JPH01233267A

JPH01233267A - アミド誘導体

Info

Publication number: JPH01233267A
Application number: JP63059091A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Kawashima; 川島　豊; Masakazu Sato; 正和佐藤; Yuichi Hatada; 畑田　祐一; Yoshimoto Nakajima; 中嶋　由茂元; Kaoru Soda; 曾田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-12
Filing date: 1988-03-12
Publication date: 1989-09-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌｌ上五１月１１本発明は、アリルチオ基、アリルスルフェニル基又はア
リルチオ基を有し、血小板凝集阻害剤として有用なアミ
ド誘導体に関する。

良米立弦貫従来、分子内にアリルスルフェニル基、アリルチオ基等
を有する誘導体としては、ニンニクの成分であるアリイ
ン、アリシン、アホエン等が血小板凝集阻害作用などの
血液循環改善作用があるものとして知られている［ジャ
ーナルオブアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）　。

第１０８巻、第７０４５頁（１９８６年）、他］。

明が　　しようとする課本発明は、より作用の強い血小板凝集阻害剤を提供する
ことを目的とする。

課　を解決するための手段かくして、本発明者は分子内にアリルチオ基、アリルス
ルフェニル基又はアリルチオ基を有する新規なアミド誘
導体を見出し、本発明を完成した。

本発明は、式［式中、Ｒは式（式中、Ｒ′は低級アルキル基を示す。）で表わされる
基、ピロリジル基、ピペリジル基、低級アルキル基で置
換されたピペリジル基又はモルホリル基を示し、ｌは０
〜２、ｍは１〜２、ｎは２〜３の整数をそれぞれ示す。

］で表わされるアミド誘導体及びその塩である。

本発明において低級アルキル基とは、メチル基、エチル
基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基などの直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基で
ある。塩とは、薬理学的に許容きれる塩、たとえば、塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩等の無機酸又は有
機酸との塩である。

本発明の化合物は、たとえば、以下の反応式で示きれる
方法によって容易に製造することができる（反応式中、
Ｒ”は低級アルキル基を示し、Ｒ，１，ｍ及びｎは前記
と同意義である）。

工程２すなわち、λが１又は２である本発明化合物を得るため
には、工程１：公知の（１）で示される化合物を酸化すること
によりｌが１又は２である（２）で示きれる化合物を得
ることができる０本反応は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、
エタノール、含水エタノール、メタノール、含水メタノ
ール、イソプロヒルアルコール、含水イソプロピルアル
コール、ジメトキシエタン、含水ジメトキシエタンなど
の溶媒中、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、メタ過
ヨード酸ナトリウム、アルミナに吸着させたメタ過ヨー
ド酸ナトリウムなどの酸化剤を用い、−７８’Ｃ〜溶媒
の沸点温度で行なうことができる。

工程２；次に、上記で得た（２）で示される化合物を単
離した後又は単離せずに、塩基存在下、加水分解するこ
とにより、（３）で示きれるカルボン酸を得る。本反応
における溶媒は、水、含水メタノール、含水エタノール
、含水テトラヒドロフラン、含水イソプロピルアルコー
ル等が好ましく、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、Ｒ酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等が好ましい。

工程３；次に、上記で得た（３）で示されるカルボン酸
を、脱水縮合剤の存在下、（４〉で示される化合物と反
応きせることにより（１〉で示きれる本発明化合物を得
ることができる。本反応は、酢酸エチル、水、塩化メチ
レン、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の溶媒中で行うことができる。脱水縮合剤としては、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、ジイミダゾール力ルポ
ニノ呟　ジフェニルホスホリルアジド、エチルジメチル
アミノプロピルカルポジイミド塩酸塩、トリフェニルホ
スフィン−ジピリジルジスルフィド等を用いることがで
きる。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点温度、好まし
くは、０〜２５°Ｃがよい。

