CN110167990A - 用于制备高分子量生物可降解聚合物的方法 - Google Patents

用于制备高分子量生物可降解聚合物的方法 Download PDF

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Abstract

公开了用于制备生物可降解聚合物的新方法。该方法生产高分子量的聚合物并特别允许在整个聚合反应中搅拌。

Description

用于制备高分子量生物可降解聚合物的方法
技术领域
本发明涉及用于制备生物可降解聚合物的新方法。
背景技术
生物可降解聚合物由于其广泛的工业应用范围是连续成长的研究领域。特别感兴趣的是生物可降解聚酯，并且更具体的是乳酸、乙醇酸及其共聚物的聚酯(PLGA)。
脂族聚酯的生物降解通过大量侵蚀发生。丙交酯/乙交酯聚合物链通过水解裂解成单体乳酸和乙醇酸，所述单体乳酸和乙醇酸通过代谢从体内消除并通过Krebs循环作为二氧化碳和水呼出。应强调，这些降解产物通常被认为对生物体无毒。事实上，乳酸通过人体内的代谢活动自然发生。由于所有这些性质，生物可降解聚酯已经发现重要的生物医学应用，如外科缝合线(surgical sutures)、植入物和药物递送系统。
PLGA由于其生物相容性、生物可降解性和有利的释放动力学而在生物医学领域吸引了很大的兴趣。高分子量PLGA在控制药物递送应用中极其有用[“Synthesis,characterization,biodegradation,and drug delivery application ofbiodegradable lactic/glycolic acid oligomers:Part III.Drug DeliveryApplication”,Artificial Cells,Blood Substitutes,and Biotechnology,2004,32(4),575；“Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drugdelivery systems,Drug Design and Delivery,1990,5,301]。此外，高分子量PLGA被制造成外科缝合线和骨固定钉和螺钉，其中高机械强度是必须的[“Trends in thedevelopment of bioresorbable polymers for medical applications”,J.Biomater.Appl.,1992,6,216；“Mechanical properties of biodegradable polymersand composites proposed for internal fixation of bone”,J.Appl.Biomater.,1990,1,57]。
由于药物/生物分子的动力学释放受到聚合物降解速率的显著影响，因此需要解决具有宽范围分子量和共聚物组合物的聚合物。取决于分子量和共聚物的比例，降解时间可从数月至数年变化。不言而喻，制备聚合物的方法对最终产物的应用具有显著影响。
有若干用于制备本领域可获得的生物可降解聚酯的聚合方法。各种酸的缩聚提供了相对低分子量的聚合物。相应环状单体(丙交酯、乙交酯)的开环聚合(ROP)提供了进入较高分子量聚合物的途径。此方法从技术观点来看也具有更多价值，主要是因为不需要从聚合物质(polymerization mass)中除去水，所述水是酸缩聚的副产物。
ROP机制需要存在引发剂，引发剂的性质取决于ROP的类型。金属的有机金属衍生物、酶、负载型金属催化剂(supported-metal catalysts)和简单有机分子已被用于此目的(Adv.Drug Delivery Rev.2008,60,1056)。最常见的类型包括金属盐、金属醇盐、金属羧酸盐和金属络合物。通过仔细选择金属和配体，可将反应导向期望的聚合物结构。
取决于引发剂的性质，后者需要用含羟基的化合物(共引发剂)原位激活。例如当机制通过形成醇盐进行时就是这种情况(“Synthesis of polylactides in the presenceof co-initiators with different numbers of hydroxyl groups”,Polymer,2001,42,7541–7549)。共引发剂借助其比例和结构(含有单羟基、二羟基或多羟基的化合物)控制聚合物的分子量。其也会影响聚合物的物理性质。
ROP方法可在有溶剂或无溶剂的情况下进行。然而，大多数现有技术通过在不使用溶剂的情况下进行ROP(本体聚合(bulk polymerization))来生产生物可降解聚合物。当然，从技术观点来看，溶剂的缺乏暗示该方法的简化，因为在那种情况下不需要除去溶剂。可争辩地，尽管在缺乏溶剂的情况下存在其它不同种类的实际问题。
