JPH01199929A - ピクロポドフィリンおよびその関連化合物の製造用中間体ならびにその中間体の製造法 - Google Patents

ピクロポドフィリンおよびその関連化合物の製造用中間体ならびにその中間体の製造法

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JPH01199929A
JPH01199929A JP88167623A JP16762388A JPH01199929A JP H01199929 A JPH01199929 A JP H01199929A JP 88167623 A JP88167623 A JP 88167623A JP 16762388 A JP16762388 A JP 16762388A JP H01199929 A JPH01199929 A JP H01199929A
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aralkyl
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Andrew S Kende
アンドリュー　エス　ケンド
Margaret Logan King
マーガレット　ローガン　キング
Dennis P Curran
デニス　ピー　カーラン
Neil A Feldstein
ニール　エイ　フェルドスタイン
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University of Rochester
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知の抗新生物剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔ
ｉｃａｇｅｎｔｓ　）であるポドフィロトキシンおよび
関連化合物に転換することのできる中間物に関する。さ
らに、本発明は上記中間物の製造法およびこの中間物を
容易にポドフィロトキシンおよび関連化合物に転換でき
る既知中間物へ転換する方法を提供する。
幾つかのボドフィラム属種から単離された既知のリグナ
ンラクトンであるポドフィロトキシン（１）はよく効く
細胞毒剤である。天然に存在するまたは若干の天然産化
合物から誘導される特徴的な了り−ルテトラリン環構造
を有する多くの他の関連化合物が知られている。これら
の化合物の若干は抗新生物活性を有し、他のものは上記
活性をもつ化合物へ転換するのに有用である。ポドフィ
ロトキシンは次の構造を有する。
ポドフィロトキシン（１） ポドフィロトキシンは合成的にも製造されてきた。その
合成法は次に示すピクロポドフィリン（ｎ）の合成を含
む。
９］１ ピクロポドフィリン（ｎ） ピクロポドフィリンはポドフィロトキシン（Ｉ）のｃｉ
ｓ−ラクトン異性体であり、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌ
Ｔ＋、。
３１巻、４０４〜８頁（１９６６年）に記載のゲンスラ
ーらの操作に従ってポドフィロトキシン（１）にエピマ
ー化できる。ピクロポドフィリンの０−テトラヒドロピ
ラニル誘導体をつくり、これをトリフェニルメチルナト
リウムで処理してナトリウムエノラートに変え、このエ
ノラートを過剰の酢酸でクエンチすることにより、上記
エピマー化を遂行する。
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　８２巻、１７
１４〜１７２７頁（１９６０年）に、ゲンスラーらは１
４工程を含む長い操作と低い全収率によるピクロポドフ
ィリン（ＩＩ）の全合成を報告している。
さらに最近、アンドリューＳ、ケンデ、ベーターＳ、ル
トレッジの米国特許筒４，１２２，０９２号には、中間
物として次に示す構造式（Ｉ［［）のテトラロンを含む
ピクロポドフィリン（１１）の−層簡単な一層直接的な
合成経路が記載されている。
υに ただし、Ｒ２はアルキルであり、Ｒはメチルまたは水素
である。原料として２−　（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）エチルメジラードを使い４工程操作により化
合物（ＩＩＩ）を合成し、この場合テトラロン（ＩＩＩ
）への直接の前駆物質は相当するテトラリンである。し
