KR20190095513A - 고분자량의 생분해성 폴리머 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

생분해성 폴리머의 새로운 제조 방법이 개시된다. 본 방법은 고분자량의 폴리머를 생성하고, 특히 중합 반응 전반에 걸쳐 교반을 허용한다.

Description

고분자량의 생분해성 폴리머 제조 방법
본 발명은 생분해성 폴리머의 제조를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
생분해성 폴리머는 광범위한 산업 응용으로 인해 지속적으로 성장하는 연구 분야이다. 특히 생분해성 폴리에스테르, 더욱 구체적으로 락트산, 글리콜산 및 그 코폴리머(PLGA)의 폴리에스테르가 중요하다.
지방족 폴리에스테르의 생분해는 벌크 침식에 의해 발생한다. 락타이드/글리콜라이드 폴리머 사슬은 가수 분해에 의해 모노머인 락트산과 글리콜산으로 절단되어 신진 대사에 의해 신체에서 제거되고 크렙스(Krebs) 회로를 통해 이산화탄소와 물로 배출된다. 이러한 분해 생성물은 일반적으로 살아있는 유기체에 독성이 없는 것으로 간주된다는 것이 강조되어야 한다. 실제로 락트산은 인체에서 신진 대사 활동을 통해 자연적으로 발생된다. 이러한 모든 특성으로 인해 생분해성 폴리에스테르는 수술 봉합, 임플란트 및 약물 전달 시스템으로서 중요한 생체 의학 응용을 발견했다.
PLGA는 그 생체 적합성, 생분해성 및 유리한 방출 역학(release kinetics)으로 인해 생체 의학 분야에 많은 관심을 받고 있다. 고분자량의 PLGA는 제어된 약물 전달 응용에서 매우 유용하다["Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part Ⅲ. Drug Delivery Application", Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575; "Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems, Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301]. 더욱이, 고분자량 PLGA는 수술 봉합 및 뼈 고정 못과 스크류로 제조되며, 여기서 높은 기계적 강도는 필수 사항이다["Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications", J. Biomater. Appl., 1992, 6, 216; "Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone", J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57].
약물/생체 분자 역학적 방출은 폴리머 분해 속도에 의해 극적으로 영향을 받기 때문에, 광범위한 분자량 및 코폴리머 조성을 갖는 폴리머를 다룰 필요가 있다. 분해 시간은 분자량 및 코폴리머 비율에 따라 수개월에서 수년까지 다양할 수 있다. 폴리머의 제조 방법은 최종 생성물의 응용에 중요한 영향을 갖는 것은 말할 필요도 없다.
본 기술 분야에서 이용 가능한 생분해성 폴리에스테르를 제조하기 위한 몇 가지 중합 방법이 있다. 각각의 산(acid)의 중축합은 상대적으로 저분자량의 폴리머를 제공한다. 대응하는 사이클릭 모노머(락타이드, 글리콜라이드)의 고리-열림 중합(ROP)은 더 높은 분자량의 폴리머에 대한 접근을 제공한다. 이 방법은 또한 기술적인 관점에서 볼 때 더 많은 가치를 가지는데, 중합 덩어리로부터 주로 산 중축합의 부산물인 물을 제거할 필요가 없기 때문이다.
ROP 메커니즘은 개시제의 존재를 필요로 하며, 그 특성은 ROP의 유형에 따른다. 금속, 효소, 지지된-금속 촉매 및 간단한 유기 분자의 유기 금속 유도체가 이러한 목적에 사용되었다(Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056). 가장 통상적인 유형은 금속염, 금속 알콕사이드, 금속 카르복실레이트 및 금속 착물을 포함한다. 금속 및 리간드를 주의 깊게 선택함으로써, 반응은 원하는 폴리머 구조를 향하여 진행될 수 있다.
개시제의 특성에 따라, 후자는 히드록실 함유 화합물(공-개시제)로 그 자리에서 활성화될 필요가 있을 수 있다. 이는 예를 들어, 메커니즘이 알콕사이드의 형성을 통해 진행되는 경우이다("Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups", Polymer, 2001, 42, 7541-7549). 공-개시제는 그 비율 및 구조(모노-, 디- 또는 폴리-히드록실 함유 화합물)에 의해 폴리머의 분자량을 제어한다. 이는 또한 물리적 특성에 영향을 준다.
