルートでおる。
図1
0Si/−
アルドール縮合
QSi%
O
1) Et3 N、 (CI−13):l C
oαSH(DMAP) 図2 B 1) Et3N、 (CHI)3 Coαかくし
て本発明化合物であるチアゾリン−2−ヂオーアミド体
(上記式[II]化合物)を11、次いで糖エステル化
することにより上記式[I]の化合物を製造することが
できる。
oαSH(DMAP) 図2 B 1) Et3N、 (CHI)3 Coαかくし
て本発明化合物であるチアゾリン−2−ヂオーアミド体
(上記式[II]化合物)を11、次いで糖エステル化
することにより上記式[I]の化合物を製造することが
できる。
本発明の2−シクロペンテノン類はL−1210白血病
細胞に対して増殖抑制効果を示し、ざらには0388マ
ウス白血病細胞でのマウスin vivo活性の評価に
おいても優れた延命率の向上が見られた。
細胞に対して増殖抑制効果を示し、ざらには0388マ
ウス白血病細胞でのマウスin vivo活性の評価に
おいても優れた延命率の向上が見られた。
従来プロスタグランジン系制癌化合物は、1nvitr
oでの強い細胞増殖抑制活性を示すかたわら、in v
ivoにおいてはなかなか延命効果が得られなかったこ
とが多かった。この原因の1つとして化合物自体の毒性
発現が考えられた。本発明における2−シクロペンテノ
ン配糖体は、従来の2−シクロペンテノン類縁体と比較
し、同じ投与量(30mMにg)でも副作用を示さない
ことから、有用な制癌剤として期待できる化合物でおる
。
oでの強い細胞増殖抑制活性を示すかたわら、in v
ivoにおいてはなかなか延命効果が得られなかったこ
とが多かった。この原因の1つとして化合物自体の毒性
発現が考えられた。本発明における2−シクロペンテノ
ン配糖体は、従来の2−シクロペンテノン類縁体と比較
し、同じ投与量(30mMにg)でも副作用を示さない
ことから、有用な制癌剤として期待できる化合物でおる
。
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例1
ト10
カルボンM300mg(0,87mmof)の塩化メチ
レン溶液(5威)に1〜リエヂルアミン111μi(0
,8mmo I )を加え、−20℃に冷却したのらピ
バロイルクロリド100 ul(0,8mmol)を加
え、2時間攪拌した。次いで2−メルカプトデアゾリン
86mg(0,72mmo1)とOMAP8.5mg(
0,07mmof)を加え、室温にて2時間攪拌した。
レン溶液(5威)に1〜リエヂルアミン111μi(0
,8mmo I )を加え、−20℃に冷却したのらピ
バロイルクロリド100 ul(0,8mmol)を加
え、2時間攪拌した。次いで2−メルカプトデアゾリン
86mg(0,72mmo1)とOMAP8.5mg(
0,07mmof)を加え、室温にて2時間攪拌した。
NaHCO:+水で反応を終結させ、塩化メチレンに°
で抽出した。有機層はKHSO3水、 Nat−IC0
,+水、 Na(4水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒は減圧で留去し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキIナン:酢
酸エチル=2:3→1:1)に供し、N−アシルデアシ
リジン−2−ヂオン300mg (77%)を得た。
で抽出した。有機層はKHSO3水、 Nat−IC0
,+水、 Na(4水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒は減圧で留去し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキIナン:酢
酸エチル=2:3→1:1)に供し、N−アシルデアシ
リジン−2−ヂオン300mg (77%)を得た。
NMR(δDDm 、 CDC123) :1.1−3
.0(m、1211L 3.25(m、2旧。
.0(m、1211L 3.25(m、2旧。
3.9(d、211.J=611z)、 4.5(m、
2tl)。
2tl)。
6.2−6.6(m、2H)、 6.γ−7゜0(m、
3flL7、1−7.4(m、 311)。
3flL7、1−7.4(m、 311)。
実施例2
a威
N−アシルデアシリジン−2−チオン150mg(0,
29mmol)の1dピリジン溶液をD−グルコース1
62mg (0,90mmol)の4戴ピリジン溶)
々に加え、次いでNa1−((60%in oil)
5mL DMAP5m(Iを加え、161時間室温で攪