かし、該テトラリンのテトラロン（ＩＩＩ）への酸化は
０．２ｇより大きい規模では容易に達成できず、そこで
合成に容量的制限がある。テトラロン（ＩＩ［）のピク
ロポドフィリン（ｎ）への転換は、上記ケンデらの特許
に記載の４土程操作により容易に遂行される。
ケラーージュスレンらの米国特許第３，５２４，８４４
号は次の構造式の４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ン−β−Ｄ−（置換）グルコシドを明らかにしている。
Ｕｔ＋ ただし、とりわけＲ１は水素であり、Ｒ２はアルキルま
たは２−チエニル残基である。これらの化合物は次に示
す４′−デメチルエピポドフィロトキシン（Ｖ）から合
成される。
υｉ 化合物（Ｖ）はポドフィロトキシンから合成される。後
者の転換の両方とも米国特許第３，５２４，８４４号に
記載されている。４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ン−β−Ｄ（置換）−グルコシドは抗新生物剤である。
本発明は次の構造式を有する化合物を提供する。
ただし、Ｒ１はアルコキシまたはアラルコキシ法わし、
Ｒ２は水素、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ア
ラルキルを表わし、またはＲ１とＲ２は一緒になって一
〇−ＣＨ２−Ｏ−基を表わし、Ｒ３は水素、アルキル、
アラルキル、アシル、または保護基を表わし、ＹはＣ／
ｌｚ　Ｂｒｓ　１％または脱離基を表わし、ＸはＣ１，
、Ｂｒ、、または■を表わす。
本発明は１工程で化合物（Ｖｌ）の製造法も提供し、た
だしＸおよびＹは同一であってＣｊ２、Ｂ　ｒ　％また
は■を表わし、この場合Ｒ３は保護基を表わさない以外
は上記で定義した通りである。
本発明の別の面に従えば、次の構造式を有する化合物（
■−ａ）および（■−ｂ）が提供される。
ただし、Ｒ’％Ｒ２、およびＲ３は上記で定義した通り
であり、ｊはＯまたは１の値を有する整数であり、Ｚｌ
は非反応性電子求引基を表わし、Ｚ２は非反応性電子求
引基または水素を表わし、Ｒ８およびＲ９は同一かまた
は異なっており水素、アルキル、アラルキル、アルコキ
シ、またはアラルコキシを表わし、Ｒ？は水素、アルキ
ル、アラルキル、またはアシルを表わす。本発明の別の
面により提供される「挿入−環化」法を使うことにより
、化合物（ＶＩ）から化合物（■−ａ）を合成できる。
本発明の別の面に従えば、化合物（■−ａ）を次に示す
テトラロン（ＩＩＩ−ａ）に転換する。
ただし、Ｒ１、Ｒ”　、Ｚｌ　、ｚｌ　、Ｒ’ｌ　、Ｒ
ｅＲ９は上記で定義した通りである。これらの化合物の
あるもの、すなわちｚｌおよびＺ２が各々Ｃ００（低級
アルキル）であり、Ｒ１１およびＲ９が各々メトキシで
あり、Ｒ７がメチルであるもの（以後テトラロン（Ｉ［
−ｂ））はピクロポドフィリン（ＩＩ）および次に示す
ピクロシキモトキシン（■）に、ケンデらの米国特許第
４，１２２．０９２号の７欄、３６行から８欄、１７行
に記載の操作ビクロシキモトキシン（■） 従って容易に転換できる。
後者、すなわち化合物（Ｉ［）および（■）は上記のゲ
ンスラーのエノラートクエンチ法によって、抗新生物剤
のポドフィロトキシン（１）および次示すシキモトキシ
ン（ＩＸ）に容易に転換できる。
米国特許第３．５２４．８４４号の操作によって、ポド
フィロトキシンを抗新生物剤の４′−デメチルエピポド
フィロトキシン−β−Ｄ　−（ｉｔｓ）　クルコキシド
に転換できる。
したが、って、本発明は既知の抗新生物剤の簡単な直接
的製造法を提供する。本発明の中間物および方法を使う
と、従来の当該技術の容量的制限のあるテトラリンのテ
トラロンへの酸化工程が避けられる。さらに、−層複雑
でなく、しばしば商業上入手できる原料、たとえばビペ
ロナールから、本発明の中間物を容易に合成できる。
本発明の一面に従えば、次の構造式の化合物が提供され
る。
ただし、Ｒ１はアルコキシまたはアラルコキシ表わし、
Ｒ２は水素、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ま
たはアラルキルを表わし、またはＲ１とＲ２は一緒にな
って一〇−ＣＨ２−Ｏ−基を表わし、Ｒ３は水素、アル
キル、アラルキル、アシル、またはアルキルリチウムの
ような無水塩基に安定な通常の保護基を表わす。無水塩