ROP 방법은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 그러나, 종래 기술의 대다수는 용매를 사용하지 않고 ROP를 수행함으로써 생분해성 폴리머를 생산한다(벌크 중합). 물론 용매가 없다는 것은 기술적인 관점에서 프로세스의 단순화를 의미하며, 그 경우 용매를 제거할 필요가 없기 때문이다. 단언컨대, 그럼에도 용매가 없는 상이한 종류의 다른 실용적인 문제가 있다.
그 중 하나는 폴리머 덩어리를 통한 열등한 열 전달이며, 이는 열 제거를 매우 어렵게 만든다. 또한, 최종 생성물의 비균질성의 원인이 되는 큰 온도 구배를 초래한다. 이는 특히 의료 또는 수술 적용을 위해 의도된 생성물의 경우 매우 심각한 결함이다.
또 다른 문제는 벌크 방법과 교반식 반응기의 호환성이다. 중합이 진행됨에 따라 점도가 상승하므로 교반은 실질적인 옵션이 아니다. 생성물은 응고되어 반응기의 형상을 취하고 압출에 의해 콤팩트 블록으로서 제거된다. 분명히, 이는 산업적 목적을 위해 요구되는 큰 스케일을 고려할 때 주요한 단점이다.
US6706854호는 반응물 덩어리를 더 작은 부피의 용기로 분할함으로써 이 문제를 해결하려고 시도한다. 이 특허의 방법에 따르면, 락타이드 및 글리콜라이드는 교반식 반응기에서 초기에 혼합되고 그 후 벌크 조건 하에서 중합되는 다수의 더 작은 부피의 용기(플라스틱 병)로 전달된다. 교반 문제는 이러한 방식으로 다소 해결된 것으로 보이지만, 단일 반응기의 부피 대신에 복수의 용기의 부피에 의해 규정되는 중합 반응의 스케일에 대한 실질적인 장벽이 여전히 존재한다. 또한, 제안된 해결책은 인체 공학적으로 및 공간적으로 불리하다.
한편, 용매의 존재 하에서 중합은 중합 반응, 핫 스팟(hot spot)을 피하는 중합 덩어리의 온도, 분해, 불순물의 더욱 양호한 제어 및 더욱 양호한 혼합을 가능하게 한다. 그러나 더 긴 반응 시간을 필요로 하며, 이는 산업계에서 피해야 하는 다른 특징이다.
Miranda et al (Materials research 2015, Sup.2, 18, 200-204)은 120℃에서 톨루엔에 폴리-L-락트산과 폴리카프로락톤의 코폴리머를 제조하기 위한 용액 중합을 수행한다. 중합 촉매는 옥타논산 주석(stannous octanoate)이고 사용된 공-개시제는 메탄올이며 중합 반응 지속 시간은 24시간이었다. 수득된 폴리머는 2100 내지 28900 Da의 범위의 Mn을 나타내었으며, 이는 상술한 약물 전달 시스템 및 다른 응용에 사용하기에 매우 낮다.
Macromolecules 2014, 47, 534의 A. Meduri, T. Fuoco, M. Lamberti, C. Pellecchia, D. Pappalardo는 프로젝트의 일부로서 합성된 알루미늄 촉매로 자일렌에서 PLGA 폴리머를 제조한다. 거기에 개시된 방법에 따르면, 옥타논산 주석은 중합 결과의 부족한 재현성을 겪고, 생성된 폴리머는 배치(batch)마다 상이한 특성을 갖는다. 이러한 문제가 해결된 것으로 보이지만, 거기에 제시된 방법은 Mn = 4000-27000 Da를 초래한다. 마찬가지로, 상술한 바와 같이, 이러한 분자량 범위는 상당히 낮다.
위의 내용으로부터, 벌크 중합에 의해 초래되는 기술적 문제(교반 및 균질성의 결여, 반응 과정에서의 고형화, 열등한 열 전달 및 열 제어)를 극복하고 용매 사용의 단점(더 긴 반응 시간, 더 낮은 분자량)을 수반하지 않는 생분해성 폴리머의 생성을 위한 중합 방법에 대한 필요성이 존재한다는 것이 명백하다.
본 발명은 락타이드와 글리콜라이드의 혼합물의 중합 방법을 제공하며, 상기 방법의 단계는 유기 용매, 금속 촉매 및 임의로 공-개시제의 존재 하에서, 교반 하의 중합을 포함하며, 상기 중합은 닫힌계에서 수행된다.
본 발명의 방법은 폴리머의 기계적 특성에 기인하는 종래 기술의 주요 단점을 극복하면서, 동시에 산업적 응용 가능성에 적합한 비교적 빠른 프로세스의 특성을 유지한다.
