JPH01139552A - プロパンジオール誘導体 - Google Patents

プロパンジオール誘導体

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Publication number
JPH01139552A
JPH01139552A JP20169188A JP20169188A JPH01139552A JP H01139552 A JPH01139552 A JP H01139552A JP 20169188 A JP20169188 A JP 20169188A JP 20169188 A JP20169188 A JP 20169188A JP H01139552 A JPH01139552 A JP H01139552A
Authority
JP
Japan
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group
compound
octadecyloxy
acid
formula
Prior art date
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Pending
Application number
JP20169188A
Other languages
English (en)
Inventor
Keizo Inoue
圭三 井上
Masaaki Nomura
野村　容朗
Akihiro Tasaka
昭弘 田坂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP20169188A priority Critical patent/JPH01139552A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狐裏上Δ杖肛立匪 本発明は、医薬として有用なプロパンジオール誘導体に
関する。さらに詳しくは本発明は式％式％［］ 〔式中、Ｒ１は高級アルキル基を示し、Ｒ８は第１ない
し第３級のアミノ基または第４級アンモニウム基を示し
、ｎは３〜１０の整数を示す〕で表わされる化合物およ
びその塩に関する。
従来の技術 近年、脂質誘導体の生理活性が注目されるようになって
きた。例えば式［ｎ］で示される血小板活性化因子〔以
下、ＰＡＦと略記する〕は、血小板活性化作用、血管透
過性の亢進作用、血圧低下作用など、多彩で強力な生理
作用を示すことから生体の重要なケミカルメデイエータ
−として注目されている。（Ｃ，Ａ、　Ｄｅｎ＋ｏｐｏ
ｕｌｏｓ、　Ｒ，Ｎ、　Ｐｉｎｃｋａｒｄ。
ａｎｄ　　Ｄ、　Ｊ、　ｌ１ａｎａｈａｎ、　Ｊ、　Ｂ
ｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、、　２５４　。
９３５５　（１９７９）；　Ｊ、　Ｂｅｎｖｅｎｊｓｔ
ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ。
Ｒ，Ａｃａｄ、　５ｃｉ（Ｄ）、２８９．１０３７（１
９７９）］また、その類縁体である式［１［１］で示さ
れるリン脂質は、抗腫瘍作用を有することが知られてい
る。
（１，Ｐ、、　Ｂｅｒｄｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎｔ
ｉｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ、　　１　。
３４５（１９８１）：特開昭５２−１３４０２７号公報
〕。しかし当該化合物は、ＰＡＦ類縁構造を有するため
、血小板凝集作用、血圧低下作用等の副作用を有してい
る。（Ｄ、　Ｊ、　ｌ１ａｎａｈａｎ　　ｅｔ　ａｌ、
。
Ｂｌｏｃｈｅｍ、　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍｕｍ、、　９９　、１８３（１９８１））。
一方、式［ＩＶ］で示されるリン酸エステル基を持たな
い脂質（Ｒ３−長鎖アルキル、Ｒ４＝短鎖または長鎖ア
ルキルまたは炭素数２〜５のアシル。
Ｘ＝Ｏ（ＣＨｔ）１７ｒｔ’、ｍ＝１〜１２．Ｒ’＝ア
ミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、第４級ア
ンモニウム基）がＰＡＦ拮抗作用を示し、ＰＡＦの関与
する障害作用に対する治療剤になる可能性のあることが
開示された。［特開昭６０−１００５４４号公報；特開
昭５８−１９８４４５号公報；　Ｔ、　Ｍｉｙａｍｏｔ
ｏ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｋｙｏｔ。
Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　　ｏｒ　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ、　　Ｎｏｖ　２６−２８、　　１９８４．
　　Ａｂｓｔ、ｐ９９コしかし、抗腫瘍作用については
何ら具体的開示がなされていない。
ＣＩＩｔＯＣ，，１１，？ 〇− ＣＩｌｔＯＲ’ ＣｌｌＯＲ’ ＣＩ、Ｘ　　　　　　　　　　　　　［ＩＶ］発明が解
決しようとする問題点 近年、がん細胞の特徴である増殖性の異常や細胞間相互
作用の変調が、がん細胞膜の構造的ならびに機能的異常
にもとづくことが解明されつつある。
一方、両親媒性脂質が細胞の膜に親和性を有し、細胞の
代謝や機能に様々な影響を与える可能性のあることも明
らかになってきた。
本発明者らは両親媒性脂質のなかに腫瘍細胞に対し高い
選択性を有し、抗腫瘍剤として有用な化合物が存在する
可能性かあると考え鋭意研究を重ねた。
すでに、腫瘍細胞は正常細胞に比べ、アルキルエーテル
