JPH01117888A - 新規キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。さら
に詳しくは、優れた抗菌物質を製造するために有用な新
規中間体である下式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子または
低級アルキル基を示す。） で表わされる縮合４環性キノリン力ルボン酸誘導体に関
する。

〔従来の技術〕

合成抗菌剤としてナリジクス酸が発見されて以来、抗菌
活性の向上を目指してキノリンカルボン酸誘導体の検討
が種々行われ、できたが、下式の縮合３環性構造を有す
るオフロキサシンが優れた抗菌剤として提案され、現在
広く臨床に用いられている（特開昭５７−４８９８６参
照）、−〇 オフロキサシン 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、優れた抗菌活性を有するキノリンカル
ボン酸誘導体を製造するために有用な新規中間体を提供
する事である。

〔問題点を解決するための手段〕

種々検討の結果、本発明者等は下式（１）（式中、Ｒは
水素原子または低級アルキル基を示す、） で表わされる新規な縮合４環性化合物と１級または２級
アミンから得られる下式（！Ｉ）（式中、Ｚは１級また
は２級アミノ基を示す。）の新規縮合４環性キノリン力
ルボン酸誘導体が優れた抗菌活性を有する事を見い出し
た（後記参考例および試験側参照）、すなわち、上記式
（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性を有するキノリンカ
ルボン酸誘導体（ＴＩ）を製造するために有用な中間体
となることを見い出し本発明を完成した。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の３つの方法（Ａ
法、Ｂ法およびＣ法）により製造できる。

Ａ法： （］［［）　　　　　　　Ｃ■”） （７）　　　　　　　　　　　　　　（ｖＸ）（式中、
Ｒは水素原子また低級アルキル基を、Ｒ′は低級アルキ
ル基を、モしてＸはハロゲン原子を示す、） すなわち１、まず、２．３．４−）リフルオロアニリン
（ＩＩＩ　）と二硫化炭素とをトリエチルアミンの共存
下に反応させてＮ−（２，３，４−トリフルオロフェニ
ル）ジチオカルバミド酸トリエチルアンモニウム（ＩＶ
）を得る。

次にクロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒中で化合
物（ｒＶ）とクロロ炭酸エチルとをトリエチルアミンの
共存下に反応させて２，３．４−トリフルオロフェニル
インチオシアナート（Ｖ）を得る。

次に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で、マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナトリウ
ムより調製したマロン酸ジ低級アルキルエステル　ナト
リウムと、化合物（Ｖ）とを反応させて（（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）（メルカプト）メチレンコマ
ロン酸ジ低級アルキルエステル　ナトリウム（’Ｉ）を
得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等の極性有機溶媒中で、化合物
（Ｖｌ）に１−アセトキシ−３−ハロゲノアセトンを反
応させて［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）　（
３−アセトキシ−２−オキソプロピルチオ）メチレンコ
マロン酸ジ低級アルキルエステル（■）を得る。

次に、化合物（■）を硫酸と反応させ［３−（２，３，
４−トリフルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−
２−チアゾリデン］マロン酸ジ低級アルキルエステル（
■）を得る。

次に、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で化合物（■）と水
素化ナトリウムとを反応させて（６，７−ジフルオロ−
ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベ
ンゾオキサジン−１−イリデン）マロン酸ジ低級アルキ
ルエステル（ＩＸ）を得る。

次に、化合物（ＩＸ）をポリ燐酸、ポリ燐酸エチルエス
テルなどの縮合剤と共に加熱し、要すれば生成物を加水
分解して本発明化合物（りを得る。すなわち、化合物（
ＩＸ）を縮合剤と共に加熱すると本発明化合物（１）の
うちＲが低級アルキル基の化合物（エステル体）が得ら
れ、これをさらに加水分解すると本発明化合物（１）の
うちＲが水素原子の化合物が得られる。この加水分解は
硫酸を用いるのが好ましい。上記エステル体は単離する
ことなく加水分解することも出来る。すなわち、化合物
（ＩＸ）を縮合剤と共に加熱した後、続いて濃硫酸を加
えてさらに加熱することにより本発明化合物（Ｉ）のう
ちＲが水素原子の化合物を得ることが出来る。

Ｂ法： ＣＭ’）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（式
中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前記に同じ。）すなわち、まず
、前記のＡ法で得られる化合物（Ｖｌ）にｐ−メトキシ
ベンジルクロリドをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの極性有機溶媒中で反応させて［（２，３，４−トリ
フルオロアニリノ）（ｐ−メトキシベンジルチオ）メチ
レンコマロン酸ジ低級アルキルエステル（Ｘ）を得る。

次に、化合物（Ｘ）をジフェニルエーテルなどの高沸点
溶媒中で加熱して、４−ヒドロキシ−６，７，８−トリ
フルオロ−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）キノリン
−３−カルボン酸低級アルキルエステル（Ｘ［）を得る
。

次にアニソールの共存下にトリフルオロメタンスルホン
酸とトリフルオロ酢酸との混合物で化合物（Ｘｌ）を処
理してｐ−メトキシベンジル基を脱離せしめ、４−ヒド
ロキシ−２−メルカプト−６，７，８−トリフルオロキ
ノリン−３−カルボン酸低級アルキルエ′ステル（Ｘ［
［）を得る。

次に、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒
中で、化合物（Ｘ［Ｉ）に１−アセトキシ−３−ハロゲ
ノアセトンをトリエチルアミン等の３級アミンの共存下
に反応させて、２−（３−アセトキシ−２−オキソプロ
ピルチオ）−６，７゜８−トリフルオロ−４−ヒドロキ
シキノリン−３−カルボン酸低級アルキルエステル（Ｘ
ｌｌ）を得る。

次に、化合物（ＸＩ）を濃硫酸で環化し、要すれば加水
分解して式（ＸＩＶ）の７．８．９−トリフルオロ−１
−ヒドロキシメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸低級アルキルエス
テルおよび対応するカルボン酸を得る。すなわち、化合
物（■）を濃硫酸で環化すると式（ＸＩＶ）でＲが低級
アルキル基の化合物が得られ、これをさらに加水分解す
ると式（ＸＩＶ）でＲが水素原子の化合物が得られる。

