JPH01151590A - 二量体の生成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｒ業上の利用分野） この発明は、二量体（ｄｉｌｌ（３ｒ）アルカロイド化
合物、特にカタランタス（ビンカ）　（Ｃａｔｈａｒａ
ｎｔｈｕｓ（Ｖｉｎｃａ））アルカロイドグループの化
合物を生成するだめの新しい方法に関する。さらに詳し
くは、この発明は式■で表される抗ウイルス性、抗白血
病（抗腫瘍性）化合物、ビンクリスチン及びビンブラス
チンのような二ＩＱ体の生成方法に関する。

Ｉ’１ｌ−１ １述した化合物は、ＲがＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１がＯ
ＣＨ３である場合にはビンブラスチン（Ｎ　Ｓ　Ｃ４９
４８２）であり、ＲがＣＯＯＣＨ３、Ｒ１がＯＣＨ、Ｎ
１がＮ−ＣＨｏ　（Ｎ−フォルミル）である場合にはビ
ンクリスチン（Ｎ　Ｓ　Ｃ６７５７４）である。

重要な抗腫瘍性薬剤を含むこの発明による二量体アルカ
ロイド系（ｓｅｒｉｅｓ）は、カタランチン（ｃａｔｈ
ａｒａｎｔｈｔｎｅ）　　（式Ｔ１．Ｒ＝ＣＯＯＣＨ３
）のようなインドールユニットと、ビンドリン（弐■）
のＪ：うなジヒドロインドールユニットから形成されて
いる。この二量体アルカロイド系においては、化合物を
構成する２つのユニットはインドールユニット中の脂肪
族中心０１８とビンドリン部分の芳香族炭素Ｃ１５とに
係わる炭素−炭素結合を介して結合されている。

〈発明の概要） この発明における改良点は以下のとおりである。

まず、第１に還元方法が改良されている。この還元方法
においては、段階（ｅ）に述べられているようにイミン
中間体（式ｖＩ〉からエノミン（式■）への変換は種々
の新しい１．４−ジヒドロニコチンアミド（式Ｉχ、Ｒ
２−１で４　＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ０Ｎ　Ｈであり、Ｒ
１は式Ｖｌのイミン中間体の１．２−還元対１，４−還
元に関するＮ　ａ　［）　Ｈモデルを示す表１に掲げら
れた式ｘｘｖ　ｒ　ｒ〜ＸＸＸ　Ｉ　Ｉによって表さｔ
しるアリル、カルボキシルエステル ｅｓｔｅｒｓ　）　、糖（ｓｕｇｅｒｓ）、カルボン酸
、及びノノルボンＲ塩のような種々の官能基を含む）と
式ＸＸＸ　ＩＩＩ及び式ＸＸＸＩＶのような１，４−ジ
ヒド１コピリジン化合物を用いて行なわれる。

Ｒ＝ＣＯ２ＣＨ３ Ｒ＝■２ＣＨ３ とりわけ重要なことは、電子を！ｇ！富に含む官能基（
例えば正に帯電したイミン中間体（式Ｖｌ　）と配位（
Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）可能な式ＩＸのＲ１中のカ
ルボキシルエステル及びカルボン酸塩）が存在すること
である。前述した配位により、イミン中間体く式Ｖｌ　
）の還元の割合とレジオセレクティビディ（ｒｅｇｉｏ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）　（１，２−７元に対する１
、４−還元）の両方が増大し、エナミン（式Ｖｌｌｌ）
の収率（Ｙｉｅｌｄ）が改善される。イミン中間体（式
Ｖｌ　）を還元し、次の操作を行なう前に反応混合物を
低湿（０℃〜−７０℃）、好ましくは一４０℃以下に保
つことによって、後者の化合物、すなわちエナミンの生
成をさらに改善することができる。

イミン中間体く式Ｖｌ　）の１．４−３１元によるエナ
ミン（式■）の合成に対する上述した改善に関連したＦ
１定の例が、例１〜９（手続Ｃ−Ｋ）に与えられている
。これらの例の結束はイミン中間体（式Ｖｌ　）の１．
４−還元対１，２−還元に対する還元剤の影響を示す表
２及びイミン中間体（式■）の１．４−還元対１．２−
還元に対する温度の影響を示す表３に要約されている。

表２は各４式ＸＸＸＩ及び式ＸＸＸ　Ｉ　Ｉの還元剤を
用いた還元手続（例７及び例８の手続Ｉ及び手続Ｊ）が
エノ゛ミン（式■）の最も大きな収率を与えることを示
している。表３はＸＸＸＩＩの３７元剤によるイミン中
間体（式■）の還元における温度の影響を示している。

還元温度を一４０℃まで下げると（例９の手続Ｋ　（ｉ
ｉ））　、　１．２−還元生成物である３、４−デヒド
ロビンブラスチン（式Ｖｌ　）に対する１、４−還元生
成物であるエナミン（式■）の比（４，２：１）と反応
全体の収率（８５％）の両方が増大する。

改善の第２点は親出願に開示されているエナミン（式■
）のイミン中間体（式ＸＶｔ　）への酸化反応に関する
。ビンブラスチン（式１）の生成収率を最適化するため
に、この酸化反応における種々のパラメータが検討され
た。

表４はエナミン（式■）からのビンブラスチン（式■）
の生成に対する塩化第二鉄濃度の影響を示している。２
当ｍの塩化第二、鉄の場合にビンブラスチン（式■）に
対して最も大きな収率が得られる。

表　　　　２ ＣＯ，９：１．０６０ Ｄ　　　　１：１　４０ Ｅ　　　１．１：１　６０ Ｆ　　　　２：１　６５ Ｇ　　　１．５：　１　７０ ）１　　１．１：１　６ｓ １　　２．３：１　７０ Ｊ　　　２．２：１　７０ １、代表的な手続：　　６＃！ｌ！のメタノール中のイ
ミン中間体（式Ｖｌ）　　１０ｈ＋ｙへ、６ｄのメタノ
ール中に溶かされた還元剤Ｃ−Ｊ（１〜６当間）を加え
た。詳細については実験の項で述べる。

