JPH01102095A - ジデオキシウリジンの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、合成反応により生産された２’　、３’−ジ
ブオキシウリジン（以下、「ＤＤＵ　Ｊと略す。）の新
規精製方法に関するものである。

ＤＤＵけ１強力な抗ワイルス作用にょシェイズ治療薬の
可能性をもっτ、３′−ジデオキシシチジンやτ、３′
−ジデオ牟シアデシアデノクン等各種医薬品として極め
て重要な化合物である。

〔従来の技術〕

従来のＤＤＵの精製方法としては、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓ
ｍ、ｓ３１　２０５　（１９６６）が知られている。し
かしながらこの方法によれば、中間原料や目的化合物で
あるＤＤＵｔ−いずれもシリカダルクロマトグラフィや
再結晶を繰り返して精ａｔ行っており、煩雑であり工業
的に満足できる製造法とは言えない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の欠点を解消し、簡便かつ低コストで実施できるよ
うなりＤＵの工業上優れた精製方法の開発が望まれてい
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは以上の問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、ＤＤＵ含有溶液を非極性多孔質樹脂で処理すること
によシ、ＤＤＵを不純物であるウラシル（以下、ｒＵＪ
と略す。）、ウリジン（以下、ｒＵＲＪと略す。）、２
′−デオキシツリジン（以下、ｒ　ｄＵＲＪと略す。ン
、塩類などと極めて効率的に分離できることを見出し、
本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、合成反応によシ生産されたＤＤＵを精
製するに際し、ＤＤＵを非極性多孔質樹脂で吸着せしめ
ることを特徴とするＤＤＵの精製方法である。

本発明の出発物質は、未精製のＤＤＵであればよく、純
度の程度は問わない。２′位及び３′位に少なくとも一
個の水酸基を有するクリジンや２′−デオキシウリジン
等の化合物の当該水酸基を脱離せしめる反応生成物やそ
の中間処理物が出発物質として採用される。この出発物
質は、不純物がＵ、ＵＲ。

ｄＵＲ及び塩類（例えば酢酸アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなど）のうちいずれを含有していても良い。また、
溶液状態で本発明の樹脂処理に付すればよいが、このと
きの溶液のＤＤＵ　１１１度は、ＤＤＵ　（２）　溶解
度以下であればよい。

次に、ことで述べる非極性多孔質樹脂は、例えば母体と
してスチレン−ジビニルベンゼン系の共重合体又は、そ
の綽導体例えばスチレン−ジビニルベンゼン系の共重合
体にハロゲン化し高比重化した共重合体であれ、いずれ
も使用可能である。

例えば、ダイヤイオンＨＰシリーズ、ＳＰシリーズ（三
菱化成工業）　、　ＸＡＤ　−４（ローム　アンド　）
・−ス社）　、　００１０３１　（バイエル社）等が利
用できるが、その他の非極性多孔質樹脂であっても同等
の性質を有するものでめればいずれであっても良い。

特に高比重化した５Ｐ２０７　（三菱化成工業）が。

ＤＤＵ溶液をフィードした時に樹脂が浮上したりするこ
となく、操作性が良い点で適している。

非極性多孔質樹脂とＤＤＵ溶液との接液方法は、作土簡
便で好ましい。

カラムへの通液速度は、特に制限はなく通常のＢＹ　−
０，５〜４．０、好ましくは５Ｖ−１〜２程度が良い。

カラムにフィードするＤＤＵ溶液の体積負荷量としては
ＤＤＵ溶液の濃度によって異り、５〜４０マ／Ｖ（−１
かつ同時にＤＤＵの樹脂負荷量（１／ｌ　−Ｒ）として
は５〜４０１１／１−ＴＬ　、好ましくはｌＯ〜３０ｇ
／Ａ！−Ｒが分離性及び経済性の点で適している。

カラムへの接液温度については１０〜６０℃であれば特
に制限されない、この温度では、ＤＤＵ　ｍ液の不純物
Ｕ、υＲ、ｄＵＲ、塩類とＤＤＵとの分離性の差は殆ど
ない。

次に、カラムからのＤＤＵ溶離方法に関して記述する。

溶離剤は、低級脂肪族アルコール水溶液が適している０
例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イング
ロビルアルコール等の水溶液である。