其中之一是通过聚合物物质的传热差，这使得除去热非常具有挑战。另外，其引起大的温度梯度，所述温度梯度是造成最终产物不均匀性的原因。这是非常严重的缺陷，尤其是对于专门用于医疗或外科应用的产物。
另一问题是本体方法与搅拌反应器的相容性。随着聚合的进行，粘度升高，因此搅拌不是实际的选择。产物固化，呈反应器的形状并借助挤出作为紧凑块(compact block)被除去。显然，鉴于工业目的需要的大规模，这是主要缺点。
US6706854试图通过将反应物质分摊(splitting)到较小体积的容器中来解决此问题。根据此专利的方法，丙交酯和乙交酯最初在搅拌反应器中混合，随后转移到多个较小体积的容器(塑料瓶)中，在那里它们在本体条件下聚合。虽然这种方式似乎已稍微解决了搅拌问题，但聚合反应的规模仍然存在实际的障碍，该障碍由多个容器的体积而不是单个反应器的体积限定。另外，建议的解决方案在符合人体工程学上(ergonomically)和空间上都是不利的。
另一方面，在溶剂存在下的聚合允许更好地控制聚合反应，聚合物质的温度，避免热点、降解、杂质和更好的混合。但是，它确实需要较长的反应时间，这是工业上要避免的另一特征。
Miranda等人(Materials research 2015,Sup.2,18,200-204)进行溶液聚合，用于在120℃下在甲苯中制备聚-L-乳酸和聚己酸内酯的共聚物。聚合催化剂是辛酸亚锡，并且使用的共引发剂是甲醇，聚合反应持续时间为24小时。获得的聚合物显示出在2100至28900Da范围内的Mn，这对于用于上述讨论的药物递送系统和其它应用中非常低。
A.Meduri、T.Fuoco、M.Lamberti、C.Pellecchia、D.Pappalardo在Macromolecules2014,47,534中于二甲苯中制备PLGA聚合物，其中铝催化剂作为项目的一部分被合成。根据其中公开的方法，辛酸亚锡经历聚合结果的稀缺可重复性，并且所产生的聚合物具有随批次(from batch to batch)变化的性质。虽然这些问题似乎已经得到解决，但是其呈现的方法导致Mn＝4000-27000Da。类似地，如上所述，此分子量范围相当低。
从上面可明显看出，需要用于生产生物可降解聚合物的聚合方法，该方法克服由本体聚合引起的技术问题(在反应过程中缺乏搅拌和均匀性、固化、传热和热控制差)，且不承担(entail)使用溶剂的缺点(反应时间较长、分子量低)。
发明内容
本发明提供丙交酯和乙交酯的混合物的聚合方法，其中所述方法的步骤包括在有机溶剂、金属催化剂和任选地共引发剂存在下在搅拌下聚合，其中聚合在封闭系统中进行。
本发明的方法克服了现有技术的源于聚合物的机械性质的主要缺点，同时保留了适于工业应用的相对快速方法的特征。
定义
出于本申请包括随附权利要求的目的，以下术语应具有以下所示的相应含义。应理解，当在本文中提及一般术语时，本领域技术人员从以下定义中给出的那些，以及从随附说明书中所述的另外的试剂、或从该领域的文献参考中发现的那些适当选择这些试剂。
溶液在有限意义上是由多于一种物质以可变比例组成的均匀液相，当为方便起见，其中一种物质(称为溶剂并且本身可以是混合物)的处理方式与其它物质(称为溶质)不同时(C.Reichardt,Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry,2006,3rdEdition,ISBN 3-527-30618-8)。
数均分子量(number-averaged molecular weight)(Mn)是样品中所有聚合物链的统计学平均分子量，并由下式定义：
Mn＝ΣNiMi/ΣNi
重均分子量(weight-averaged molecular weight)(Mw)由下式定义：
Mw＝ΣNiMi2/ΣNiMi
其中Mi是链的分子量，且Ni是此分子量的链数。
多分散指数(PDI)用作衡量聚合物分子量分布的宽度，并由下式定义：
多分散指数＝Mw/Mn
固有粘度(inherent viscosity)(ηinh)用作聚合物分子量的替代表达，并由下式定义：
ηinh＝lnηr/c
其中ηr是相对粘度，其由t/t0定义，其中t是聚合物溶液的流出时间，且t0是从乌氏(Ubbelohde)粘度计测量获得的溶剂的流出时间。
特性粘度(intrinsic viscosity)([η])也可用作聚合物分子量的替代表达。特性粘度是在假设的“零浓度”下的假设粘度。
ηinh＝k”[η]2c+[η]
其中k”是常数。在“零浓度”(c＝0)下，ηinh vs c图的y轴截距等于特性粘度[η]。
如本文所用，术语“单体”指代遵循开环聚合机制的环状化合物丙交酯和乙交酯。
如本文所用，金属催化剂(引发剂)指代包括在开环聚合中有效作为催化剂的金属元素的化合物和络合物，并且包括但不限于“过渡金属催化剂”。