上記工程１〜３は、工程２及び３の反応を先に行い、次
いで工程１の酸化反応を行ってもよい。

一方、ｌがＯである本発明化合物は、公知の（１）で示
される化合物を、上記工程１を行わずに、工程２、次い
で工程３を行なうことにより得ることができる。

光ｊヱと廟釆このようにして得た本発明化合物は、優れた血小板凝集
阻害作用を示した。

実Ｊ岨例次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説
明する。

実施例１アリルチオ酢酸１．５ｇ　（１１ｍＭ）とテトラヒドロ
フラン溶液（１０ｍｌｌ　）に、水冷下、ジシクロへキ
シルカルボジイミド２．３ｇ　（１１ｍＭ）を加え３０
分間攪拌した後、これにテトラヒドロフランｌＯｍＱに
溶解した２−ビペリジノエチルアミン１．５　ｇ　（１
２ｍＭ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１０ｍ１ｌを加え析
出した不溶物を濾過し、さらに酢酸エチル層を１規定塩
酸５ｍｌで２回抽出した。１規定塩酸層に食塩を加え飽
和許せた後、クロロホルム１０ｍ１ｌで３回抽出した。

クロロホルム層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去し、次いで塩化メチレン−エーテル混液で
再結晶しＮ−（２−ピペリジノエチル）−２−アリルチ
オアセタミド塩酸塩１．１ｇを得た。

ｍ、ｐ、　５７〜６１℃ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。

Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−２−アリルチオアセ
タミド塩酸塩ｍ、ｐ、　６０〜６４℃ Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−２−アリルチオアセタ
ミド塩酸塩ｍ、ｐ、　７０〜７３℃ Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−２−アリルチオアセ
タミド塩酸塩ｍ、ｐ、　３６〜４０℃ Ｎ−（２−ピロリジノエチル）−２−アリルチオアセタ
ミド塩酸塩ｍ、ｐ、　７２〜７５°ＣＮ−（ジエチルアミンエチル）−２−アリルチオアセタ
ミド塩酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）３）　Ｓ　（ｐｐｍ）；１、
４３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．２２（１０Ｈ
，ｍ）　。

３、７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．７８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　。

５、１８（２Ｈ，ｍ）　、　５．８０（ＬＨ，ｍ）　、
　８．４０（ＩＨ，ｂｒｓ）Ｎ−（ジエチルアミノプロ
ビル）−２−アリルチオアセタミド塩酸塩 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ＋３　）δ（ｐｐｍ）　
：１、４３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．２２＜
１０Ｈ，ｍ）　。

３．７５（２Ｈ，ｍ）　、　５．１３（ＩＨ，ｍ）　、
　５．２０（ＩＨ，ｍ）　。

５．８０（ＩＨ，ｍ）　、　８．４０（ＬＨ，ｂｒｓ）
Ｎ−（ジブチルアミノプロピル）−２−アリルチオアセ
タミド塩酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲａ）δ（ｐｐｍ）　：０、９７
（６Ｈ，ｔ、、Ｃ７Ｈｚ）　、　１．４２（４Ｈ，ｍ）
　。

１、７８（４Ｈ，ｍ）　、　２．１４（２Ｌｍ）　、　
３．１０（６Ｈ，ｍ）　。

３、２４（４Ｈ，ｍ）　、　３．４４（２Ｈ，ｍ）　、
　５．１４（１８，ｍ）　。

５、２０（ＩＨ，ｍ＞　、　５．８０（ＬＨ，ｍ）　、
　７．８８（ＬＨ，ｂｒｓ）Ｎ−［３−（２−メチルピ
ペリジノ）プロピルコー２−アリルチオアセタミド ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ（ｐｐｍ）　；１、０８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．３４（２Ｈ，ｍ）
　。

１．６５（６Ｈ，ｍ）　、　２．１０（ＬＨ，ｍ）　、
　２．３０（２Ｈ，ｍ）　。

２、８８（２Ｈ，ｍ）　、　３．１６（４Ｈ，ｓ）　、
　３．３０（ＬＨ，ｍ）　。

３、４５（ＩＨ，ｍ）　、　５．１２（ＬＨ，ｍ）　、
　５．２０（ＬＨ，ｍ）　。

５．８０（ＬＨ，ｍ）　、　７．９０（ＬＨ，ｂｒｓ）
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−アリルチオアセタ
ミド塩酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）δ（ｐｐｍ）　；３．０１
（２Ｈ，ｍ）　、　３．２４（４Ｈ，ｓ）、　３．２５
（２Ｈ，ｓ）　。