정의
다음의 용어는 본 출원의 목적상, 본원에 첨부된 청구항을 포함하여 아래에서 개진되는 각각의 의미를 갖는다. 본원에서 일반적인 용어에 대한 참조가 이루어질 때 본 기술 분야의 통상의 기술자는 아래의 정의에서 주어진 것뿐만 아니라 후술하는 명세서에 인용되는 추가의 시약으로부터 또는 본 기술 분야의 문헌 참조에서 발견된 것들로부터의 이러한 시약에 대한 적절한 선택을 할 수 있음을 이해해야 한다.
용액은 제한된 의미에서 다양한 비율로 하나 이상의 물질로 구성된 균질한 액체상이며, 편의상 용매라고 칭해지고 자체로 혼합물일 수 있는 물질 중 하나가 용질이라고 칭해지는 다른 물질과 다르게 취급된다(C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3rd Edition, ISBN 3-527-30618-8).
수-평균 분자량(Mn)은 샘플 내의 모든 폴리머 사슬의 통계적 평균 분자량이며, 다음과 같이 정의된다:
Mn = ΣNiMi/ΣNi
중량-평균 분자량(Mw)은 다음과 같이 정의된다:
Mw = ΣNiMi2/ΣNiMi
여기서, Mi는 사슬의 분자량이고 Ni는 해당 분자량의 사슬의 수이다.
다분산 지수(polydispersity index, PDI)는 폴리머의 분자량 분포의 넓이를 측정하기 위해 사용되며 다음과 같이 정의된다:
다분산 지수 = Mw/Mn
고유 점도(ηinh, inherent viscosity)는 폴리머의 분자량의 대안적인 표현으로 사용되며 다음과 같이 정의된다:
　ηinh = lnηr/c
여기서, ηr은 t/t0에 의해 정의되는 상대 점도이며, 여기서 t는 폴리머 용액의 유출 시간이고, t0은 우베로드(Ubbelohde) 점도계 측정으로부터 얻은 용매의 유출 시간이다.
본질 점도([η], intrinsic viscosity)는 또한 폴리머의 분자량의 대안적인 표현으로 사용될 수 있다. 고유 점도는 가상의 "제로 농도"에서의 가상 점도이다.
ηinh = k"[η]2c + [η]
여기서 k"는 상수이다. "제로 농도"(c = 0)에서 ηinh 대 c의 플롯의 y-절편은 본질 점도 [η]와 동등하다.
본원에 사용되는 "모노머"라는 용어는 고리 열림 중합 메커니즘을 따르는 고리형 화합물 락타이드 및 글리콜라이드를 지칭한다.
본원에 사용되는 금속 촉매(개시제)는 고리-열림 중합에서 촉매로서 효과적인 금속 원소를 포함하는 화합물 및 착물을 지칭하며, "전이 금속 촉매"를 제한 없이 포함한다.
본원에 사용되는, 공-개시제는 고리-열림 중합의 전환율 및 폴리머 분자량뿐만 아니라 분해 속도 및 열 특성을 포함하는 대응 폴리머의 특성에도 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 사슬-길이 조절제는 본 발명의 범위 내에서 공-개시제로 간주된다.
본원에서 사용되는 생분해성 폴리머는 신속하게 분해되는 폴리머를 지칭하며, 부산물은 미생물에 의해 용이하게 제거되는 CO2, 물, 메탄 및 무기 화합물 또는 바이오매스와 같은 환경-친화적(생체 적합적)인 것이다.
또한, "모노머", "용매" 등과 같은 시약을 지칭하는 데 사용되는 대명사 "어떤(a)"은 "적어도 하나"를 의미하고 그에 따라 적절한 단일 시약뿐만 아니라 시약의 혼합물을 포함하도록 의도된다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 락타이드와 글리콜라이드의 혼합물의 중합은 용매의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이로써 교반이 편리하게 실시되고, 반응 시간은 수 시간으로 제한되고, 폴리머 생성물은 생체 의학 응용에서 적절한 고분자량을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 일 구체례에 따르면, 유기 용매, 금속 촉매(개시제) 및 임의로 공-개시제의 존재 하에서의 교반 하에 중합을 수행하는 단계를 포함하는, 락타이드 및 글리콜라이드 혼합물의 중합 방법이 제공되며, 여기서 중합은 닫힌계(a closed system)에서 수행된다.
