JPH0113688B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医療に関する。さらに詳しくは、こ
の発明はニトロフラン系化合物を含有する抗菌性
医薬組成物に関する。

この発明が最も有効に使用できる最終用途の１
つは、敗血症、感染性泌尿器疾患、膵臓炎、肺の
感染症（慢性気管支炎、肺炎、又は気管支拡張
症）（肺の感染症にはさらに感染性アレルギー性
気管支喘息を合併している場合も含む）のごとき
種々の感染性炎症疾患の治療に使用する抗菌剤と
してである。

さらにこの発明は、炎症併合疾患を予防するた
めの抗菌剤としても有用である。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において
知られている医薬組成物の１つは、次の構造 を有する１―（5′―ニトロフルフリリデンアミ
ノ）―ヒダントインであつて商品名ニトロフラン
トイン（Nitrofurantoin）及びフラダイチン
（Furadantin）と称されているものである。

この医薬組成物は胃腸管から急速に吸収され、
血中及び尿中の薬物濃度が治療効果を発揮するの
に十分なレベルに達する。

この医薬組成物は経口投与用（カプセル剤、錠
剤又は懸濁剤）に製剤されているため入院患者用
としても外来患者用としても容易に使用すること
ができる。

しかしながら、この医薬組成物の作用範囲は比
較的限定されており、医療においては感染性泌尿
器疾患の治療にのみ用いられている。

又、この医薬組成物は相当毒性が強い。ホワイ
トマウスへの経口投与においてLD₅₀は166.7mg／
Kgである。

時として、この医薬組成物は不耐性に遭遇する
ことが観察される。

この医薬組成物の制菌濃度値は比較的高く、こ
のことにより、薬剤の毒性レベルが相当に高いこ
ととあいまつて、しばしば医療における使用が制
限される。

一方、この医薬組成物は器官から急速に除去さ
れる。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において
広く知られている他の医薬組成物の１つは、次の
構造式、 を有し、商品名フラギン（Furagin）として販売
されているＮ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）
―アクリリデン〕―１―アミノヒダントインであ
る。

この医薬組成物は、前記のニトロフラントイン
及びフラダンチンに比べて広範囲の治療効果を有
する。感染性泌尿器疾患に使用されるのとは別
に、この医薬組成物は、特に創傷及び化膿性感染
症治療用抗菌剤として使用することができる。

この医薬組成物の経口投与により、尿中の薬剤
濃度は治療効果を発揮するのに十分なレベルに達
する。各種の病原微生物に対するフラギンの制菌
濃度は、ニトロフラントインの対応する値よりも
10〜20倍低い。

一方、この医薬組成物はニトロフラントイン又
はフラダンチンに比べて毒性が低い。

しかし、フラギンは水溶解性が非常に低い。こ
のためこの薬剤を注射特に静脈内投与により使用
するには限界があり、又これをアンプル溶液とし
て手術室での処置に使用する場合にも限界があ
る。

さらに、非常に多くの症例において、この医薬
組成物は不耐性に遭遇することが観察される。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において
知られている前記以外の医薬組成物の１つは次の
構造 を有するＮ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―
アクリリデン〕―１―アミノヒダントインのカリ
ウム塩であつて、商品名ソラフアー（Solafur）
の名で販売されているものである（英国特許第
1129195号参照）。

ソラフアーは、フラギンに比べてより広い作用
範囲を有する抗菌剤である。この薬剤は、他の化
学療法剤及び抗生物質に耐性を有するスタフイロ
コツカスの病原株及び多くの微生物に対して活性
を有する。又、微生物は実際上ソラフアーに対し
て薬剤耐性を獲得しない。この医薬組成物の最も
特徴的な性質の１つは、ほとんどの病原微生物に
対して、一連の抗生物質と相乗作用を発揮するこ
とができる点である。