基に安定な保護基は当業者によく知られており、テトラ
ヒドロピラニル、トリアルキルシリル、メトキシメチル
、α−エトキシエチルなどのような残基を含む。他の適
当な保護基は「有機化学における保護基」、マツコミ−
（プレナム・プレス、１９７３年）、３章に記載されて
おり、ここで引用文献とする。ＹはＣｊ！、Ｂｒ　、、
Ｉ、または通常の脱離基を表わす。適当な脱離基は当業
者によ（知られており、たとえばトシラート、プロシラ
ート、メジラード、メジラード、トリフラート、ノナフ
ラート、トリフラートなどを含み、ＸはＣ／、Ｂｒ、ま
たは■を、好ましくはＢｒまたはＩを表わす。
本発明の好ましい具体例では、次の構造式の化合物が提
供される。
ただし、Ｒ１，ＲｉｔおよびＸは上記で定義した通りで
あり、Ｒ４は保護基であることができない以外はＲ３と
同一である。そこで、Ｒ４は水素、アルキル、アラルキ
ル、またはアシルを表わす。
Ｘ　ｈ＜Ｂ　ｒであることも好ましい。さらに、Ｒ４が
低級アルキル、すなわち１〜６個の炭素原子を含む基を
表わすのが好ましく、最も好ましくはメチルである。さ
らに、Ｒ１およびＲ２が共にメトキシを表わし、または
−緒になって一〇−Ｃ１，−０−基を表わすのが好まし
い。最も好ましくはＲ１とＲ２は一緒になって一〇−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−基を表わす。
化合物（Ｖｌ）の合成は適当な方法で遂行できる。
好ましくは、本発明の別の一面に従って相当する（置換
）スチレンを求電子性臭素、ヨウ素、または塩素源とＲ
’ＯＨ（Ｒ’は上記で定義した通りで、すなわち水素、
アルキル、アラルキル、またはアシルである）とで処理
することにより、化合物（Ｖ［−ａ）を該スチレンから
１工程で合成する。
化合物（Ｖｌ−ａ）の製造を次に示す。
（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　（■−ａ）求電子性
ハロゲン源は、臭素の場合には元素臭素、Ｎ−ブロモス
クシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミドのようなＮ
−ブロモアミド、塩素の場合には元素塩素、Ｎ−クロロ
アミド、ヨウ素の場合にはＨｇ０２ＨＩ　Ｏ３のような
酸化剤とヨウ素の溶液を含む。
Ｒ’ＯＨがアルコールのときは、すなわらＲ４がアルキ
ルまたはアラルキルのときは、該アルコールは溶剤でも
ある。Ｒ’ＯＨが水またはカルボン酸の場合は、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、またはジオキサンのような
助溶剤、好ましくはアセトンを利用すべきである。さら
に、Ｒ’ＯＨが水またはカルボン酸のときは、カルボン
酸のアルカリ塩を使うのが好ましい。そこで、たとえば
、Ｒ’ＯＨが水または酢酸のときは、酢酸ナトリウムの
存在で反応を行なうのが好ましい。核酸が酢酸以外のと
きは、相当する酸塩を使うのが好ましい。
上記反応は約−２０〜約＋３０℃の間で、好ましくはほ
ぼ室温、すなわち２３℃で便利に実施される。好ましい
具体化では、求電子性ハロゲン源は元素臭素からなり、
Ｒ’ＯＨは低級アルキル、すなわち１〜６個の炭素原子
のアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ｔｅｒ　ｔ−ブチルアルコール等、最も
好ましくはメタノールからなる。
望む場合は、たとえば置換ベンズアルデヒドをハロゲン
化して０−ハロ置換ベンズアルデヒドとし、０−ハロ置
換ベンズアルデヒドを相当するスチレンに変え、このス
チレンを求電子性ハロゲン源（環ハロゲンと同一または
異なるハロゲンであることができる）とＲ’　Ｏｆ−１
で処理することにより、化合物（Ｖｌ）を段階的方法で
提供できる。そこで、たとえば、３，４−メチレンジオ
キシベンズアルデヒド（ビベロナール）をヨウ素および
銀塩で処理して３．４−メチレンジオキシ−６−ヨード
ベンズアルデヒドを得ることができる。後者をウイテッ
ヒ反応に従ってメチルトリフェニルホスホニウムプロミ
ドおよび炭酸カリウムまたはｎ−ブチルリチウムのよう
な適当な塩基で処理することにより相当する０−ヨード
置換スチレンに転換する。このスチレンを単純なアルコ
ール、すな　゛わちメタノール、エタノール等の中で臭
素または塩素で処理し化合物（■）（ただしＹは臭素ま