次に、化合物（Ｘｌｌｌ）に塩基を反応させ環化して本
発明の化合物（Ｉ）を得る。すなわち、式（ＸＩＶ）で
Ｒが低級アフルキル基の化合物に例えばトリエチルアミ
ン等の３級アミン、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を反応させると本
発明化合物（Ｉ）のうちＲが低級アルキル基の化合物が
得られ、式（ＸＩＶ）でＲが水素原子の化合物に上記と
同様３級アミンあるいは無機塩基を反応させると本発明
化合物（Ｉ）のうちＲが水素原子の化合物が得られる。

また、本発明化合物（１）のうちＲが水素原子の化合物
は、式（１）でＲが低級アルキル基の化合物を加水分解
、好ましくは硫酸で加水分解することにより製造するこ
とも出来る。

Ｃ法： （Ｘ■＞　　　　　　　　　＜ＸＶＸ＞（ＩＸ） （式中、Ｒ％Ｒ′およびＸは前記に同じ。）すなわち、
まずＡ法の場合と同様にして化合物（ｒｌｌ）より化合
物（ｒＶ）を得、次に、クロロホルム、塩化メチレン等
の塩素系溶媒あるいは低級アルコール等の有機溶媒中で
化合物（ＩＶ）に１−アセトキシ−３−ハロゲノアセト
ンを反応させてＮ−（２，３，４−トリフルオロフェニ
ル）ジチオカルバミド酸３−アセトキシ−２−オキソプ
ロピルエステル（ＸＶ）を得る。

次いで、これをエタノール等の低級アルコール中で塩化
尿素、硫酸等の無機酸と加熱して、４−ヒドロキシメチ
ル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（
３Ｈ）−チアゾールチオン（ＸＶｔ）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、ジオキサンなどの非プロトン性有機溶媒中で化合物（
ＸＶｔ）に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等・の無機塩基を反応させて６．７−ジフルオロ
−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［ｔ、４］
ベンゾオキサジン−１−チオン（Ｘ■）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、エタノール等の極性有機溶媒中で化合物（Ｘ■）とヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハライドと
を反応させ、６．７−ジフルオロ−１−アルキルチオ−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジノ［４，３−ｃ］チア
ゾリウムハライド（Ｘ■）を得る。

次に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で、マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナトリウ
ムより調製したマロン酸ジ低級アルキルエステル　ナト
リウムと、化合物（Ｘ■）とを反応させて（６，７−ジ
フルオロ−ＩＨ１４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃｌ　　［
１，４］ベンゾオキサジン−１−イリデン）マロン酸ジ
低級アルキルエステル（ＩＸ）を得る。

その後はＡ法の場合と同様にして本発明の化合物（Ｉ）
を得る。

なお、上記の製造法で、化合物（ｘｖｉ）は化合物（Ｘ
Ｖ）を単離することなく化合物（ｒＶ）から製造する事
も出来る。すなわち、アセトニトリル、エタノール等の
有機溶媒中で、化合物（ＩＶ）に１−アセトキシ−３−
ハロゲノアセトンを反応させ、続いて反応液に塩化水素
を加え加熱することにより化合物（ＸＶｔ）を得る。

また化合物（ＩＸ）も、化合物（Ｘ■）を単離すること
なく化合物（Ｘ■）より製造する事も出来る。すなわち
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エ
タノール等の極性溶媒中で化合物（Ｘ■）とヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハライドとを反応さ
せ、続いて反応液に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン等の塩基と共にマロン酸ジ低級アルキ
ルエステルを加えて反応させる事により化合物（ＩＸ）
を得る。

さらに化合物（ＩＸ）は、化合物（Ｘ■）から下記の通
り製造することも出来る。すなわち、トルエン、ベンゼ
ン等の不活性溶媒中で化合物（Ｘ■）にホ゛スゲンある
いはトリクロロメチルホルメートを反応させ、次いでこ
の反応生成物とマロン酸ジ低級アルキルエステルとを、
トルエチルアミン等の３級アミンの存在下に、例えばア
セトニトリル等の極性溶媒中で反応させて化合物（ＩＸ
）を製造する事が出来る。

上記のＡ法、Ｂ法またはＣ法で生成する本発明の化合物
（Ｉ）は通常の精製手段、例えば再結晶により単離精製
される。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、優れた抗菌活性を示す新規な縮合４
環性キノリン力ルボン酸誘導体ｉ製造するために重要か
つ有用である。すなわち、本発明化合物（Ｉ）のうちＲ
が水素原子である化合物に各種１級アミンまたは２級ア
ミン類、例えば１−メチルビペラジン、ピペラジン、２
−メチルピペラジン、１−ヒドロキシピペラジン、ピロ
リジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−アミノピロリ
ジン等の環状アミンを反応させることにより、あるいは
、本発明化合物（１，）のうちＲが低級アルキル基であ
る化合物に各種１級アミン又は２級アミン類、例えば上
記の環状アミンを反応させた後加水分解して低級アルキ
ル基を除去することにより下式の新規キノリンカルボン
酸誘導体（夏り（式中、ＺはＩＭＬまたは２級アミノ基
を示す、）およびその薬学的に許容される塩を容易に製
造することが出来る（後記参考例１〜３参照）、そして
、このキノリンカルボン酸誘導体（■１　）は、強い抗
菌活性と広い抗菌スペクトルを有しており＼各種感染症
に優れた効果を示し、低毒性である（後記試験例１〜５
参照）。

以下に、本発明の化合物（Ｉ）から製造されるキノリン
カルボン酸誘導体（ＩＩ）が優れた抗菌活性を有し低毒
性であることを試験例を挙げて説明する。

（試験例１）最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）１、試験化合
物 ・参考例１−（ａ’）の化合物　・・・・　９．１−エ
ポキシメタノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ミコキノリン−４−カルボン酸 ・参考例ｔ　−（ｂ）の化合物　・・・・　９．１−エ
ポキシメタノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａコキノリンー４−カルボン酸・塩酸塩 ・参考例２の化合物　・・・・　９，１−エポキシメタ
ノ−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ミコキノ
リン−４−カルボン酸１７４水和物 ・オフロキサシン（対照化合物） ２、試験方法 参考例１−（ａ）、参考例２の各化合物および対照化合
物であるオフロキサシンを、それぞれ０．ＩＮ水酸化カ
リウム水溶液に溶解し、５０００μｇ／ｍｌ溶液を調製
した。また参考例１−（ｂ）の化合物は滅菌精製水に溶
解し、５０００ｑ／ｍｌの溶液を調製した０次に上記溶
液をそれぞれ滅菌精製水で希釈して各試験化合物の濃度
が１０００μｇ／ｍｌの標準液を調製した。その後は、
日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ、２９．７６〜７９（１９８１）、　ＴｏにＹＯ）に
従って行った。