基の切断活性が低いことが報告されており〔買ｙｋｌｅ
、　Ｒ，Ｌ、　ａｎｄ　５ｎｙｄｅｒ、　Ｆ、、　Ｔｈ
ｅ　Ｅｎｚｙ＋＋＋ｅｓｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、　Ｍａｒｔｏｎｏｓｉ、　Ａ、、
Ｅｄ、。
Ｖｏｌ、　２　、　ＰｌｅｎｕＩＩＩＰｒｅｓｓ、　Ｎ
ｅｖ　Ｙｏｒｋ、　１９７６、　８７　；Ｌｉｎ、　Ｉ
ｔ、　Ｊ、、　Ｉｌｏ、　Ｆ、Ｃ，Ｓ、、　ａｎｄ　Ｌ
ｅｅ、Ｃ，Ｌ、Ｉｌ、。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　３８　、９４６　（１９７
８）；　Ｍｏｄｏｌｅｌｌ。
Ｍ、、　Ａｎｄｒｅｅｓｅｎ、　Ｒ，、Ｐａｈｌｋｅ、
　Ｗ、、　Ｂｒｕｇｇｅｒ、　Ｕ、。
ａｎｄ　　Ｍｕｎｄｅｒ、　Ｐ、Ｇ、、　Ｃａｎｃｅｒ
　　Ｒｅｓ、、　３９　。
４６８１　（１９７９）　）、アルキルエーテル基を有
する脂質は代謝のおそい腫瘍細胞により多く蓄積し、選
択的な殺細胞作用を示すことが期待される。
さらに、腫瘍細胞は膜表面のシアル酸量の増加等により
細胞膜電位が正常細胞に比べ低いことが知られており、
カチオン性脂質はＩＩＩ瘍細胞に対してより親和性が高
いことが期待される（Ｔ、　Ｊ、　Ｌａｗｐｉｄｉｓ　
　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｉｅｄｉｃｉｎｅ　＆Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ３９．２２０（１９８５）。
本発明者らは、一般式［＋］で示されるエーテル結合を
有するカチオン性脂質が、直接ＤＮＡに作用する従来の
制ガン剤とは異なる作用機作により、腫瘍細胞に対する
強い増殖抑制作用を有し副作用の低い有用な抗腫瘍作用
を持つことを見出し本発明を完成した。
問題点を解決するための１ 本発明者らは、ＰＡＦ様作用を示さず、しかも優れた抗
腫瘍作用を有する薬物の開発を目標に鋭意研究を重ねた
。その結果、式［同で示される化合物が強力な腫瘍細胞
増殖抑制作用を示すとともに、血小板凝集や血圧低下作
用が認められず副作用の低いことを見出し、本発明を完
成した。
すなわち、本発明は一般式 ％式％［１ 〔式中、Ｒ１は高級アルキル基を示し、Ｒ１は第１ない
し第３級のアミノ基または第４級アンモニウム基を示し
、ｉは３〜１０の整数を示す〕で表わされる化合物およ
びその塩を提供するものである。
上記一般式［１］において、Ｒ１で示される高級アルキ
ル基としては、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、
ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシ
ル、ｎ−エイコシルなどの直鎖状および１８．１８−ジ
メチルノナデシル、１９．１９−ジメチルエイコシル、
１９−メチルエイコシル、３゜７．１　ｔ−トリメチル
ドデシル、３，７，１１．１５−テトラメチルヘキサデ
シルなどの分枝状の炭素数８〜２２のアルキル基があげ
られる。該高級アルキル基はシクロアルキル、アリール
、ハロゲン（１〜７個程度）、シアノ、エチニル、オキ
ソ、低級アルコキシなどの置換基で置換されていてもよ
い。該低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ
などの炭素数１〜４のアルコキシ基があげられる。
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル。
シクロヘキシルなどの３〜８貝シクロアルキル基があげ
られる。該アリール基としては、フェニル基があげられ
、該フェニル基は低級（ＣＩ−、）アルキル、低級（ｃ
　ｌ−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ。
ハロゲンなどで置換されていてもよい。上記高級アルキ
ル基の置換置としてのハロゲンおよびフェニル基の置換
置としてのハロゲンとしては、フッ素、臭素、塩素など
があげられる。ｎｌが置換された高級アルキル基である
場合、その置換位置は高級アルキル基の置換可能位のい
ずれでもよい。置換基がシクロアルキル、アリール、ハ
ロゲン、シアノまたはエチニルである場合、置換位置は
高級アルキル基のω（オメガ）位である場合が好ましい
。
該置換された高級アルキル基としては、１３−シクロペ
ンチルトリデシル、１２−シクロへキシルドデシル、１
０−シクロへキシルデシル、１２−フェニルドデシル、
オクタデカン−１７−イニル、ヘキサデカン−１５−イ
ニル、２−オキソオクタデシル、監６−ジアツヘキサデ
シル、２−メトキシエイコシル、２−メトキシオクタデ
シル、１８−クロロオクタデシル、１８．１８−ジクロ
ロオクタデシル。
１　Ｂ、１８．１８−トリフロロオクタデシル、１８゜
１８．１８−トリクロロオクタデシル、１４，１４゜Ｌ
　５，１５．１　Ｇ、１６．１６−へブタフロロヘキサ
デシル、１６，１６．１７．１７．１８，１８．１８−
ヘプタフロロオクタデシルなどの基があげられる。
Ｒ１で示される第１ないし第３級アミノ基としては、式 〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または低級アル
キル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素
原子とともに環状アミノ基を形成する〕で表わされる基
があげられる。
Ｒ３またはＲ４で示される低級アルキル基としてはたと
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルな
どの炭素数１〜５のアルキル基があげられ、好ましくは
メチル基である。