たは塩素であり、Ｘはヨウ素である）を得る。望むとき
は、化合物（Ｖｌ）または（Ｖｌ−ａ）を処理して側鎖
ハロゲンを別の脱離基に変えることができ、および（ま
たは）当業者に既知の方法によってＲ３またはＲ４を上
で列挙した保護基に変えることができる。
本発明の別の面に従えば、次に示す化合物、（■−ａ）
および（■−ｂ）が提供される。
ただし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りで
あり、ｊは０または１の値をもつ整数であり、ｚ’　は
通常の非反応性電子求引基を表わす。
非反応性電子求引基は当業者によく知られており、たと
えばＣ００（アルキル）　、Ｃｏｏ　（アリール）、Ｃ
ｏｏ　（アラルキル）、置換ケトンたとえばＣＯ（アル
キル）、ＣＯ（了り−ル）、Ｃｏ（アラルキル）、およ
びアミドたとえばＣＯＮＨ２等を含む。Ｚ２は通常の非
反応性電子求引基または水素を表わす。好ましい電子求
引基は容易にカルボキシル基に転換できるものである。
ｚｌおよびｚ２の両者が電子求引基を表わすことも好ま
しい。
Ｒ１′およびＲ９は同一かまたは異なっており、水素、
アルキル、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ま
たはアシルを表わし、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキ
ル、またはアシルを表わす。
好ましい具体化では、ＺｌはＣ０ＯＲ’を表わし、Ｚ２
はＣＯＯＲｂを表わし、ただしＲ５およびＲ６は同一か
または異なっておりアルキル、またはアラルキルを表わ
し、ｊは整数１を表わす。
好ましくはＲ５およびＲ６は同一で低級アルキル、最も
好ましくはエチルを表わす。さらに、Ｒ３が低級アルキ
ルを表わし、Ｒ１およびＲ２がメトキシを表わしまたは
一緒になって一〇−ＣＨ２−Ｏ−基を表わすのが好まし
い。Ｒ８およびＲ９は好ましくは低級アルコキシ、最も
好ましくはメトキシであり、Ｒ７は好ましくは低級アル
キルまたはアラルキル、最も好ましくはメチルまたはベ
ンジルである。
本発明の別の面に従って提供される「挿入−環化」法に
よって化合物（Ｖｌ）および（■−ｂ）から化合物（■
−ａ）および（■−ｂ）を合成できる。ここで使う挿入
−環化反応を次に示す。
ただし、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｚ’　、Ｚ２、Ｙ、
Ｘ、ｊは上記で定義した通りであり、ＲＩＯは水素、ア
ルキル、了り−ル、置換子り−ル、またはアラルキルを
表わす。
Ｘが■またはＢｒであるとき、反応は最も容易に進む。
使用アルキルリチウムは一級、二級、または三級アルキ
ルリチウムであることができる。
ＸがＩであるときは、価格の点から一級アルキルリチウ
ムが好ましい。ＸがＢｒであるときは、使用アルキルリ
チウムは二級または三級アルキルリチウムが好ましく、
Ｘが０１であるときは、アルキルリチウムは三級アルキ
ルリチウムが好ましい。
反応温度で液体である不活性溶剤を使用できる。
好ましい溶剤はジエチルエーテルとテトラヒドロフラン
の混合物からなる。
上に示した挿入−環化反応順序は一４０℃以下で、好ま
しくは一７８℃以下で、最も好ましくは約−１００℃で
開始すべきである。化合物（Ｖｌ）または（Ｖｌ−ｂ）
にアルキルリチウムを加えることによって反応を開始し
、リチウム−ハロゲン交換を行なって、単離しない中間
物として化合物（ＸＩＩ　”）を形成する。ｔｅｒ　ｔ
−ブチルリチウムを使うとき交換は最も容易に進行し、
環ハロゲンすなわちＸがＢｒまたはＩのとき１０分以内
で完結することがわかった。反応混合物試料を水でクエ
ンチ後ＮＭＲでしらべることにより、交換の完結を容易
に決定できる。
交換の完結で、反応混合物に化合物（Ｘｌｌｌ）を徐々
に加え、ついで短時間、すなわち約１時間までかくはん
する。その後、反応混合物を徐々に約り℃〜約１２０℃
に、好ましくは約４０〜９０℃に加温し、かきまぜまた
は還流して閉環を完結させる。閉環は低温では徐々に進
み、たとえば約２０℃では数日かかり、高温では迅速に
、たとえは８５℃では１時間で進むことがわかった。
好ましい高温で混合物を還流するためには、低沸点溶剤
を除去し、これをエーテルまたはベンゼンのような高沸
点不活性溶剤でおきかえる必要があり得る。好ましい不