３、結果 第１表　　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍ１）（
次頁へ続く） （第１表の続き） 〔試験例２〕 臨床分離メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する最小発
育阻止濃度 １、試験化合物 ・参考例ｔ　−（ｂ）の化合物　・・・・　９．１−エ
ボキシメタノーフーフルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩 ・オフロキサシン（対照化合物） ２、試験方法 参考例１−（ｂ）の化合物は滅菌精製水に、オフロキサ
シンは０．ＩＮ水酸化カリウム水溶液に溶解し、それぞ
れ５０００μｇ／ｍｌ溶液を調製した。次に上記溶液を
それぞれ滅菌精製水で希釈して各試験化合物の濃度が１
０００μｇ／ｍｌの標準液を調製した。その後は、日本
化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏｔｈ−ｅｒａｐｙ
、２９．７６〜７９（１９８１）、ＴｏにＹＯ）に従っ
て、臨床分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ス
タヒロコッカス・アウレウス）５４株に対する最小発育
阻止濃度（ＭＩＧ）を測定し、これら耐性菌株に対する
試験化合物のＭＩＣの範囲（ＭＩＣ，、、、。）、５０
％の菌株の発育を阻止する最小濃度（ＭＩＣ，。）およ
び９０％の菌株の発育を阻止する最小濃度（ＭＩＣ＊ｏ
　）を求めた。

３、試験結果 第２表に示す。

第２表 （試験例３）全身感染症に対する治療効果１、試験化合
物 試験例２の場合に同じ。

２、試験菌と接種菌量 ・スタヒロコッカス・アウレウス（５，−ａｕｒｅｕｓ
）ｎｏ　　８０３　　、１．ＯＸ　　１Ｇ’ＣＦＬｌ／
マウス・エシェリキア・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　ＫＣ−
１４，１，２ｘ　　１０’ＣＦｔｌ／マウス ・シュードモナス・エルジノーサ（Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎ
−ｏｓａ）　　Ｅ−２、１，６ｘ　　１０’ＣＦＵ／マ
ウス　　３、試験方法 試験菌をトリプトソーヤブイヨン（日水製薬株式会社製
）中、３７℃で１６〜１８時間静置培養した後、ＰＢＳ
　（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｏｓ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕ
ｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ）で希釈し、等量の１０％（
ｗ／ｖ）Ｍｕｃｉｎ［ＢＡＣＴＯＭＵＣＩＮ　ＢＡＣＴ
ＥＲＩＯＬＯＧＩＣＡＬ（Ｄｉｆｃｏ社製）］と混合し
菌液を調製した。この菌液をｄｄＹ系雄性マウス（４週
齢、体重２０〜２２ｇ、−群５匹）の腹腔内へ０．５ｍ
ｌずつ接種し感染させた。

感染１時間後に、滅菌精製水に溶解させた参考例１−（
ｂ）の化合物、あるいは０．５　Ｎ（宵／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁したオフロ
キサシンを経口投与した。それより１週間マウスの生死
を経日的に観察し、１週間後の生存数をもって、Ｖｅｉ
ｌ法により５０％有効量（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）を算出した。

４、試験結果 第３表に示す。

第　　３　　表 〔試験例４〕尿路感染症に対する治療効果１、試験化合
物 試験例２の場合に同じ。

２、試験菌と接種菌量 ・エシェリキア・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　ＫＣ−１４，
５，６ｘ１０’ＣＦＵ／ＶつＸ ３、試験方法 ＩＣＲ系雌性マウス（５週齢、体重２０〜２２ｇ、−群
５匹）の膀胱内に菌液０．１ｍｌを尿路より注入し、そ
の後４時間、外尿道口をクリップで止めて感染させた。

クリップを外したのち、滅菌精製水に溶解させた参考例
ｔ　−（ｂ）の化合物、あるいは０．５％（＋ｌ／Ｖ）
カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し
たオフロキサシンを経口投与した。感染２日後にマウス
の腎臓を摘出し秤量の後、５ｍｌのＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅ
ｃｃｏ−ｓ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｅｄ　５
ａｌｉｎｅ）を加えホモジナイズした。これをＰＢＳで
希釈し、トリガルスキー改良培地（日水製薬株式会社製
）の平板に接種して３７℃で１８時間培養した。平板に
生育した感染菌の集落を計数し、この値と腎臓重量から
腎臓１ｇ当りの生菌数を計算した。腎臓１ｇ当りの生菌
数が１０４個以下であった場合を有効と判定し、５０％
のマウスに有効な投与量（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）をＷａｉｌ悲
により求めた。

４、試験結果 第４表に示す。

第４表 〔試験例５〕急性毒性試験（ＬＤ、。）１、試験方法 参考例！−（ｂ）の化合物を滅菌精製水に溶解し、この
溶液を１８時間絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週齢
、体重２０〜２５ｇ、−群５匹）゛に経口投与した。そ
の後１週間目までのマウスの死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ
法により急性毒性値（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）を算出した。

２、試験結果 参考例１．．７　（、ｂ）の化合物のＬＤｓｏは、１２
３１ｍｇ／ｋｇでありた。

（実施例） 以下、実施例および参考例を挙げて零発囮を説明する。

実施例１ （１）Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチ
オカルバミド酸トリエチルアンモニウム（式（ＩＶ）の
化合物）： ２．３．４−トリプルオロアニリン４８．８ｇにトリエ
チルアミン１００．７ｇおよび二硫化炭素３０．３ｇを
加え室温で１週間攪拌した。析出物をろ取し、エーテル
で洗浄して橙色結晶として標記の化合物９５．４ｇを得
た。。これをエーテル−塩化メチレンの混合溶媒から再
結晶すると無色の結晶が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ：１．４　（９８，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）　、３．３　（６Ｆｌ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６〜７．２（ＩＨ，ｍ）、　７
．６〜８．２（ＬＨ。