２、逆相ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ定１７１による。

３、１．２−１元（３，４−デヒドロビンブラスチン。

式■）＋１．４−還元（エナミン、式■）生成物を合わ
せたもの。

４、これらの反応は全て２０℃で行なった。

５、手続Ａ及びＢは親出願に開示されているらのであり
、ここでは比較のために引用されている。

表　　　３ ［）　　２０　２．２：１　７０ Ｋ（ｉ）　−２０３，２：１　８０ Ｋ（ｉｉ）　−４０４，２：　１　８５１、表２の代表
的な手続 ２、８ＰＬｃによる定■ ３、１．２−１元（３，４−デヒドロビンブラスチン。

式■）＋１．４−還元（エナミン、式■）生成物を合わ
せたもの。

表　　　　４ １、６０ｄ／分の割合で。

２、　ＮａＢ１１４を用いた還元生成の後の逆相ＨＰＬ
Ｃ定量による。

３、　−４０℃（手続Ｋ　（ｉｉ））において生成され
たエナミン式■）。

表　　　　５ １８．２ ’、）　　　　１５．４ １０　　　１５．５ １５　　　１５．７ ４５　　　６．５ 表　　　　６ 一４Ｑ　　　　３．７ −２３　　　６．２ ０　　　１９．６ ２０２０．６ ４５　　　１６．０ ３、　−４０℃（手続Ｋ　（ｉｉ））で生成されたエナ
ミン。

表　　　　７ １　　　１９．６ ５　　　２５．２ １０　　　３０．１ ２０　　　２９．６ ５０　　　２４．７ １、反応条件＝　２当間の塩化第二鉄を加え、０°Ｃに
おいて６０ｄ　／分の流量で１５分間溶液に気泡を通す
。

３、　−４０℃（手続Ｋ　（ｉｔ））おいて生成された
エナミン。

４、希釈ファクタ１＝６ａｅのメタノール中の１００■
のイミン中間体（式■）へ６ｄのメタノール中の還元剤
（式ＸＸＸＩＩ、６当量）を加えた（全体で１２ａｉ！
　）。希釈ファクタ５＝全体積６０ａｔｅ、等。

表５はエナミン（式■）から得られるビンブラスチン（
式■）の生成に対する酸化時間の影響を示している。ビ
ンブラスチン（式■）の収率は２当部の塩化第二鉄のも
とに５〜２０分間エアレージＪンを行なった時に最大と
なる。

表６は２当量の塩化第二鉄が存在する条件下でのエナミ
ン（式■）から生成されるビンブラスチン（式■）の収
率に対する酸化温度の影響を示している。逆相ＨＰＬＣ
定門によると、ＮａＢＨ４を用いた還元生成の後のビン
ブラスチン（式■）の収率は温度範囲Ｏ℃〜２０℃にお
いて最も高くなることがわかる。

ビンブラスチン（式■）の生成に対するエナミン（式■
）の溶液の希釈の影響が表７に示されている。ＮａＢＨ
４を用いた還元生成の後の逆相ＨＰＩＣ定聞によれば、
０℃において（２当最の）塩化第二鉄が存在する条件下
でエアレーションを行ｌｄう前のエナミン（式■）溶液
の希釈ファクタが１０〜２０の場合に、ビンブラスチン
（式■）の収率は最大となる。

要約すると、この発明における特別の改良点はエナミン
（式■）の酸化反応に関係するものであり、上述したイ
ミン中間体（式■）の還元によって得られたエナミン（
式■）溶液を還元の時に用いたものと同じ溶媒によって
希釈（５〜５０倍）する手続を有する。実際的な目的に
対しては好ましい希釈ファクタは通常８〜１２倍の範囲
である。

上述した手続は低温（０℃〜−７０℃）、好ましくは一
４０℃以下で、かつアルゴンや周期律表のゼロ族に属す
る不活性ガス（窒素、ヘリウム、ネオン、他）のような
不活性雰囲気中で行なわれる。

こうした希釈手続の後、上述したようにして（（２当吊
の）塩化第二鉄が存在する条件下で０℃において６０ａ
ｅ／分の流量で１５分間エアレーションを行なう）、ま
た親出願において開示されているようにしてエナミン（
式■）の酸化を行なうことができ、それに対応するイミ
ン中間体（式ＸＶＩ　）が生成される。

改良の第３魚目はアルカリ金属のボウ水素化物（ＮａＢ
Ｈ４、ＫＢＩ−１４、Ｌ　ｉ　［３１−１４、他）によ
るイミン中間体（式ＸＶｔ　）のビンブラスチン（式１
）及び／あるいはリューロシジン（Ｉｃｕｒｏｓｉｄｉ
ｎｅ）（式ＸＸＸＶ　）への還元に関係している。エナ
ミン（式■）の酸化によって得られたイミン中間体（式
ＸＶＩ　）　及Ｕ　式（ＸＶＩａ　）　ハ、低温（４℃
〜−２０°Ｃ）、好ましくは０℃にａ５いてアルカリ金
属のホウ水素化物を加えることによっｌ”ｒ’；Ｊ、元
される。

還元は８．５以下の９１１、好ましくは７．５〜８．０
のｐＨで行なわれる。次に、反応混合物全体は親出願に
開示されているようなアルカロイド生成物の抽出、分離
を行なう前に真空中［ｉｎ　ｖａｃｕｏ）において低温
（０℃〜１０℃）で濃縮される。

ＸＸＸＶ　　　　　　　　　　　　　　ＸＶＩａ実際的
な目的のためには、上述したすべての改良点は、インド
ールユニット（式ＩＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ　）
及びジヒドロインドールユニット（式ＸＸ１、Ｒ＝Ｈ）
から弐ＸＸＩで表される最終的な生成物を得るワンポッ
ト（ｏｎｅ−ｐｏｔ）操作内で行なわれるプロヒス全体
へ直接に組入れることができる。

カタランチン及びビンドリンからビンブラスチンを得る
ワンポットプロセスに対する最適な手続を示す反応式１
に要約されているように、種々の中間体（式ｘｘｔｖ、
式ｖ■、式■及び式ＸＶｔ　）の単離は省略されている
。

要約すると、この発明による方法は初期材料としてのビ
ンドリンと、以下の式で表されるようなフェニル、アル
キル、及びアミド誘導体を用いてカタランチン及びジヒ
ドロ力タラチンから二量体生成物を生成するために用い
ることができる。