活性溶剤は沸点８３℃をもつ１，２−ジメトキシエタン
である。閉環の完結は反応生成物のＮＭＲ試験により決
定できる。
ジ（電子求引基）メタンとアルデヒドとのクネーベナー
ゲル縮合により、化合物（Ｘｆｌｌ）を容易に入手でき
る。クネーベナーゲル反応はよく知られており、本発明
の一部を形成しない。この反応の詳細な議論は「アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリー」２版、マーチ（
マグロ−ヒル、１９７７年）８５４〜８５９頁にあり、
この真をここで引用文献とする。
ＲＩＧ　　は基 を表わすのが好ましい。ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９
は上記で定義した通りである。さらに、ｚｌがＣ０ＯＲ
’を表わし、Ｚ２がＣＯＯＲ６を表わすのが好ましく、
Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである。
最も好ましくは、ｊが整数１を表わし、Ｒ５およびＲ６
が同一かまたは異なる低級アルキル、最も好ましくはエ
チルを表わすとき、反応を実施する。さらに、Ｒ″′が
低級アルキルを表わし、Ｒ１およびＲ２が各々メトキシ
を表わしまたは一緒になって一〇−ＣＨ２−Ｏ−を表わ
すことが好ましい。Ｒ８およびＲ９は好ましくは低級ア
ルコキシ、最も好ましくはメトキシであり、Ｒ７は好ま
しくは低級アルキルまたはアラルキル、最も好ましくは
メチルまたはベンジルである。
本発明の別の面に従えば、本発明の新中間物の化合物（
■−ａ）を次に示すように相当するテトラロン（ＩＩＩ
　−ａ）に転換する。
（■−ａ） ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ？　、Ｒ［ｌ　、Ｒ９，
２＋、２！は上記で定義した通りである。そこで、化合
物（■−ａ）をＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒなどのよう
な水性鉱酸、好ましくは水性Ｈ（１！で処理して加水分
解を行ない、こうしてＣ−４の相当するアルコールとし
、このアルコールをジョンズ酸化によりケトン（ＩＩ［
−ａ）に酸化する。
極性溶剤中、好ましくはアセトン中で約−２０℃〜約４
０℃で、好ましくは約０℃で上記加水分解を行なう。原
料がなくなるまで加水分解を続け、この点でジョンズ試
薬を添加できる。ジョンズ酸化およびジョンズ試薬は当
該技術でよく知られている。これはバウデンらのＪ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　３９頁（１９６４年）およびバ
ウワーらのＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
２５４８頁（１９５３年）に議論されている。ジョンズ
酸化の完結で、たとえばメタノールで反応を停止しテト
ラロン（ＩＩＩ−ａ）を得る。
前に示したように、上記テトラロン（ＩＩＩ−ａ）はピ
クロポドフィリン（■）およびピクロシキモトキシン（
■）に容易に転換できる。テトラロン（ＩＩＩ−ａ）が
テトラロン（ｎ［−ｂ）以外の形であるときは、当業者
に既知の方法によりテトラロン（ｍ−ｂ）に転換する。
その後、ケンデらの米国特許第４，１２２．０９２号に
記載の方法によりテトラロン（ＩＩ［−ｂ）を上記の化
合物に転換できる。
上記特許をここで引用文献とする。
低級アルキルおよび低級アルコキシ基に対する上記文献
に関し、本記載の目的のため低級アルキルの用語は１〜
６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖アルキル残基
を意味し、低級アルコキシの用語は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または枝分れ鎖アルコキシ残基を意味する
ことが意図されている。
本発明の種々の面に従って行なう特に好ましい反応順序
を次に示す。
Ａ）原料の製造 （ＸＩ−ａ） ・　　　　　　 ５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　＋：　　　　＝　　　　　　　　　シ 次の実施例は本発明の中間物および方法を示すためのも
のである。
