JP7847653B2 - 組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチドを含有する組成物に関する。
ペプチドやタンパク質は、そのアミノ酸配列に応じて様々な機能を有することが知られており、その機能に応じて治療薬や食品に用いられている。例えば、Ｖａｌ－Ｐｒｏからなるジペプチドはジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（di-peptidyl peptidase-IV：「ＤＰＰ－ＩＶ」ともいう）阻害活性を有しており、当該ジペプチドのアミノ酸配列は乳タンパク質や大豆タンパク質、小麦タンパク質等の様々な食品に含まれることが報告されている（非特許文献１及び２）。
一方、ペプチドの生体利用性を向上させて、その効果を高める技術も存在する。例えば、特定の界面活性剤を用いて、膜構造の不安定化や細胞間タイトジャンクションの開放を引き起こすことにより、バイオ薬物等の経粘膜吸収性を促進できることが報告されている（非特許文献３及び４）。
また、アミノ酸やペプチドを用いてペプチドやタンパク質の吸収を高める方法が報告されている。例えば、特許文献１には塩基性アミノ酸であるアルギニンやアルギニンジペプチドがペプチドホルモンの１種であるインスリンの経粘膜吸収性を高めることが示されている。
Vu Thi Tuyet Lan, et al., Analyzing a dipeptide library to identify human dipeptidyl peptidase IV Inhibitor, Food Chemistry 175 (2015) 66-73.
Isabelle M.E. Lacroix, Eunice C.Y. Li-Chan, Evaluation of the potential of dietary proteins as precursors of dipeptidyl peptidase (DPP)-IV inhibitors by an in-silico approach, Journal of functional foods 4 (2012) 403-422.
B. F. Choonara, E. Y. Choonara, P. Kumar, D. Bijukumar, L. C. du Toit, V. Pillay, A review of advanced oral drug delivery technologies facilitating the protection and absorption of protein and peptide molecules, Biotech. Adv. 32 (2014) 1269-1282.
S. Gupta, A. Jain, M. Chakraborty, J. K. Sahni, J. Ali, S. Dang, Oral delivery of therapeutic proteins and peptides: a review on recent developments, Drug Deliv. 20 (2013) 237-246.
非特許文献３及び４に記載の技術では、細胞間タイトジャンクションの開放により腸管バリア機能が低下して、生体に悪影響を与える可能性がある。また、特許文献１に記載の発明によればインスリンの吸収性を高めるものであるところ、それ以外の機能性ペプチドについてもその効果を高める技術が望まれている。
かかる状況に鑑みて、本発明は、生理機能性を有するペプチドの小腸吸収性を高める技術を提供することを課題とする。
かかる状況に鑑みて、本発明は、生理機能性を有するペプチドの小腸吸収性を高める技術を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のアミノ酸配列からなるオリゴペプチドが、Ｖａｌ－Ｐｒｏからなるジペプチドの小腸吸収性を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の第一の態様は、以下の（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド及び、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上と、を含有する組成物である。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、すなわち以下のアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｘａａ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、以下の（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上であることが好ましい。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｃ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ｂ）又は（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上のペプチドが、以下の（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、又は（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量のモル比率は、１：１０～３０：１であることが好ましい。
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの総含有量のモル比率は、１：１０～１０：１であることが好ましい。
本態様における組成物は、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、前記組成物中の０．０００１質量％以上含むことが好ましい。
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される少なくとも１種が乳由来であることが好ましい。
本態様の組成物は、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの小腸吸収を促進させるためのものであることが好ましい。