락트산으로서의 락타이드는 부분 입체 이성질체의 형태로 존재한다. 락트산은 L-락트산, D-락트산 또는 D, L-락트산(라세미체)일 수 있다. 마찬가지로, 락타이드는 L-락타이드, D-락타이드, D, L-락타이드(라세미체) 또는 메소-락타이드일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 폴리머는 코폴리머이다. 본 기술 분야의 통상의 기술자는, 본원에 개시된 방법이 특정 유형의 코폴리머에 한정되지 않고 생성되는 유형이 사용되는 조건에 따라 변할 수 있음을 이해한다. 코폴리머 유형의 비한정적인 예는 랜덤 코폴리머, 교호 코폴리머, 구배 코폴리머, 테이퍼드(tapered) 코폴리머, 블록 코폴리머이다.
비양자성 용매가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화 지방족 및 방향족 탄화수소 및 지방족 및 방향족 에테르이다. 더욱 더 바람직한 것은 방향족 탄화수소 및 할로겐화 지방족 탄화수소이다. 더욱 더 바람직한 것은 톨루엔 및 클로로포름이다.
용매의 존재는 덩어리의 보다 낮은 점도의 결과로서 교반 조건 하에서 중합의 진행을 허용한다. 또한, 모노머의 용해도는 온도가 상승함에 따라 증가하며, 이러한 용해 현상은 중합 반응에 유리하다. 용매의 존재는 보다 양호한 열 전달 및 열 제어, 보다 양호한 혼합 및 중합 덩어리의 향상된 균질성을 제공한다. 이는 또한 열 분산 문제와 폴리머의 변색을 일으키는 핫 스팟의 형성을 피하는 것을 돕는다. 추가적인 이점은 중합 조건의 보다 용이한 조작이다. 첨가제가 용이하게 사용될 수 있으며 광범위한 디자인 가능성이 있다. 따라서, 다양한 특성이 달성될 수 있고, 제조 방법을 수정(예를 들어, 나노-입자의 첨가)하는 것이 더 용이하다.
사용된 용매의 양은 다른 반응 파라미터 및 생성된 폴리머의 원하는 특성에 따라 조정될 수 있다. 바람직한 구체례에서, 모노머의 조합된 질량에 대한 용매의 비는 적어도 그램 당 1 ml이다. 보다 바람직하게는 적어도 그램 당 2 ml이다. 더욱 더 바람직하게는 적어도 그램 당 4 ml이다. 더욱 더 바람직하게는 적어도 그램 당 8 ml이다.
중합 반응에 사용되는 장치는 닫힌계로서 동작한다. 이러한 장치는 일단 밀봉되면 이의 내부와 외부 사이의 공기(또는 다른 기체) 교환을 허용하지 않는다. 이러한 특징을 갖는 반응기는 대부분의 실험실뿐만 아니라 업계에서도 매우 보편적이다. 이러한 장치의 통상적인 유형은 오토클레이브이다. 이러한 모든 장치는 그 특성에 따라 특정 정도의 내부 압력을 견딘다. 따라서, 압력의 증가는 용매(또는 적어도 주된 부분)가 액상으로 남아 있게 할 수 있으므로, 이러한 장치 또는 장비에서 수행되는 반응은 용매의 끓는점을 넘어 수행될 수 있다.
중합 반응이 수행되는 온도는 원하는 중합 속도 및 후속적으로 생성된 폴리머의 타겟 분자량에 따른다. 특히, 용매는 적어도 부분적으로 모노머를 용해시키고 그 용융은 전제 조건이 아니기 때문에, 교반은 벌크 중합과 관련하여 보다 유연한 온도 선택을 허용한다. 더 높은 온도에 도달할수록 프로세스가 더 까다롭고 에너지 소비를 많이 하므로, 이것은 산업적 목적에서 중요하다.
놀랍게도, 반응 시간은 상당히 더 짧으며, 유기 용매를 채용하는 종래 기술의 방법에 비해 더 높은 분자량의 폴리머를 제공한다.
중합 반응은 금속 촉매의 존재 하에 일어난다. 몇몇 촉매 및 개시제가 글리콜라이드/락타이드 공중합에서 시험되었다. 초기 연구는 주요 그룹과 전이 금속(Sn, Al, Zr, Ti, Pd, Cd 및 Zn)의 상업적으로 이용 가능한 염화물, 알콕사이드, 산화물 또는 황화물의 시험을 포함한다.