叉膳■上 ２−メトキシ−２−（６−ブロモ−３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブロモエタン（Ｖｌ−ａ、ただ
しＸ＝Ｂｒ　、Ｒ’およびＲ２＝０−　ＣＨ２−１Ｒ’
　＝ＣＨ，） （ａｌ原料３，４−メチレンジオキシスチレンの合成Ｔ
ＨＦ　（２００ｍＪ）中のメチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミド（１７，１ｇ、４８ミリモル）および炭酸
カリウム（６，６３ｇ、４８ミリモル）のかくはん懸濁
液に、ピベロナール（６，０ｇ、４０ミリモル）と１８
−クラウン＝６−　（１２０ｒａｇ、０．４６ミリモル
）を加えた。
混合物を窒素上還流まで加熱し、３６時間還流した。反
応混合物を室温に冷し、濾過し、濾液を１５℃で蒸発乾
固した。得られた固体を冷ジエチルエーテル１００１１
１１！中でかきまぜて望む生成物を溶かし、濾過して無
機塩を残き、濾液を１５℃で蒸発した。この操作をもう
１回くり返した。生成物を塩基性アルミナ６０ｇを通し
濾過しくペンタン／エーテル、２４／１）、前のように
溶剤を除去し液体スチレン５．３６　ｇ（８９％）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｉ　）　　：δ６．８９（Ｌ
Ｈ，−重線）、６．７０〜６．７４（２Ｈ１２個の重な
った一重線）、６．４３〜６．７（ＩＨｌ一部分不明り
ょうな二重線）、５．８４（２Ｈ，−重線）、５．５０
（ＩＨ１二重線）　、５．０６　（ＩＨ，二重線）。
山）表題の化合物の合成 乾燥メタノール（６０＋ｎｊり中の３．４−メチレンジ
オキシスチレン（３，０ｇ、２０．０ミリモル）のかく
はん溶液に窒素下０℃で臭素（３，１５ｍｊ！、６１．
４ミリモル）を滴下した。
得られた溶液を０℃で１５分、ついで室温で３６時間か
きまぜ、この点で白色沈殿があられれ、ＴＬＣ（エーテ
ル／シクロヘキサン、ｌ／１）により反応は完結してい
た。反応混合物を０℃に冷し、濾過し、生成物を冷メタ
ノールで洗い、４．０７　ｇを得た。母液を蒸発し、残
留物を重亜硫酸ナトリウムの数スパチュラ片を含む水に
あけた。これを塩化メチレンで３回抽出し、□集めた抽
出液を水、飽和重炭酸す）　ＩＪウム、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウムを通し濾過し、蒸発した。
得られた帯灰白色固体をメタノールから２回再結晶し、
表題の化合物をさらに０．６７ｇ得た。全収量５．３４
ｇ（７９％）、融点８７〜８８．５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！：＋　）：δ６．９２（ＩＨ，−重
線）、６．８８（ＩＨｌ−重線）、５．９４（２Ｈ１−
重ｙＡ）　、４．６８　（Ｉ　Ｈ１二重線）、３．４４
（２Ｈ１多重線）、３．２９（３Ｈ１−重線）。
質量スペクトル、３４０．３３８．３３６（Ｍ＋）。
大旌奥主 ４−メトキシ−２，２−ジカルボエトキシ−６，７−メ
チレンジオキシ−１−（５’、４′、５′−トリメトキ
シフェニル）テトラリン（■−ａｉＲ’およびＲ”　＝
Ｏ−ＣＨ２−０−１Ｒｆｆ　＝ＣＨ：ｌ　　、　Ｚ’　
　、　　Ｚ２　＝Ｃ０ＯＣｚＨｓ　　、Ｒ）　＝ＣＨ３
、Ｒ８、Ｒ９＝ＯＣＨｚ　　） 窒素下エーテル（８ｍ／）中、−１００℃（エーテル／
液体窒素）の実施例１でつくったメトキシジブロミド（
４９０ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（０，９８ｍ６．１．５２ミリモル、ペ
ンタン中１．５５Ｍ）を注射器で滴下した。反応混合物
を一１００℃で３０分かきまぜ、ついでテトラヒドロフ
ラン（１，５ｍ１）中の（３，４，５−１−リメトキシ
フェニル）メチレンマロン酸ジエチル（４９０ｍｇ　、
　１．４５ミ’Ｊモル）〔パパダキスら、Ｊ、　Ｏｒｇ
、　ＣｈｅＩｌｌ、　　２１巻、５９３頁（１９５６年
）の方法によりつくった〕を注射器で徐々に加えた。反
応を一１００℃に１時間保ち、ついで徐々に室温にし１
６時間かきまぜた。エーテルとＴＨＦを窒素流で除去し
、１゜２−ジメトキシエタン（８ｍＡりを反応容器内に
蒸留した。溶液を窒素下１時間還流し、希塩化アンモニ
ウムにあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およ
び飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし
、減圧で濃縮し、粗製の表題の生成物７３０ｍｇをＮＭ
Ｒによりジアステレオマー３／２の混合物として得た。
少量（７８ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（エー
テル／シクロヘキサン、１／１）で精製し、−層極性で
ないジアステレオマー；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　δ６．
８７（ＩＨｌ−重線）、６．３７（ＩＨ，−重線）、６
．２５（２Ｈ１−重線）、５．８４（２Ｈ１−重線）、
４．７４（ＩＨｌ−重線）、４．１６（５Ｈ，多重線）
、３．７８（３Ｈ１−重線）、３．７３（６Ｈ１−重線
）、３．５８（３Ｈ１−重線）、２．３〜２．７（２Ｈ
，多重、ｖり　、１．２０　　（６Ｈ１二ツ（Ｄ　重ナ
ツタ三Ｍ　線）　　；質量スペクトル、５１６　　（Ｍ
”）；２７　　ｍｇ　と、−層極性のジアステレオ？−
；　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：δ６．７？（ＩＨ，−重線
）、６．４６（ＩＨ，−重線）、６．１７（２Ｈ，−重
線）、５．９０（２Ｈ１二重線）、４．８７（ＩＨｌ−
重線）、４．２（５Ｈ１多重線）、３．８４（３Ｈ，−
重線）、３．８１（６Ｈ１−重線）　、３．５４　（３
Ｈ，−重線）、２．９０（ＩＨ，幅広い二重線）、２．
５２（ＩＨ。
二重線）、１．２０（６Ｈ１二つの重なった三重線）；
質量スペクトル、５１６　（Ｍｌ　　；３９ｍｇを得た
。
合計収量１１７ｍｇ（８５％）。この粗製混合物を直接
酸化（実施例５）に使った。
大旌炭主 ４−メトキシ−２，２−ジカルボエトキシ−１−（５’
、５’−ジメトキシ−４′−ベンジルオキシフェニル）
−６，７−メチレフシオキシテトラリン （■−ａＨＲ’およびＲ”　＝Ｏ−ＣＨ，−０、Ｒ３＝
ＣＨ３、Ｚ’　、Ｚ”　＝Ｃ０ＯＣｚＨｓ、Ｒ’　＝Ｃ
ｈＨｓＣＨｚ　、Ｒ”　、Ｒ３＝ＣＨ３）実施例１のメ
トキシジブロミド（１３６ｍｇ。
０．４０２ミリモル）　、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（
０，２６７ａ＋４２．０．４２２ミリモル、ペンタン中
１．５８Ｍ）、エーテル（６ｍ　ｌ　）　、Ｔ　ＨＦ　
（１ｍ　ｌ！　）、１．２−ジメトキシエタン（６ｆｆ
ＩＩｌ）、（３，５−ジメトキシ−４−ベンジルオキシ
フェニル）メチレンマロン酸ジエチル（１７２ｍｇ、　
０．４０２ミリモル）を使って、実施例２のように反応
を行なった。処理し粗製生成物２１９ｍｇを得、これを
分取薄層クロマトグラフィー（アセトン／エーテル／ヘ
キサン、１／１／３）で精製し、−層極性のジアステレ
オマー；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．２〜７．５（５
Ｈ１多重線）、６．７１（ＩＨｌ−重線）、６．４２（
ＩＨｌ−重線）、６．１２（２Ｈ１−重線）、５．８４
（ＩＨ，−重線）　、５．８０　（Ｌ　Ｈ，−重線）、
４．８８（２Ｈ１−重線）、４．７８（ＬＨ，−重線）
、３．４４〜４．２８（５Ｈ１多重線）、３．６２（６
Ｈ１−重線）、３．３５（３Ｈ１−重線）　、２．７８
　（１＋１、幅広い二重線）、２．３６（ＩＨ１二重線
）　、１．１０（６Ｉ］、二つの重なった三重線）；９
５ｍｇと、−層極性でないジアステレオマー；　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ　３）　：δ７．２０〜７．５２（５Ｈ１多
重線）　、６．９１　　（ＩＨｌ−重線）、６．４０（
ＩＨｌ−重線）　、６．２８　（２）１、−重線）、５
．８５（２Ｈ１−重線）　、４．９１　　（２Ｈ１−重
線）、４．７３（ＩＨｌ−重線）、３．６８〜４．５０
（５Ｈ１多重′ｖＡ）　、３．６７　（６Ｈｌ−重線）
、３．５２（３Ｈ１−重線）、２．７６（ＩＨ１二重線
）、２．３１（ＩＨ１二重線）　、１．１３　　（６Ｈ
，二つの重なった三重線）　　；　６３　ｍｇを得た。
合計収量は１５８ｍｇ（６７％）。
実施例↓ ２．２−ジカルボエトキシ−１−（３’、４’。
５′−トリメトキシフェニル）−５，６−メチレンジオ
キシインダン （■−ｂ；Ｒ’およびＲ”　＝Ｏ−ＣＨ２−０、Ｚ’　