本態様の組成物は、発酵乳とすることが好ましい。
また、本態様の組成物は、単位包装粉末形態とすることが好ましい。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、すなわち以下のアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｘａａ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、以下の（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上であることが好ましい。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｃ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ｂ）又は（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上のペプチドが、以下の（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、又は（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量のモル比率は、１：１０～３０：１であることが好ましい。
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの総含有量のモル比率は、１：１０～１０：１であることが好ましい。
本態様における組成物は、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、前記組成物中の０．０００１質量％以上含むことが好ましい。
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される少なくとも１種が乳由来であることが好ましい。
本態様の組成物は、前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの小腸吸収を促進させるためのものであることが好ましい。
本態様の組成物は、発酵乳とすることが好ましい。
また、本態様の組成物は、単位包装粉末形態とすることが好ましい。
本発明の第二の態様は、以下の（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたテトラペプチド及びトリペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含有する、（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの小腸吸収促進用組成物である。
（ａ） Ｖａｌ－Ｐｒｏ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、以下の（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上であることが好ましい。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｃ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上のペプチドが、以下の（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
（ａ） Ｖａｌ－Ｐｒｏ
本態様において、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドは、以下の（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上であることが好ましい。なお、Ｘａａは独立して1個の任意のアミノ酸残基である。
（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｃ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ
本態様において、前記（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上のペプチドが、以下の（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
本発明によれば、生理機能性を有するＶａｌ－Ｐｒｏからなるジペプチドの小腸吸収を促進させることができる組成物が提供される。
Ｖａｌ－Ｐｒｏからなるジペプチドの小腸への吸収が促進されることにより、該ペプチドの有する生理機能性、例えばＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を発揮させやすくすることが期待される。
Ｖａｌ－Ｐｒｏからなるジペプチドの小腸への吸収が促進されることにより、該ペプチドの有する生理機能性、例えばＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を発揮させやすくすることが期待される。
次に、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。
＜本発明の組成物＞
本発明の第一の態様は、以下の（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド及び、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上と、を含有する組成物である（以降、「本発明の組成物」ともいう）。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰペプチド」とも記す。
また、（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド、並びに（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドを総括して、以降「本発明のオリゴペプチド」とも記す。
本発明の第一の態様は、以下の（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド及び、前記（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上と、を含有する組成物である（以降、「本発明の組成物」ともいう）。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰペプチド」とも記す。