３、６２（２１，ｓ）　、　３．８０（２Ｈ，ｍ）　、
　４．０２（２Ｈ，ｆｆ１）　。

４．３０（２Ｈ，ｍ）　、　５．１４（ＩＨ，ｓ）　。

５、２０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　、　５．８０（
１）１．ｍ）　。

８．２８（ＬＨ，ｂｒｓ）Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−２−アリルチオアセ
タミド塩酸塩 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃３）　８　（１）ｐＩＩ
Ｉ）　；２．２０（２Ｈ，ｍ）　、　２．９２（２Ｈ，
ｍ）　。

３、１２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．１８（２
Ｈ，ｓ）。

３、２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．４７（４
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４、０７（２Ｈ，ｍ）　、　４．１５（２Ｈ，ｍ）　、
　５．１５（ＩＨ，ｓ）　。

５、２１（ＩＨ，ｍ）　、　５．８０（ＬＨ，ｍ）　、
　７．７４（ＬＨ，ｂｒｓ）Ｎ−（３−ピペリジノプロ
ピル）−３−アリルチオプロピオナミド ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃ａ　）　Ｓ　（ｐｐｍ）
　；１、６０（８Ｈ，ｍ）　、　２．４２（８Ｈ，ｍ）
　。

２、４９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

３．１８（２Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＋　＝２Ｈｚ、　Ｊｔ＝７
Ｈｚ＞。

３、３８（２Ｈ，ｍ）　、　５．１０（２Ｈ，ｍ）　、
　５．８０（ＩＨ，ｍ）　。

７、７０（ＩＨ，ｂｒｓ）実施例２実施例１で得たＮ−（３−ピペリジノプロピル）−２−
アリルチオアセタミド５．３ｇと文献［ジャーナル　才
プ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ　、Ｃｈｅｍ、　）　、第４３巻、第２７１７項
（１９７８年）］に記載の方法で調製したメタ過ヨード
酸ナトリウム−アルミナ試薬２１ｇを９５％メタノール
１９０ｍ１に加え、室温で１６時間攪拌した。反応液の
不溶物を濾別して濾液を減圧濃縮した後、アルミナカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒、塩化メチレン：メタ
ノール−１００：１）で精製し、Ｎ−（３−ピペリジノ
プロピル）−２−アリルスルフェニルアセタミドを得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）８（ｐｐｍ）　：１．４
８（２Ｈ，ｍ）　、　１．６０（４Ｈ，ｍ）　、　１．
７２（２Ｈ，ｍ）　。

２、４２（６Ｈ，ｍ）　、　３．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）　。

３、６１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）　。

３．７４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、５．４９
（ＬＨ，ｍ）。

５、５３（ＩＨ，ｍ）　、　５．９５（ＬＨ，ｍ）　、
　８．１０（ＩＨ，ｂｒｓ）実施例２と同様にして、実
施例１で得たＮ−（３−ピペリジノプロピル）−３−ア
リルチオプロピオナミドからＮ−（３−ピペリジノプロ
ピル）−３−アリルスルフェニルプロピオナミドを得た
。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ＃３）８（ｐｐｍ）　；１、６
０（２）１．ｍ）　、　１．８５（２Ｈ，ｍ）　、　２
．２０（４Ｈ，ｍ）　。

２、８０（２Ｈ，ｍ）　、　３．１０＜２Ｈ，ｍ）　、
　３．４４（４Ｈ，ｍ）　。

３、６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、　３．９８（４
Ｈ，ｍ）　。

５、４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、　５．５０（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。

５、９０（ＩＨ，ｍ）　、　８．３２（ＬＨ，ｂｒｓ）
実施例３（１）　メタ過ヨード酸ナトリウム８１．３ｇ、濃塩酸
１４．７ｍｌ及び水３６０ｍ１ｌ混合物に、攪拌下、３
０″Ｃにてエチル　２−アリルチオアセテート２９ｇを
ジオキサン６０ｍ１の混合物を滴下し、６０°Ｃに加温
した。更に、２時間攪拌し放冷した。その後、クロロホ
ルムで抽出し亜硫酸水素ナトリウム−希塩酸混液で洗浄
した後減圧蒸留を行ない、エチル　２−アリルスルホニ
ルアセテート１３ｇを得た。