ソラフアーの水溶解度は前記のフラギンのそれ
より高く、このために注射による投与に都合がよ
く、そして、これを手術室での処置に使用する場
合にも都合がよい。

この医薬組成物は、医療において0.1％等張溶
液として注射により、特に静脈内注射により投与
される。

しかしながら、血中の望ましい薬剤濃度を制菌
値より高くするために、ソラフアー溶液を点滴法
によりしかも大量に静脈内投与しなければならな
い。

この薬剤をより急速な投与法で投与すれば、頭
痛及び嘔気が起こる。

一方、若干の症例において、この医薬組成物は
不耐性を遭遇することが観察される。

薬医組成物を注射により、特に静脈内注射によ
り投与する場合、この薬剤を外来患者の治療に使
用するには一定の限界がある。

ソラフアーの水溶液は貯蔵中特に不安定である
ため、使用直前にその都度調製しなければならな
い。

ホワイトマウスへの経口投与の場合、ソラフア
ーのLD₅₀は390mg／Kgである。

フラギンは酸（pk＝６）であり、塩を形成す
ることができるが、胃の中のPHは一般に１〜３で
あるので、当業者は、胃の酸環境によりソラフア
ーはその親物質であるフラギンに変化し、このフ
ラギンの作用が使用した医薬組成物治療効果を実
質上決定すると考えているから、当業者は、フラ
ギンのカリウム塩であるソラフアーを経口投与す
るのは不適当であると考えている。

フラギン及びソラフアーを投与量５mg／Kgで体
重2.8〜3.5Kgの家兎に静脈投与した後、この両薬
剤の排出について研究した結果、投与後最初の４
時間にわたり尿中の両物質の濃度はほぼ同じであ
つた。48時間の間に除去されたフラギンの総量は
投与した薬剤の総量に対して2.75±0.41％であつ
た。ソラフアーについては、この量は投与したソ
ラフアーの総量の2.83±0.48％であつた。

上記の理由から医療においてソラフアーは注射
用としてのみ用いられる。

この発明の目的は、活性成分の１つとしてＮ―
〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―アクリリデン〕
―１―アミノヒダントインのカリウム塩を含み、
経口投与によつて高い生物学的利用性
（biological accessibilily）、高い制菌作用、及び
低い毒性を供し、さらに治療効果それ自体の範囲
も広い医薬組成物を提供することを目的とする。

この主目的の観点から、Ｎ―（β―（5′―ニト
ロフリル―2′）―アクリリデン〕―１―アミノヒ
ダントインのカリウム塩及び塩基性炭酸マグネシ
ウムを含んで成る医薬組成物を提供する。

この医薬組成物を、今後フラミグ（Furamag）
と称する。

発明者等は、全く驚くべきことに、フラマグを
経口投与した場合、その生物学的利用性はソラフ
アーのそれより３倍高いことを見出した。

さらに、投与後15分という早い時期にフラマグ
の尿中濃度は制菌値濃度の58倍となり、フラマグ
の15分後の血中濃度は（同じ投与量の）ソラフア
ーのそれより２倍高かつた。

ホワイトマウスにフラマグを経口投与した場
合、LD₅₀は1400mg／Kgであり、ホワイトマウス
に同じ方法で投与した場合のソラフアーの対応す
る値より3.5倍毒性が少なく、そして、ニトロフ
ラントインの対応する値より8.3倍毒性が少なか
つた。

フラマグを経口投与した場合副作用は認められ
なかつた。

さらに検討した結果、フラマグはソラフアーと
は異なつた作用機構を有するという結論に達し
た。すなわち、フラマグは胃腸管から吸収され、
肝臓・門脈に供給される静脈中で高い濃度に達
し、菌血症を除去し、そして、それにより生物の
免疫状態を改善する。

この発明の組成物は次のようにして製造するこ
とができる。

炭酸カリウム及び水を撹拌しながら次々にシグ
マ―ブレツド混合器に入れて溶液を調製し、次に
これにＮ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―ア
クリリデン〕―１―アミノヒダントイン及び塩基
性炭素マグネシウムを加え均一な塊にし、次にこ
れを粒状化し、こうして得た粒状物を乾燥する。
乾燥粒子を篩にかけ、角形混合器中でタルクと混
合し、そして蓋付の硬質ゼラチンカプセル（不透
明カプセル）に詰める。

この発明をさらに次の例により説明する。

例 69105ｇ（0.5モル）の炭酸カリウム及び0.2
の水を撹拌しながら次々とシグマ―ブレツド混合
器に入れて溶液を調製し、この溶液に、264.2ｇ
（１モル）のＮ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）
―アクリリデン〕―１―アミノヒダントイン及び
302.3ｇの塩基性炭酸マグネシウムを加えて均一
な塊にし、次々にこれを第1.6番篩及び第0.63番
篩を通して粒状化し、そして、こうして得た粒子
を乾燥する。この乾燥粒子を第0.63番篩を通して
篩別し、角形混合器中で18.7ｇ（３％）のタルク
と混合し、蓋付硬質ゼラチンカプセル（不透明カ
プセル）に詰める。