式ＸＸ［は式に示されているようなものであり、式中に
おいてａｌｋは０１−０６の低級アルキルグループ、好
ましくはＣｌ−Ｃ５を表しており、アリルはベンジル、
スヂリル、キシリルのようなモノアリルであり、Ｒ１は
水素、ａ　Ｉ　ｋ、　ＣＨＯ及びＣ０Ｒ５（ここでＲ５
はアルキルあるいはアリル）から成るグループのメンバ
であり、Ｒ２及びＲ３は水素及び−Ｇｏ−ａ　Ｉ　ｋか
ら成るグループのメンバであり、Ｒ４はＣｏｏ−ａ　Ｉ
　ｋ、Ｃ０ＮＨ−ＮＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ０ＮＨＲ６、及
びＣＯＮ　（Ｒ６＞２　（ここにＲ６はアルキル）から
成るグループのメンバであり、Ｚは＝ＣＨ２−ＣＨ２−
及び−ＣＩ−１＝　ＣＨ−から成るグループのメンバで
あり、Ｒは式ＸＸＩＩあるいは式ＸＸＩＩＩで表される
インドール族のメンバである。ここにＲ７は水素あるい
はＣｏｏ−ａｌｋから成るグループのメンバであり、Ｒ
８は水素、ＯＨ，０−ａｌｋ、０ＣＯ−ａ　ｌ　ｋｌあ
るいはアルキルから成るグループのメンバであり、Ｒ９
は水素、ＯＨ，０−ａＩ　ｋ、　０ＣＯ−ａ　Ｉ　ｋ、
あるいはａｌｋから成るグループのメンバであり、ＲＩ
Ｏは水素、ＯＨ，０−ａ　Ｉ　ｋ、　０ＣＯ−ａ　Ｉ　
ｋから成るグループのメンバであり、Ｒ１１は水素ある
いはＣ００−ａ　ｌ　ｋから成るグループのメンバであ
り、Ｒ１２はアルキルから成るメンバである。

（実施例） この発明は特に以下の式で表される化合物を生成するた
めのプロヒスに関する。

ここに式ｘｘｒにおいて、 ７／Ｌ、キル＝ＣＨ３あるいは（ＯＨ２）。ＸＨ３、た
だしｎ＝１〜５ Ｒ１＝ＣＨ３あるいはＣＨＯ Ｒ２＝ＨあるいはＣｏ−ａ　Ｉ　ｋ Ｒ３＝ｌ−１ Ｒ４＝Ｃ０Ｏ−ａ　ｌ　ｋあ６いＧ、ｔＣＯＮＲ１３Ｒ
１４、ただしＲ１３とＲ１４は水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリルあるいは置換アリル基から成るグループ
の中の任意のメンバ Ｚ　”　−ＣＨ”’　ＣＩ−１−アロ　１ｉ’　Ｇｅｔ
　−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ−式ＸＸＩＩアルイハ式ＸＸＩ
Ｉｌ Ｒ７＝ＨあるいはＣ００−ａ　Ｉ　ｋ Ｒ８＝Ｈ，ＯＨ，○−ａ　ｌ　ｋ、　０ＣＯ−ａ　Ｉ　
ｋあるいはアルキル Ｒ９＝Ｉ−１，０）−１，０−ａ　ｌ　ｋ、　ＯＣＯ・
−ａ　ｌ　ｋあるいはアルキル Ｒ１０−ト１．　　　ＯＨ，Ｏ−ａ　　　ｌ　　　ｋ、
　　　０ＣＯ−ａ　　　Ｉ　　　ｋＲ１１＝　Ｈあるい
はＣ０Ｏ−ａｌｋ Ｒ１２＝Ｉ−１あるいはアルキル である。

この発明のプロセスは、アザバイシクロ−オクタン部を
含む天然イボガアルカロイド族のインドールユニットと
、天然アスピドスペルマ及びビンカアルカロイド族のジ
ヒドロインドールユニットに対し、これら２つのユニッ
ト間における炭素−炭素結合の立体化学がビンブラスチ
ンと同じである場合に、前記インドールユニットとジヒ
ドロインドールユニットから生成される二量体の合成に
関するものであり、以下の段階（ａ）〜（ｊ）から成る
。すなわち、−７０℃〜÷４０℃の冷温において橋状窒
素を酸化することによって前記インドールユニットから
Ｎ−１％ｆｔ化物インドール中間体を形成し、この中間
体を単離せずにおく段１！！１（ａ）と、前記Ｎ−Ｍ化
物インドール中間体を、無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸
、及び塩化アセチルから成るグループ中の１つのメンバ
が存在する中で処理して、ボロノフスキタイプの切断反
応を起こさせる段階（ｂ）と、段階（ｂ）の生成物を単
離することなく、無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸、及び
塩化アセチルが存在する中で、−７０℃〜−１−４０°
Ｃの低温の不活性条件下で前記反応生成物をジヒドロイ
ンドロールユニットと結合させる段階（Ｃ）と、−２０
℃〜０℃の範囲の低温におい゛Ｃ溶媒を蒸発させること
によって段階（Ｃ）の生成物を単離する段階（（１）と
、次に示す式ＩＸによって表されるＩ Ｘ １．４−ジヒドロピリジン化合物（式ＩＸ中のＲ３及び
Ｒ５はカルボキシルエステル（、Ｃ００−ａ　Ｉ　ｋ　
）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は水素、アルキル
、アリル（ハンチエステル系（ｌｌａｎｔｚｃｈ　ｅｓ
ｔｅｒｓｅｒｉｅｓ））あるいはＮ−置換１．４−ジヒ
ドロニコチン酎アミドから成るグループのメンバｅあり
、Ｒ１は例えばベンジルのような置換アリル基あるいは
置換アルキル基であり、Ｒ３はＣ０ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル基、アリル基から成るグ
ループの１つのメンバである）によって段階（ｄ）の生
成物を還元する段階（ｅ）と、−２０℃〜０℃の低温度
範囲で溶媒を蒸発させることによって、段階（ｅ）の生
成物Ｃある式ＶＩＩＩのエナミンを単離する段ｌｌｌ１
ｍと、低温（０℃〜−７０℃）、好ましくは一４０℃以
下において段階（ｅ）の生成物であるエナミンの溶液を
同じ溶媒によって５〜５０倍、好ましくは８〜１２倍に
希釈する段Ｍ　（ｇ）と、段階＜ｒ）において得られた
エナミン、あるいは段階（ｇ）において得られたエナミ
ン溶液を用いて以下のような多数の酸化プロセス、すな
わち（１）エナミン溶液を開放空気中で撹拌するか、あ
るいは溶液中に空気／酸素の気泡流を通すことによる制
御されたエアジ−２３２フ（２）　（１）と同様である
が金属イオンを加えて行なうエアレーション／Ｐａ素化
、（３）　（１）と同様であるが式ＸＨで表わされるフ
ラビンコエンデイムを加えてＸ１ｌｌで表わされる１，
５−ジヒドロコエンザイム生成するようなエアレーショ
ン／酸素化、（４）（１）と同様であるが過酸化水素及
び／あるいは式Ｒ−（１）ＯＨ　（Ｒはアルキルあるい
はアリル）で表わされるヒドロ過酸化物を加えて行なう
エアレーション／酸素化によって式ｘｖ■あるいは式Ｘ
ＶＩａのイミン中間体を生成する段階（ｈ）と、−２０
℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を蒸発させることに
よってイミン中間体あるいは段階（ｈ）において得られ
たイミン中間体を単離する段階（ｉ）と、段階ｍにおい
て得られた生成物、あるいは段階（ｈ）において得られ
たイミン中間体溶液を、段階（ｈ）の酸化プロセスにお
いて用いたのと同様の適当な溶媒（有機溶媒及び／ある
いは水性溶媒）中でアルカリ金属ホウ水素化物（ＮａＢ
Ｈ３　、ＫＢＨ４　、　Ｌ　ｆ　ＢＨ４　）によって還
元することによって、ビンブラスチンやビンクリスチン
、及びリューロシジン（式ｘｘｘｖ　＞がその例である
式ｘｘ■で表わされる目標の化合物に変換する段ｗＡ（
、＋）から成る。