如本文所用，共引发剂指代不仅影响开环聚合的转化率和聚合物分子量而且还影响相应聚合物的性质(包括降解速率和热性质)的化合物。链长调节剂被认为是本发明范围内的共引发剂。
如本文所用，生物可降解聚合物指代快速降解并且其副产物是环境友好的(生物相容的)的聚合物，所述副产物如CO2、水、甲烷和无机化合物或易被微生物清除的生物质。
另外，在本文的制备方法和权利要求书中应理解，代词“一/一个”当用于指代试剂如“单体”、“溶剂”等时，意指“至少一个”，并且因此在合适的情况下包括单一试剂以及试剂的混合物。
具体实施方式
令人惊讶地发现，丙交酯和乙交酯的混合物的聚合可在溶剂的存在下进行，由此方便地应用搅拌，反应时间限于几小时并且聚合物产物表现出适用于生物医学应用的高分子量。
根据本发明的实施方式，提供了丙交酯和乙交酯的混合物的聚合方法，包括在有机溶剂、金属催化剂(引发剂)和任选地共引发剂存在下在搅拌下进行聚合的步骤，其中聚合在封闭系统中进行。
作为乳酸的丙交酯以非对映异构体的形式存在。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸(外消旋体)。同样，丙交酯可以是L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯(外消旋体)或内消旋丙交酯。
根据本发明方法生产的聚合物是共聚物。技术人员理解，本文公开的方法不限于特定类型的共聚物，并且所产生的类型可取决于采用的条件而变化。共聚物类型的非限制性实例是无规共聚物、交替共聚物、梯度共聚物、标记共聚物(tapered copolymer)、嵌段共聚物。
非质子溶剂是优选的。更优选的是脂族烃和芳族烃、卤代脂族烃和卤代芳族烃和脂族醚和芳族醚。甚至更优选的是芳族烃和卤代脂族烃。仍然更优选的是甲苯和氯仿。
溶剂的存在允许聚合在搅拌条件下进行，这是由于物质的粘度较低。另外，单体的溶解度随温度升高而增加，并且这种溶解现象有利于聚合反应。溶剂的存在提供了聚合物质的较好的传热和热控制、较好的混合和增加的均匀性。其还有助于避免产生热点，所述热点是聚合物散热问题和变色的原因。另一优点是较容易操作聚合条件。添加剂可容易地被使用，并且有广泛的设计可能性。因此，可实现各种性质并且较容易改变该方法(例如添加纳米颗粒)。
所用溶剂的量可根据其它反应参数和所产生的聚合物的期望性质进行调整。在优选的实施方式中，溶剂相对于单体组合质量的比例为至少1ml/克。更优选的为至少2ml/克。仍然更优选的为至少4ml/克。甚至更优选的为至少8ml/克。
用于聚合反应的装置作为封闭系统操作。一旦密封，这种装置就不允许空气(或其它气体)在其内部和外部之间交换。具有这种特征的反应器在工业以及许多实验室中非常常见。常见类型的这种装置是高压釜。所有这些装置都能承受一定程度的内部压力，这取决于它们的特性。因此，在这些装置或设备中进行的反应可超过溶剂的沸点进行，因为压力的增加允许溶剂(或至少其主要部分)保持在液相中。
进行聚合反应的温度取决于期望的聚合速率，并随后取决于所得聚合物的目标分子量。显著地，搅拌允许关于本体聚合更灵活的选择温度，因为溶剂至少部分地溶解单体并且其熔化不是先决条件。这对于工业目的是重要的，因为要达到的温度越高，该方法就越苛刻(demanding)和耗能。
令人惊讶地，反应时间与采用有机溶剂的现有技术方法相比明显更短并且提供了更高分子量的聚合物。
聚合反应在金属催化剂存在下发生。已经在乙交酯/丙交酯共聚合中测试了若干催化剂和引发剂。早期研究包括测试主要基团和过渡金属(Sn、Al、Zr、Ti、Pd、Cd和Zn)的商业可获得的氯化物、醇盐、氧化物或硫化物。
优选的金属催化剂是锡、锌、铝。更优选的是锡、锌和铝的卤化物、醇盐和羧酸盐。甚至更优选的是锡和铝的醇盐和羧酸盐。甚至更优选的是锡的醇盐和羧酸盐。仍然更优选的是2-乙基己酸锡(II)[Sn(Oct)2]。
适用于本发明的共引发剂是脂族一元醇、二元醇或多元醇。可选地，本方法可在没有共引发剂的情况下进行，由此任何水分都可引发聚合反应。因此，共引发剂的存在是任选的并且取决于寻求的最终聚合物的性质。技术人员理解，共引发剂的类型对聚合物的链长以及聚合物的类型有影响。这些类型是例如线性、支化和交联聚合物。支化聚合物包括更具体的类型，如星形聚合物、接枝聚合物、树枝状聚合物和超支化聚合物。
因此，本发明的范围不限于具体类型的聚合物。根据本发明，可取决于技术人员采用的条件制备线性、支化或交联聚合物。
优选的共引发剂是具有1-20个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇。更优选的是甲醇、丁醇、1,4-丁二醇、1-十二烷醇、葡萄糖、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇、甘油。具有单个-OH基团或两个-OH基团的醇通常用于线性聚合物，而多元醇用于支化型聚合物。