環状アミノ基としてはピロリジノ、ピペリジノ。
ピペラジノ、モルホリノなどの５または６員の環状アミ
ノ基があげられ、これらの基はさらに炭素数１〜４の低
級アルキル基（例、メチル、エチル。
プロピル、ブチル）、ヒドロキシ基、ヒドロキシエチル
基、アミノエチル基、カルボキシ基、低級（ＣＩ−４）
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基
などの置換基で置換されていてもよい。
ａｍで示される第４級アンモニウム基としては〔式中、
ｒｔ　ｓ　、　Ｒ４およびｎｓはそれぞれ水素または低
級アルキル基を示すか、または として環状アンモニウム基を示す〕で表わされる基があ
げられる。
ｎ　Ｓ　、　Ｒ４またはａｌｌで示される低級アルキル
基としては炭素数１〜５のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル）があげられ、好ま
しくはメチル基である。
環状アンモニウム基としてはピリジニオ、オキサゾリ才
、チアゾリオ、ピリダシニオ、キノリニオ。
イソキノリニオ、１−〔低級（ｃ　１−４）アルキル〕
ピロリジニオ、１−〔低級（Ｃｔ−４）アルキルコピペ
リジニオ、Ｎ−（低級（ＣＩ−、）アルキル〕モルホリ
ニオ、１−〔低級（Ｃ，−４）アルキル〕ピペラジニオ
などの基があげられ、これらの基はさらに炭素数１〜４
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル）、ヒドロキシ基、ヒドロキシエチル基。
アミノエチル基、カルボキシ基、低級（ｃ＋−４）アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基など
の置換基で置換されていてもよい。
ｎは３〜１０の整数を、好ましくは３〜８の整数を、よ
り好ましくは４〜６の整数を示す。
Ｒ効（第１ないし第３級アミノ基である場合、化合物［
１］は無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸）または有機酸（例、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸）と薬理学的に許容され
うる塩を形成してもよい。
Ｒ１が第４級アンモニウム基である場合、化合物［１］
は薬理学的に許容されうる無機酸（例、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸）の陰イオンまたは有機酸（例
、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、“トルエンス
ルホン酸）の陰イオンなどの陰イオン（Ｘ−）との塩を
形成するか、または分子内の陰イオンとの分子内塩を形
成する。好ましい陰イオンとしてはハロゲンイオン（例
、塩素イオン。
臭素イオン、ヨウ素イオン）、メタンスルホン酸の陰イ
オン、ｐ−）ルエンスルホン酸の陰イオンがあげられる
。分子内の陰イオンとしてはカルボキシラード基（カル
ボキシル基）およびオキシド基（ヒドロキシ基）があげ
られる。
本発明化合物Ｅｌ］はたとえば以下に示す方法により製
造することができる。
Ｒ’−０ＣＨｔＣＨｚＣＨｔＯ−（ＣＨｔ）ｎ−Ｙ　　
　　［ＩＫ］↓アミン ［１３ 〔式中、Ｙはベンゼンスルホニルオキシ、低級（Ｃ，−
、）アルキルベンゼンスルホニルオキシ、低級（ＣＩ−
４）アルカンスルホニルオキシまたはハロゲン（例、臭
素、塩素）を示し、他の記号は前記と同意義〕 ＼ ｓ ことができる。該反応は過剰のアミンを用い、該アミン
中または適当な溶媒中（例、水、エタノール。
トルエン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混
合物）、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋８
０℃で行われる。反応液からの化合物［１］の分離、精
製は、たとえば溶媒留去、溶媒抽出。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）などの公知の
手法を用いて行うことができる。
なお原料化合物［ＩＸ］はたとえば以下に示す方法によ
り製造することができる。
Ｒ’−Ｙ　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｖ］↓　
１１０（ＣＩＩ＊）ｓｏｌｌ Ｒ’　　０ＣＩｌｔＣＩｌ＊ＣＩＩｚ０１１　　　　　
　　　　　　ｃｖ。
↓ Ｒ’−０ＣＩ１．ＣＨＩＣｌｌ、−Ｙ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　［■コ！　　ｎｏ−（ｃｕｔ）ｎ
−ｏｎ Ｒ’　　０ＣＨｔＣＩＩ＊ＣＨｔ　　Ｏ（ＣＩＩＪｎ　
　Ｏｌｌ　　　［■］↓ ［■コ 化合物［ｒＸ］は、化合物［■］とスルホン酸ハライド
を適当な無水溶媒中（例、ベンゼン、トルエン。
ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジンなどまたはそ
れらの混合物）、適当な脱酸剤（例、トリエチルアミン
、ピリジンなどの第３級アミン類）の存在下に、−２０
℃〜＋１００℃、好ましくは一１Ｏ℃〜＋５０℃で反応
させることにより得ることかできる（Ｙ＝ベンゼンスル
ホニルオキシ、低級アルキルベンゼンスルホニルオキシ
または低級アルカンスルホニルオキシ〕。用いられるス
ルホン酸ハライドとしては、たとえばベンゼンスルホニ
ルハライド（例、ベンゼンスルホニルクロリド）、低１
（ｃＩ−４）アルキルベンゼンスルホニルハライド（例
、トルエンスルホニルクロリド）、低級（Ｃｌ−、）ア
ルカンスルホニルハライド（例、メタンスルホニルクロ
リド）があげられる。また、化合物［ＩＸ］（Ｙ＝ハロ