바람직한 금속 촉매는 주석, 아연, 알루미늄이다. 주석, 아연 및 알루미늄의 할로겐화물, 알콕사이드 및 카르복실산염이 보다 바람직하다. 주석 및 알루미늄 알콕사이드 및 카르복실산염이 더욱 더 바람직하다. 주석 알콕사이드 및 카르복실산염이 더욱 더 바람직하다. 주석(Ⅱ) 2-에틸헥사노에이트[Sn(Oct)2]가 더욱 더 바람직하다.
본 발명에 적합한 공-개시제는 지방족 모노-, 디- 또는 폴리알콜이다. 대안적으로, 본 방법은 공-개시제 없이 수행될 수 있으며, 이로써 임의의 수분이 중합 반응을 개시할 수 있다. 따라서, 공-개시제의 존재는 임의적이며, 최종 폴리머의 요구되는 특성에 따른다. 본 기술 분야의 통상의 기술자는, 공-개시제의 유형이 폴리머의 사슬 길이뿐만 아니라 폴리머의 유형에도 영향을 미친다는 것을 이해한다. 이러한 유형은 예를 들어, 선형, 분지형 및 가교 폴리머이다. 분지형 폴리머는 성형(star) 폴리머, 그라프트 폴리머, 덴드리머 및 초분기(hyperbranched) 폴리머와 같은 보다 특정한 유형을 포함한다.
따라서, 본 발명의 범위는 특정 유형의 폴리머에 한정되지 않는다. 본 발명에 따르면, 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 채용되는 조건에 따라, 선형, 분지형 또는 가교 폴리머가 제조될 수 있다.
바람직한 공-개시제는 1-20의 탄소 원자를 갖는 모노-, 디- 또는 폴리알콜이다. 더욱 바람직하게는 메탄올, 부탄올, 1, 4-부탄디올, 1-도데칸올, 글루코오스, 디(트리메틸로프로판), 펜타에리스리톨, 글리세롤이 있다. 단일 -OH 기 또는 2개의 -OH 기를 갖는 알코올이 통상적으로 선형 폴리머에 사용되는 반면 폴리알콜은 분지형 폴리머에 사용된다.
모노머의 공급 비율은 생산하고자 하는 폴리머의 유형과 그 응용에 따르며, 그에 따라 조정된다. 따라서, 본 발명의 범위는 2개의 모노머, 즉 글리콜라이드 및 락타이드의 상이한 비율로부터 비롯되는 다양한 조성의 폴리머를 포함한다.
PLGA의 조성은 중합 방법에 의해 적절하게 제어될 필요가 있는 하나의 중요한 특성이다. 이는 모노머의 공급 비율을 제어함으로써 결정될 수 있다. 그러나, 폴리머의 또 다른 중요한 특징인 PLGA의 분자량 제어는 추가적인 노력이 필요하다. 모노머 순도, 촉매 농도, 중합 온도, 중합 시간, 촉매 농도, 진공도 및 첨가된 분자량 조절제(히드록실 함유 화합물 또는 공-개시제)의 양은 모두 생성된 폴리머의 분자량에 영향을 미친다.
유리하게는, 본원에 개시되는 방법은 높은 분자량, 즉 수만 또는 수십만 Da의 폴리머에 접근할 수 있게 한다. 이는 약물 방출 시스템, 봉합, 정형 외과용 응용, 조직 공학, 임플란트를 포함하는 광범위한 생체 의학 응용에 대한 재료 생산에 바람직하다.
그러나, 반응의 다양한 요인에 따라, 생성된 폴리머의 분자량이 원하는 대로 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 다양한 분자량의 폴리머를 포함한다.
폴리머의 분자량(MW)은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 겔 투과 크로마토 그래피(Gel Permeation Chromatography: GPC)는 폴리머의 분자량 분포의 결정에 사용된다. 알려지지 않은 PLGA 샘플의 MWD(분자량 분포)를 결정하기 위해 알려진 분자량의 폴리스티렌 표준(PolymerLabs)으로 구성된 보편적인 교정 곡선이 사용되었다.
GPC 기구에는 굴절률(refractive index: RI) 검출기, 멀티-앵글 레이저 광 산란(multi-angle laser light scattering: MALLS) 검출기, 점도계 검출기 또는 상술한 검출기의 조합이 장착될 수 있다.
대안적으로, 분자량은 MS 방법에 의해 측정될 수 있다. 거대 분자에 적합한 질량 분석법(mass spectrometry: MS)은 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 비행 시간 질량 분석법(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry: MALDI-TOF MS)이다. 이 기술은 또한 절대 분자량 측정을 제공한다.