特に重要なことは、式ＩＸのＲ１に（例えばカルボキシ
ルエステル及びカルボン酸塩のような）電子を豊富に有
し正に帯電したイミン中間体（式Ｖｌ　）と配位可能な
官能基が存在することである。こうした１，４−ジヒド
ロピリジン化合物の幾つかの例が表１（例えば式ＸＸＸ
Ｉ及び式ＸＸＸＩＩ　）に挙げられている。こうした配
位はイミン中間体（式■）の還元の割合及びレジオセレ
クティビティ（１，２−還元に対する１．４−！！元）
の両方を増大させ、これによってエナミン（式■）の収
率が増大する。

還元は一り０℃〜←６０℃、好ましくは一２０℃〜−４
０℃の不活性雰囲気中において行なわれる。使用する溶
媒は、アルコール、アセトニトリルあるいはこの系列の
より高級なメンバ、ジメヂルスルホキシド．ジメヂルフ
ォルムアミド（ｄｉｌｌｌｅｔｈｙｌｆＯｒｌａｌｌｌ
ｉｄＯ）　、ジオキサン及びテトラヒドロフランのよう
な種々のエーテル、及び塩素化炭化水素（ＣｈｌＯｒｉ
ｎａｔＯｄ　ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）である。

段階（ｈ）の酸化プロセス（１）〜（４）は、アルコー
ル、アセトニトリルあるいはこの系列のより高級なメン
バ、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、
ジオキサンやテトラヒトａフランのにうな種々のエーテ
ル、ベンジンやトルエンのような芳香族炭化水素等の有
機溶媒中で行なわれる。５〜９のｐＨ１好ましくは６〜
８の範囲のｐＨを有する緩衝溶液（ａｑｕｅｏｎｓ　ｂ
ｕｆｆｅｒ）　（例えばリン酸塩、トリス−ＨＣｌ、Ｍ
ＥＳ緩衝溶液）を共溶媒（Ｃｏ−８ＯＩＶｅｎｔ）とし
て用いることができる。反応温度は一６０℃〜＋６０℃
の範囲である。

特に重要なことは、式ＩＸのＲ１に（例えばカルボキシ
ルエステル及びカルボン酸塩のような）電子を豊富に有
し正に帯電したイミン中間体（式Ｖｌ　”）と配位可能
な官能基が存在することである。こうした１、４−ジヒ
ドロピリジン化合物の幾つかの例が表１（例えば式ＸＸ
Ｘ　Ｉ及び式ＸＸＸＩＩ　）に挙げられている。こうし
た配位はイミン中間体（式■）の還元の割合及びレジオ
セレクティビティ（１，２−還元に対する１　、　４−
３１ｉｉ元）の両方を増大させ、これによってエナミン
（式■）の収率が増大する。

還元は一６０℃〜＋６０℃、好ましくは一２０℃〜−４
０℃の不活性雰囲気中において行なわれる。使用する溶
媒は、アルコール、アセトニトリルあるいはどの系列の
より高級なメンバ、ジメチルスルホキシド、ジメチルフ
ォルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｒｏｒｍａｍｉｄｅ）
　、ジオキサン及びテトラヒドロフランのような種々の
エーテル、及び塩素化炭化水素（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅ
ｄ　ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）　テある。

上述した段階（ｅ）の生成物である式■のエナミンは、
好ましくは一り０℃〜Ｏ℃の範囲の低湿において溶媒を
蒸発させることによって単離される。

また、この発明のプロセスにおいては生成されたエナミ
ンを以下の酸化プロセスによって酸化することによって
イミン中間体（式ＸＶＩ及び式ＸＶＩａ）を！１−成す
る。この酸化プロセスは、（ａ）エナミン溶液を開放空
気中で撹拌するか、あるいは溶液中に空気／Ｍ素の気泡
流を通すことによる制御されたエアレーション／醇素化
と、（ｂ）段階（ｈ）の酸化プロセス（１）と同様であ
るが塩化第二鉄を加えて行なうエアジ−９３２フ （ｈ）の酸化プロセス（１）と同様であるが弐ＸＩＩに
よって表わされるフラビンコエンデイムを加えて行ない
、式ＸＩＩＩによって表わされる１．５−ジヒドロフラ
ビンコエンザイムをインシイチュー（ｉｎ　５ｉｔｕ）
で生成するエアレーション／酸素化から成る。

酸化プロセスは、アルコール、アセトニトリルあるいは
この系列のより高級なメンバ、ジメチルスルホキシド、
ジメチルフォルムアミド、ジオキサンやテトラヒドロフ
ランのようなエーテル、ベンゼンやトルエンのような芳
香族炭化水素、等の有機溶媒の中で行なわれる。