ゲン）は、化合物［■］と無水ハロゲン化水素（例、塩
化水素、臭化水素）、ハロゲン化チオニル（例、塩化チ
オニル、臭化チオニル）、ハロゲン化リン（例、五塩化
リン、三塩化リン、五臭化リン。
三臭化リン）またはオキシ塩化リンとを適当な不活性溶
媒中（例、ジクロロメタン）、−２０℃〜＋５０℃で反
応させることにより得ることができる。
式［ＩＸｌ中、Ｙがハロゲンである化合物は、式［ＩＫ
］中、Ｙがベンゼンスルホニルオキシ、低級アルキルベ
ンゼンスルホニルオキシまたは低級アルカンスルホニル
オキシである化合物にアルカリ金属ハライド（例、臭化
ナトリウム、ヨウ化ナトリウム）を反応させることによ
り得ることもできる。
化合物〔■〕は、化合物［■］ｊと式 ８式％） で表わされる化合物を反応させることにより得ることが
できる。反応は適当な溶媒中（例、ベンゼン、トルエン
、ヘキサン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、
強塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどま
たはそれらの水溶液）の存在下に、含水条件下では好ま
しくは相間移動触媒（例、セチルトリメチルアンモニウ
ムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド
）の存在下に、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２
０℃〜＋１００℃で行われる。
［Ｖ１］−［■］の反応は［■］−［ＩＸ］の反応と同
様にして、また［Ｖ］→［ＶＩ］の反応は［■］→［■
］の反応と同様に行うことができる。
化合物［■コはまた以下の方法でも製造することができ
る。
Ｙ−（Ｃ１１，）ｎ−ＯＲ［Ｘ］ φ　ＨＯ−（Ｃ■Ｊｓ　　０ｆｆ ＩＯ−Ｃ）ＩｔＣＩＩ＊Ｃｌｌｔ−０−（ＣＩｌｔ）　
　−ＯＲ［刈］！　Ｒ“−Ｙ Ｒ１−ＯＣｌｌ、ＣＩＩｔＣｌｌｌ−〇−（Ｃ１（１）
　　−ＯＲ［Ｘｌ１１↓ ［■］ ［式中、Ｒはトリチル基、ベンジル基、テトラヒドロピ
ラニル基などの水酸基の保護基を示し、他の記号は前記
と同意義］ ［Ｘコー［Ｘ［］の反応および［Ｘ［］−［ＸＩ［］の
反応は［■］→［■］の反応と同様にして行うことがで
きる。
［Ｘｌ［］→［■］の反応は保護基の除去反応であり、
Ｒがトリチル基またはテトラヒドロピラニル基の場合、
化合物［Ｘ［］を酸（例、塩酸、酢酸、トリフロロ酢酸
、パラトルエンスルホン酸など）の存在下、適当な含水
溶媒中（例、メタノール、エタノール。
ジオキサンなどまたはそれらの混合物）、−１０℃〜＋
１２０℃、好ましくはＯ℃〜＋８０℃で反応させること
により行われる。
Ｒがベンジル基のときは、適当な溶媒中（例、アルコー
ル、含水酢酸など）、適当な触媒（例、パラジウム−炭
素）を用いて化合物［ＸＩ］を加水素分解することによ
り化合物［■］を得ることができる。
また化合物［ＸＩ］は、化合物［ＶＩ］と化合物［Ｘｌ
とを［■］→［■〕の反応と同様にして反応させること
により得ることもできる。
また、Ｙがハロゲンである化合物［ＩＸ］はたとえば以
下の方法によって製造することもできる。
［ＶＩ］ ↓　Ｙ−（Ｃ１１りｎ−Ｙ ［ＩＸ］ ［式中、Ｙはハロゲンを示す］ この反応は［■］−［■］の反応と同様にして行うこと
ができる。
上記各工程で得られる化合物は、必要に応じ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離。
精製することができる。溶出溶媒としては、ヘキサン−
酢酸エチル混液、ジクロロメタン−酢酸エチル混液など
があげられる。
Ｒ１が第１ないし３級のアミノ基である場合、化合物［
＋］の塩は上記製造法自体で得られることもあるが、必
要により、無機酸または有機酸を添加して製造すること
もできる。
Ｒ１が第４級アンモニウム基である場合、必要により陰
イオン（Ｘ″″）を、陰イオン交換樹脂などにより他の
陰イオンに交換することもできる。
以上、化合物［１］の代表的な製造法を記したが、化合
物〔１コの製造法はこれらの方法のみに限定されるもの
ではない。
作用 本発明化合物の抗腫瘍作用を試験例に示す。
化合物［１］は腫傷細胞に対する殺細胞作用が顕著であ
り、また、担がん動物に対する投与においても効果的な
抗腫瘍効果を示す。さらに、血小板活性化作用（ＰＡＦ
作用）を有さず、従って、ＰＡＦ作用に基づく副作用（
例、血小板凝集作用、血圧降下作用等）を示さない。
化合物［１Ｆおよびその塩の投与方法、投与ルート、投
与量は投与対象・症状に応じて適宜選択できるが、哺乳
動物に対する投与量は、通常化合物［１１として０．１
〜１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日程度、好ましくは２〜
４０ｍｇ／ｋｇ体重／日程度である。
投与回数としては、当該薬剤を１日１〜３回に分割投与
、または２〜７日間隔で適用することができる。また、
組織における薬物濃度を長時間必要水準に持続させるた
めに長時間かけて点滴静注することも可能である。非経
口ルートにおける薬物投与で血清アルブミンや各種グロ
ブリンなどを併用すると薬効は影響されず組織（局所）
障害の防止など安全性の一層の向上が期待できる。
化合物［Ｉ］およびその塩は親水性、ａ油性ともに優れ
た性状を有し、毒性も低いので、そのまま粉末剤として
、または適当な剤型の医薬組成物として、哺乳動物に対
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。
投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物［１］