こうして得た医薬組成物は、48.5％のＮ―〔β
―（5′―ニトロフリル―2′）―アクリリデン〕―
１―アミノヒダントイン、48.5％の塩基性炭酸マ
グネシウム、及び３％のタルクを含有している。

生物学的実験 実験 １ この発明の医薬組成物の生物学的利用性を、麻
酔をかけた家兎に該医薬組成物を十二指腸内に投
与することにより行つた。

前記の例に記載した方法により調製したこの発
明の医薬組成物を100mg／Kgの投与量で投与した。

Ｎ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―アクリ
リデン〕―１―アミノヒダントインのカリウム塩
の尿中最高濃度は、60分後に92mg％に達した。

実験２ （比較のため） フラダンチンの生物学的利用性を麻酔をかけた
家兎を使用して試験した。薬剤を、ニトロフラン
トインベースで50mg／Kgの投与量により十二指腸
内に投与した。

フラダンチンの尿中最高濃度は60分後61mg％に
達した。

実験 ３ この発明の医薬組成物の生物学的利用性を体重
3.0〜3.5Kgの雑種（breedless）家兎を使用して試
験した。この動物は、実験の開始に先立つて標準
飼料を供与する前24時間にわたり飢餓状態におい
た。

前記の例に記載した方法により調製したこの発
明の医薬組成物を100mg／Kgの投与量で経口投与
した。

24時間にわたる尿中排出総量は9.31±1.00mgで
あつた。

実験４ （比較のため） ソラフアーの生物学的利用性を体重3.0〜3.5Kg
のブレツドレス家兎を使用して試験した。この動
物は、実験開始に先立つて標準飼料を供与する前
24時間にわたつて飢餓状態においた。

ソラフアーを50mg／Kgの投与量で投与した。

24時間にわたるソラフアーの尿中総排出量は
3.43±0.3mgであつた。

実験 ５ 前記の例に記載した方法により調製した医薬組
成物を100mg／Kgの投与量で麻酔をかけた家兎に
十二指腸内投与した。

薬剤を投与して15分後、Ｎ―〔β―（5′―ニト
ロフリル―2′）―アクリリデン〕―１―アミノヒ
ダントインのカリウム塩の濃度は、尿中で17mg
％、血中で0.54mg％であつた。

Ｎ―〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―アクリ
リデン〕―１―アミノヒダントインのカリウム塩
の、例えばスタヒロコツカス・アウレウス・ヘモ
リチクス（Staphylococcus aureus
hemolyticus）、バク・ミコイデス（Bac・
mycoides）、又はバグ・コリ（Bac・coli）のご
とき病原微生物に対する制菌濃度は0.25mg％に等
しいことが見出されている。

実験６ （比較のため） ソラフアー0.1％溶液を麻酔をかけた家兎に点
滴投与したところ、投与開始15分後、血中薬剤濃
度は0.28mg％に達した。

臨床実験 例に記載した方法により調製したフラマグ100
mgづつを収容したカプセルを使用して実験を行つ
た。

症例 １ 患者Sh、85才。急性壊疸性胆嚢炎の治療を受
けていた。胆嚢切除術を行つた。術後期の初期に
ケフソール（Kefsol）及びペニシリンを使用し
た。しかし、患者になお微熱があつたので８日目
以後カプセル剤フラマグの投与を始めた。１日に
４回１カプセルづつ投与した。良好な治療効果が
得られた。創傷は第一癒合した。患者の体温が正
常化した。あらゆる炎症症状が消失した。患者は
19日目に良好な条件で退院した。

症例 ２ 患者G.41才。胆嚢切除術を行つた。術後期な
お微熱があつたので６日目から１日に２カプセル
づつ２回のフラマグ投与を始めた。炎症症状がや
がて消失した。創傷は第一癒合した。患者は14日
目に退院した。