ｍ）、　８．１〜Ｂ、７（ｌ）Ｉ、ｂｓ）、８．５〜９
．４（ＩＨ，ｂｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ、、、　ｃｔａ−’　：　３１０
Ｂ、２９０４，２５８８．２４６６゜１５１３．１４９
４，１２６３，１２４２，１０５６，１００９゜（２）
２，３．４−トリフルオロフェニルイソチオシアナート
Ｃ式（Ｖ）の化合物〕： Ｎ−（２，３，４−）リフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸トリエチルアンモニウム９２゜０ｇ、トリエチ
ルアミン３１．５ｇをクロロホルム３６０ｍ１に加え、
攪拌しながら２〜６℃でクロロ炭酸エチル３３．８ｇを
１時間かけて滴下した。その後１０分間攪拌し、３Ｎ塩
酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残漬を
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
６０２３０〜４００メツシユ、メルク社製、２２０ｇ、
溶出溶媒：ヘキサン）により精製後、減圧蒸留し、無色
液体として標記化合物４２．０ｇを得た。

沸点：９６〜ｂ Ｎ　Ｍ　Ｒ（’ＣＤＣｌ５　）δ：　ａｔ　６〜７　、
３　、（ｍ）　。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）シ、、、ｃ＋ｓ−’　：　２０１８
．１６１２，１５１２，１３２７゜１２７Ｂ、１２４２
，１１７３，１０６０．１００６゜（３）［（２，３，
４−トリフルオロアニリノ）（メルカプト）メチレンコ
マロン酸ジエチル　ナトリウム〔式（■）においてＲ′
がエチル基の化合物〕　： 油性水素化ナトリウム（含有率約６０　ｗ／ｗ％）８．
６ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍ１に懸濁し、５〜１
０℃に保ちながら、これに攪拌下、マロン酸ジエチル３
４．４ｇを４０分間で滴下し、滴下終了の１０分後、同
温、度にて２．３．４−）リフルオロフェニルイソチオ
シアナート４０．５ｇを４０分間かけて滴下した。その
後室温で１時間４５分間攪拌し、反応液を減圧乾固した
。残渣をエーテルで洗浄し、無色結晶として標記化合物
７８．５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．１（６８，ｔ
、Ｊ−７Ｈｘ）、４．０（４Ｈ，Ｑ、、Ｊ−７Ｈｚ）、
７．１〜７．２（ＩＩ（、、ｍ）、　ａ、ｓ　〜８．６
（０１，ｍ）　、１１．８（ＩＨ，Ｓ）　。

（４）［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（３−
アセトキシ−２−オキソプロピルチオ）メチレンコマロ
ン酸ジエチルエステル（式（■）においてＲ′がエチル
基の化合物〕　＝［（２，３，４−トリフルオロアニリ
ノ）（メルカプト）メチレンコマロン酸ジエチル　ナト
リウム５．３ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍ
、ｌに溶解し、これに１−アセトキシ−３−クロロアセ
トン２．２ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
を濾過して不溶物を除去し、ろ液を減圧乾固の後、残渣
に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して淡黄色油状物質として標記化合物６．０ｇを得た
。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　：４６３　（Ｍ　十）（５
）［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−
ヒドロキシメチル−２−チアゾリデン］マロン、酸ジエ
チルエステル（式（■）においてＲ′がエチル基の化合
物）　： ［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（３−゛アセ
トキシー５２−オキソプロピルチオ）メチレンコマロン
酸ジエチルエステル３．８ｇに濃硫酸５ｍｌを加え、室
温で３０分間攪拌した。ついで氷片４ｇを加え１時間攪
拌の後、冷水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合
溶媒から再結晶して無色結晶として標記化合物２．２ｇ
を得た。

融点：１４２〜１４５℃ 元素分析値（ＣＩ？ＨＩＩＩＮＯ１Ｉ　ＳＦ３として）
：計算値（％）　　Ｃ，５０，８２；Ｈ，４，００；Ｎ
、３．４７分析値（％）　　Ｃ，５０，６７；Ｈ，３，
９８，Ｎ、３．３０（６）（６，７−ジフルオロ−ＩＨ
，４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾ
オキサジン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル
〔式（ｔＸ）においてＲ′がエチル基の化合物〕　＝［
３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシメチル−２−チアゾリデン］マロン酸ジエチルエ
ステル２．０ｇをジオキサン６０ｍ１に溶解し、これに
油性水素化ナトリウム（含有率約６０ｗ／ｗ％）０．２
ｇを加え室温で２０分間攪拌の後１０分間加熱還流した
。反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧留去した。得られた
残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒牟ら再結晶して
淡黄色結晶として標記化合物１．４ｇを得た。

融点＝１６１〜１６４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：１．２（６Ｈ，ｔ、Ｊ−
７）１ｘ）　、４．０（４Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｘ）　、５．０　（２）１．ｄ、Ｊ−ＩＩ
Ｈｚ）　、６．６　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ−ＩＨ２）、６．９　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ
、９．５Ｈ２）、７．３（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈ
ｘ、４．５Ｈｚ、９．５Ｈｚ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ν５ｍ１ｔ　ｃｍ−’　：　１６
９５．１６４Ｂ、１５２０，１４９１゜１４５７．１４
４３．１２９０，１１９９゜元素分析値（ＣｓｙＨ＋５
ＮＯｓ　ＳＦｓとして）　：計算値（％）　　Ｃ，５３
，２８；Ｈ，３，９４：Ｎ、３．８５分析値（％）　　
Ｃ，５３，３２；Ｈ，３，８４；Ｎ、３．５４（７）９
．１−千ボキシメタノーフ、８−ジ、フルオロ−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル〔式（１）においてＲがエチル
基の化合物）　：（６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−
チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジ
ン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルｉ、Ｏｇ
とポリ燐酸エチルエステル１０ｇの混合物を１３８℃で
１．・５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残漬をエ
ーテルで洗浄し、無色結晶として標記化合物０．５４ｇ
を得た。これ。

をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶した。

融点：３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．３　（３）１．
ｔ、Ｊ−７Ｈ２）　、４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）
　、５．８　（２８，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）　、７．５　（
１Ｍ。

ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、７．６　（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ−１１
Ｈｘ　、８Ｈｚ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　’ｖ、、、　ｃｍ−’　：　３０７
８，１８６２，１５８３．１５０６゜１４Ｂ９゜ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＠ＮＯ４ＳＦｓとして）：計算値
（％）　　Ｃ，５３，４１；Ｈ，２，８９；Ｎ、４．１
５分析値（％）　　Ｃ，５３，５２：Ｈ，２，７１，Ｎ
、４．０１（８）９．１−エポキシメタノ−７，８−ジ
フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ）においてＲが水素
原子の化合物）： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル１．２３ｇに濃硫酸１３．５ｍ
ｌを加え８５℃で１０時間攪拌した。木片を加え、生じ
た沈澱物をろ取、水洗して無色粉状物１．１１ｇを得、
これをジメチルスルホキシドかう再結晶して標記化合物
０．６３ｇを得た。

融点：２８８℃（分解） ’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：５．７　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）　、７．７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ｌ）ｌｘ
）　、７．９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、７Ｈｘ）
　。

１５．３　（ＩＨ，Ｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ’）ν、、、　ｃｍ−’　：　３０Ｂ２，
１９６３，１５０５，１４７９゜元素分析値ＣＣ１５Ｈ
ｓ　ＮＯａ　ＳＦ２として）：計算値（％）　　Ｃ，５
０，４９，Ｈ，’１．６３．Ｎ、４．５３分析値（％）
　　Ｃ，５Ｇ、２３；Ｈ，１，６５；Ｎ、４．２８実施
例２ （１）［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（ｐ−
メトキシベンジルチオ）メチレンコマロン酸ジエチルエ
ステル〔式（Ｘ）においてＲ′が・エチル基の化合物）
： 実施例１の（３）　と同様にして得た［（２，３゜４−
トリフルオロアニリノ）　（メルカプト）メチレンコマ
ロン酸ジエチル　ナトリウム６８．５ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２００＋１に溶解し、攪拌しながら３
〜５℃でｐ−メトキシベンジルクロリド２’８．９ｇを
５分間で滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した
後減圧乾固し、残漬に水を加えてからクロロホルムで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して無色の固形物とし
て標記化合物８２．９ｇを得た。ヘキサン−ベンゼンの
混合溶媒で再結晶した。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）−シ、、ｌｌ　ｃｍ−’　　：　　
１７２０，１６６３．１５８１，１５１５゜元素分析′
値（０２２Ｈｚ２Ｎ（ｌｓ　ＳＦｓとして）二計算値（
％）　　Ｃ，５６，２Ｂ、Ｈ，４，７２，Ｎ、２．９８
＝分析値（％）−Ｃ，５６，１９；Ｈ，４，５８；Ｎ、
３．０６（２）４−ヒドロキシ−６，７，８−トリフル
オロ−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（式（Ｘｌ）においてＲ′
がエチル基の化合物）　： ［（２，３，４−１リフルオロアニリノ）　　（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）メチレンコマロン酸ジエチルエス
テル８０．９ｇをジフェニルエーテルＢｏｗｌに加えて
１１０℃に加熱した溶液を、２５０〜２６０℃に保った
ジフェニルエーテル２１０ｉｌｌ中へ窒素気流下で攪拌
しながら１５分間かけて滴下した。混合物を同温度でさ
らに５分間攪拌した後、室温まで冷却しヘキサン３００
０＋１に加えた。析出した結晶をろ取し標記化合物５９
．９ｇを得た。これを酢酸エチルから再結晶すると黄色
結晶が得られる。

融点＝１７４〜１７６℃ 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ１６ＮＯ４３Ｆｓとして）：計算
値（％）　　Ｃ，５６，７３，Ｈ，３，８１，Ｎ、３．
３１分析値（％）　　Ｃ，５６，８８；Ｈ，３，８１，
Ｎ、３．２８（３）４−ヒドロキシ−２−メルカプト−
６，７゜８−トリフルオロキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル〔式（Ｘ［＋）においてＲ′がエチル基の
化合物）ニ トリフルオロ酢酸５００ｇ、　　トリフルオロメタンス
ルホン酸１００ｇおよびアニソール９２．５ｇからなる
混合物中へ、−２３〜−２０℃で攪拌しなから４−ヒド
ロキシ−６，７，８−トリフルオロ−２−（ｐ−メトキ
シベンジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル５９．９ｇを１５分間かけ゛て加え、その後−２０
〜−１５℃で３０分間攪拌し、さらに室温で１．５時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、これに木片を加え
、ついで１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性に
した。不溶物を濾過して除き、ろ液をエーテルで洗浄後
、濃塩酸を加えて強酸性とし、生成した粉状物をろ取し
、標記化合物３３ｇを得た。エタノールから再結晶する
と黄色の結晶が得られる。

融点＝１９０℃（分解） 元素分析値（Ｃ＋２Ｈａ　ＮＯｓ　Ｓ　Ｆｓとして）二
計算値（％）　　Ｃ，４７，５３；Ｈ，２，６６、Ｎ、
４．６２分析値（％）　　Ｃ，４７，５９；Ｈ，２，６
８；Ｎ、４．６６（４）２−（３−アセトキシ−２−オ
キソプロピルチオ）−６，７，８−トリフルオロ−４−
ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルｃ
式（■）においてＲ′がエチル基の化合物】： 塩化メチレン５００ｍ１に４−ヒドロキシ−２−メルカ
プト−６，７，８−トリフルオロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル３３ｇ、　　トリエチルアミン２２
ｇおよび１−アセトキシ−３−クロロアセトン１６．４
ｇを加え、室温で１５分間攪拌した０反応液にクロロホ
ルムフ００ｍ１を加え、順次０．ＩＮ塩酸、水および食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減
圧乾固した。残渣を酢酸エチルから再結晶して無色結晶
として標記化合物３７．２ｇを得た。

融点＝１７５〜１８０℃ 元素分析値（ＣＩ？ＨＩ４ＮＯ１Ｉ　ＳＦｓとして）：
計算値（％）　　Ｃ，４８，９２；Ｈ，３，３８：Ｎ、
３．３６分析値（％）　　Ｃ，４８，９８；Ｈ，３，３
８；Ｎ、３．３６（５７７，８，９−トリフルオロ−１
−ヒドロキシメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
゜２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル〔
式（窟）においてＲがエチル基の化合物２−（３−アセ
トキシ−２−オキソプロピルチオ）−６，７，８−トリ
フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル３．５４ｇを濃硫酸３５１に加え、室温で
２時間１５分間攪拌した。次いで、水冷下、２９ｍ１の
水を徐々に加え、室温で２６時間攪拌後、氷水４００ｍ
１を加えた。析出した結晶を濾取し水洗の後、クロロホ
ルム−エタノールの混合溶媒から再結晶して淡黄色の結
晶として標記化合物２．３８ｇを得た。