またはその塩と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦
形剤とを含むものである。
本発明による非経口投与のための注射剤とじては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばインドラリピ
ッドやプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアル
コール類、ポリソルベート８０等がある。このような組
成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のよう
な補助剤を含んでもよく、水性注射剤の場合、ブドウ糖
、血清アルブミン、血清（漿）グロブリンなど補助剤等
を含有してもよい。これらは例えばバクテリア保留フィ
ルターを通する過、殺菌剤の配合または紫外線照射によ
って無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。
錠剤、カプセル剤等も常法に従って調製しうる。
これらの固体組成物においては、化合物［１］またはそ
の塩が、少なくともひとつの不活性な担体。
賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン
などと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な
担体、賦形剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムの
ような崩壊剤を含有していてもよい。
実施例 以下に実施例、参考例を示して本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ ３−（オクタデシルオキシ）プロピル　メタンスルホネ
ートの合成 ３−（オクタデシルオキシ）プロパツール８．０ｇをジ
クロルメタン５０１Ｒ１に溶解し、水冷下、塩化メタン
スルホニル４．１８ｇおよびトリエチルアミン５．１−
を加える。室温で１時間かきまぜたのち、反応液を水１
重曹水で洗い乾燥後減圧上溶媒を留去して表題化合物９
．７ｇを得る。
Ｉ　ｒｔ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　２９２５．２８５２，
１４６８，１３５２，１３３０゜１１６２．１１２Ｇ、
９７０，９５２，９４８Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　
ＣＤ　Ｃｌｓ）δ：　０．８７（３８，ｔ）、１．２５
（３２１１、ｍ）　、　１．９５（２１１，ｍ）　、　
２．９７（３Ｈ，ｓ）　、　３．３−３．８５（４８，
ｍ）　。
４．３３（２１＋、ｔ） 参考例２ ４−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］ブタノ
ールの合成 水素化ナトリウム１．２ｇをジメチルスルホキシド５０
鑓中７０℃で１０分間加熱し、１．４−ブタンジオール
４．５ｇを加えてさらに１時間加熱する。この反応液に
、参考例！で得られる３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル　メタンスルホネー）４．０６ｇのジメチルスルホ
キシド溶液（１５ｄ）を滴下し、７０℃で１時間かき混
ぜる。反応液を冷水中に加え、ヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混液にて抽出する。抽出液を水洗後乾燥し、減圧下
溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製すると表題化合物２．２ｇが得られる。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ｓ−’：　３４２５，３３５０．
２９２５．２ｇ５２，１４９２゜１４７０．１３７２，
１３５０，１１２０．９６ＯＮ　Ｍ　Ｉｔ　（９０Ｍ　
Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｓ）δ：　０，８７（３１１，ｔ）
、１．１−２．１（３８１１，ｍ）、３．１−３．６（
１０１１，ａ＋）参考例３ ４−［３−（オクタデシルオキシ）プロボキシコブヂル
　メタンスルホネートの合成 参考例２で得られるアルコール体２．２ｇを用い、参考
例１と同様の方法でメシル化をおこなうと表題化合物２
．６ｇが得られる。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｌｌ−’：　２９２５，２ｇ５０，
１４６８．１３５０．１３３０゜１１６０．１１２０，
９７０，９５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３）δ：　
０．８？（３１１，Ｌ）、１．１−２、１（３８１１，
ｍ）　、　２．９７　（３Ｈ，ｓ）　、　３．１−３．
８（３Ｈ，ｍ）　、　４．３（２１１゜ｔ） 実施例１ Ｎ−［４−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシコ
ブチル］−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムメタン
スルホネートの合成 参禽例３で得られるメシル体１．３ｇをトリメチルアミ
ン２ｇを含むトルエン１０１１ｔｌに溶解し、室温で、
３日間さらに４０℃で８時間かき混ぜる。
反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム−メタノール−水：６５：２
５：４）に付して精製する。クロロホルム−アセトンよ
り再沈殿をおこなうと無色粉末状の表題化合物１．０ｇ
