JPH01225622A - ブロック共重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医療分野において有用なブロック共重合体及び
その製造方法に関する。

〔従来の技術〕

現在、種々の合成高分子が体内埋植盤の医療用材料とし
て注目を浴び、広範に使用されるようになってきている
。これらの高分子を生体内における挙動で大別すれば、
生体内分解型高分子と生体内非分解型高分子に分類する
ことができ、これらは目的とする用途により使い分けら
れているのが現状である。

このような現状において、手術用縫合糸や創傷被覆材と
して合成高分子を使用する場合、初期の目的が達成され
た後は、直ちに患部で分解吸収される性質を有する生体
内分解型高分子が、患部からの除去の繁雑さが解消され
るために好適に使用される。

生体内分解型高分子として具備すべき性質は、まず生体
適合性を有すること、次いで分解生成物が顕著な毒性を
有せず、比較的速やかに体内から除去されることが挙げ
られる。

これらの要求に合致した生体内分解型高分子としては、
乳酸の重合体である？リラクテドが知られている。しか
しながら、？リラクチドは体内埋植型の医療材料として
全ての用途に用いられるものではなく、種々その特性を
変化させることを目的として、第二成分の導入が試みら
れている。例えば、力学強度、分解速度等を変化させる
ためにグリコリドとの共重合体が検討されている〔人工
臓器。

１５（１）、　Ｐ、　２６４−２６７　（１９８６）　
〕。通常、高分子量の？リラクテドを得るには、環状二
量体であるラクチド、グリコリド等を触媒の存在下開環
重合させる方法が採用されるが、この場合、ラクチド残
基および、グリコリド残基が任意に共重合体鎖に組み込
まれることになる。

また、公開特許公報５３−１４５８９９号にはラクチド
、グリコリド等の二以上の重合体ブロックを有する共重
合体の製造法が記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、このような従来のぼりラクチド、ラクチ
ド−グリコリド共重合体は、生体適合性の面で優れた性
質を有するものの機械的強度の面からみると未だ十分満
足できるものはなかった。単に機械的強度だけを高める
ためには多量の素材を使用すればよいわけであるが、い
かに生体適合性に優れた素材であっても、埋植量が多け
ればそれだけ分解生成物の生体に対する影響の面で好ま
しくない。

従って、より少量であっても十分な機械的強度が達成さ
れる生体内分解型高分子の開発が強く要求されていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明はＬ−またはＤ−乳酸、Ｄ、Ｌ−乳酸ならびにグ
リコール酸の中から選ばれ九２種以上のオキシカルボン
酸残基からなし、数平均分子量が１，０００〜Ｌｏｏｏ
、ｏｏｏであり、分子量分散度が１〜λ２であるブロッ
ク共重合体およびその製造方法を提供するものである。

本発明のブロック共重合体は上記のオキシカルボン酸残
基から選ばれる２種以上からなるが、その組合せとして
はＬ−乳酸とり、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸とり、Ｌ−乳酸、
Ｌ−乳酸とグリコール酸　　　　　　　　　　　　など
が挙げられ、Ｌ−乳酸とグリコール酸、Ｌ−乳酸とり、
Ｌ−乳酸が好ましく、ＡＢ型、ＡＢＡ屋等の形となる。

本発明のブロック共重合体の？リスチレン換算数平均分
子量は、Ｌ０００〜１，０００，０００、好ましくはＬ
５００〜５００，０００であるが、ダル、Ｑ−ミエーシ
ョンクロマトクラフィー（ＧＰＣ）で測定することがで
きる。数平均分子量が１．０００未満では、ブロック共
重合体としての性質を発現しにくくなり、１，０００，
０００を超えるとブロック共重合体を成塁することが困
難となる。

また、本発明のブロック共重合体の分子量分散度は１〜
Ｚ２．好ましくは１．１〜１．８、特に好ましくは１〜
１．５である。

この分子量分散度が２２を超えるとブロック共重合体の
強度が充分ではなくなる。

本発明においてブロック共重合体の製造に使用される出
発原料でめるＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ、Ｌ−ラ
クチドまたはグリコリド（以下、総称して「環状二量体
」と称す）は、それぞれ対応するＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、
Ｄ、Ｌ−乳酸またはグリコール酸（以下、総称して「オ
キシカルボン酸」と称す。）の脱水縮合物でおる低分子
量−リエステル重合体を加熱分解することにより容易に
得ることができる。

