JPH01226826A - 肝内胆汁うっ滞症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は肝内胆汁うっ滞症治療剤に関し、詳しくはセク
レチンを有効成分として含有する肝内胆汁うっ滞症治療
剤に関する。

〔従来技術及び発明が解決しようとする課題〕肝内胆汁
うっ滞症や、肝細胞性黄痕などの内科的黄痕のなかには
、ＰＢＣやＰＳＣなどの慢性型の例を除いても、難治性
で黄痕が長期に持続する例は少くない。また治療法もい
まだ確立されていない。

現在、肝内胆汁うっ滞症の薬物療法に使用さている薬剤
は、作用機序の上から二つの型に分けられる。一つは副
腎皮質ホルモンやフエノバルビタールであり、これらを
用いる方法は肝での抗炎症作用や酵素誘導による代謝の
改善を主体とした療法である。もう一つは硫酸マグネシ
ウム（ＭｇＳＯＪや最近注目されているウルソデオキシ
コール酸であり、これらを用いる方法は胆汁量の増加を
利用した治療である。これらの薬剤は、症例によってい
ずれも劇的な効果を示すことが知られている（辻井正、
久保良−９高谷章：肝内胆汁うつ滞−内科的治療、肝胆
膵、　１９８６゜１１　：　９１１−９１９参照）、シ
かし、ステロイドはウィルス肝炎には安易に使用できず
、フェノバルビタールも薬物代謝系酵素を誘導する点で
、薬剤性肝障害への投与には注意を要する。また、Ｍｇ
５Ｏ，によるＭｅｌｔｚｅｒ−Ｌｙｏｎ法では、十二指
腸ゾンデを用いなければならないなどの難点がある。

このように、いずれの療法にも一長一短と、有効例、無
効例があり、肝内胆汁うっ滞症の治療にはいまだ問題点
が残されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は上記課題に鑑み肝内胆汁うっ滞症に対しセク
レチンの投与を試み、その結果、著効を示す症例を経験
し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、セクレチンを有効成分として含有する
ことを特徴とする肝内胆汁うっ滞症治療剤を提供するも
のである。

セクレチンの利胆作用については、すでに多くの動物実
験によって明らかにされ、エリスリトール・クリアラン
ス（ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ　−ｃｌｅａｒａｎｃｅ）な
どの実験結果から、胆汁酸非依存性分泌の亢進が認めら
れている（Ｗｈｅｅｌｅｒ　８０　：　Ｐｒ１ｎｃｉｐ
ｌｅｓｏｆ　ｂｉｌｉａｒｙ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ、　
Ｉｎ　：　Ｇｏｒｅｓｋｙ　ＣＡ、ＦｉｓｈｅｒＭＭ　
ｅｄｓ、Ｊａｕｎｄｉｃｅ　ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｐｌ
ｅｎｕａ　Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ　ａｎｄ　Ｌｏ
ｎｄｏｎ、１９７５．１９５　２１５及びＢｏｙｅｒＪ
Ｌ　：　Ｎｅｗ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｆ　ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍ’ｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｂｉｌｅ　
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ＋　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ　１９
８０＋　６０　：　３０３−３２６参照）。特に胆汁中
への）ｌｃＯ３−の分泌は著しく増加する。また、門脈
内よりも動脈内注入により利胆効果が強く現われ、胆管
上皮は動脈支配であることから、セクレチンは肝細胞よ
りも胆管上皮細胞に作用すると考えられている。

すでに、ヒトにおいても同様なセクレチンの効果が得ら
れている（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ　ＳＪ＋　Ｄａｂｒｏｗｓ
ｋｉＡＩ　Ａｄａｇｍｃｚｙｋ　　Ｂ　　ｅｔ　　ａｌ
　　：　　Ｔｈｅ　　ｅｆｆｅｃｔ　　ｏｆ　　５ｅｃ
ｒｅｔｉｎ。

ｇａｓｔｒｉｎ−ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ　ａｎｄ　
ｈｉｓｔａｍｉｎ　ｏｎ　ｇａｓｔｒｉｃａｃｉｄ　ａ
ｎｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｂｉｌｅ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ
　ｉｎ　ｍａｎ、　Ａｍ。

Ｊ、　Ｄｉｇ、　Ｄｉｓ、、　１９６９．１４　：　９
００−９０７及び小田正隆、福本陽平、江崎隆朗他：セ
クレチン負荷試験における胆管上皮機能の検討、山口医
学。

１９８２、３１　：　９９−１０６参照）、シかしセク
レチンが胆内胆汁うっ温度に有効であることは知られて
いなかった。

以下に本発明を更に詳細に説明する。

一般に肝内胆汁うつ滞とは肝内に胆汁がうつ滞し、血中
にａｌｌ　ｂｉｌｉａｒｙ　５ｕｂｓｔａｎｃｅの上昇
をきたす状態を言う。組織学的には肝小葉内、とくに小
葉中心部に著量な胆汁うつ滞の所見をさし、通常、毛細
胆管内の胆栓形成、肝細胞およびＫｕｐｆｆｅｒ細胞内
のび慢性あるいは顆粒状の胆汁色素沈着として観察され
る。２！、性肝内うつ温度は病因的にはウィルス性肝炎
、薬剤起因性肝障害の一病型においてみられる。他方、
これとは別に慢性かつ長期の臨床経過をたどる、慢性肝
内うっ温度と呼ばれる疾患群が存在する０本発明におけ
る肝内胆汁うっ温度はこれら全ての場合を包含するが、
非可逆的な経過をたどる、原発性胆汁性肝硬変症や原発
性硬化性胆管炎では症状の軽快のみで、現在いかなる治
療法でも完治を望むことは難しいと思われる。