Ｎ’　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）　δ：１．４　（３）１
．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ
）　、５．０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、６．５８ｘ
）　。

７．２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）’、７．８　（１Ｂ
、ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ｇＨｘ。

１０Ｈｚ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　　ν、、、　ｃｍ−’　：　３２５４
，３０８８，１８７６．１５９６゜１５７Ｇ、１５２５
，１４５６゜ 元素分析値（ＣｓｓＨｓｏＮ　Ｏ４Ｓ　Ｆ　ｓとして）
：計算値（％）　　Ｃ，５０，４２；ｌ（，２，８２，
Ｎ、３．９２分析値（％）　　Ｃ，５０，４５；Ｈ，２
，８６；Ｎ、３．８４（６）フ、８．９−トリフルオロ
ー１−ヒドロキシメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３゜２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式０１１ｔ
ｌ）においてＲが水素原子の化合物〕　： 前記（４）の２−（３−アセトキシ−２−オキソプロピ
ルチオ）−６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル３６．０ｇに
濃硫酸３００ｍ１を加え、室温で４５分間攪拌し、次い
で８５℃で１９時間攪拌した。冷却しながら氷水２５０
ｇを加えた後、室温で３時間攪拌し、反応液を氷水に注
ぎ込んだ。

析出した結晶をろ取し水洗の後、クロロホルム−メタノ
ールの混合溶媒から再結晶して淡褐色結晶として標記化
合物１４．２ｇを得た。

融点：２２０℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：４．８〜５．０　（
２Ｈ，ｍ）　、５．７（ＬＨ、ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）　、　
７．８　（ＩＨ、ｔ　、Ｊ−ＩＨｚ）　、８．２　（Ｉ
Ｈ。

ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、８Ｈｚ、１０）１ｚ）　、１５．
３　（ＩＩ（、Ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）シ、□ｃｍ−’　：　３１１０，３０
７０，１６７５，１４９７゜１４６８゜ 元素分析値（ＣＩ３ＨＩＩ　ＮＯ４Ｓ　Ｆ３として）：
計算値（％）　　Ｃ，４７，４２；）１，１．８４；Ｎ
、４．２５分析値（％）　　Ｃ，４７，３Ｂ、Ｈ，１，
７２；Ｎ、４．３４（７）９．１−エポキシメタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル〔式
（１，）においてＲがエチル基の化合物〕　：前記（５
）の７．８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチ、ルエステル０．５０ｇおよびト
リエチルアミン０．４０ｇをジメチルスルホキシド１５
ｍ１に加え７５℃で１時間３０分間攪拌した。反応混合
物を氷水に加え、不溶物を濾取して水洗し、次いでエタ
ノールで洗浄の後、クロロホルム−エタノールの混合溶
媒から再結晶して無色結晶として標記化合物０．４２ｇ
を得た。ここで得られた化合物の物性分析値は実施例１
の（７）で得られた９、１−エポキシメタノ−７，８−
ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸エチルエステルのそれに一
致した。

（８）９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔式（Ｉ）においてＲが水素原子の化
合物〕　： 前記（６）の７．８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキ
シメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸０．３３ｇおよび炭酸カリウ
ム０．４．２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホノヒムアミド７ｍ
ｌに加え、４５℃で１時間４５分間攪拌した０反応混合
物に水１１０ａ＋１を加え、不溶物を濾過し工除きろ液
に酢酸を加え酸性とした。生成した沈澱物をろ取し水洗
して粗製の標記化合物０．２６ｇを得、これをジメチル
スルホキシドから再結晶して標記化合物０．１５ｇを得
た。ここで得、られた化合物の物性分析値は実施例１の
（８）で得られた９、１−エポキシメタノ−７，８−ジ
フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸のそれに一致した。

一方、炭酸カリウムの代りに水酸化ナトリウムを用い次
の様にして標記化合物を得る事も出来た。すなわち、７
，８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸０．１７ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸
を加えて酸性とし、沈澱物をろ取、水洗して粗製の標記
化合物０．１３ｇを得た。これを上記と同様にして再結
晶し標記化合物６０ｍｇを得た。ここで得られた化合物
の物性分析値も実施例１の（８）　で得られた９、１−
エポキシメタノ−７゜８−ジフルオロ−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸
のそれに一致した。

実施例３ （１）Ｎ−（２，’３．４−トリフルオロフェニル）ジ
チオカルバミド酸３−アセトキシ−２−オキソプロピル
エステル〔式（ＸＶ）の化合物〕二Ｎ−（２，３，４−
トリフルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエチル
アンモニウム［実施例１の（１）と同様にして合成した
］２．１５ｇを塩化メチレン３０１に加え、攪拌しなが
ら２〜７℃で１−アセトキシ−３−クロロアセトン１．
０ｇを１０分間かけて滴下した。その後２０分間攪拌し
、３Ｎ塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残渣をヘキ
サン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して無色結晶と
して標記化合物１．４３ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ、、ｘｃｍ−’　：　３２８８，
１７５１，１５１２，１５００゜１２４０．１０４２，
１０３１゜ マススペクトル（ｍ／ｅ）　　：　３３７（Ｍ”　）（
２）−ａ　４−ヒドロキシメチル−３−（２，３，４−
トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオ
ン（式（ＸＶＩ）の化合物）：。

Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸３−アセトキシ−２−オキソプロピルエステル
１．０ｇをエタノール１５ｍ１に加えた後、１０％塩化
水素エタノール溶液５ｍｌを加え１時間３０分間加熱還
流した０次いで減圧下に溶媒を留去し、残漬に冷水を加
えてクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
た。