本発明において触媒として使用されるアルミニウム破り
フィリン錯体としては、例えば次式（Ｉ） とてＳｌは水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子
等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、グロビル基等
のアルキル基またはメトキシ基、エトキシ基、ブトキシ
基等のアルコキシ基を示すンを示し、鳥およびＲｓＦｉ
、それぞれ水素原子またはアルキル基を示し、Ｘはノ・
ログン原子、アルキル基またはアルコキシ基を示す。た
だし、ＲＪｓ　ＲＭおよびＲ３が全て水素原子の場合は
除外する。〕 で表わされる化合物が挙げられ、具体例としテハ、テト
ラフェニル？ルフイナートアルミニウムクロライド、テ
トラフェニルボルフイナートアルミニウムメチル、テト
ラフェニル？ルフイナートアルミニウムエト中シト等を
挙げることができる。

このような、アルミニウムポルフィリン錯体は、例えば
Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　、　　１４　、　ｐ。

１１６２〜１１６６（１９８１）に従い、昶ルフイリン
にアルキルアルミニウムを反応させることにより製造さ
れる。

ここで使用される一ルフイリンとしては以下のものを例
示することができる。

鳥　ＲＩＲ。

〔式中、亀、為およびＲ，は前記式（１）と同じ意味を
有する〕 またこれら？ルフイリンは置換基でめるＲ１鳥およびＲ
１の一部に共Ｍ結合を生成しうる置換基を導入し、その
後担体に固定し、前述の反応を施すことにより、、アル
ミニウムポルフィリン錯体固定化触媒として使用するこ
ともできる。

またアルキルアルミニウムとしては、例えばトリメチル
アルミニウム、トリエチルアルミニタム、トリー１ａｏ
−ブチルアルミニウム。

トリーｎ　−フチルアルミニウム、トリーｎ　−ゾロビ
ルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライド、ジ
エチルアルミニウムクロライド等のトリアルキルアルミ
ニウムまたはシアルギルアルミニ９ムハライドが挙げら
れ、さらに、ジメチルアルミニウムメトキシド、ジエチ
ルアルミニウムメトキシド等のシアルキルアルミニウム
アルコキシドも例示することができる。

次に、？ルフイリンとアルキルアルミニウムの反応例を
示す。

すなわち、′ｒＩ製し脱水し窒素置換した？ルフイリン
に乾燥し精製した塩化メチレンを加え溶液とする。つい
で、？ルフイリンに対して、１〜２倍当量のアルキルア
ルミニウムを乾燥窒素雰囲気下、攪拌しながら加え、さ
らに、０．５〜２時間、室温で攪拌を続ける。その後、
ゆるやかに加熱しながら、塩化メチレンを減圧留去し、
さらに必要に応じて、過剰量のア、Ａ／牟ルアルミニウ
ムを加熱減圧上留去する。

本発明において、好ましい？ルフイリン錯体ハ、テトラ
フェニル？ルフイナートアルミニウムクロリド、テトラ
フェニル？ルフイナートアルミニウムメチル、テトラフ
ェニル？ルフイナートアルミニウムエトキシドなどを挙
げることができる。

本発明においてアルミニクム？ルフイリン錯体は、１種
で使用または２種以上併用することができる。

このようにして得られたアルミニウム？ルフイリン錯体
を触媒として使用する本発明のブロック共重合体の製造
方法を次に例示する。

すなわち、アルミニクム？ルフイリン錯体゛　　の存在
下、ｌ）前記環状二量体から選ばれる１種（以下、「第
一の環状二量体」と称する。）を重合させる工程、２）
続いて第一の環状二量体と異なる環状二量体（以下、「
第二の環状二量体」と称する）を加え、ブロック共重合
体を得る工程、３）続いて第二の環状二量体と異なる環
状二量体（以下、［第三の環状二量体」と称する。第一
の環状二量体であってもよい。）を加え、ブロック共重
合体鎖を伸ばす工程、４）続いて第三の環状二量体と異
なる環状二量体を加え、ブロック共重合体鎖をさらに伸
ばす工程、５）反応を水等で停止し、精よび、４）の工
程は必要に応じて省略、または繰返すことができる。