セクレチンは消化管ホルモンの一種、すなわち膵液分泌
ホルモンであり、通常は哺乳類、例えばブタから得られ
る天然セクレチンが使用されるが、本発明ではそれら天
然セクレチンに限られずに、合成セクレチンあるいは特
殊な方法によって、例えば遺伝子組換技術によって得ら
れるセクレチンであってもよく、また精製物であっても
粗製物であってもよい、セクレチンの投与量は症状に応
じて通常は１日５０〜１０００単位の範囲で選択すれば
よいが、本発明はセクレチンの投与量によって特に限定
されない、またセクレチンの投与方法は通常はこれを水
溶液として注射投与によって行われる。すなわち経口投
与した場合には消化管内の加水分解酵素により分解失活
するために経口投与以外の投与、具体的には注射投与に
よって行われてきた。しかし、特開昭６０−１２３４２
６号、特開昭６０−２５５７２６号公報によって示され
るようにセクレチンの投与は経鼻投与、直腸投与によっ
ても可能であり、いずれも本発明において応用すること
ができる。従って本発明はこれら投与方法によって特に
限定されない。

本発明治療剤の製剤的形態は投与方法に応じて適宜選択
すればよく、また選択した製剤的形態はそれぞれにおけ
る常法に従って製造すればよい。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ｐＨ４，５の０．０３　Ｍクエン酸・リン酸緩衝液５０
＠！にアラニン２ｇ、セクレチン５０００単位を含む水
溶液を無菌的に調整し、２＠Ｚアンプルに０．５　、ａ
ｊづつ分注して凍結乾燥し、溶閉し、用時溶解用の注射
剤とした。

実施例２ 合成セクレチン（２４，０００単位／■）　１６．６■
を水１１に溶解し、その１−を２−点鼻用バイアルに分
注して凍結乾燥し、粉末バイアルを用意した。別に、生
理用クエン酸・リン酸緩衝液（ｐＨ４）２−をアンプル
に充填して溶解用溶液として添付して、本発明経鼻投与
用製剤とした。

実施例３ 〈処方〉 セクレチン　　　　　　　　　　　　５００単位安息香
酸ナトリウム　　　　　　　　０．１５０ｇウィッチツ
ブソール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ−１５２，０００ｇ粉
末状の成分であるセクレチン、安息香酸ナトリウムを混
合し、４０°Ｃで融解したウィッチツブソールＨ−１５
基剤でよく混ぜあわせる。これをＣｒｅａ＋ｗ　ｍｅｌ
ｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ（３５，５°Ｃ）で型に流し、室
温冷却により受刑に成形した。

〔発明の効果〕

以下の治験症例によって本発明の詳細な説明する。

症例１ ４４歳の男性で主訴は全身侍怠惑と発熱であった。

入院時現症：皮膚、眼瞼結膜には黄度がみられた。胸部
には理学的異常所見はなく、腹部は平坦で肝臓、肺臓は
触知されなかった。意識は清明で、神経学的な異常所見
も認められなかった。

入院時検査二人院時の検査結果を表１に示す。

表１から明らかな如く、トランスアミナーゼは高値を示
し、Ｔ、Ｂｉｌの上昇も認められた。

胆道系酵素ではＬＡＰとγ−ＧＴＰは上昇したが、Ａｌ
−Ｐは低値であった。Ｉｇ　Ｍ　ａｎｔｉ−ＨＡ　（＋
）で、ＩＩＢｓＡｇ（＋）　　、　ＨＢｓＡｂ（−）　
　、　ＨＢｅＡｇ（−）　　、　ＨＢｅＡｂ（＋）　、
Ｉｇ　Ｍ　ａｎｔｉ−１＋Ｂｃ（）であったこと、また
臨床経過から、ＨＢＶキャリアー（Ｂ型慢性肝炎）に急
性Ａ型肝炎を併発したものと考えた。一方、ＰＰＴ　（
４２％）　、ＰＴＴ（６６％）はかなり延長したものの
、ｆ　ｉｂｒｉｎｏｇｅｎは正常であった。