残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
淡黄色結晶として標記の化合物０．５６ｇを得た。

融点：１１３〜１１６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ　）　　δ：　１．９（ＩＨ，ｔ
、Ｊ−６Ｈｚ）、４．３（２Ｈ，ｍ）、　６．７（１）
１．Ｓ）、　７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ、、、　ｃｍ−’　：　３４３
２，１５１４．１５０Ｂ、１３０８゜１２９２．１２６
８，１０３４゜ 元素分析値（ＣＩＯＭＳ　ＮＯ３２Ｆ３として）：計算
値（％）　　Ｃ，４３，３１，Ｈ，２，１８，Ｎ、５．
０５分析値（％）　　Ｃ，４３，３８；Ｈ，２，２５，
Ｎ、４．７８（２）−ｂ　４−ヒドロキシメチル−３−
（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−
チアゾールチオン（式（ＸＶＩ）の化合物）　：Ｎ−（
２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカルバミド
酸トリエチルアンモニウム［実施例１の（１）に従って
合成した］８１．２ｇをエタノール８００ｍ１に加え、
攪拌しながら５〜７℃で１−アセトキシ−３−クロロア
セトン３７．７ｇを２０分間かけて滴下した。その後５
０分間攪拌してから１０％塩化水素エタノール溶液２４
０　ｍｌを加え３時間加熱還流した０次いで、減圧下に
溶媒を留去し、残漬に冷水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を減圧留去した。残漬をヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記の化
合物５９ｇを得た。この化合物の物性分析値は、上記（
２）−ａで得た４−ヒドロキシメチル−３−（２，３，
４−トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チアゾール
チオンのそれに一致した。

（３）８．７−ジフルオロ−ＩＭ、４Ｈ−チアゾロ［４
，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−１−チオ
ン〔式（Ｘ■）の化合物〕　：４−ヒドロキシメチル−
３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ
）−チアゾールチオン［上記（２）−ｂの方法で合成し
た。］　６０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０
ｍ１に溶解し、これに炭酸カリウム６０ｇを加え１１０
℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、残漬に
水を加え、クロロホルムで抽出した。−抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶して淡黄色結晶として標記化合物５１ｇを
得た。

融点：１６３〜１６７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５°）δ：　５．０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−ＩＨ２）、６．８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　７
．０（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−８Ｈｚ、９．５Ｈｘ）。

９、ｓ　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−２，５Ｈｚ、４．５Ｈｚ
、９．５Ｈｚ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ、ａ！ｃｍ−’　：　１５１４，
１４８８，１２８２．１’２６２゜１０５Ｂ。

元素分析値（ＣＩＯＭＳ　ＮＯ３２Ｆ２として）：計算
値（％）　　Ｃ，４６，６９，Ｈ，１，９６；Ｎ、５．
４４分析値（％）　　Ｃ，４６，８３：Ｈ，２，０３：
Ｎ、５．４９（４）６．　　ツージフルオロ−１−メチ
ルチオ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジノ［４，３−
ｃ］チアゾリニウムヨーシト（式（Ｘ■）においてＲ′
がメチル基であり、Ｘがヨウ素原子である化合物）： ６．７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［４，３−
ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−１−チオン６０
ｇとヨウ化メチル６６ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３００ｍ１に溶解し、室温で３４時間攪伴した。析
出物を濾取しアセトニド・リルで洗浄して黄色結晶とし
て標記の化合物８０．４ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ：　３．１　（３Ｈ
，ｓ）　、５．５　（２Ｈ，ｓ）　。

７．５（１８，ｄｔ、Ｊ−８Ｈｚ、９．５Ｈｚ）、　　
８．０（１８，ｄｄｄ、Ｊ−Ｊ−２，５Ｈｚ、４．５Ｈ
ｚ、９．５８ｘ）　、８．２　（ＩＨ，ｓ）　。

（５）−ａ　　（６，フージフルオローＩＨ，４Ｈ−チ
アゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン
−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル〔式（■）
においてＲ′がエチル基である化合物〕： 油性水素化ナトリウム（含有率約６０胃／冑零）３．３
ｇ、をテトラヒドロフラン２００ｍ１に懸濁し、２０℃
でマロン酸ジエチル１３．２ｇを滴下し、２０分間攪拌
した０次ぎに、６．７−ジフルオロ−１−メチルチオ−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジノ［４，３−ｃ］チア
ゾリニウムヨーシト３０ｇを１０℃で加え、室温で１時
間攪拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、冷水を加え
、不溶物を濾取し、水洗、乾燥の後、ヘキサン−酢酸エ
チルの混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記化
合物２０ｇを得た。この化合物の物性分析値は実施例１
の（６）で得られた（６．７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｍ
−チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン
−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルのそれに一
致した。

（５）−ｂ　　（６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チ
アゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン
−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル〔式（ＩＸ
）においてＲ′がエチル基である化合物〕： 前記（３）の６．７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾ
ロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−１
−チオン０．４ｇとヨウ化エチル１．９ｇをアセトニト
リル１０＋ａｌに加え、７５〜７８℃で５時間攪拌した
０次いで反応混合物にマロン酸ジエチル０．５ｇとトリ
エチルアミン０．６２ｇを加えて２４時間加熱還流した
０反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加えクロロホル
ムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残漬を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０．２
３０−４００メツシユ、メルク社製、１３０ｇ、溶出溶
媒：クロロホルム）により精製後、ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記の化
合物０．３８ｇを得た。この化合物の物性分析値は実施
例１の（８）で得られた（６．７−ジフルオロ−ＩＨ，
４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオ
キサジン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルの
それに一致した。

（５）−ｃ　　（６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チ
アゾロ［４，’３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジ
ン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル〔式（Ｉ
Ｘ）においてＲ′がエチル基である化合物〕： 前記（３）の６．７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾ
ロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−１
−チオン２．Ｏｇにトルエン５０ｍ１およびトリクロロ
メチルホルメート１．４＋＋＋１を加え、８０℃で２８
．５時間攪拌した。生成した沈澱物を少量のトルエンを
含有した状態で採取し、これにアセトニトリル５０ａ＋
１およびマロン酸ジエチル１．４ｇを加え、次いで水冷
下にトリエチルアミン１．７ｇを加えた。この混合物を
室温で３０分間攪拌の後、減圧下に乾固した。残漬に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を減圧留去した。

残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
淡黄色結晶として標記化合物１．７ｇを得た。この化合
物の物性分析値は実施例１の（６）で得られた（６．７
−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｍ−チアゾロ［４，３−ｃ］　
　［１，４］ベンゾオキサジン−１−イリデン）マロン
酸ジエチルエステルのそれに一致した。

（６）９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸（式（Ｉ）においてＲが水素原子の化合
物）　： 前記（５）−ａ・の（６，７−ジフルオロ−ＩＨ１４Ｈ
−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサ
ジン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル１５ｇ
とポリ燐酸１２５ｇの混合物を１３５℃で３時間加熱攪
拌した０次いで反応混合物に濃硫酸８１ｇを加え１３５
℃で２時間攪拌した。反応混合物に木片を加え、生成し
た沈澱物を濾取、水洗乾燥の後、ジメチルスルホキシド
から再結晶して標記化合物９ｇを得た。この化合物の物
性分析値は、実施例１の（８）で得られた９、１−エポ
キシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそ
れに一致した。