ここで環状二量体の組み合わせとしては、Ｌ−ラクチド
／Ｄ　、　Ｌ−ジクテド／Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド
／Ｄ　、　Ｌ−ラクチド／Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド
／グリコリド／Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド／Ｄ　、　
Ｌ−ラクチドとグリコリドの混合物／Ｌ−ラクチドなど
が挙げられ、Ｌ−ラクチド／グリコリド／Ｌ−ラクチド
、Ｌ−ラクチド／Ｄ　、　Ｌ−ラクチドとグリコリドの
混合物／Ｌ−ラクチドが好ましい。

この環状二量体の重合は、乾燥窒素雰囲気下、環状二量
体およびアルミニウムデルフィリン錯体類を有機溶媒に
混合または溶解させ、所定の温度にて行えばよい。アル
ミニウムポルフィリン錯体類と環状二量体のモル比は、
目的とするブロック共重合体の分子量、組成等により適
宜決定することができるが、通常１０−１０，０００　
（環状二量体１モル比）の範囲好ましくは、３０〜へ０
００の範囲から選択される。重合温度についても、目的
とする重合時間およびブロック共重合体の特性により適
宜選択することができるが、経済上および反応制御上か
ら４０〜２００℃、特に５０〜１７０℃の範囲が好まし
い。２００℃を越えると得られるブロック共重合体の分
子量分散度が大きくなる。

環状二量体の重合は、通常１〜ｉ、ｏｏｏ時間の間で完
結する。この重合に使用する有機溶媒は、環状二量体の
重合を阻害しないものなら、特に限定はないが、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等が好適に使用される。

なお、上記工程１）において、アルミニウ錯体層フィリ
ン錯体Ｏ構造が前記式（Ｉ）で表わされるもののうちＸ
がノ・ログン原子またはアルキル基である場合には、環
状二量体の重合を有効に行うために、アルミニウムポル
フィリン錯体に下記の処理をしてから用いることが好ま
しい。

すなわち、アルミニタムールフイリン錯体の構造が前記
式（Ｉ）で表わされるもののうちＸがハロゲン原子であ
る場合には、、アルミニウムポルフィリン錯体にエチレ
ンオキシド、プロピレンオ千シト、エビクロロヒドリン
などノオキシラン類やβ−プロピオラクトン、β−ブチ
ロラクトンなどのラクトン類を、アルミニウムポルフィ
リン錯体と等モル反応させ、Ｘがアルキル基である場合
には、、アルミニウムポルフィリン錯体にメチルアルコ
ール、エテルアルコール、７１−７’ロビルアルコール
、ｉ−ｆロビルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなど
のアルコール類や酢酸、ゾロピオン酸、酪酸などのカル
ボン酸類を、アルミニウムポルフィリン錯体と等モル反
応させる。

上記第二の環状二量体は、第一の環状二量体の重合がほ
ぼ完結した時点で、添加するのが好ましいが、完結前で
あっても特に差支えはない。しかし、上記工程１）にお
いて第一の環状二量体が多量に残っていると、ブロック
共重合体の重合が効率良く達成できなくなるため、少な
くとも上記工程１）において第一の環状二量体が８０％
以上消費されてから第二の環状二量体を添加することが
好ましい。第一の環状二量体と第二の環状二量体の量比
は、ブロック共重合体の性質を発現させる観点から、そ
れぞれ５〜９５ｆｉ量％、９５〜５ｊｔｔｈｔ％の範囲
に設定するのが好ましく、さらに好ましくは、それぞれ
１０〜９０重ｉｔ％、９０〜１０重量％の範囲である。

さらに多元のブロック共重合体を重合する場合は、上記
３）および４）の工程のようにその直前の工程で使用し
たものと異なる環状二量体を、順次添加し、上記と同様
条件で重合させる方法が採用される。また、重合の停止
は、多量の水、メタノール等を添加することで、容易に
行うことができる。

得られたブロック共重合体は、例えばクロロホルム、塩
化メチレン等にブロック共重合体を溶解させた後に、メ
タノール、エーテル等に添加し再沈させる方法により精
製することができる。

アルミニウムザルフィリン錯体を触媒とする本発明の製
造方法の特徴は、触媒の使用効率が高く、重合がリビン
グ的に進行することであり、さらに得られるブロック共
重合体の分子量分散度が小さいことが挙げられる。