［実験例］ 以下の例は２０℃において行なった。

実験例１ く１−ジフェニルメチル（　　−１．４−ジヒドロニコ
チンアミド（式ｌＸ１Ｒ１＝ジフェニルメチル；Ｒ２＝
Ｒ４　　　＝Ｒ５　　　＝Ｒ６　　−　ト１：Ｒ３　　
　＝Ｃ０ＮＨ２　　　）　　　（　　式ＸＸＶＩＩ　）
によるイミン中間体く式Ｖｌ　”）の還元−エナミン（
式■）の合成−（手続Ｃ＞＞ 脱ガスされたエタノール（６雇）の中の撹拌されたイミ
ン中間体（式■、１００η）溶液へ、アルゴンのポジテ
ィブ雰囲気下でメタノール（６ｒｎ１．）中の１−ジフ
ェニルメチル−１．４−ジヒドＯニコヂンアミド（式Ｘ
ＸＶＩＩ　）　　（７６ｓｙ，　　２．５当聞）　ヲ加
エタ。

還元剤は、６０分に１当にずつの割合で少しずつ加えた
。この後、逆相ＨＰＬＣ分析（ウォーターズラジアルパ
ック（Ｗａｔｅｒ　Ｒａｄｉａｌ　Ｐａｋ）Ｃ１８あル
イはＣＮカートリッジ、溶媒システムとしてメタノール
−Ｈ　　０−Ｅｔ３Ｎ）を行なった結果、他の生成物と
共に０．９：１の割合（収率６０％）でエナミン（式■
）と３°，４°−デヒドロビンブラスチン（式Ｖｌ　）
の生成されたことがわかった。

実験例２ く１−ベンジル−３−シアン（ｃｙａｎｏ）−１，４−
ジヒドロピリジン（式ＩＸ、　Ｒ１＝へ＞ジ／Ｌ／：Ｒ
２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ：Ｒ３＝ＣＮ）　　（式ＸＸ
ＸＩＩＩ）　ｋ−ヨルイミン中間体（式■）の還元−エ
ナミン（式■）の合成−（手続Ｄ）＞ 脱ガスされたメタノール（６ｄ）中の撹拌されたイミン
中間体（式Ｖｌ　、　　１００＃ｌＳＦ　）溶液へ、ア
ルゴンのポジティブ雰囲気下においてメタノール（１０
ｄ）中の１−ベンジル−３−シアノ　−１．４−ジヒド
ロピリジン（式ＸＸＸＩＩＩ）　　（２０６＃＋９．１
０当量）を加エタ。

還元剤は、６０分に１当闇の割合で少しずつ加えた。こ
の後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）を
行なった結果、他の生成物と共に１：１の割合（４０％
の収率）でエナミン（式■）と３゛。

４゛−デヒドロビンブラスヂン（式■）の生成されたこ
とがわかった。

実験例３ く１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチニル（ｄｉｈ
ｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎｙｌ）（２°−カルバモイル（
ｃａｒｂａｍｏｌｙ）−ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉ
ｄｉｎｙｌ））−アミド（式ＩＸ、Ｒ１＝ベンジル：Ｒ
２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ：Ｒ３−（２−カルバモイル
−ピロリジニル）カルボニル）　（式ＸＸＸＩＶ　）に
よるイミン中間体（式■）の還元−エナミン（式■）の
合成・−（手続Ｅ）〉脱ガスされたメタノール（６ｍ）
中の撹拌されたイミン中間体（式Ｖ１．　１００■）溶
液へ、アルゴンのポジティブ雰囲気下においてメタノー
ル（５ｄ）中の１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチ
ニル−（２−カルバモイル−ピロリジニル）−アミド（
式ＸＸＸＩＶ　）　　（１６３ＩＩｔｇ、　　５当最）
ヲ加エタ。還元剤１３０分に１当量の割合で少しずつ加
えた。この後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様の
もの）を行なった結果、他の生成物と共に１．１：１の
割合（収率６０％）でエナミン（式■）と３°、４−ア
ヒドロビンブラスチン（式■）の生成されたことがわか
った。

実験例４ 〈１，４−ジヒドロ　−１−（１−メトオキシカルボニ
ルイソブチル）−ニコチンアミド（式ＩＸ、Ｒ１＝１−
メトオキシカルボニルイソブチル：Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝
’Ｈ：　Ｒ３＝Ｃ０ＮＨ２）（弐ＸＸＶＩＩＩ）　−１
ナミン（式■）の合成−（手続Ｆ）。〉 鋭ガスされたメタノール（６１ｄｌ＞中の撹拌されたイ
ミン中間体（式Ｖｌ、　　１００ＩＮＪ）溶液へ、アル
ゴンのポジティブ雰囲気下においてメタノール（６成）
中の１，４−ジヒドロ−１−（１−メトオキシカルボニ
ルイソブチル）−ニコチンアミド（式ＸＸＶＩＩＩ）　
　（１５０Ｉ１１ｇ、　　６当量）を加えた。還元剤は
３０分に１当Ｍの割合で少しずつ加えた。この後、逆相
）（Ｐ　Ｉ−Ｃ分析（上述したのと同様のもの）を行な
った結果、伯の生成物と共に２：１の割合（収率６５％
）で１ナミン（式■）と３°、４゛−デヒド［１ビンブ
ラスチン（式Ｖｌ　）の生成されたことがわかった。

実験例５ ＜１−（２°、３°、４°、６°−テトラアセチル−（
β）−〇−グルコピラノシジル（ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎ
ｏｓｉｄｙｌ）　−１，４−シヒトＤ二ｍ］チンアミド
（式（ＩＸ）　、　Ｒ１＝（２°、３“、　４’、　６
°−テトラ−アセチル＝（β）−〇−グルコピラノシジ
ル：Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝）−１’：　Ｒ３＝Ｃ０
ＮＨ２）（式ＸＸＩＸ）　ｋ：　Ｊ：　ルイミン中間体
（式■）の還元−エナミン（式■）の合成−（手続Ｇ）
。〉 脱ガスされたメタノール（６＃！１！　）中の撹拌され
たイミン中間体（式Ｖｌ、　　１００η）溶液へ、アル
ゴンポジティブ雰囲気下においてメタノール（１０ｍ１
！　）中の１−（２’、　３’、　４’、　６’−テト
ラアセチル−（β）−Ｄ−グルコピラノシジル（ｇｌｕ
ｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）　−１，４−シヒトｏ　
二ｍｌチンアミド（式ＸＸＩＸ）　　（２３Ｕ７゜５当
量）を加えた。還元剤は６０分に１当量の割合で少しず
つ加えた。この後、逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析（上述したの
と同様のもの）を行なった結果、他の生成物と共に１．
５：１の割合（１０％の収率）でエプミン（式■）と３
°、４°−デヒドロビンブラスチン（式■）の生成され
たこ とがりかった。