대안적으로, 분자량은 고유/본질 점도로서 간접적으로 표현될 수 있다. 고유/본질 점도는 적절한 용매를 사용하여 우베로드 점도계로 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체례에서, 생성된 폴리머의 Mw는 적어도 5 x 103 Da이다. 더욱 바람직하게는, 생성된 폴리머의 분자량은 적어도 1.0 x 104 Da이다. 더욱 더 바람직하게는, 생성된 폴리머의 분자량은 적어도 2.0 x 104 Da이다. 더욱 더 바람직하게는, 생성된 폴리머의 분자량은 적어도 5.0 x 104 Da이고, 모두 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된다.
락타이드 및 글리콜라이드의 고리-열림 중합은 반응성 불순물의 임의의 흔적의 존재에 극도로 민감하고, 따라서 중합 속도 및 분자량 진행을 제어하기가 어렵다는 것이 잘 알려져 있다. 고순도 락타이드 및 글리콜라이드는 화학 산업에서 이용 가능하다. 대안적으로, 이들은 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 정제 기술인 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
중합 속도 및 분자량은 또한 물의 존재에 의해 크게 영향을 받는데, 이는 후자가 공-개시제뿐만 아니라 사슬 이동제(chain transfer agent: CTA) 모두로서 작용하여 폴리머의 분자량을 낮추기 때문이다. 따라서, 이들 반응 성분의 수분 함량은 제한되어야 한다. 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 많은 분석 기술이 이 목적을 위해 이용 가능하다. 칼-피셔(Karl-Fischer) 방법이 이러한 목적에 적합하다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 폴리머는 낮은 다분산 지수를 추가로 나타낸다.
또한, 본원에 개시되는 방법은 재현 가능한 결과를 수반한다. 생성된 폴리머는 동일한 조건을 적용하여 반복 가능한 분자량 및 다분산 지수를 나타낸다. 한편, 이러한 특성은 본 방법의 파라미터에 의해 편리하게 제어되는 것으로 입증되었다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 생분해성 폴리머는 수술 봉합, 임플란트 및 약물 전달 시스템의 생산 방법에 추가로 채용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에 개시되는 방법으로 폴리머를 생성하는 것을 포함하는 수술 봉합, 임플란트 및 약물 전달 시스템을 생산하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 본원에 개시되는 방법으로 폴리머를 생성하는 것을 포함하는 수술 봉합, 임플란트 및 약물 전달 시스템을 생산하는 방법에 관한 것이다.
실시예
중합 반응에 사용된 모든 용매는 사용 전에 증류에 의해 건조하였다. 모노머는 상업적으로 입수할 수 있는 곳에서 구입하였으며 더 이상 정제할 필요가 없었다. 개시제 및 공-개시제 용액의 첨가는 연속적인 질소 플러싱 질소 조건 하에서 화염 건조 유리 주사기의 도움으로 수행되어 엄격한 무수(anhydrous) 환경을 보장하였다.
MW의 측정은 후술하는 바와 같이 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 수행하였다.
2개의 PL겔 컬럼 5 ㎛ 혼합된-D 300 x 7.5 mm를 직렬로 연결하였다(Agilent에서 구입). 적용되는 컬럼 온도는 30℃이며, 시스템의 유속은 1 mL/분이다. 모든 샘플 및 표준은 주입 전에 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)에서 용해되어 교반되어야 한다. 시스템의 적합성은 폴리스티렌 MP 70000의 표준 용액의 5회의 반복된 주입에 의해 평가하였다. 샘플 농도는 4000 μg/mL이다. 크로마토그래피 절차는 맹검액(blank solution)의 주입, 각 폴리스티렌 표준 용액의 1회 주입, 시스템 적합성 용액의 5회 주입, 샘플 용액의 2회 주입 및 QC 체크로서 시스템 적합성 용액의 2회 주입을 포함한다. 샘플 용액 전의 표준 용액의 5회의 주입 및 샘플 용액 후의 QC 체크의 2회의 주입에 대한 폴리머 피크의 유지 시간의 %RSD는 유지 시간의 1% 이하이어야 한다. 모든 용액의 주입량은 100 μL이다. MW는 알려진 분자량의(Sigma Aldrich에서 구입) 폴리스티렌 표준(PolymerLabs)으로 구성된 교정 곡선을 사용하여 계산하였다. 교정 곡선은 적절한 소프트웨어로 계산된 log(Mw)까지의 방출 시간의 선형 1차식이다.