症例 ３ 患者Kh.31才。膵臓の化膿嚢胞からの導膿法を
伴う開腹術を行つた。術後期の12日目から19日目
までの間、１日２回２カプセルづつのフラマグ投
与を行つた。膵臓の嚢胞の化膿が消失した。創傷
は肉芽を伴つて癒合した。炎症症状は臨床的にも
実験室的も観察されなかつた。患者は28日目に退
院した。

症例 ４ 患者G.36才。診断、急性膵臓炎、拡散腹膜炎。
長期にわたつて常用の薬剤（抗生物質、スルホニ
ルアミド、鎮痙剤の投与を受けていた。なんら改
善が見られなかつた。血液像は敗血病性変化を呈
していた。

５日目から１日３回２カプセルづつフラマグの
投与を始めた。治療開始後２日の全身中毒が軽快
した。４日目に全身状態が改善した。血液像は敗
血病性症状を示さなかつた。すでに化膿していた
創傷からの排泄物は漿液性になつた。状態は細菌
学的に無菌であつた。６日目に血液像は正常化し
た。全身状態は認識できるほど改善された。明ら
かな中毒症状はなくなつた。回復期に入つた。12
日目に患者は強力治療病棟から外科部門へ移され
た。

症例 ５ 患者Z.52才。診断、急性胆嚢炎。抗生物質及び
鎮痙剤で治療を受けていた。なんら改善が見られ
なかつた。全身状態は悪化を続けていた。

外科的方法が唯一の治療法であると示唆され
た。しかし、結局フラマグによる治療を始めるこ
とが決定された。フラマグ治療（１日３回２カプ
セル）と始めて２日後局所症状の改善が見られ
た。痛みが消失した。血液像に炎症症状は顕著で
なくなつた。４日目に血液像は正常化した。熱が
なくなつた。痛みがなくなつた。実質的に回復し
た。

症例 ６ 患者S.26才。診断、急性虫垂炎手術後の腹膜
炎。手術が遅すぎたため腹膜炎になつた。

フラマグ治療（１日３回２カプセルづつ）を始
めた。治療を始めて３日後患者の状態が改善さ
れ、そして、血液像が正常化した。腹膣からの液
体の排出が止まつた。腸瘻が閉じる傾向があつ
た。創傷からの分泌物の細菌学的試験において創
傷が無菌状態にあることが示された。

治療開始後６日目に腸瘻が閉じた。患者は強力
治療病棟から外科部門に移された。

症例 ７ 患者Kh.40才。診断、気管支喘息（感染アレル
ギー型）、慢性化膿性中毒を伴う気管支拡張症、
及び合併型腎盂腎炎。14日間にわたつてフラマグ
治療（１日３回２カプセルづつ）を行つた。

薬剤の効果を、治療の前後にわたる患者の臨床
的、実験室的及び直視鏡検査法的試験並びにその
変化の経過により評価した。咳が少なくなり、喀
痰が少なくなり、そして、喀痰の性質が膿性から
正常なものに変化することを伴つて患者の全身的
健康状態の改善が観察された。フラマグ治療が終
了したとき血球測定値は正常化しており、そし
て、シアル酸、血清中のハプトグロビンの量が減
少するという明らかな傾向が認められた。

さらにフラマグは広い範囲の治療効果を有する
ことが確認された。特にこの薬剤は、膵臓炎、肺
の感染性炎症症状（感染性アレルギー性気管支喘
息を合併している場合を含む）、感染性泌尿器疾
患及び腹膜炎の治療に使用することができる。フ
ラマグはさらに、感染性合併症の予防のための抗
菌剤としても有用である。

フラマグは、ニトロフラン系の先行技術の抗菌
剤に比べて相当に高い生物学的利用性を有する。

フラマグは、ニトロフラン系薬剤を通常使用す
る場合の投与量により使用した場合、その血中及
び尿中濃度は急速に制菌値よりも実質的に高いレ
ベルに達する。

フラマグは、点滴法によりソラフアーを静脈内
投与した場合を越える制菌作用を発揮する。

フラマグは、先行技術のニトロフラン系抗菌剤
に比べて相当に毒性が低い。

臨床的にフラマグを試験した場合、副作用又は
薬剤不耐性は生じなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ〔β―（5′―ニトロフリル―2′）―アクリ
   リデン〕―１―アミノヒダントインのカリウム塩
   及び塩基性炭酸マグネシウムを含んでなる抗菌性
   医薬組成物。