また、（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド、並びに（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドを総括して、以降「本発明のオリゴペプチド」とも記す。
ここで、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に付加される任意のアミノ酸残基は、合計で1個または２個である。
前記テトラペプチドとしては、Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ及びＶａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｘａａが包含され、（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ（Ｘａａは独立して１個の任意のアミノ酸残基であり、好ましくは非極性アミノ酸残基であり、より好ましくはＬｅｕ又はＰｒｏである）からなるペプチドであることが好ましく、以下の（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチドであることがより好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１）からなるペプチドを、以降「ＬＰＶＰペプチド」とも記す。
前記テトラペプチドとしては、Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ及びＶａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｘａａが包含され、（ｂ）Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ（Ｘａａは独立して１個の任意のアミノ酸残基であり、好ましくは非極性アミノ酸残基であり、より好ましくはＬｅｕ又はＰｒｏである）からなるペプチドであることが好ましく、以下の（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチドであることがより好ましい。
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１）からなるペプチドを、以降「ＬＰＶＰペプチド」とも記す。
前記トリペプチドとしては、Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ及びＶａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａが包含され、（ｃ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａ（Ｘａａは独立して１個の任意のアミノ酸残基であり、好ましくは極性中性アミノ酸残基であり、より好ましくはＡｓｎ又はＧｌｎである）からなるペプチドであることが好ましく、以下の（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種であることがより好ましい。
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰＮペプチド」とも記す。
（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰＱペプチド」とも記す。
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ
（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰＮペプチド」とも記す。
（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、以降「ＶＰＱペプチド」とも記す。
ここで、Ｖａｌ（Ｖ）はバリン残基を、Ｐｒｏ（Ｐ）はプロリン残基を、Ｌｅｕ（Ｌ）はロイシン残基を、Ａｓｎ（Ｎ）はアスパラギン残基を、Ｇｌｎ（Ｑ）はグルタミン残基を、それぞれ示す。いずれのアミノ酸も、Ｌ－型アミノ酸であることが好ましい。
（ａ）～（ｆ）に記載のいずれかの配列からなるペプチドは、その塩の形態であってもよい。塩としては、例えば、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属類；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属類等が挙げられる。
本発明のオリゴペプチドは、例えば、（１）（ａ）のアミノ酸配列を含むタンパク質やペプチドを加水分解酵素等にて分解し、得られた分解物から分離精製して得る方法、（２）ペプチドの合成法によって本発明のオリゴペプチドを合成した後、得られた粗合成物から所望の本発明のオリゴペプチドを分離精製して得る方法、（３）本発明に係る本発明のオリゴペプチドを生産する植物、動物又は微生物から抽出し、得られた抽出物から分離精製する方法等により得ることができる。
以下に（１）及び（２）の方法について具体的に説明する。
以下に（１）及び（２）の方法について具体的に説明する。
（１）加水分解により得る方法
本発明のオリゴペプチドは、（ａ）のアミノ酸配列を含むタンパク質やペプチドをタンパク質加水分解酵素や、酸・アルカリ等により加水分解し、得られた加水分解物から本発明のオリゴペプチドを分離精製して得ることができる。
原料となるタンパク質やペプチドは、少なくとも（ａ）のアミノ酸配列を含むものであれば特に制限されないが、（ａ）～（ｆ）に記載のいずれかのアミノ酸配列を含むものが好ましい。
原料となるタンパク質やペプチドを含むものとしては、例えば、乳、大豆、卵、小麦、大麦、米、じゃが芋、さつま芋、えんどう豆、トウモロコシ、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質などが挙げられ、これらのうち乳タンパク質であるカゼインが特に好ましい。すなわち、本発明のオリゴペプチドは、乳から取得されたもの（乳由来）であることが好ましく、カゼインから取得されたもの（カゼイン由来）であることがより好ましい。