拌した。反応後ピリジンを減圧上留去し、n−ブタノー
ル4d、 pH7、0,INリン酸緩衝液4dを加え抽
出した。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄し
た。有Ia層のn−ブタノールを減圧上留去し、次いで
シリカゲル−8cβ−pack (CH2G2=CH
2Cf2z −アセI・ン2/1→1/1−〉アはトン
)を通じ、糖ニスデル95mg(58%)を(qた。
29mmol)の1dピリジン溶液をD−グルコース1
62mg (0,90mmol)の4戴ピリジン溶)
々に加え、次いでNa1−((60%in oil)
5mL DMAP5m(Iを加え、161時間室温で攪
拌した。反応後ピリジンを減圧上留去し、n−ブタノー
ル4d、 pH7、0,INリン酸緩衝液4dを加え抽
出した。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄し
た。有Ia層のn−ブタノールを減圧上留去し、次いで
シリカゲル−8cβ−pack (CH2G2=CH
2Cf2z −アセI・ン2/1→1/1−〉アはトン
)を通じ、糖ニスデル95mg(58%)を(qた。
NMR(δDt)III 、 CDGI ) :1.1
−2.9(m、12tlL 3.0−5.3(m、13
tl)。
−2.9(m、12tlL 3.0−5.3(m、13
tl)。
6.1−6.7(+71,211)、 6.7−7.0
5(III、311)。
5(III、311)。
7.0り−7,5(III、3+1)。
I R(cm−1、neat) :3400、2
950.1740.1700.1660.1600゜1
り90.1り00.1420.1250.1090.1
0/10゜実施例3 5−(4−カルポキシブヂニリデン)−4−ヒドロキシ
−4−フ:「ツキジブチル−2−シクロベン含拠 N−アシルチアゾリジン−2−チオン290mg(0,
65mmo! )とD−キシロース300mg (2
mmol)を6In1.のピリジン溶液とし、次いでN
aH(60%inoil)5mg、 DMAP5m(]
を加え、6時間室温で、Va拌した。反応後ピリジンを
減圧上留去し、n−ブタノール6d、 I)+17.0
.1Mリン酸緩衝液6威を加えて抽出した。有機層を酢
酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。有機層のn−ブ
タノールを減圧上留去し、次いてシリカゲルカラムク[
I71〜グラフイー (CI−ICf23: He0t
−1:Ac0I−1=80: 5 : 4→80:10
:4>で精製し、糖エステルを150mg(48%)得
た。
950.1740.1700.1660.1600゜1
り90.1り00.1420.1250.1090.1
0/10゜実施例3 5−(4−カルポキシブヂニリデン)−4−ヒドロキシ
−4−フ:「ツキジブチル−2−シクロベン含拠 N−アシルチアゾリジン−2−チオン290mg(0,
65mmo! )とD−キシロース300mg (2
mmol)を6In1.のピリジン溶液とし、次いでN
aH(60%inoil)5mg、 DMAP5m(]
を加え、6時間室温で、Va拌した。反応後ピリジンを
減圧上留去し、n−ブタノール6d、 I)+17.0
.1Mリン酸緩衝液6威を加えて抽出した。有機層を酢
酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。有機層のn−ブ
タノールを減圧上留去し、次いてシリカゲルカラムク[
I71〜グラフイー (CI−ICf23: He0t
−1:Ac0I−1=80: 5 : 4→80:10
:4>で精製し、糖エステルを150mg(48%)得
た。
NMR(δDpm 、 CDG3 ) :1.1−2.
9(m、12+1)、 3.0−5.3(m、12+1
)。
9(m、12+1)、 3.0−5.3(m、12+1
)。
6.1−6.7(m、211L 6.7−7.05(m
、311)。
、311)。
7.05−7.5(m、3+1)。
実施例4
ンテノンのチアゾリジン−2−チオンアミドの合八
カルボン酸650mg (1,74mmol)の10
m1乾燥塩化メヂレン溶液10dにトリエチルアミン2
70μl(1,92mmol)を加え、N2気下−20
℃に冷却したのちピバロイルクロリド238 u j!
(1,92mmol)を加え、2114間殴拌した。
m1乾燥塩化メヂレン溶液10dにトリエチルアミン2
70μl(1,92mmol)を加え、N2気下−20
℃に冷却したのちピバロイルクロリド238 u j!