생성된 폴리머의 고유/본질 점도는 우베로드 점도계(Type 0c)로 측정하였다. 폴리머 용액은 클로로포름에서 제조되었다.
실시예 1
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 0,75 g D, L-락타이드(0,0052 몰) 및 0,188 g(0,0016 몰) 글리콜라이드가 아르곤 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,000127 g(6,83 x 10-7 몰) 1-도데칸올(톨루엔 용액) 및 0,000277 g(6,83 x 10-7 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 160℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지하였다. 15 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조하였다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해하였다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 얼음 수조에서의 교반 하에서 100 ml의 물의 첨가에 의해 침전되었다. 폴리머 덩어리는 진공 여과를 통해 격리하였다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 97%였다. 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 1,36 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 73:27이었다. 중량 평균 분자량은 이동상 및 폴리스티렌 표준으로서 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 1.6의 다분산 지수를 갖는 1,60 x 104 Da이었다.
실시예 2
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 1,5 g D, L-락타이드(0,0104 몰) 및 0,377 g(0,0033 몰) 글리콜라이드가 아르곤의 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,000255 g(1,37 x 10-6 몰) 1-도데칸올(톨루엔 용액) 및 0,00055 g(1,37 x 10-6 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 160℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지하였다. 10 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조되었다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해하였다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 얼음 수조에서의 교반 하에서 100 ml의 물의 첨가에 의해 침전되었다. 폴리머 덩어리는 진공 여과를 통해 격리되었다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 98%였다. 이 코폴리머의 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 2,26 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 72:28이었다. 중량 평균 분자량은 이동상 및 폴리스티렌 표준으로서 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 1,6의 다분산 지수를 갖는 2,70 x 105 Da이었다.
실시예 3
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 0,75 g D, L-락타이드(0,0052 몰) 및 0,188 g(0,0016 몰) 글리콜라이드가 아르곤의 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,00064 g(3,42 x 10-6 몰) 1-도데칸올(톨루엔 용액) 및 0,00028 g(6,83 x 10-7 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 160℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지하였다. 10 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조하였다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해되었다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 얼음 수조에서의 교반 하에서 100 ml의 물의 첨가에 의해 침전되었다. 폴리머 덩어리는 진공 여과를 통해 격리하였다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 97%였다. 이 코폴리머의 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 0,79 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 73:27이었다. 중량 평균 분자량은 이동상 및 폴리스티렌 표준으로서 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 1,6의 다분산 지수를 갖는 8,92 x 104 Da이었다.
실시예 4
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 0,75 g D, L-락타이드(0,0052 몰) 및 0,188 g(0,0016 몰) 글리콜라이드가 아르곤의 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,00063 g(3,41 x 10-6 몰) 1-도데칸올(톨루엔 용액) 및 0,00028 g(6,83 x 10-7 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 130℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지되었다. 24 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조하였다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해되었다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 교반 하에서 100 ml의 물의 첨가에 의해 침전되었고, 덩어리는 진공 여과를 통해 격리하였다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 96%였다. 이 코폴리머의 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 0,9 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 73:27이었다. 생성된 폴리머는 이동상 및 폴리스티렌 표준으로서 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 1,9의 다분산 지수를 갖는다.
실시예 5
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 0,90 g D, L-락타이드(0,0062 몰) 및 0,0805 g(0,694 mmol) 글리콜라이드가 아르곤의 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,000646 g(3,47 x 10-6 몰) 1-도데칸올(톨루엔 용액) 및 0,000281 g(6,94 x 10-7 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 130℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지되었다. 24 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조하였다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해되었다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 침전되었고 덩어리는 진공 여과를 통해 격리하였다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 98%였다. 이 코폴리머의 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 0,63 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 87:13이었다. 중량 평균 분자량은 이동상 및 폴리스티렌 표준으로서 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 2,5의 다분산 지수를 갖는 5,47 x 104 Da이었다.