腹部超音波検査：入院時の検査では、肝内胆管、総胆管
の拡張は認められず、胆嚢にも胆石はみられなかった。

ロｎ床経過：入院時の血液生化学検査から、急性肝炎の
重症化が考えられたため、４月６日よりグルカゴン・イ
ンシュリン（Ｇ−１）療法を開始した。ＧＯＴ、　ＧＰ
Ｔは一時１４４００．２１５７０まで上昇したが、その
後しだいに低下し、ＰＰＴも９８％に回復したのでＧ暑
療法は中止した。−方、Ｔ、Ｂｉｌ値は低下せず、４月
１６日にはＴ、Ｂ１１１１、ｌ＠ｇ／ｄＪ！、　ＧＯＴ
　３８０．　ＧＰＴ　１８８Ｕ、　ＡＩ−Ｐ　１３υ。

Ｔ−ＧＴＰ　６８Ｕ、　ＬＡＰ　５２０であった。その
後もＧＯＴ。

ＧＰＴ値はしだいに下降するのに対して、Ｔ、Ｂｉｌ。

Ｔ−ＧＴＰ、　ＬＡＰは逆に上昇しはじめ、４月２７日
にはＴ、Ｂｉｌ　１９．７■／ｄ１．γ−ＧＴＰ　８１
０．　ＬＡＰ　８１１１、　ＧＯＴ　５００．　ＧＰＴ
　７９０となった。本例はウィルス感染症のためステロ
イドは使用せず、同日よりセクレチン１０００　（２Ａ
）をソリタＴｓ　２００ａｆに混入して点滴静注を開始
した。すると、翌日よりＴ、Ｂｉｌ　は低下しはじめ、
３日後にはＴ。

Ｂｉｌ　１５．４■／ｄ１．５日後は１３．６■／ｄＩ
！、　１０日、１５日日日はそれぞれ８．８■／ｄ１．
５．２■／ｄ１と黄度は急速に改善していった。６月３
日にはＴ、Ｂｉｌ　１．９　Ｋ／ｄｌ、　ＧＯＴ　２４
０．　ＧＰＴ　２９ＬＩ、ＡＩ−Ｐ　２００．　Ｔ　−
ＧＴＰ　１２７Ｕ、　Ｃｈｏｌｅｓｔ、　２２１１ｇ／
　ｄｆｌとなりセクレチンの投与を中止した。また、血
清ＡＦＰ値は４月１７日（入院後１２日日日に５６４．
７日ｇ／−まで上昇したが、その後は徐々に正常域まで
低下した。セクレチン開始よりＴ、Ｂｉｌ値が半減する
までの日数（Ｔ′Ａ）は約８日、清水の滅黄率はｂ　＝
−０，０９２で、Ｔ、Ｂｉｌ値が２．０■／ｄ１以下に
低下するまでの日数は３４日であった。また、セクレチ
ンの投与期間は３７日であり、６月２２日に肝機能は正
常となって患者は退院した。

上記治療中の患者のＴ、Ｂ１１１．八ｌ−Ｐ、　ＧＰＴ
。

ｒ−ＧＴＰの各値の治療に伴う変化を第１図に示す。

腹腔鏡・肝生検：６月１０日の腹腔鏡検査では、肝表面
にとくに大きい陥凹はなかったが大白色肝（島田番地分
類３１１．３１６）と診断した。肝生検組織像では、グ
鞘域の結合織の増殖が目立ち、小葉改築傾向を認めた。

単核球の湿潤やｐｉｅｃｅ　ｍｅａｌ　ｎｅｃｒｏｓｉ
ｓはわずかであり、毛細胆管やグ鞘の小胆管の一部に胆
栓形成や、肝細胞内に胆汁色素の沈着が認められた。組
織所見はＣＡＨｆｆｌ　ＬＤおよび混合型の肝内胆汁う
つ滞と考えた。

セクレチン療法は、胆汁分泌亢進作用による滅黄効果を
ねらったものであるが、ＨＡウィルスによると思われる
肝内胆汁うつ滞に使用し、直後より著しい黄痕の改善が
みられた０本症例での黄度半減日数（Ｔ＋Ａ）は約８日
で、清水の滅黄率ｂ（清水武昭、吉田奎介：高度閉塞性
黄度患者の減黄術後の血清ビリルビン濃度減少の法則に
ついて、肝臓、　１９７８．１９　：　４７９−４８５
参照）は０．０９２　（Ｙ＝ａｅ′ｘ）と、大西らの（
大西弘生。

加藤正孝、武藤泰敏：肝内胆汁うつ滞に対するＵＤＣＡ
療法１日消誌、　１９８６．２７：１５０１−１５０３
参照）ステロイド療法群（Ｔ’Ａ　：　１７．７±８．
２日、ｂ＝−０，０５４±０．０３４）、ＵＤＣＡ療法
群（Ｔ＋Ａ：　２５．８±１４．２日、ｂ　＝−０，０
４５±０．０３４）の結果と比較しても非常に良好であ
った。また副作用も認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の治療剤で治療中の患者のＴ、Ｂ１１
１．　ＡＩ−Ｐ、　ＧＰＴ、γ−ＧＴＰの各値の治療に
伴う変化を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. セクレチンを有効成分として含有することを特徴とする
   肝内胆汁うっ滞症治療剤。