单体的进料比例取决于寻求生产的聚合物的类型及其应用，并且其被相应地调整。因此，本发明的范围包括由不同比例的两种单体(即乙交酯和丙交酯)产生的各种组合物的聚合物。
PLGA的组成是需要通过聚合方法充分控制的一个关键性质。其可通过控制单体的进料比例来确定。然而，控制PLGA的分子量——聚合物的另一关键特征——需要额外的努力。单体纯度、催化剂浓度、聚合温度、聚合时间、催化剂浓度、真空度和加入的分子量控制剂(含羟基化合物或共引发剂)的量均影响所得聚合物的分子量。
有利地，本文公开的方法允许使用(access to)高分子量(即数万或数十万Da)的聚合物。这对于生产用于广泛生物医学应用的材料是期望的，所述生物医学应用包括药物释放系统、缝合线、整形外科(orthopedic)应用、组织工程、植入物。然而，取决于反应的各种因素，可根据需要调整所得聚合物的分子量。因此，本发明的范围包括各种分子量的聚合物。
可通过各种方法测量聚合物的分子量(MW)。凝胶渗透色谱法(GPC)用于确定聚合物的分子量分布。采用由已知分子量的聚苯乙烯标准品(PolymerLabs)构建的通用校准曲线用于确定未知PLGA样品的MWD(分子量分布)。
GPC仪器可配备有折射率(RI)检测器、多角度激光散射(MALLS)检测器、粘度计检测器或上述检测器的组合。
可选地，可通过MS方法测量分子量。用于大分子的合适的质谱(MS)方法是基质辅助激光解吸/电离飞行时间(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight)质谱(MALDI-TOF MS)。此技术还提供绝对分子量测量。
可选地，分子量可间接表示为固有/特性粘度。可使用适当的溶剂用乌氏粘度计测量固有/特性粘度。
在本发明的优选实施方式中，所得聚合物的Mw为至少5x 103Da。更优选地，所得聚合物的分子量为至少1.0x 104Da。甚至更优选地，所得聚合物的分子量为至少2.0x 104Da。仍然更优选地，所得聚合物的分子量为至少5.0x 104Da，所有均通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量。
众所周知，丙交酯和乙交酯的开环聚合对任意痕量(traces)反应性杂质的存在极为敏感，因此难以控制其聚合速率和分子量进展。高纯度丙交酯和乙交酯在化学工业中可获得。可选地，其可借助重结晶被纯化，所述重结晶是本领域技术人员公知的标准纯化技术。
聚合速率和分子量也很大程度上受水存在的影响，因为后者既可以充当共引发剂也可充当链转移剂(CTA)，降低聚合物的分子量。因此应限制这些反应组分的含水量。本领域技术人员已知的多种分析技术可用于此目的。Karl-Fischer方法适用于此目的。
通过本发明的方法制备的聚合物另外地表现出低的多分散指数。
此外，本文公开的方法伴随有可重复的结果。通过应用相同的条件，所得聚合物显示出可重复的分子量和多分散指数。另一方面，已经证明可通过该方法的参数方便地控制这些性质。
根据本发明方法生产的生物可降解聚合物可进一步用于生产外科缝合线、植入物和药物递送系统的方法中。
因此，本发明还涉及用于生产外科缝合线、植入物和药物递送系统的方法，包括用本文公开的方法生产聚合物。
本发明优选地涉及用于生产外科缝合线、植入物和药物递送系统的方法，包括用本文公开的方法生产聚合物。
实施例
聚合反应中使用的所有溶剂在其使用前借助蒸馏干燥。通过商业可获得来源购买单体，并且不需要进一步纯化。在连续氮气冲洗氮气条件下，借助于火焰干燥的玻璃注射器进行引发剂和共引发剂溶液的添加，以确保严格无水的环境。
如下所述，通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行MW的测量。
两个PLgel柱5μm Mixed-D 300x 7.5mm串联连接(购自Agilent)。应用的柱温为30℃，且系统流速为1mL/min。所有样品和标准品应溶解在四氢呋喃中并在注射前搅拌。通过5次重复注射聚苯乙烯MP 70000标准溶液来评估系统的适用性。样品浓度为4000μg/mL。色谱程序包括注射空白溶液、每个聚苯乙烯标准品注射一次、五次注射系统适用性溶液、两次注射样品溶液和两次注射系统适用性溶液作为QC检查(用于在样品溶液之前五次注射标准溶液和在样品溶液之后两次注射QC检查的聚合物峰停留时间的％RSD不应大于1％停留时间)。所有溶液的注射体积为100μL。利用由已知分子量的聚苯乙烯标准品(PolymerLabs)(购自Sigma Aldrich)构建的校准曲线计算MW。校准曲线是通过适当的软件评估的洗脱时间与log(Mw)的线性一阶表达式(linear first order expression)。