実験例６ 〈１，４−ジヒドロ−１−（２°−メトホキジカルボニ
ルイソプロビル）−ニコチンアミド（式ＩＸ、Ｒ１＝２
°−メトオキシカルボニルイソプロビル；Ｒ２＝Ｒ４＝
Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ：Ｒ３＝Ｃ０ＮＨ２）（式ＸＸＸ　＞に
よるイミン中間体（式■）の還元−エナミン（式■）の
合成−（手続Ｈ）。〉 脱ガスされたメタノール（６ｍｅＪ中の撹拌されたイミ
ン中間体（式Ｖｌ、　　１００η）溶液へ、アルゴンの
ポジティブ雰囲気下においてメタノール（１−）中の１
，４−ジヒドロ−１−（２°−メトオキシ−カルボニル
イソプロピル）−ニコチンアミド（式ＸＸＸ　）（８２
Ｐｊ、　　３．５当量）を加えた。還元剤は３０分に１
当ｍの割合で少しずつ加えた。この侵、逆相ＨＰＬＣ分
析（上述したのと同様のもの）を行なった結果、他の生
成物と共に１．１：１の割合（６５％の収率）でエナミ
ン（式■）と３“、４−デヒドロビンブラスチン（式■
）の生成されたことがわかった。

実験例７ 〈１，４−ジヒドロ−１−（１°、２°−ジメトキシカ
ルボニルエチル）−ニコチンアミド（式ＸＸＸＩ、　Ｒ
１−１°、２°−ジメトキシカルボニルエチル４　＝Ｒ
５　＝Ｒ６　＝Ｈ　：Ｒ３　＝ＣＯＮＨ２　）（式ＸＸ
ＸＩ）によるイミン量体（式Ｖｌ　）の還元−エナミン
（式■）の合成−（手続Ｌ）＞ 脱ガスされたメタノール（６−）中のイミン中間体（式
Ｖｌ，　　１００覆）溶液へ、アルゴンのポジティブ雰
囲気下においてメタノール（１０ｄ）中の１．４−ジヒ
ドロ−１（１°，２°−ジメトキシカルボニルエチル）
−ニコチンアミド（弐ＸＸＸＩ）　　（　　１４８ｒｆ
ｔｇ，　　５当量）を加えた。還元剤は３０分に１当量
の割合で少しずつ加えた。この後、逆相１」Ｐ　Ｌ　Ｃ
分析（上述したのと同様のもの）を行なった結果、他の
生成物と共に１．１：１の割合で（７０％の収率）でエ
ナミン（式■）と３°，４°−デヒドロビンブラスチン
（式■）の生成されたことがわかった。

実験例８ 〈１．４−ジヒドロ−１−（ナトリウム−イソブチル−
１−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙ＋ａｔｅ））−
ニコチンアミド（式ＩＶ．　Ｒ１　＝ナトリウムーイソ
ブチルー１ーカルボキシレート：　Ｒ２　＝Ｒ４　＝Ｒ
５　＝Ｒ６　＝Ｈ　：Ｒ３　＝ＣＯＮＨ２）（式ｘＸＸ
ＩＩ）ニヨルイミン中間体（式■）の還元−エナミン（
ＸＸＸＩＩ　）の合成−（手続Ｊ）＞ 脱ガスされたメタノール（６ＩＩｅ　）中のイミン中間
体（式ＶＴ，１００■）溶液へ、アルゴンのポジティブ
雰囲気下においてメタノール（６ｙｄｌ）中の１．４−
ジヒドロ−　１−（ナトリウム−イソブチル−　１．−
カルボキシレート）−ニコチンアミド（式ＸＸＸＩＩ　
）　（１３０Ｒｇ＋５当量）を加えた。還元剤は３０分
に１当最の割合で少しずつ加えた。この後、逆相ＨＰＬ
Ｃ分析（上述したのと同様のもの）を行なった結果、他
の生成物と共に２．２：１の割合で（７０％の収率）で
エナミン（式■）と３°，４゛−デヒドロビンブラスチ
ン（式■）の生成されたことがわかった。

実験例９ 〈低温での１．４−ジヒドロ−１−（ナトリウム−イソ
ブチル−１−カルボキシレート）−ニコチンアミド（式
ＩＸ，Ｒ１＝ナトリウム−イソブチル−１−カルボキシ
レート；Ｒ２　＝Ｒ４　＝Ｒ５　＝Ｒ６　＝Ｈ　ＳＲ３
　＝ＣＯＮ）−１２）（式ＸｘＸＩＩ）ニヨルイミン中
間体（式■）の還元−エナミン（式■）の合成−（手続
Ｋ）＞ （ｉ）−２０℃の脱ガスされたメタノール（６ｍ　＞中
のイミン中間体（式Ｖｌ　、　１００Ｒｇ）溶液へ、ア
ルゴンのポジティブ雰囲気下においてメタノール（６ａ
ｌｌ！　）中の１，４−ジヒドロ　−１−（ナトリウム
−イソブチル−１−カルボキシレート）−ニコチンアミ
ド（式ＸＸＸＩＩ　）　（１５５η，６当吊）を加えた
。還元剤は少しずつ加えた。４５分後、この温度におい
て逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）を行な
った結果、他の生成物と共に３．２：１の割合で（８０
％の収率）でエナミン（式■）と３°，４°−デヒドロ
ビンブラスチン（式■）の生成されたことがわかった。

（ｉｉ）−４０℃以上で反応を行なうと、６０分後に４
□２：１の割合（８５％の収率）でエナミン（式■）と
３°１４“−デヒドロビンブラスチン（式■）が生成さ
れた。