、Ｚ”　””Ｃ００ＣｚＨｓ　、Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ８
、Ｒ９＝ＯＣＨｚ　） ６−プロモー３，４−メチレンジオキシベンジルクロリ
ド（３６４ｍｇ、　１．４５ミリモル）を実施例２のよ
うにｔｅｒ　ｔ−ブチルリチウム（０，９８ｍＩ！、１
．５ミリモル、ペンタン中１．５５Ｍ）および（３゜４
．５−）リメトキシフェニル）メチレンマロン酸ジエチ
ル（４９０ｍｇ、１．４５ミリモル）と反応させ、表題
の化合物（５５１ｍｇ、８１％収率）を得た。
尖施拠工 ２．２−ジカルボエトキシ−１−（３’、４’。
５′−トリメトキシフェニル）−６，７−メチレンジオ
キシテトラロン （ＩＩ［−ｂｉＲ’およびＲ”　＝Ｏ−ＣＨ，−０、Ｚ
’　　、Ｚ２　””Ｃ００ＣｚＨ５、Ｒ７＝ＣＨ：ｌ　
　、Ｒ’　　、Ｒ”　　＝ＯＣＨ３） アセトン（１，５ｎｊ）中Ｏ℃の実施例２の粗製メトキ
シジエステル（３７ｍｇ）に６　Ｎ　ＨＣ１（１，５ｍ
１）を加えた。反応を０℃で５時間かくはん後、薄層ク
ロマトグラフィー（エーテル／シクロヘキサン、１／１
）は原料が完全に消失したことを示した。ついでジョン
ズ試薬（２Ｍ２０滴、過剰）を加え、反応を０℃で４０
分かきまぜ、メタノール（０，５ｎｊりで停止した。混
合物を水でうすめ、塩化メチレンで抽出した。有機層を
水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで
乾かし、減圧で濃縮し、純粋な表題の化合物２８ｍｇ（
７５％）を得た。融点、１５２．５〜１５３℃、ＩＲ（
ＣＨＣ１３）１７３０．１６９０ｃｍ−’、　ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、）：δ７．５１（ＬＨｌ−重線）、６．６５
（ＬＨｌ−重線）、６．２５（２Ｈ１−重線）、６．０
６（２Ｈ１−重線）、５．０８（ＬＨｌ−重ｖＡ）、４
．１４（４Ｈ１二つの重なった四重線）、３．８２（３
Ｈ１−重線）、３．７５（６Ｈ１−重線）、３．２５（
２Ｈ１−重線）　、１．１６　（６Ｈ，二つの重なった
三重線）；質量スペクトル、５００（Ｍ”）。
分析：ｃ２＆）１３□０．。とじて計算値：Ｃ１６２，
３９、Ｈ，５，６４゜実測値、Ｃ，６２，４２、Ｈ，５
，６６゜本発明はその好ましく具体化を含む特定のもの
に関しかなり詳しく記載したが、その変形を本発明の精
神と範囲内で実施できる。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＾１はアルコキシ、またはアラルコシキを
    表わし、Ｒ＾２は水素、アルコキシ、アラルコキシ、ア
    ルキル、またはアラルキルを表わし、またはＲ＾１とＲ
    ＾２は一緒になって −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わし、Ｒ＾３は水素、アル
    キル、アラルキル、アシル、または保護基を表わし、Ｙ
    はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または脱離基を表わし、ＸはＣｌ、
    Ｂｒ、またはＩを表わす）の化合物。
  2. （２）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＾１はアルコキシ、またはアラルコシキを
    表わし、Ｒ＾２は水素、アルコキシ、アラルコキシ、ア
    ルキル、またはアラルキルを表わし、またはＲ＾１とＲ
    ＾２は一緒になって −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わし、Ｒ＾４は水素、アル
    キル、アラルキル、またはアシルを表わし、ＸはＣｌ、
    Ｂｒ、またはＩを表わす）の化合物の製造法において、 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２は上で定義した通りであ
    る）の化合物を（Ａ）求電子性塩素、臭素、またはヨウ
    素、および（Ｂ）構造式Ｒ＾４ＯＨ（ただしＲ＾４は上
    で定義した通りである）の化合物で処理することを特徴
    とする、上記化合物の製造法。
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