ｂ、ｐ、　１０２〜１０３℃（０，１ｍｍ１　ｇ　）（
２）エチル　２−アリルスルホニルアセテート３、５８
　ｇと１規定水酸化ナトリウム水溶液８０ｍ１ｌを混合
し室温で２時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸６ｍｌ及
び食塩を加え酢酸エチルで３回抽出した。

酢酸エチル暦を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して２−アリルスルホニル酢酸２．７２　ｇを得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ７３　）　８　（ｐｐｍ
）　；４．０３（４Ｈ，ｓ）　、　５．５５（ＬＨ，ｍ
）　、　５．６２（ＬＨ，ｍ）　。

５．９０（１１１，ｍ）　、　８．７５（ＩＬｂｒｓ）
（３）２−アリルスルホニル酢酸２，７ｇ及び酢酸エチ
ル１０ｍ１ｌの混合物に、−１０°Ｃに冷却下、ジシク
ロへキシルカルボジイミド３．２２　ｇを加え、１０分
間攪拌した後、３−ピペリジノプロピルアミン２．２１
ｇと酢酸エチルＬＯｍＱの混合物を滴下し、更に１６時
間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し減圧濃縮した
後、アルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、塩
化メチレン：メタノール−２０：１）に付し更にコーデ
ル再結晶により精製してＮ−（３−ピペリジノプロピル
）−２−アリルスルホニルアセタミド０．３２　ｇを得
た。

ｍ、ｐ、　６５〜６８℃ 実施例３と同様にして、Ｎ−（３−ジエｆ　Ｌ　７ミノ
ブロビル）−２−アリルスルホニルアセタミドを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）δ（ｐｐｍ）　；１、０
５（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．６８＜２Ｈ，ｍ
）　。

１．９６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ＞　。

２、５２（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、、２．５４（２
Ｈ，ｍ）　。

３、３８（２Ｈ，ｍ）　、　３．８０（２Ｈ，ｓ）　、
　６．４６（ＬＨ，ｍ）　。

６、５４（ＩＨ，ｍ）　、　６．９０（ＩＨ，ｍ）　、
　８．２０（１８，ｂｒｓ）試験例　［ラットｅｘ　ｖ
ｉｖｏ試験］ウィスター系雄性ラットに０．２％カルボ
キシ　メチルセルロースで懸濁した被験薬を経口投与し
、３時間後にベンドパルビタール（４０ｍ　ｇ　／ｋ　
ｇ　、　ｉｐ）麻酔下開腹し、腹部大動脈より３．２％
クエン酸ナトリウム溶液１１容に対して血液９容を採取
した。この血液を室温にて１５０ｇで１５分間遠沈して
得た上清を多血小板血漿とし、残りの血液をさらに１５
００ｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿とし
た。

血小板凝集はＰＲＰ２７５ｄを３７℃、１１０００ｒｐ
攪拌下凝集惹起剤２５μ［アデノシンニリン酸（ＡＤＰ
）　：終濃度５μＭ］を添加し、血小板凝集能測定装置
（アグリフーダーＴＭ−ＰＡ−３２１０、京都第１科学
）により５分間測定し、その最大凝集率を求め、コント
ロールとして０．２％カルボキシメチルセルロースを投
与したラットの最大凝集率に対する抑制率を算出した。

被験薬と同用量のチクロピジン（ポジティブコントロー
ル）の抑制率を１００とした時の対比で結果を示した。

第２表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は低級アルキル基を示す。）で表わされる
基、ピロリジル基、ピペリジル基、低級アルキル基で置
換されたピペリジル基又はモルホリル基を示し、ｌは０
〜２、ｍは１〜２、ｎは２〜３の整数をそれぞれ示す。］で表わされるアミド誘導体及びその塩。