JPH01146883A - ジアザテトラシクロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［４２業上の利用分野］ この発明は、医薬として有用な、新規ジアザテトラシク
ロ化合物およびその塩に関する。

さらに詳細には、この発明は抗腫瘍剤および抗菌剤とし
て有用な、新規ジアザテトラシクロ化合物およびその塩
に関する。

［従来の技術］ この発明は、ストレプトミセス属に属するＦＲ−９００
４８２物質生産菌の発酵により産生された、抗１１瘍活
性および抗菌活性を有するＦＲ−９００４８２物質に基
づくものである。

ＦＲ−９００４８２物質は、本出願人の研究所で見い出
され、下記のユニークな化学構造を有することが明らか
にされ、その誘導体が種々合成きれた（特開昭６１−１
０５９０号）。

［発明が解決しようとする問題点） この発明の発明者等は、より強い抗腫瘍活性および抗菌
活性を有する化合物の合成探索を続けた結果、本発明の
ジアザテトラシクロ化合物を見い出し、この発明を完成
させた。

［発明の構成コ この発明のジアザテトラシクロ化合物は、下記構造式で
示諮れる。

［化学名二８−カルバモイルオキシメチル−４−ホルミ
ル−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ［７
，４，１，０’・Ｆ、　０＋′１１］テトラゾカー２．
４．６−トリエンー６．９−ジイル繻ジアセテートコ この化合物（Ｉ＞の好適な塩とは慣用の医薬として許容
される塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸付加塩、例えば、アスパラギン噸、グ
ルタミン酸等の酸性アミノ酸付加塩等が挙げられる。

この発明のジアザテトラシクロ化合物（Ｉ）は、例えば
下記の反応式で示される方法により製造される。

またはその塩 この加水分解は、好ましくは酸の存在下で行なうことが
でき、好適な酸としては例えば、蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリプルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。

この反応は通常、水、アセトン、塩化メチレン、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような、この反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわ
れる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行なわれる。

加水分解により得られたジアザテトラシクロ化合物（り
は例えば、抽出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、クロマ
トグラフィ等の常法の手段で分離精製することができる
。

この発明のジアザテトラシクロ化合物（Ｉ＞は常法によ
りその塩に導びくことかできる。

この発明のジアザテトラシクロ化合物（Ｌ）およびその
塩は新規であり、抗腫瘍活性および抗菌活性を有し、腫
瘍および感染症の治療に有用である。

（以下余白） この発明のジアザテトラシクロ化合物（Ｉ）またはその
塩を医薬として投与するにあたり、該化合物またはその
塩を有効成分として含有し、これに医薬として許容され
る担体、例えば、外用、経口または非経口投与に適した
有機もしくは無機の、固体、半固体または液体等の賦形
剤を加えた慣用の製剤の形で投与できる。このような製
剤としては錠剤、ベレット、カプセル、量刑、液剤、エ
マルジョン、懸濁剤、注射剤および使用に適した他のあ
らゆる剤層にすることができる。使用し得る担体として
は、水、グルツース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラ
チン、マンニトール、でん粉、ペースト、三硅酸マグネ
シウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド
シリカ、ポテトスターチ、尿素、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびその他の固体、半固体または液状の、製剤装
造に適した担体が挙げられ、さらに、助剤、安定剤、濃
稠化剤、着色剤および香料を使用してもよい。

この医薬製剤を人ｉζ適用する場合、非経口または経口
投与により適用するのが好ましい、ジアザテトラシクロ
化合物（Ｘ）の治療有効量は治療患者側々の年齢や状態
により変化するが、疾病の治療のためには一般的には、
１日あたり約０．１−１０００ｍｇ、好ましくは０．５
−５００ｍｇ、さらに好ましくは１−１００ｍｇの有効
成分が投与され、通常平均ｆ回投与量としては約１　ｍ
ｇ、　５　ｓａｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、
２５０ｍｇおよび５００ｍｇが投与される。

以下、この発明を実施例により詳細に説明する。

太鳳五１ １１−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−
ホルミル−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシク
ロ［７，４，１，０”・ｔ、□１ｍ・ｌ］テトラゾカー
２．４．６−トリエンー６．９−シイＪし鴫ジアセテー
ト（１００ｍｇ）をメタノ−Ｊしおよび水の混液（１：
１）（１００ｍｌ）に溶かす、この溶液にトリフルオロ
酢酸（２滴）を滴下し、３０分間室温で放置する０反応
液を全量が２〜３ｍｌになるまで減圧下で濃縮し、この
濃縮液を、予めメタノールおよび水（１：１）の混液で
平衡化させた吸着樹脂「セファデックス　ＬＨ−２０」
（商標、ファルマシア社製）　（５００＊１）のカラム
クロマトグラフィーに付す、メタノールおよび水（１：
１）の混液で溶出し、目的とする化合物を含む両分を集
めた後減圧下でメタノールを留去する。

残留する水溶液を凍結乾燥して８−カルバモイルオキシ
メチル−４−ホルミル−１４−オキサ−１，１１−ジア
ザテトラシクロ［７，４，１，０”・７（）ｌ＠１ｍコ
テトラデカ−２，４，６−トリエンー６．９−ジイル■
ジアセデー）（７ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ν）ｆ　３４５０．３３５０．１７３５．１６１
０．１５８０゜１２００ｃ謙−１ ＥＩｖ＊＋　　ｓ／Ｚ　　４０５（ｋｌ”）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ、＆　）’　２．３２（３Ｈ，ｓ）、　２．３
９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１！、６．２．３Ｈｚ＞、　２．４０（３Ｈ，ｓ
）、　３．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　３
．６６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４．４Ｈｚ＞、　　３．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
４．８゜６．１Ｈｚ）、　　４．０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１４．４．２．３Ｈｚ）。

４．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　　４．３４
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　　４．６１（２Ｈ，ｓ）、　　７
．１４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　　７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ）。

９．８９（ＩＨ＠ｓ）。

東崖傅１ １１−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−
ホルミル−１４−才キサー１．１１−ジアザテトラシク
ロ［７，４，１，Ｏ婁・ｔ、０１＠・■］テトラゾカー
２．４．６−ドリエンー６．９−ジイル−ジアセテート
（１，０７ｇ）を５０％アセトン水溶液（１００ｍｌ）
に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０，１５ｍ１）
を添加し、室温で７時間放置する０反応液から溶媒を減
圧下で留去し、残渣をクロロホルム（８００ａ＋１）に
溶解きせる。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する
。濃縮液をシリカゲル（５０ｇ）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムおよびメタノールの
混液（１００：１）で溶出する。目的物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下で留去する。残渣を１０％メタノール
水溶液（１１ｍｌ）に溶解した後凍結乾燥して８−カル
バモイルオキシメチル−４−ホルミル−１４−才キサー
１．１１−ジアザテトラシクロ［７，ａ　、　１．ｏ＊
、ｔ、ｏｌ″ｍ］テトラゾカー２．４．６−トリエンー
６．９−ジイル−ジアセテート（２３ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ν）＋　３４５０．３３５０．１７３５．１６１
０．１５８０゜１２００ｃｍ−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジアザテトラシクロ化合物およびその塩。