参考例１ ルボン　　　　（Ｕ　　に於いて、Ｚが４−メチル−１
−ピペラジニル　である化ム　　およびその棗１隻＝ （ａ）９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−８−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カ
ルボン酸［本発明化合物（Ｉ）のうちＲが水素原子の化
合物］０．１３ｇおよび１−メチルビペラジン０．２５
ｇをジメチルスルホキシド６ｍｌに加え８５℃で２．５
時間攪拌した０反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、これ
に水３０ｍ１および酢酸６＋ａｌを加え、不溶物を濾過
して除去した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ７に調整し、クロロホルム−メタノール（１
０：１）の混合溶媒で抽出した。抽出液を水洗後、溶媒
を減圧留去し、残漬をクロロホルム−エタノールの混合
溶媒から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．１
２ｇを得た。

融点：２５５℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ＤｉＯ処理）δ：２．３
　（３Ｈ，Ｓ）　。

２．４〜２．５（４Ｈ，ｍ）、３．３　〜３．４（４Ｈ
，重）、５．５（２Ｈ，ｓ）、７．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１２Ｈｚ）、７．６（ＩＨ，５）−Ｉ　Ｒ（Ｋｌｌｒ
）　ｖ　１１１．　ｃｍ−’　：　２Ｂ４２，２８００
．ｌｌｉ＆８．１＋１２０゜１４７２．１４４８，１３
９６゜ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮｓ　Ｏａ　Ｓ　Ｆとして）
：計算値（％）　　Ｃ，５５，５２；Ｈ，４，１４；Ｎ
、１０．７９分析値（％）　　Ｃ，５５，５２；Ｈ，４
，１５；Ｎ、１０．５０（ｂ）塩酸塩： ９．１−エポキシメタノ−ツーフルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸０．６０ｇ
を希塩酸４０ａ＋１に溶解し、濾過した。ろ液を氷水で
冷却し、析出した結晶をろ取し、ＩＮ塩酸およびエタノ
ールで順次洗浄して淡黄色結晶として９．１−エポキシ
メタノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩０．３９ｇを得た。

融点：２８７℃（分解） ＮＭＲ（Ｄ、０）δ：３．０（３Ｈ，ｓ）　、３．３〜
３．４（２Ｈ劃）。

３．５〜３．８　（６）１．ｍ）　、５．４　（２Ｈ，
ｓ）　、６．８　（１１（、ｄ。

Ｊ−ＨＩ３）、　７．４（ＩＨ，ｓ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　ν醜ａｘ　　Ｃ１−’　　：　
　１８９０．　１６２０．　１４７９゜元素分析値（Ｃ
＋ａＨ＋ａＮｓ　Ｏａ　Ｓ　Ｆ−ＭＣＩとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５０，７７；）１，４．０２；Ｎ
、９．８７分析値（％’）　　Ｃ，５Ｑ、６３；Ｈ，４
，０９；Ｎ、９．７２参考例２ ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸［本発明化合物（Ｉ）のうちＲが水素原子の化
合物］０．５ｇおよび２−メチルピペラジン０．８１ｇ
をジメチルスルホキシド１０ｍ１に加え８０〜８５℃で
３５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
希塩酸５０ｍ１を加え不溶物を濾過して除去した。ろ液
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてＰＨ７に調整
し、析出した結晶をろ取、水洗し、エタノール−Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドの混合溶媒より再結晶し、淡黄
色結晶として標記化合物０．３３ｇを得た。

融点＝２４０℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ＤｚＯ処理）δ：１．０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈ２）　、２．７〜３．４　（７Ｈ
，ｍ）　、５．５　（２Ｈ，ｓ）　、７．５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）　、７．６　（ＩＨ，ｓ）　。

ｒＲ（にＢｒ）　ｖ　ｍａｔ　ａｍ−’　：　３２５０
，２８４Ｇ、１７００，１６２１゜’　　１４７０゜ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮ３０４　Ｓ　Ｆ−１／４　
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５４，８８；Ｈ，４，２２，Ｎ、
１０．６７分析値（％）　　Ｃ，５４，７７、Ｈ，４，
１７；Ｎ、１０．４６参考例３ ９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−８−（（１）
９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエス
テル： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル［本発明化合物（りのうちＲが
エチル基の化合物］０．３４ｇおよび１−メチルピペラ
ジン０．３１ｇをジメチルスルホキシド３０ｍ１に加え
、１０．５℃で５２時間攪拌した。反応混合物を氷水に
加え、不溶物を濾取し水洗した。これをクロロホルム−
エタノールの混合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶として
標記化合物０．２９ｇを得た。

融点：２６５℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５）δ：１．５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ）、２．４（３Ｈ。

Ｓ）、２゜５〜２．６（４Ｈ劃）、３＝３〜３．４　（
４８，ｍ）　、４．５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７）１ｚ）、５
．３（２）１．ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）、８．８　　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、７．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２
）。

ＩＲ（にＢｒ）　　シ、、、Ｃｌ１１−’　　：　３０
６６．１６５２．１６Ｇ５，１５７０゜１４７８．１４
６２゜ 元素分析値（Ｃ２ｏＨｚｏＮｓ　０４　Ｓ　Ｆとして）
：計算値（％）　　Ｃ，５７，５４：Ｉ（４，８３，；
Ｎ、１０．０７分析値（％）　　Ｃ，５７，４７：Ｈ，
４，７０，Ｎ、９．８１（２）９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸： 上記の９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−８−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ルエステル０．２４ｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム１．
２ｍｌをエタノール１００ｍ１に加え、２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、これに水５０
ｍ１および酢酸０．５ｍｌを加え、不゛溶物を濾過して
除去した。ろ液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ７に調整しクロロホルム−メタノール（１０：１）
の混合溶媒で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣を水洗乾燥の後、クロロホルム−エタノールの混合
溶媒から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．１
１ｇを得た。ここで得られた化合物の物性分析値は、参
考例１−　（ａ）で得られた９、１−エポキシメタノ−
７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸のそれに一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−−（
   I ） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体。