が得られる。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　２９２５，２ｇ５５，１
４７０．１２１０．１１９０゜１１１５．１０６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌａ）δ：　０
．８？（３１１，ｔ）、１．２５（３２１１，ａ）　、
　１．４−２．０（６Ｈ，ｍ）　、　２．７３（３Ｈ，
ｓ）　、　３．３１（９８゜ｓ）、３．２５−３．６５
（１０１１，ｍ）実施例２ Ｎ−［４−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］
ブチル］ピリジニウム　メタンスルホネートの合成 参考例３で得られるメシル体１．３ｇをピリジン６ｄに
溶解し、８０℃で１６時間加熱する。反応液を濃縮し、
残留物をクロロホルム−アセトンより再沈殿すると表題
化合物１．３６ｇが得られる。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　２９１５，２８５
０．１６３０．１４８ｇ、１４６５゜１３７０．１２０
５，１１９０，１１１０，１０５０．７８５Ｎ　Ｍ　Ｒ
（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　０．８７（３
Ｈ，ｔ）、１．２５（：（２１１，ｍ）、　１．４−２
．２５（６Ｈ，ｍ）　、　２．７５（３１１，ｓ）　、
　３．３−３．５５（８１１，ｍ）　、　４．９０（２
１１，ｔ）　、　８．０７（２１１）　、　８．４５（
ＩＩＩ）　、　９．２６（２＋り 参考例４ ！−ジブロム−６−３−（オクタデシルオキシ）プロポ
キシ］ヘキサンの合成 ３−（オクタデシルオキシ）プロパツール５．０ｇ。
１．６−ジブロムヘキサン１１．１ｇおよびセヂルトリ
メヂルアンモニウムクロリド０．９７ｇをトルエン６０
−に入れ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｇを
加えて８０”Ｃ，７時間かきまぜる。
反応終了後、分液して有機層を採取し、水層はｎ−ヘキ
サンで抽出する。有機層をあわせ、希塩酸で洗ったのち
、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して精製すると無色固体の表題化合物２．４４ｇ
が得られる。
Ｉ　Ｒ（Ｈｌｍ）ｃ＋ｅ−’：　　２９４０，２８７０
．１４７０．１３７０，１１２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ
　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　Ｑ、８６（３Ｈ）、１
．０２−２．１９（４２１１）、３．１２−３．６２（
１０１１）参考例５ １−ブロム−３−［３−（オクタデシルオキシ）プロポ
キシ］プロパンの合成 ３−（オクタデシルオキシ）プロパツール５ｇ、１゜３
−ジブロムプロパン９．２ｇおよびセチルトリメチルア
ンモニウムクロリド０．９７ｇを用い、参考例４と同様
の反応および後処理をおこなうと表題化合物０．５３ｇ
が得られる。
Ｉ　ｎ（ｆｉｌｍ）ｃａ＋−’：　２９４０，２８７０
．１４７０，１３７０．１１２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９（ＩＭ
　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ｓ）δ：　０Ｊ８（３１１）、
１．０３−２．２７（３６１１）、３．２３−３．６７
（１０＋１）実施例３ ６−［３−（オクタデシルオキシ）プロボキシコへキシ
ル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム　プロミドの
合成 参考例４で得られるブロム体１．４５ｇをトリメチルア
ミン２ｇを含むトルエンｌロー中で、５０℃、６３時間
かきまぜる。減圧下反応液を濃縮し、残留物をクロロホ
ルム−アセトン−エーテル混液から再沈殿すると、無色
粉末状の表題化合物１．４３ｇが得られる。
Ｉ　ｎ　（ＣＩ（ＣＩｓ）ｃｍ″″ｌ：　２９２０，２
８５０，１４６０．１３Ｂ０，１２２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ　Ｉ−１ｚ、　ＣＤ　ＣＬ）δ：　０．８７（３
１１）、１．０７−１．９７（４２１１）、３．２７〜
３．７６（１０１１）、３．４５（９＋１）実施例４ ３−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］プロピ
ル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム　プロミドの
合成 参考例５で得られるブロム体０．４４ｇを用い、実施例
３と同様の反応をおこなうと表題化合物０．３５ｇが得
られる。
Ｉ　ｎ　（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　２９２０．２８
５０．１４６０．１３７０．１２２０゜Ｎ　Ｍ　ｌ’ｌ
　（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｉｓ）δ：　０．８５（
３１１）、１．１２−２．２５（３Ｂ＋１）、３．２２
−３．８２（１０１１）、３．４８（９＋１）参考例６ １−ブロム−８−［３−（オクタデシルオキシ）プロボ
キシコオクタンの合成 ３−（オクタデシルオキシ）プロパツール５ｇ、１゜８
−ジブロムオクタン１２．７ｇ、セチルトリメチルアン
モニウムクロリド０．９６ｇおよび５０％水酸化ナトリ
ウム１２ｇを用いて参考例４と同様の反応を行なうと無