また、本発明のオリゴペプチドは、必ずしも単一のタンパク質由来である必要はなく、異なるタンパク質由来であってもよい。
本発明のオリゴペプチドは、（ａ）のアミノ酸配列を含むタンパク質やペプチドをタンパク質加水分解酵素や、酸・アルカリ等により加水分解し、得られた加水分解物から本発明のオリゴペプチドを分離精製して得ることができる。
原料となるタンパク質やペプチドは、少なくとも（ａ）のアミノ酸配列を含むものであれば特に制限されないが、（ａ）～（ｆ）に記載のいずれかのアミノ酸配列を含むものが好ましい。
原料となるタンパク質やペプチドを含むものとしては、例えば、乳、大豆、卵、小麦、大麦、米、じゃが芋、さつま芋、えんどう豆、トウモロコシ、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質などが挙げられ、これらのうち乳タンパク質であるカゼインが特に好ましい。すなわち、本発明のオリゴペプチドは、乳から取得されたもの（乳由来）であることが好ましく、カゼインから取得されたもの（カゼイン由来）であることがより好ましい。
また、本発明のオリゴペプチドは、必ずしも単一のタンパク質由来である必要はなく、異なるタンパク質由来であってもよい。
以下にカゼインを原料として用いる場合を例に挙げて、加水分解酵素による処理によって本発明のオリゴペプチドを得る方法を説明する。
カゼインタンパク質は、本発明のオリゴペプチドを一次構造中に含むタンパク質であって、適宜加水分解酵素で消化したときに本発明のオリゴペプチドが生成可能なものである。
まず、酵素で加水分解する前に、原料タンパク質を水又は温湯に分散し、溶解してタンパク質水溶液を調製する。当該タンパク質を可溶化させるために、適宜ｐＨ調整を行ってもよい。当該タンパク質水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、タンパク質濃度として２質量％以上、さらに好ましくは５～３０質量％程度の濃度範囲に設定するのが好適である。
さらに、前記タンパク質水溶液を、ナトリウム型又はカリウム型陽イオン交換樹脂（好適には強酸性陽イオン交換樹脂）を用いたイオン交換法、電気透析法、限界ろ過膜法、ルーズ逆浸透膜法等で脱塩し、適宜ｐＨ調整やカルシウム濃度調整を行うのが好適である。脱塩の際には、カラム式やバッチ式の何れを採用してもよい。また、タンパク質水溶液を、脱塩前等に適宜、加熱殺菌を行ってもよい。
カゼインタンパク質は、本発明のオリゴペプチドを一次構造中に含むタンパク質であって、適宜加水分解酵素で消化したときに本発明のオリゴペプチドが生成可能なものである。
まず、酵素で加水分解する前に、原料タンパク質を水又は温湯に分散し、溶解してタンパク質水溶液を調製する。当該タンパク質を可溶化させるために、適宜ｐＨ調整を行ってもよい。当該タンパク質水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、タンパク質濃度として２質量％以上、さらに好ましくは５～３０質量％程度の濃度範囲に設定するのが好適である。
さらに、前記タンパク質水溶液を、ナトリウム型又はカリウム型陽イオン交換樹脂（好適には強酸性陽イオン交換樹脂）を用いたイオン交換法、電気透析法、限界ろ過膜法、ルーズ逆浸透膜法等で脱塩し、適宜ｐＨ調整やカルシウム濃度調整を行うのが好適である。脱塩の際には、カラム式やバッチ式の何れを採用してもよい。また、タンパク質水溶液を、脱塩前等に適宜、加熱殺菌を行ってもよい。
次いで、前記タンパク質水溶液を、加水分解処理する。当該加水分解処理として、例えば酵素処理、酸処理、アルカリ処理、熱処理等が挙げられ、これらの２種以上の処理を適宜組み合わせてもよい。
酵素処理には、植物由来、動物由来、微生物由来等のタンパク質分解酵素を使用でき、これらから１種又は２種以上組み合わせて使用できる。当該タンパク質分解酵素としては、エンドプロテアーゼが好適である。
前記エンドプロテア－ゼとしては、例えば、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼが挙げられ、これらを１種又は２種以上選択して用いることができる。このうち、セリンプロテアーゼ及び/又はメタロプロテアーゼを用いるのが好適である。
また、プロテアーゼは、アルカリ性プロテアーゼ、中性プロテアーゼ及び酸性プロテアーゼに分類される。このうち中性プロテアーゼを用いるのが好適である。
酵素処理には、植物由来、動物由来、微生物由来等のタンパク質分解酵素を使用でき、これらから１種又は２種以上組み合わせて使用できる。当該タンパク質分解酵素としては、エンドプロテアーゼが好適である。
前記エンドプロテア－ゼとしては、例えば、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼが挙げられ、これらを１種又は２種以上選択して用いることができる。このうち、セリンプロテアーゼ及び/又はメタロプロテアーゼを用いるのが好適である。
また、プロテアーゼは、アルカリ性プロテアーゼ、中性プロテアーゼ及び酸性プロテアーゼに分類される。このうち中性プロテアーゼを用いるのが好適である。
前記タンパク質分解酵素は、市販品を用いることができる。前記タンパク質分解酵素として、例えば、スミチームＬＰ（新日本化学工業社製）、ビオプラーゼ（ナガセケムテックス社製）、プロレザー（天野エンザイム社製）、プロテアーゼＳ（天野エンザイム社製）、ＰＴＮ６．０Ｓ（ノボザイムズ社製）、サビナーゼ（ノボザイムズ社製）、ＧＯＤＯ Ｂ．Ａ．Ｐ（合同酒精社製）、プロテアーゼＮ（天野エンザイム社製）、ＧＯＤＯ Ｂ．Ｎ．Ｐ（合同酒精社製）、ニュートラーゼ（ノボザイムズ社製）、アルカラーゼ（ノボザイムズ社製）、トリプシン（ノボザイムズ社製）、キモトリプシン（ノボザイムズ社製）、スブチリシン（ノボザイムズ社製）、パパイン（天野エンザイム社製）、ブロメライン（天野エンザイム社製）等が挙げられ、これらから１種又は２種以上の酵素を選択して用いてもよい。
前記タンパク質に対するエンドプロテア－ゼの使用量は、特に限定されず、基質濃度、酵素力価、反応温度及び反応時間等により適宜調整すればよいが、一般的には、タンパク質中のタンパク質１ｇ当り１００～３０，０００活性単位の割合で添加することが好ましい。
前記タンパク質分解酵素による加水分解条件を適宜調整することにより、所望のペプチドを得ることができる。
前記タンパク質分解酵素による加水分解条件を適宜調整することにより、所望のペプチドを得ることができる。