用乌氏粘度计(0c型)测量生产的聚合物的固有/特性粘度。在氯仿中制备聚合物溶液。
实施例1
在9mL高压釜瓶中，将0,75g D,L-丙交酯(0,0052mol)和0,188g(0,0016mol)乙交酯置于连续的氩气流下，然后加入0,000127g(6,83x10-7mol)1-十二烷醇(在甲苯中的溶液)和0,000277g(6,83x10-7mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续的氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在160℃搅拌下浸入恒温油浴中。15小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。通过在冰浴中搅拌下加入100ml水而使聚合物沉淀。通过真空过滤分离聚合物物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为97％。在25℃于氯仿中测量的固有粘度为1,36dL/g。通过1H NMR确定的丙交酯/乙交酯摩尔比例为73:27。使用THF作为流动相和聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法测量的重均分子量为1,60x 104Da，多分散指数为1.6。
实施例2
在9mL高压釜瓶中，将1,5g D,L-丙交酯(0,0104mol)和0 0,377g(0,0033mol)乙交酯置于连续的氩气流下，然后加入0,000255g(1,37x10-6mol)1-十二烷醇(在甲苯中的溶液)和0,00055g(1,37x10-6mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续的氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在160℃搅拌下浸入恒温油浴中。10小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。通过在冰浴中搅拌下加入100ml水而使聚合物沉淀。通过真空过滤分离聚合物物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为98％。在25℃于氯仿中测量的此共聚物的固有粘度为2,26dL/g。通过1H NMR确定的丙交酯/乙交酯摩尔比例为72:28。使用THF作为流动相和聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法测量的重均分子量为2,70x 105Da，多分散指数为1,6。
实施例3
在9mL高压釜瓶中，将0,75g D,L-丙交酯(0,0052mol)和0,188g(0,0016mol)乙交酯置于连续的氩气流下，然后加入0,00064g(3,42x10-6mol)1-十二烷醇(在甲苯中的溶液)和0,00028g(6,83x10-7mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在160℃搅拌下浸入恒温油浴中。10小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。通过在冰浴中搅拌下加入100ml水而使聚合物沉淀。通过真空过滤分离聚合物物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为97％。在25℃于氯仿中测量的此共聚物的固有粘度为0,79dL/g。通过1H NMR确定的丙交酯/乙交酯摩尔比例为73:27。使用THF作为流动相和聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法测量的重均分子量为8,92x 104Da，多分散指数为1,6。
实施例4
在9mL高压釜瓶中，将0,75g D,L-丙交酯(0,0052mol)和0,188g(0,0016mol)乙交酯置于连续的氩气流下，然后加入0,00063g(3,41x10-6mol)1-十二烷醇(在甲苯中的溶液)和0,00028g(6,83x10-7mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在130℃搅拌下浸入恒温油浴中。24小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。通过在搅拌下加入100ml水使聚合物沉淀，通过真空过滤分离物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为96％。在25℃于氯仿中测量的此共聚物的固有粘度为0,9dL/g。通过1H NMR确定的丙交酯/乙交酯摩尔比例为73:27。使用THF作为流动相和聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法测量的生产的聚合物的多分散指数为1,9。