〔実施例〕

本発明の詳細な説明する目的で、以下に実施例を示すが
、その主旨を越えないかぎり実施例により本発明が制約
を受けるものではない。

実施例１ 精製した５、１０，１５．２０−テトラ７ｘ　二Ａ／　
献Ａ／　フイリ：ｙ　（ＴＰＰＨ）　６．１　？　（１
０ｍｍｏｌ）を、温度計、窒素導入口、攪拌機を備えた
オートクレーブに仕込み、加熱および減圧によりＴＰＰ
Ｈを十分く乾燥させ、引き続きオートクレーブ内の乾燥
窒素による置換を数回繰返した。このＴＰＰ）Ｉに、乾
燥し蒸留精製し丸環化メチレン２００−を加え、攪拌に
より均一懸濁液とした。この懸濁液に、ジエチルアルミ
ニウムクロライド１．２１　ｆ　（１０ｒｒｍｏｌ　）
を加え、室温で約１時間攪拌し、暗赤色のテトラフェニ
ル？ルフイナートアルミニツムクロライド溶液を得た。

次いで、乾燥させたＬ−ラクチド８ａ４ｆ（Ｑ、５　ｍ
ｏｌ　）を含む３０〇−塩化メチレン溶液を、上記テト
ラフェニル？ルフイナートアルミニウムクロライド溶液
に加え、攪拌しながら溶液の温度を１１０℃に上昇させ
、９０時間反応させ友。その後、−旦温度を３０℃Ｋま
で下降させ、さらに、乾燥させ九グリコリド１１６ｔ（
１ｍｏｌ）を含む４００ｍ塩化メチレン溶液を仕込んだ
。再度、１１０℃に加温し、１０５時間反応させた。続
いて、同様な手順で、Ｌ−ラクチド８６．４ｔ　（０，
６ｍｏｌ）を含む３０〇−塩化メチレン＃液を仕込み、
さらに９０時間反応させブロック共重合体を得た。得ら
れたブロック共重合体を塩化メチレンに溶解後、メタノ
ール中で再沈させることにより精製した後、ダルノｑ−
ミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で分子量を
測定した結果、該平均分子量２５，５００．重量平均分
子量３０，６００．分子量分散度１．２の重合体である
ことが判明した。

比較例１ 実施例１において、テトラフェニル？ルフイナートアル
ミニウムクロライド溶液の代りに、オクチル酸スズ０．
１１をＬ−ラクチド１７Ｌ８Ｆとグリコリド１１６ｒの
混合物に添加し、１８０℃で２時間重合したところ、数
平均分子ｊｉ２６，３００分子量分散度３．１のランダ
ム共重合体が得られた。

試験例１ ダイス径５５ｍ、長さと径の比５対１の円筒形の射出孔
のダイスを有する射出押出機を使用し、運転温度２２５
℃で実施例１で得られたブロック共重合体および比較例
１で得られたランダム共重合体をそれぞれ押出した。

押出物は水浴中を通過させた後、引張速度６０α／ｓｅ
ｃで巻きとり糸状物を得た。この糸状物をさらに、６０
℃に加温下延伸をかけ約５倍に引き伸ばし、直径２．０
３　ｔｕｇのブロック共重合体繊維および直径λ１２目
のランダム共重合体繊維を得た。このブロック共重合体
繊維の引張強度を測定したところ、６，４３０〜７＝と
いう良好な値が得られ、外科用縫合糸として有用なもの
であった。

同様にして測定したランダム共重合体繊維の引張強度は
３，５３０　Ｍ／−にすぎなかった。

〔発明の効果〕

本発明のブロック共重合体は優れた生体適合性を有し、
かつ従来の生体内分解型高分子に比べて改善された機械
的強度を有し、より少量の使用であっても同等の機械的
強度が得られることから、生体内への使用量が本質的に
少なくて済む生体内分解型高分子である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｌ−またはＤ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸ならびにグリコ
   ール酸の中から選ばれた２種以上のオキシカルボン酸残
   基からなり、数平均分子量が１，０００〜１，０００，
   ０００であり、分子量分散度が１〜２．２であるブロッ
   ク共重合体。 ２、アルミニウムポルフィリン錯体の存在下、Ｌ−ラク
   チドまたはＤ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドならびにグ
   リコリドから選ばれた２種以上の環状二量体を重合させ
   ることを特徴とするブロック共重合体の製造方法。