実験例１０ 〈塩化第二鉄が存在する条件下において空気で高希釈（
Ｈｉｇｈ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ）　エナミン（式Ｖｌ）ヲ
１ｍ化シ、イミン中間体（式ＸＶＩ　）を生成すること
によるビンブラスチン（式■）の合成。（方法５）〉イ
ミン中間体（式Ｖｌ　、　２００ＩＩｔｇ）から得られ
たエナミン（式■）（手続Ｋ　（ｉ＋＋）を含む溶液を
、酸化する航にメタノール（全容積１２０ｄ　）で５倍
に希釈した。次に塩化第二鉄（７５ＩＩｆＩ、　２当間
）を加え、０℃において２０分間溶液中で気泡を通した
。ホウ水素過ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｂｏｒｏｈｙ
ｄｒｉｄｅ）（２００１Ｒｙ　）を加え、さらに水（１
００■）を加え酢酸エチル（３×２００ｍ）で抽出を行
なう前に真空中で溶液を濃縮した。化合した有機抽出物
をＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４のＦで乾燥し、Ｆ８ｔｓを真空中で
蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル、ＴＩＧグレード、１５ｇ）で純化した。ニーデ
ル：クロロホルム（１０ニア）で溶離することにより、
３゛、４−デヒドロビンブラスチン（式■、　１８＃Ｉ
９．１１％）が得られた。

エーテル：クロロホルム：メタノール（１０ニア：０．
５］でさらに溶離することにより、ビンブラスチン（式
■、６２■、３７％）が得られた。

実験例１１ 〈カタランチン（式■及びビンドリン（式■）のビンブ
ラスチン（式■）及びリューロシジン（式ｘｘｘｖ　）
へのワンポット変換−全手続〉アルゴンのポジティブ雰
囲気下で一１５℃の乾燥ジクロルメタン（４，５ｍ）中
のカタランチン溶液へ、ｍ−過安患香ｉｌｉ！１（３３
０ｑ、１．９ｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一１０
℃〜−１５℃において５分間撹拌した。この後、反応混
合物を一４０℃まで冷却し、乾燥ジクロルメタン（ｈｄ
）中′のビンドリン（弐ｍ　、　　４５０１１１ｆＦ、
１＋１１１１１０１）溶液を加え、さらにすぐその後無
水トリフルオル酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ
ａｎｈｙｄｒｉｄｃＨｌｄ、７．１ｍｏｌ）を加えた。

２時間後、−６０℃において真空中（高真空ポンプ）で
揮発物を取除き、アルゴンでシステムを洗い流したＨｕ
ｓｈｉｎｇＪ後、乾燥し脱ガスされたメタノール（１２
ｄ）を加えた。結果として管られるオレンジ（ｏｒａｎ
ｇｅ）溶液を一４０℃まで冷却し、アルゴンのポジティ
ブ雰囲気下において乾燥し脱ガスされたメタノール（１
２ｍ　）中の１．４−ジヒドロ　−１−（ナトリウムー
イソブブル−１−カルボキシレート）−ニコチンアミド
（式ＸＸＸＩＩ　）　（１，５９，６ｍｎ＋ｏｌ）溶液
を加えた。

還元が完了した後（逆相ＨＰ　Ｉ　Ｃモニタによる）、
コールドメタノール（ｃｏｌｄ　ｍｅｔｈａｎｏｌ）（
約３００Ｉｄりを加えた。この時、溶液の温度は一５℃
と０℃の間に保った。次に塩化第一鉄（３３０ｍｇ、　
２ｍｍｏｌ）を加え、乾燥した気泡を６０−７分の流量
で２０分間溶液中に通した。ボウ水素過ナトリウム（１
ｇ）を加え、次に水（１００Ｉｄ＞を加え酢酸エチル（
３ｘ　１５０ｄ）で抽出を行なう前に真空中（ウォータ
アスピレータ）で溶液を濃縮した。化合した有機抽出物
はＮａＳＯ４上で乾燥され、真空中において溶媒を蒸発
さゼて粗生成物を得た。この粗生成物は前述したクロマ
トグラフィによって純化され、３゛。