溶離速度は１通常の５Ｖ−ｔ〜２程度が良い。

実際の非極性多孔質樹脂金用いた精製の操作は次の様に
すると良い。即ち、当該樹脂を充填し九カラムにＤＤＵ
溶液を一定量フイード後水弁しＵ。

ＵＲ、ｄＵＲ、塩類を溶離する。次に、アルコール水溶
液を用いて、ＤＤＵを溶離する。ＤＤＵ画分を濃縮し、
晶析後、冷却することにより、高純度のＤＤＵ　’ｉ分
取することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例Ｉ ＤＤＵ含有水溶液４０ｗ１ｌ　（ＤＤＵ　：　３．３５
ｇ、　Ｕ　：０．１２．！ｉ’　、　ＵＲ：　１．１２
．９　、硫酸アンモニワム：５．６５ｇ、酢酸アンモニ
ワム：１．２３１１ｔ−含む）ｔ−１非極性多孔質潜脂
５Ｐ−２０７（三菱化成工業社製）１７５ｍ／（ＩＸＬ
−３５１′１ｘ１８０”）ＫＳＶ−１でフィード後、５
Ｖ−２で水神ｔ−１０５０糞ｌに行りた（画分−１）。

次に、溶離剤として１５（マＡ）俤エタノールー水溶液
７００ＷＬｌで溶離し九（ＳＶ−２）（画分−２）。

各両分を液体クロマトグラフィ分析で測定した。

その結果、画分−ＩＫは、ＵとＵＲが含まれており、そ
れぞれ回収率９８ｔｌｊ、９８％、画分−２にはＤＤＵ
が含まれており、回収率９５チであった。

両分−２を濃縮し、ＤＤＵ　ｉ冷却晶析後、高純度のＤ
ＤＵ２．８７１１ｔＦ取し比。

分析値 Ｃ？Ｈ１２Ｎ２０４　Ｃａｙ’ａ　（Ｍ”）　２１２　
）　ｗ　’　Ｈ−ＮｈｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ１．
７４〜２．０Ｏ（３Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３５（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

３．４９〜３．５５（ＩＨｓｍ）、４〜３．６９（ＩＨ
，ｍ）。

４、ＯＯ〜４．０３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．０３（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ−５，３１Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８，０６Ｈｚ）、５．９５（ＩＨ。

ｔ　、＊　Ｊ　−３，４８Ｈｚ　）　ｅ　７．９４　（
Ｉ　Ｈ＋　ｄ　−Ｊ　−８，０６Ｈｚ　）　−１１，２
５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　） 実施例２ 実施例１において、水弁（ｓＹ−２）で画分−１を溶出
後、２０（マ／マ）係メタノールー水／ｇｌｌ１４０１
で溶離した（　５Ｖ−２）（画分−２）。

各画分を液体クロマトグラフィ分析にょシ測定した。そ
の結果、画分−１には、ＵとＵＲが含まれておシ、それ
ぞれ回収率９９％、９８嗟、画分−２にＦｉ　ＤＤＵが
含まれており、回収率９３ｇ６であり九〇 両分−２ｔ−濃縮し、ＤＤＵ　’ｌ冷却晶析後、高純度
のＤＤＵ２．８０．９ｔ−Ｆ取した。

分析データは実施例１と同様でありｔ。

〔発明の効果〕

以上から明らかな如く、本発明によれば高純度のＤＤＵ
　１！−簡便かつ低コストで製造することができ、故に
本発明は特に医薬産業上極めて有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）合成反応により生産された２′，３′−ジデオキ
   シウリジンを精製するに際し、２′、３′−ジデオキシ
   ウリジンを非極性多孔質樹脂に吸着せしめることを特徴
   とする２′，３′−ジデオキシウリジンの精製方法。
2. （２）２′，３′−ジデオキシウリジンの合成反応が２
   ′位及び３′位に少なくとも一個の水酸基を有するウリ
   ジン化合物の当該水酸基を脱離せしめる反応であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
3. （３）被精製物の不純物が少なくともウラシル、ウリジ
   ン、２′−デオキシウリジン及び塩類のうち、一種を含
   有することを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
   の方法。
4. （４）非極性多孔質樹脂が、スチレン−ジビニルベンゼ
   ン系の共重合体又は、その誘導体を含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。