(1,92mmol)を加え、2114間殴拌した。
次いで2−メルカプトチアゾリン214mc+ (1
,8mmol)とジメチルアミノピリジン22mq (
0,18mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
,8mmol)とジメチルアミノピリジン22mq (
0,18mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
0.5NHCQ約10m1をh口え、塩化メチレンにて
抽出した。有機層はNaHCOx水、飽和NaC1Q水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。炉別後
溶媒は減圧下昭去し、(qられた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸下デル=1:
1→2:3)に4共し、チアゾリジン−2−チオンアミ
ド716111(1(87%)を得た。
抽出した。有機層はNaHCOx水、飽和NaC1Q水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。炉別後
溶媒は減圧下昭去し、(qられた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸下デル=1:
1→2:3)に4共し、チアゾリジン−2−チオンアミ
ド716111(1(87%)を得た。
NIVtR(δppm、CDα3 );1.2−2.2
(m、1211)、 2.2−2.9(m、211L3
.25(t、411.J=7.0117)、 3.9(
t、2H,J=6.011Z)。
(m、1211)、 2.2−2.9(m、211L3
.25(t、411.J=7.0117)、 3.9(
t、2H,J=6.011Z)。
4.5(t、2+1.J=7.0112)、 6.32
((1,IH,J=6.01lZ)。
((1,IH,J=6.01lZ)。
6.55(t、111.J=8.0112)、 6.8
−7.0(m、3H)。
−7.0(m、3H)。
7.1−7.4(m、31+)。
実施例5
合成
ト(O
デアシリジン−2−チオンアミド353mg(0,75
mmol)とD−キシロース4!iomg (3mm
ol)の8d乾燥ピリジン溶液にジメチルアミノピリジ
ンi omg、Na1−1 (60%in oil)
8mgを加え、室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アン
モン水を1o2^加え、ピリジンを減圧上留去した。n
−ブタノール15d、 pH7,0,INリン+lI液
5rd!、を加え抽出した。更にn−1タノールで抽出
し、有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
mmol)とD−キシロース4!iomg (3mm
ol)の8d乾燥ピリジン溶液にジメチルアミノピリジ
ンi omg、Na1−1 (60%in oil)
8mgを加え、室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アン
モン水を1o2^加え、ピリジンを減圧上留去した。n
−ブタノール15d、 pH7,0,INリン+lI液
5rd!、を加え抽出した。更にn−1タノールで抽出
し、有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
有機層のn−ブタノールを減圧上留去し、得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CI−1α
3:He01〜1:ACOI−l : H20=80
: 5 : 1 : 0.5 >に供し、糖エステル1
66mCl (44%〉を)旧こ。
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CI−1α
3:He01〜1:ACOI−l : H20=80
: 5 : 1 : 0.5 >に供し、糖エステル1
66mCl (44%〉を)旧こ。
NMR(δt)l)m、cDcJh ) :1.2
−2.8(m、16+1)、 3.2−4.2(m、5
11)。
−2.8(m、16+1)、 3.2−4.2(m、5
11)。
3.9(t、2tl、J=6.011z)、 3.6(
m、l1l)。
m、l1l)。
5.1−6.0(m、4tl)、 6.3(III、d
、J=6.01lz)。
、J=6.01lz)。
6.55(t、Ill、J=8.011Z)、 6.7
−7.0(m、3+1)。
−7.0(m、3+1)。
7.1−7.4(m、3N)。
I R(curl 、 neat) 。
3400、2950.1740(sh)、 1720(
sh)、 1700゜1650、1600.1590.
1500゜実施例6 a域 1」0 デアシリジン−2−チオンアミド44On+g (0
,93mmo l )とD−グルコース502mg(2
,8mmol)を1(7乾燥ピリジン溶液とし、室温に
てジメチルアミノピリジン10mg、 NaH(60%
in oil) 8mClを加え、3時間攪拌した。反
応後NH4α水を107^加え、ピリジンを減圧下留去
した。n−ブタノール1oInIl。
sh)、 1700゜1650、1600.1590.