실시예 6
9 mL의 오토클레이브 바이알에서, 0,75 g D, L-락타이드(0,0052 몰) 및 0,188 g(0,0016 몰) 글리콜라이드가 아르곤의 연속 흐름 하에 놓고, 후속하여 0,0018 g(9,97 x 10-6 몰) 글로코오스(톨루엔 용액) 및 0,00138 g(3,41 x 10-6 몰) Sn(Oct)2(톨루엔 용액)을 첨가하였다. 4 mL의 톨루엔을 아르곤의 연속 흐름 하에 오토클레이브 바이알에 첨가하였다. 그 후, 오토클레이브 바이알은 아르곤 하에 밀봉되었고 130℃의 교반 하에서 온도 조절된 오일 수조에 침지되었다. 24 시간 후, 중합 반응은 담금질(즉, 플라스크를 얼음 수조에 놓음으로써)에 의해 중지되었다. 10 ml의 아세톤을 오토클레이브 바이알에 첨가하여 밤새 교반 하에서 생성된 점성 용액을 희석하였다. 희석된 용액은 둥근 바닥 플라스크에 옮겨져 증발 건조하였다. 잔류물은 교반 하에서 10 ml의 아세톤에서 용해되었다. 샘플은 모노머의 전환의 결정을 위해 1H NMR 스펙트럼을 기록하기 위해 회수하였다. 폴리머는 침전되었고 덩어리는 진공 여과를 통해 격리하였다. 그 후, 침전된 폴리머는 60℃에서 24 시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 총 모노머 전환은 98%였다. 이 코폴리머의 고유 점도는 25℃의 클로로포름에서 측정된 0,33 dL/g이었다. 1H NMR에 의해 결정된 락타이드/글리콜라이드의 몰비는 72:28이었다.

Claims (12)

  1. 락타이드 및 글리콜라이드의 중합 방법으로서, 유기 용매, 금속 촉매 및 임의로 공-개시제의 존재 하에서, 교반 하에 중합을 수행하는 단계를 포함하고, 상기 중합은 닫힌계에서 수행되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 주석, 아연, 알루미늄 촉매로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 주석, 아연 및 알루미늄의 할로겐화물, 알콕사이드 및 카르복실산염으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 주석 및 알루미늄 알콕사이드 및 카르복실산염으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 주석 알콕사이드 및 카르복실산염으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화 지방족 및 방향족 탄화수소 및 지방족 및 방향족 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노머들의 조합된 질량에 대한 상기 용매의 비율이 적어도 그램 당 1 ml인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성된 폴리머의 Mw가 GPC 방법으로 측정했을 때 적어도 5 x 103 Da인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공-개시제는 1-20개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 디- 또는 폴리알콜인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성된 폴리머는 선형인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성된 폴리머가 분지형인, 방법.
  12. 활성 약제 성분을 포함하는 약물 전달 시스템을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제11항에 따른 방법으로 폴리머를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102199756B1 (ko) 2020-08-13 2021-01-08 정용현 발포성형 구형 부구를 코팅한 친환경 구형 부구와 그 제조방법
KR20240122558A (ko) * 2021-12-24 2024-08-12 아반티움 놀리지 센터 비.브이. 폴리에스터(공)중합체의 제조공정

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01225622A (ja) * 1988-03-07 1989-09-08 Japan Synthetic Rubber Co Ltd ブロック共重合体
JPH09263651A (ja) * 1995-11-28 1997-10-07 Dainippon Ink & Chem Inc 発泡体及び積層体
JP2010531807A (ja) * 2007-05-25 2010-09-30 トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド リスペリドン化合物の徐放送達製剤
JP2017531697A (ja) * 2014-10-15 2017-10-26 リ、ユファ 改善した安定性を備える医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040168A (en) 1963-11-08 1966-08-24 Du Pont High molecular weight polylactides and a process for their preparation
US6372880B1 (en) * 1997-12-25 2002-04-16 Mitsui Chemicals, Inc. Copolymer and process for preparing the same
US6706854B2 (en) 2002-01-11 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing reabsorbable polyesters by mass polymerization
US7956100B2 (en) * 2007-09-28 2011-06-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from block copolymers
CN101632834A (zh) * 2009-07-29 2010-01-27 吉林大学 疏水药物肿瘤靶向传递的磁性纳米载体及其制备方法
KR20160126117A (ko) * 2015-04-22 2016-11-02 공주대학교 산학협력단 생분해성 삼블록 공중합체, 이의 합성 방법 및 이로부터 제조된 약물전달용 마이크로 입자

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01225622A (ja) * 1988-03-07 1989-09-08 Japan Synthetic Rubber Co Ltd ブロック共重合体
JPH09263651A (ja) * 1995-11-28 1997-10-07 Dainippon Ink & Chem Inc 発泡体及び積層体
JP2010531807A (ja) * 2007-05-25 2010-09-30 トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド リスペリドン化合物の徐放送達製剤
JP2017531697A (ja) * 2014-10-15 2017-10-26 リ、ユファ 改善した安定性を備える医薬組成物

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