４°−′−デヒドロビンブラスチン（式■、　９５ａｙ
、　１２％）、ビンブラスチン（式Ｔ、　　３１５ｊ１
９．３９％）。

及びリューロシシン（式ＸＸＸＶ、　　１３０＃Ｉｙ、
　１６％）　ヲ得た。

出願人　ザ・ユニバージティー・オブ・ブリティッシュ
・コロンビア

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）アザバイシクロ−オクタン部を含む天然イボガア
   ルカロイド族のインドールユニットと、天然アスピドス
   ペルマ及びビンカアルカロイド族のジヒドロインドール
   ユニットに対し、これら２つのユニット間における炭素
   −炭素結合の立体化学がビンブラスチンと同じである場
   合に、前記インドールユニットとジヒドロインドールユ
   ニットから生成され、次式で表されるような二量体の生
   成方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII ここに、式ＸＸ I において アルキル＝ＣＨ＿３あるいは（ＣＨ＿２）＿ｎＸＨ＿３
   、ただしｎ＝１〜５ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３あるいはＣＨＯ Ｒ＿２＝ＨあるいはＣＯ−ａｌｋ Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿４＝ＣＯＯ−ａｌｋあるいはＣＯＮＲ＿１＿３Ｒ＿
   １＿４、ただしＲ＿１＿３とＲ＿１＿４は水素、アルキ
   ル、置換アルキル、アリルあるいは置換アリル基か ら成るグループの中の任意のメンバ Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ
   ＝式ＸＸIIあるいは式ＸＸIII Ｒ＿７＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ＿８＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、ＯＣＯ−ａｌｋあるい
   はアルキル Ｒ＿９＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、ＯＣＯ−ａｌｋあるい
   はアルキル Ｒ＿１＿０＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、ＯＣＯ−ａｌｋＲ
   ＿１＿１＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ＿１＿２＝Ｈあるいはアルキル 段階（ａ）〜（ｊ）から成り、段階（ａ）が−７０℃〜
   ＋４０℃の冷温において橋状窒素を酸化することによっ
   て前記インドールユニットからＮ−酸化物インドール中
   間体を形成することから成り、この段階（ａ）では前記
   中間体が単離されず、前記段階（ｂ）が前記Ｎ−酸化物
   インドール中間体を無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸、及
   び塩化アセチルから成るグループ中の１つのメンバが存
   在する中で処理してポロノフスキタイプの切断反応を起
   こさせることから成り、前記段階（ｃ）が、段階（ｂ）
   の生成物を単離することなく、無水酢酸、ハロゲン化無
   水酢酸、及び塩化アセチルが存在する中で、−７０℃〜
   ＋４０℃の低温の不活性条件下で前記反応生成物をジヒ
   ドロインドロールユニットと結合させることから成り、
   前記段階（ｄ）が−２０℃〜０℃の範囲の低温において
   溶媒を蒸発させることによって段階（ｃ）の生成物を単
   離することから成り、前記段階（ｅ）が次に示す式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX によって表される１，４−ジヒドロピリジン化合物によ
   って段階（ｄ）の生成物を還元することから成り、式I
   X中のＲ＿３及びＲ＿５はカルボキシルエステル（ＣＯ
   Ｏ−ａｌｋ）であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿
   ６が水素、アルキル、アリル（ハンチエステル系）ある
   いはＮ−置換１，４−ジヒドロニコチン酸アミドから成
   るグループのメンバであり、Ｒ＿１は置換アリル基ある
   いは置換アルキル基であり、Ｒ＿３はＣＯＮＲ＿７Ｒ＿
   ８であり、Ｒ＿７及びＲ＿８は水素、アルキル、アリル
   基から成るグループの１つのメンバであり、前記段階（
   ｆ）が−２０℃〜０℃の温度範囲で溶媒を蒸発させるこ
   とによって、段階（ｅ）の生成物である式VIIIのエナミ
   ンを単離することから成り、前記段階（ｇ）が低温（０
   ℃〜−７０℃）、好ましくは−４０℃以下において段階
   （ｃ）の生成物であるエナミンの溶液を同じ溶媒によっ
   て５〜５０倍、好ましくは８〜１２倍に希釈することか
   ら成り、前記段階（ｈ）が段階（ｆ）において得られた
   エナミン溶液、あるいは段階（ｇ）において得られたエ
   ナミン溶液を用いて以下のような多数の酸化プロセス、
   すなわち（１）エナミン溶液を開放空気中で撹拌するか
   、あるいは溶液中に空気／酸素の気泡流を通すことによ
   る制御されたエアレーション／酸素化、（２）（１）と
   同様であるが金属イオンを加えて行なうエアレーション
   ／酸素化、（３）（１）と同様であるが式ＸIIで表わさ
   れるフラビンコエンザイムを加えてＸIIIで表わされる
   １，５−ジヒドロコエンザイムを生成するようなエアレ
   ーション／酸素化、（４）（１）と同様であるが過酸化
   水素及び／あるいは式Ｒ−ＯＯＨ（Ｒはアルキルあるい
   はアリル）で表わされるヒドロ過酸化物を加えて行なう
   エアレーション／酸素化によって式ＸVIあるいは式ＸV
   Iａのイミン中間体を生成することから成り、前記段階
   （ｉ）が、−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を
   蒸発させることによってイミン中間体あるいは段階（ｈ
   ）において得られたイミン中間体を単離することから成
   り、前記段階（ｊ）が段階（ｉ）において得られた生成
   物、あるいは段階（ｈ）において得られたイミン中間体
   溶液を、段階（ｈ）の酸化プロセスにおいて用いたのと
   同様の適当な溶媒（有機溶媒及び／あるいは水性溶媒）
   中において、アルカリ金属ホウ水素化物（ＮａＢＨ＿４
   、ＫＢＨ＿４、ＬｉＢＨ＿４）で還元することによって
   、ビンブラスチンやビンクリスチン、及びリューロシジ
   ン（式ＸＸＸＶ）がその例である式ＸＸ I で表わされ
   る目標の化合物に変換することから成るような二量体の
   生成方法。
2. （２）前記段階（ｄ）、段階（ｆ）及び段階（ｉ）にお
   ける単離が省略されており、インドールユニット（式I
   I、式ＸＸII、あるいは式ＸＸIII）とジヒドロインドー
   ルユニット（式ＸＸ I 、Ｒ＝Ｈ）から式ＸＸ I で表さ
   れる最終的な生成物を得るプロセス全体がワンポット操
   作で行なわれる特許請求の範囲第１項記載の二量体の生
   成方法。
3. （３）Ｎ−酸化物インドール中間体がジヒドロインドー
   ルユニットと結合され、また式IXで表される１，４−ジ
   ヒドロピリジン化合物によって還元されるようになって
   おり、式IX中のＲ＿３及びＲ＿５▲数式、化学式、表等
   があります▼IX がカルボキシルエステル（ＣＯＯ−ａｌｋ）であり、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、及びＲ＿６が水素、アルキル、
   アリル（ハンチエステル系）あるいはＮ−置換１，４−
   ジヒドロニコチンアミドから成るグループのメンバであ
   り、Ｒ＿１が置換アリキル基あるいは置換アリル基であ
   り、Ｒ＿３がＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８であり、Ｒ＿７及びＲ
   ＿８が水素、アルキル、アリルあるいはアリル基から成
   るグループの任意のメンバである特許請求の範囲第１項
   記載の二量体の生成方法。
4. （４）エナミンを生成し、このエナミンを多数の酸化プ
   ロセスによって酸化してイミン中間体（式ＸVI及び式Ｘ
   VIａ）を生成する段階が設けられ、前記多数の酸化プロ
   セスが（ａ）エナミン溶液を開放空気中で撹拌するか、
   あるいは溶液中に空気／酸素の気泡流を通すことによる
   制御されたエアレーション／酸素化と、（ｂ）段階（ｈ
   ）のプロセス（１）と同様であるが塩化第二鉄を加えて
   行なうエアレーション／酸素化と、（ｃ）段階（ｈ）の
   プロセス（１）と同様であるが式ＸIIによって表される
   フラビンコエンザイムを加えて式ＸIIIで表される１，
   ５−ジヒドロフラビンコエンザイムをインサイチュ▲数
   式、化学式、表等があります▼ＸII▲数式、化学式、表
   等があります▼ＸIII で生成するようなエアレーション／酸素化から成る特許
   請求の範囲第１項記載の二量体の生成方法。
5. （５）前記段階（ｈ）のプロセス（１）が過酸化水素及
   び／あるいはＲがアルキル及びアリルから成るグループ
   の１つのメンバである場合の式Ｒ−ＯＯＨで表されるヒ
   ドロ過酸化物を加えて行なうようなものである特許請求
   の範囲第１項記載の二量体の生成方法。
6. （６）−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を蒸発
   させることによって単離されたイミン中間体（式ＸVI及
   び式ＸVIａ）がアルカリ金属ホウ水素化物を用いた還元
   によって、ビンブラスチンとリューロシジンから成るグ
   ループの１つのメンバであるビンカアルカロイドに還元
   される特許請求の範囲第４項記載の二量体の生成方法。