1500゜実施例6 a域 1」0 デアシリジン−2−チオンアミド44On+g (0
,93mmo l )とD−グルコース502mg(2
,8mmol)を1(7乾燥ピリジン溶液とし、室温に
てジメチルアミノピリジン10mg、 NaH(60%
in oil) 8mClを加え、3時間攪拌した。反
応後NH4α水を107^加え、ピリジンを減圧下留去
した。n−ブタノール1oInIl。
pH7、0,1)1リン酸緩衝液5dを加え抽出した。
水層を更にn−ブタノールで抽出し、有v3層を酢酸で
酸性化した飽和食塩水で洗浄した。有機層のn−ブタノ
ールを減圧下留去し、lIられた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー HeOl−I:八cOH :H20=80: 5 :
2 : 1 )にイ共し、糖エステル16!+m(]
( 333%ct5J:び7位に2−メルカプ1〜デ
アゾリンがイ寸1叫した糖ニスデル185…q(28%
)を1lIた。
酸性化した飽和食塩水で洗浄した。有機層のn−ブタノ
ールを減圧下留去し、lIられた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー HeOl−I:八cOH :H20=80: 5 :
2 : 1 )にイ共し、糖エステル16!+m(]
( 333%ct5J:び7位に2−メルカプ1〜デ
アゾリンがイ寸1叫した糖ニスデル185…q(28%
)を1lIた。
NMR(δI)F)m, CDCJh ) :1、
2−2.8(m,16tl)、 3.1−4.8(m,
14+1)。
2−2.8(m,16tl)、 3.1−4.8(m,
14+1)。
6、25(d,III,J=611ZL 6.5(m
,IIIL6、7−7、0(m,311)、 7.1−
7.4(m,311)。
,IIIL6、7−7、0(m,311)、 7.1−
7.4(m,311)。
I R (cnrl 、 neat) :3400、
2950, 1740, 1700, 1655,
1600。
2950, 1740, 1700, 1655,
1600。
1585、 1500。
実施例7
の合成
ト10
カルボン酸610mg (1.65mmol)の10
Inl乾燥塩化メヂレン溶液10mにトリメデルアミン
270μl( 1. 92mmol )を加え、N2気
下−20℃に冷却し、ピバロイルクロリド238 ul
(1.92mmol)を加えて2時間攪拌した。次い
で2−メルカプトチアゾリン202mg (1.7m
mol)とジメチルアミノピリジン21mg ( 0.
18mmol )を加え、室温にて6時間攪拌した。
Inl乾燥塩化メヂレン溶液10mにトリメデルアミン
270μl( 1. 92mmol )を加え、N2気
下−20℃に冷却し、ピバロイルクロリド238 ul
(1.92mmol)を加えて2時間攪拌した。次い
で2−メルカプトチアゾリン202mg (1.7m
mol)とジメチルアミノピリジン21mg ( 0.
18mmol )を加え、室温にて6時間攪拌した。
0、5NHα約107!を加え、塩化メヂレンにて抽出
した。有i層を重ソー水,飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。)戸別後溶媒を減圧下留
去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ=(ベキ1少ン:酢酸工ヂル=1:1→2:3)に
供し、チアゾリジン−2−チオンアミド590m(]
(776%を得た。
した。有i層を重ソー水,飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。)戸別後溶媒を減圧下留
去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ=(ベキ1少ン:酢酸工ヂル=1:1→2:3)に
供し、チアゾリジン−2−チオンアミド590m(]
(776%を得た。
NMR (δl)DI 、 CDCQ:+ ) :1
、2−2.2(m,811)、 2.2−3.0(m,
211)。
、2−2.2(m,811)、 2.2−3.0(m,
211)。
3、2b(t,4+1,J=7.0IIZ)、 3.9
(t,211,J=6.0112)。
(t,211,J=6.0112)。
4、5(t,2+1,J=7.011Z)、 6.3−
7.4(m,101)。
7.4(m,101)。
実施例8
チルの合成
チアゾリジン−2−チオンアミド330m(] (0
,7mmol)とD−グルコース450mg (2,
°5mmol)を1(7乾燥ピリジン溶液とし、室温に
てジメチルアミノピリジン10mg、 Na1−l (
60%in oil) 8mgを加え、2時間半攪拌し
た。反応後NH4α水を10滴加え、ピリジンを減圧下
留去した。n−ブラノール1(7!。
,7mmol)とD−グルコース450mg (2,
°5mmol)を1(7乾燥ピリジン溶液とし、室温に
てジメチルアミノピリジン10mg、 Na1−l (
60%in oil) 8mgを加え、2時間半攪拌し
た。反応後NH4α水を10滴加え、ピリジンを減圧下
留去した。n−ブラノール1(7!。
pH7、0,Eリン酸N)A%液5rd!を加え抽出し
た。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
た。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