色固体の標題化合物４．２ｇが得られる。
Ｉ　ｆｌ（ＫＢｒ）ｃａ−’：　２９２５，２８５０，
１４９０，１４６２．１３８０゜１１Ｏ ＮＭｎ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　０．８？（３
１１，ｔ）、１．１０−２．０（４６Ｈ劃）、３．３６
−３．７３（ｌＯＨ，＋ｓ）参考例７ １−ブロム−５−［３−（オクタデシルオキシ）プロボ
キシコペンタンの合成 ３−（オクタデシルオキシ）プロパツール５ｇ、１゜５
−ジブロムペンタン１０．８ｇ、セチルトリメチルアン
モニウムクロリド０．９６ｇおよび５０％水酸化ナトリ
ウム１２ｇを用いて参考例４と同様の反応および後処理
を行なうと無色ワックス状の標題化合物３．７５ｇが得
られる。
Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９３０．２ｇ５Ｑ、
１４９０，１４６８，１３７０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、
ＣＤ　Ｃｌ３）δ：　　０．８？（３１１，ｔ）、１．
０−２．０（４０１１，＊）、３．２５−３．５６（１
０１１，ｓ）実施ｆｐＪ５ Ｎ−［８−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］
オクチル］−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウム　ク
ロリドの合成 参考例６で得られるｌ−ブロム−８−［３−（オクタデ
シルオキシ）プロボキシコオクタン１．２ｇをジオキサ
ン１５ｄにとかし３０％トリメチルアミン水溶液５ＴＲ
１を加えて６０℃で２０時間加熱する。
反応液を濃縮し、残留物をジクロルメタンに溶解して飽
和食塩水で洗ったのち乾燥、濃縮する。残留物をクロロ
ホルム−アセトンから再沈澱すると無色粉末状の標題化
合物１．０６ｇが得られる。
Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３４３０，２９
２５．２ｇ５２．１４９２．１４８５゜１３８０．１１
１２ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　０
．８７（３１１，ｔ）、１．０−１．９０（５４１１，
＋ａ）、３．４５（９１１，ｓ）、３．２６−３．７０
（１０１１，ｍ）実施例６ Ｎ−［８−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］
オクチル］チアゾリウム　クロリドの合成参考例６で得
られるｌ−ブロム−８−［３−（オクタデシルオキシ）
プロポキシ］オクタン０．３０ｇをチアゾール２−中８
０℃１３時間加熱する。反応液を濃縮し、残留物をジク
ロルメタンに溶解して飽和食塩水で洗つたのち乾燥、濃
縮する。残留物をクロロホルム−アセトンから再沈澱す
ると淡褐色粉末状の標題化合物０．２２ｇが得られる。
ｒ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｓ−’　：　　２９２５．２
８５２，１６４５，１５５０，１４９５゜１４６８．１
３８０．１１１８ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）δ：　０．８７（３
１１，ｔ）、１．１−２、１（４６１１，ｍ）　、　３
．２５−３．６０（８１１，ｍ）　、　４．８４（２Ｈ
，ｔ）　、　８．３３（２８）、１１．５０（ＩＨ） 実施例７ Ｎ−（５−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］
ペンチル］−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム　ク
ロリドの合成 参考例７で得られるｌ−ブロム−８−［３−（オクタデ
シルオキシ）プロポキシ］ペンタン１５ｇをトリメチル
アミン１．２ｇを含むトルエン６ｋｌに溶解し５０℃で
２４時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をジクロル
メタンに溶解して飽和食塩水で洗ったのち乾燥、濃縮す
る。残留物をクロロホルム−アセトンから再沈澱すると
無色固体の５ｍ化合物１．５０ｇが得られる。
Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　二　３４５Ｇ、２９２５
，２８５２．１４ｇ０，１４６５゜１３８０．１１１５
” ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δ：　０．８７（３
■、Ｌ）、１．０−２．０（４０１，１）、３．２０−
３．７０（ＩＯＪ（、ｍ）、３．４８（９Ｈ，Ｓ）実施
例８ Ｎ−［５−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキシ］
ペンチル］ピリジニウム　クロリドの合成参考例７で得
られるＩ−ブロム−５−１３−Ｃオクタデシルオキシ）
プロポキシ］ペンタン１．５ｇをピリジン４−に溶解し
９０℃で１５時間攪拌する。
反応液を濃縮し、残留物をジクロルメタンに溶解して飽
和食塩水で洗ったのち乾燥、濃縮する。残留物をクロロ
ホルム−アセトンから再沈澱すると無色固体の標題化合
物０．９０ｇが得られる。
１１Ｎ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’：　３４２５．２９２５．
２ｇ５２，１６３２，１４９０゜１４６４．１３８０．
１１１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ＠）δ：　０
，８７（３Ｈ，ｔ）、１．１０−２．４　（４０１１，