实施例5
在9mL高压釜瓶中，将0,90g D,L-丙交酯(0,0062mol)和0,0805g(0,694mmol)乙交酯置于连续氩气流中，然后加入0,000646g(3,47x10-6mol)1-十二烷醇(在甲苯中的溶液)和0,000281g(6,94x10-7mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在130℃搅拌下浸入恒温油浴中。24小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。沉淀聚合物，通过真空过滤分离物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为98％。在25℃于氯仿中测量的此共聚物的固有粘度为0,63dL/g。通过1H NMR确定的丙交酯/乙交酯摩尔比例为87:13。使用THF作为流动相和聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法测量的重均分子量为5,47x 104Da，多分散指数为2,5。
实施例6
在9mL高压釜瓶中，将0,75g D,L-丙交酯(0,0052mol)和0,188g(0,0016mol)乙交酯置于连续的氩气流中，然后加入0,0018g(9,97x10-6mol)葡萄糖(在甲苯中的溶液)和0,00138g(3,41x10-6mol)Sn(Oct)2(在甲苯中的溶液)。将4mL甲苯在连续氩气流下加入高压釜瓶中。然后将高压釜瓶在氩气下密封并在130℃搅拌下浸入恒温油浴中。24小时后，通过淬火(即，通过将烧瓶放入冰浴中)停止聚合反应。将10ml丙酮加入高压釜瓶中以在过夜搅拌下稀释生产的粘稠溶液。将稀释的溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发至干。将残留物在搅拌下溶解于10ml丙酮中。取出样品以记录1H NMR光谱，用于确定单体的转化率。沉淀聚合物，通过真空过滤分离物质。然后将沉淀的聚合物在60℃下真空干燥24小时。总单体转化率为98％。在25℃于氯仿中测量的此共聚物的固有粘度为0,33dL/g。通过1H NMR测量的丙交酯/乙交酯摩尔比例为72:28。

Claims (12)

1.聚合丙交酯和乙交酯的方法，包括在有机溶剂、金属催化剂和任选地共引发剂存在下在搅拌下进行聚合的步骤，其中所述聚合在封闭系统中进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属催化剂选自锡催化剂、锌催化剂、铝催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属催化剂选自锡、锌和铝的卤化物、醇盐和羧酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属催化剂选自锡和铝的醇盐和羧酸盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述金属催化剂选自锡的醇盐和羧酸盐。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述溶剂选自脂族烃和芳族烃、卤代脂族烃和卤代芳族烃和脂族醚和芳族醚。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述溶剂相对于单体组合质量的比例为至少1ml/克。
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中通过GPC方法测量的所得聚合物的Mw为至少5x 103 Da。
9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述共引发剂为具有1-20个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中生产的聚合物是线性的。
11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述生产的聚合物是支化的。
12.生产包含活性药物成分的药物递送系统的方法，所述方法包括用权利要求1-11中限定的方法生产聚合物的步骤。
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