有機層のn−ブタノールを減圧下留去し、得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CI−11
J23 : ト1eo、H: ACOH:H20=8
0: 5 : 2 :1)に供し、糖エステル
190mg (40%)を得た。
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CI−11
J23 : ト1eo、H: ACOH:H20=8
0: 5 : 2 :1)に供し、糖エステル
190mg (40%)を得た。
NMR(δ I)On 、 CDQ2] )
:1.2−2.8(m、12+1)、 3.1
−4.8(m、1/l11)。
:1.2−2.8(m、12+1)、 3.1
−4.8(m、1/l11)。
6、3−7.4(m、 1011)。
実施例9
カルボン)1495mg (1,48mmol)の1
0m1塩化メヂレン溶液にトリエチルアミン230μm
(1,63mmol )を加え、−20℃に冷却する
。ここにピバロイルクロ1ノド202 ul(1,63
mmol)を加え、2時間攪拌した。次いで2−メチル
カプトチアゾリン185mg(、55mmo l )お
よびDMA P20mc+ (0,16mmol)を加
え、室温にて10時間殴拌した。0.58 )lα水
で反応を終結させ、塩化メチレンにて抽出した。有機)
1?1をNaHCO3水、飽和Naα水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムーヒで乾燥した。溶媒は減圧で留去し
、1■荒れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキリーン:酢酸エチル=3:2→1:2)に供
し、デアゾリン−2−チオンアミド休395ma(2%
)を得た。
0m1塩化メヂレン溶液にトリエチルアミン230μm
(1,63mmol )を加え、−20℃に冷却する
。ここにピバロイルクロ1ノド202 ul(1,63
mmol)を加え、2時間攪拌した。次いで2−メチル
カプトチアゾリン185mg(、55mmo l )お
よびDMA P20mc+ (0,16mmol)を加
え、室温にて10時間殴拌した。0.58 )lα水
で反応を終結させ、塩化メチレンにて抽出した。有機)
1?1をNaHCO3水、飽和Naα水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムーヒで乾燥した。溶媒は減圧で留去し
、1■荒れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキリーン:酢酸エチル=3:2→1:2)に供
し、デアゾリン−2−チオンアミド休395ma(2%
)を得た。
NMR(δI)l)m 、 CDCR3) :0.9(
m、3N)、 1.1−2.0(m、14tl)。
m、3N)、 1.1−2.0(m、14tl)。
2.1−2.4(m、211)、 3.25(t、21
1.J=8H7)。
1.J=8H7)。
3.30(t、2tl、J=811z)、 4.1(
m、211L4.6(t、2N、J=811z)、 5
.4b(dd、Ill、J=1511Z、811Z)。
m、211L4.6(t、2N、J=811z)、 5
.4b(dd、Ill、J=1511Z、811Z)。
5、75 (dd、 11+、 J=15117.61
12)。
12)。
6、33(dd、 11I、 J=6117.211Z
)。
)。
6.6(t、Ill、J=7112)、 7.35(
d重重1. J=611z、 311z)。
d重重1. J=611z、 311z)。
実施例10
0 ト1
チアゾリン−2−チオンアミド197mg(0,45m
mol)とD−リボース270mg (1,8mmo
l)の10m1乾燥ピリジン溶液にHat−1(60%
in oil) 4m(1,DI’vlAp4.5mg
を加え、室温で1.5時間階拌した。塩化アンモニウム
水を10滴加え、ピリジンを減圧下留去し、n−ブタノ
ール100f、 Dt17.011)11J/M緩衝液
10m1を加え抽出した。n−ブタノールで2回抽出し
た。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
mol)とD−リボース270mg (1,8mmo
l)の10m1乾燥ピリジン溶液にHat−1(60%
in oil) 4m(1,DI’vlAp4.5mg
を加え、室温で1.5時間階拌した。塩化アンモニウム
水を10滴加え、ピリジンを減圧下留去し、n−ブタノ
ール100f、 Dt17.011)11J/M緩衝液
10m1を加え抽出した。n−ブタノールで2回抽出し
た。有機層を酢酸で酸性化した飽和食塩水で洗浄した。
有1;J r<をそのまま減圧し、溶媒を留去したのち
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ −(CHQh
: MeOH: Ac0t−l : ト
120=80 : 5 :1:0.り)に供し
、D−リボースエステル122II1g(58%)を(
qた。
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ −(CHQh
: MeOH: Ac0t−l : ト
120=80 : 5 :1:0.り)に供し
、D−リボースエステル122II1g(58%)を(
qた。
NMR(δpt)m 、 CD(Jh ) :O0慎m
、311)、 1.1−2.0(m、14H)。
、311)、 1.1−2.0(m、14H)。
2.0−2.6(m、411)、 3.3−b、2(m