ｍ）　、　３．３０−３．５６（８Ｈ，ｍ）　、　５．
２１（２１ｆ　ｔ）　、　８．３３（２１１）、８．５
０（Ｉｌｌ）、９．６３（２１，ｄ）実施例９ １−Ｎ−［６−［３−（オクタデシルオキシ）プロポキ
シ］へキシルコビリジニオー３−カルボキシレートの合
成 参考例４で得られるｌ−ブロム−６−［３−（オクタデ
シルオキシ）プロポキシ］ヘキサン１．Ｏｇをニコチン
酸エチル０．６６ｇとともに９０’ＣＩ９時間加熱する
。冷却後反応液にエーテルを加えて析出物を濾取すると
、ｌ　−Ｎ−［６−［３−（オクタデシルオキシ）プロ
ポキシ］へキシル］−３−エトキシカルボニルピリジニ
ウム　プロミドｔ　、Ｏｇが得られる。この化合物をメ
タノール２５−中でかきまぜながら２Ｎ水酸化ナトリウ
ム４Ｍｌを加え。
室温で２０分間攪拌する。反応液をＩＮ塩酸で中和し、
減圧下濃縮したのちジクロルメタンで抽出し、飽和食塩
水で洗う。乾燥、濃縮した後、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付して精製しくクロロホルム−メタノ
ール−水＝６５：２５：４）さらに、クロロホルム−ア
セトンより再沈澱を行なうと、淡黄色粉末状の標題化合
物０．６３ｇが得られる。
Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　二　３４４０．２９５０
．２８５２．１４ｇ５，１４６６゜１３８０、１１１８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　０
．８？（３Ｈ，ｔ）、１．ｌ−１，２（４２１１，ｍ）
　、　３．２０−３．５７　（８１１，ｍ）　、　４．
９２（２１１，ｂｒ−ｔ）　。
７．９４（ＩＨ，ｔ）、８．９７（２＋１．ｄ）、９４
８（Ｉｌｌｓ）発明の効果 本発明化合物の効果を試験例により詳述する。
試験例１ 本発明化合物のヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０）に
対する増殖抑制効果を表１に示す。測定は下記の逮りお
こなった。
ＨＬ−６０細胞（ヒト白血病細胞株）を供試化合物を含
むＧＴＴ培地（和光純薬）に懸濁（２Ｘ１０’個／ｄ）
し、９６穴マイクロウエルプレートに各式０．２ｄづつ
接種した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２０時間静置
培養し、ｌμＣｉの［′Ｈ］チミジン（５Ｃｉ／　ｍｍ
ｏｌ）を加え、更に４時間培養を続けた。細胞内へのチ
ミジンの取込みを測定するために、酸不溶性画分をグラ
スフィルターにて捕集し、その放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターにより測定した。細胞内へ取込まれ
る放射活性を無処理対照群の５０％に減少させるのに要
した薬物濃度をその化合物のＩＣ，。値とした。
表　　１ 試験例２ 実施例化合物の抗腫瘍作用 ＩＣｎマウス（１群５匹）にマウスあたり１×１０５個
のザルコーマ１８０細胞を腹腔内に移植した。ついで、
生理食塩水に溶解した化合物０．３３ｍｇ／マウスを１
時間後、１日後、２日後の計３回、腹腔内投与した。薬
物を投与しない対照群に対する生命延長率および試験開
始後６００日目生存敗を表２に示す。
試験例３ Ｃ３１−１／　Ｈｅマウス（１群５匹）にマウス１匹あ
たりｌＸｌ０’個のＭＭ４６細胞を腹腔内に移植し、移
植翌々日から４日間、薬物０．２５ｍｇ／マウスを腹腔
内に投与した。薬物を投与しない対照群に対する薬物投
与群の死亡マウスに関する生命延長率（但し、生存日数
が６０日未満のマウスについてのみ計算）及びＭＭ４６
の移植後６００日目生存画数を表３に示す。
試験例４ 実施例化合物の抗腫瘍作用 ＩＣｎマウス（−群６匹）にマウスあたりｌ×１０’個
のザルコーマ１８０細胞を側音部皮下に移植した。生理
食塩水に溶解した供試化合物０．３ｍｇ／マウスを８日
目から９回（８−’１０．１３−１７．２０日）にわた
って経口投与した。
２１１日目腫瘍部位を摘出して重量を測定した。
薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の腫瘍重量
の比率（Ｔ／Ｃ）を表４に示す。
表４ 以上述べた通り、本発明は抗腫瘍剤として有効な薬物を
提供するものである。
代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 Ｒ＾１−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−Ｒ＾２〔式中、Ｒ＾１は高級アルキル基を示し、
    Ｒ＾２は第１ないし第３級のアミノ基または第４級アン
    モニウム基を示し、ｎは３〜１０の整数を示す〕で表わ
    される化合物およびその塩。
JP20169188A 1987-08-18 1988-08-11 プロパンジオール誘導体 Pending JPH01139552A (ja)

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JP20169188A JPH01139552A (ja) 1987-08-18 1988-08-11 プロパンジオール誘導体

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62-204795 1987-08-18
JP20479587 1987-08-18
JP20169188A JPH01139552A (ja) 1987-08-18 1988-08-11 プロパンジオール誘導体

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