、12+1)。
、12+1)。
5.3−5.9(m、211)、 6.35(dd、
ill、J=6tlZ、3Hz)。
ill、J=6tlZ、3Hz)。
6.65(t、11IJ=711z)。
7.3!+(dd、III、J=611Z、3Hz)。
I R(neat、 cm−1) ;3400、29
!10.1730.1700.1640.1580゜実
施例11 白血病細胞p388に対する抗腫瘍作用’1X106個
のp388マウス白血病細胞をBDF。
!10.1730.1700.1640.1580゜実
施例11 白血病細胞p388に対する抗腫瘍作用’1X106個
のp388マウス白血病細胞をBDF。
マウスに腹腔的投与した。5−(4−カルボキシブチニ
リデン)−4−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル−2
−シクロ1ベンテノンのD−グルコースの糖エステルを
癌細胞移植後24時間から5日間腹腔的投与した。マウ
スの生存日数を測定し、延命率(113%)を痒出した
。
リデン)−4−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル−2
−シクロ1ベンテノンのD−グルコースの糖エステルを
癌細胞移植後24時間から5日間腹腔的投与した。マウ
スの生存日数を測定し、延命率(113%)を痒出した
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式[ I ] ▲数式、化学式、表等があります▼…[ I ] 〔式中、R^1は糖類の残基を表わし;R^2は置換ま
たは非置換の炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜
10のアルケニル基を表わし;nは1〜6を表わす。X
は水素原子または水酸基を表わす。表示■は結合してい
る二重結合の立体がE型であるかZ型であるかを表わし
、表示■はその結合が単結合であるか二重結合であるこ
とを表わす。〕 で表わされる2−シクロペンテノン類。 2、上記式[ I ]においてR^1が単糖類の残基であ
る請求項1記載の4−ヒドロキシ−2−シクロペンテノ
ン類。 3、上記式[ I ]においてR^2が置換基として−O
R^3(ここでR^3は水素原子;炭素数1〜4のアル
キル基または炭素数1〜4のアルコキシ基、またはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす。 )を有していてもよい請求項1または2記載の2−シク
ロペンテノン類。 4、下記式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼…[II] 〔式中、R^2、n、X、表示■、■は上記定義に同じ
である。〕 で表わされる化合物を塩基性化合物存在下、糖類と反応
させることを特徴とする下記式[ I ]▲数式、化学式
、表等があります▼…[ I ] 〔式中、R^1、R^2、n、X、表示■、■は上記定
義に同じである。〕 で表わされる2−シクロペンテノン類の製造法。 5、用いる塩基性化合物が、ピリジンおよび触媒量の4
−ジメチルアミノピリジン(以下DMAP)および水素
化ナトリウムである請求項4記載の2−シクロペンテノ
ン類の製造法。 6、下記式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼…[II] 〔式中、R^2、n、X、表示■、■は上記定義に同じ
である。〕 で表わされる2−シクロペンテノン類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11931888A JPH0723390B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 2―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11931888A JPH0723390B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 2―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01290686A true JPH01290686A (ja) | 1989-11-22 |
JPH0723390B2 JPH0723390B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=14758485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11931888A Expired - Lifetime JPH0723390B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 2―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0723390B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-18 JP JP11931888A patent/JPH0723390B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0723390B2 (ja) | 1995-03-15 |
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