前記タンパク質分解酵素による加水分解前に、前記原料タンパク質溶液のｐＨを、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の食品上使用可能な塩類を用いて、使用酵素の至適ｐＨに調整することもできる。前記原料タンパク質溶液のｐＨは、好ましくは５～１０、より好ましくは７～１０に調整する。
前記タンパク質分解酵素の反応温度は、使用酵素の最適温度の範囲で行うことが望ましく、好ましくは３０～７０℃、より好ましくは４０～６０℃で行う。
前記タンパク質分解酵素の反応保持時間は、酵素反応の分解率をモニターしながら、好ましい分解率に達するまで反応を続ければよく例えば０．５～２４時間で行うことが可能であり、好ましくは１～１５時間、より好ましくは３～１０時間である。特に、原料に前記カゼインタンパク質を用いた場合の分解率は１０～４０％であることが好ましく、２５～３５％であることがより好ましい。
前記タンパク質分解酵素の反応保持時間は、酵素反応の分解率をモニターしながら、好ましい分解率に達するまで反応を続ければよく例えば０．５～２４時間で行うことが可能であり、好ましくは１～１５時間、より好ましくは３～１０時間である。特に、原料に前記カゼインタンパク質を用いた場合の分解率は１０～４０％であることが好ましく、２５～３５％であることがより好ましい。
なお、原料タンパク質の分解率の算出方法は、ケルダール法（日本食品工業学会編、「食品分析法」、第１０２頁、株式会社光琳、昭和５９年）により試料の全窒素量を測定し、ホルモール滴定法（満田他編、「食品工学実験書」、上巻、第５４７ページ、養賢堂、１９７０年）により試料のホルモール態窒素量を測定し、これらの測定値から分解率を次式により算出する。
分解率（％）＝（ホルモール態窒素量／全窒素量）×１００
分解率（％）＝（ホルモール態窒素量／全窒素量）×１００
前記タンパク質分解酵素による加水分解は、当該酵素を加熱して失活させて終了させればよい。加熱失活処理の加熱温度と保持時間は、使用した酵素の熱安定性を考慮し、十分に失活できる条件を適宜設定することができる。例えば、１００℃以上（好適には１２０～１４０℃）で失活させる場合には１～３秒間、１００℃未満６０℃以上で失活させる場合には３～４０分間で行うことが好適である。
加熱処理の方式としては、バッチ方式、連続方式のいずれの方式も可能であり、連続方式として、プレート熱交換方式、インフュージョン方式、インジェクション方式等の方式を用いることができる。
なお、前記の加熱失活処理は、加水分解物の殺菌処理として併用することも可能であり、常法による加熱処理方法等を用いることができる。
加水分解終了後、必要に応じて分解液のｐＨを、好ましくは６～８、より好ましくは７．０±０．５、さらに好ましくは７．０±０．３とするのが好適である。
加熱処理の方式としては、バッチ方式、連続方式のいずれの方式も可能であり、連続方式として、プレート熱交換方式、インフュージョン方式、インジェクション方式等の方式を用いることができる。
なお、前記の加熱失活処理は、加水分解物の殺菌処理として併用することも可能であり、常法による加熱処理方法等を用いることができる。
加水分解終了後、必要に応じて分解液のｐＨを、好ましくは６～８、より好ましくは７．０±０．５、さらに好ましくは７．０±０．３とするのが好適である。
なお、本発明に係るタンパク質分解物の製造において、カルシウム濃度未調整の溶液を加水分解した場合には、得られた分解液を、前記のような脱塩処理し、カルシウム濃度を調整してもよい。次いで、常法により加熱して酵素を失活させる。反応加熱温度と反応保持時間は使用した酵素の熱安定性を配慮し、十分に失活できる条件を適宜設定することができる。加熱失活後、常法により冷却し、そのまま利用することもでき、必要に応じて濃縮して濃縮液を得ることもでき、更に濃縮液を乾燥し、粉末製品を得ることも可能である。
また、前記タンパク質水溶液を酸処理又はアルカリ処理にて加水分解する際には、タンパク質水溶液のｐＨを調整して処理すればよい。当該ｐＨ調整による処理の場合には、タンパク質水溶液のｐＨが、好ましくはｐＨ５以下又はｐＨ９以上であり、より好ましくはｐＨ４以下又はｐＨ１０以上である。このようにｐＨ処理された水溶液は、室温にて数分以上、好ましくは５分～１時間、放置又は撹拌することによって、酸処理又はアルカリ処理の加水分解物を得ることができる。ここで、「室温」とは、４～４０℃程度であるが、１０～３０℃が好適である。
また、前記タンパク質水溶液を、熱処理にて加水分解してもよい。このタンパク質水溶液は、ｐＨ未調整でもよく、またｐＨ調整（具体的には、酸性（ｐＨ５以下）、中性（ｐＨ６～８）、アルカリ性（ｐＨ８以上））してもよい。熱処理は、４～１００℃程度で、上記酸アルカリ処理のような条件にて行えばよい。
また、前記タンパク質水溶液を、熱処理にて加水分解してもよい。このタンパク質水溶液は、ｐＨ未調整でもよく、またｐＨ調整（具体的には、酸性（ｐＨ５以下）、中性（ｐＨ６～８）、アルカリ性（ｐＨ８以上））してもよい。熱処理は、４～１００℃程度で、上記酸アルカリ処理のような条件にて行えばよい。
タンパク質加水分解物中の本発明のオリゴペプチドの総含有率は特に限定されないが、その下限値は、ペプチドの生理活性能をより良好に発揮させる観点から、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．００５質量％以上であり、さらに好ましくは０．０１質量％以上であり、その上限値は、加水分解効率の観点から、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは２質量％以下であり、よりさらに好ましくは１．５質量％以下である。
得られたタンパク質加水分解物は、未精製のままの状態で使用してもよい。すなわち、タンパク質加水分解物を、好ましくは乳タンパク質加水分解物を後述の飲食品や医薬組成物の態様として、摂取や投与に供してもよい。
また、さらに、得られたタンパク質加水分解物に対して、適宜公知の分離精製を行ってもよい。例えば、得られたタンパク質加水分解物に対して分子量分画を行い、本発明に係る本発明のオリゴペプチドの分子量に該当する分画を含むタンパク質分解物を得ることができる。
分子量分画として、例えば、限外ろ過、ゲルろ過等の方法が採用でき、これにより不要な分子量のペプチドや遊離アミノ酸の除去率を高めることができる。
限外ろ過の場合には、所望の限外ろ過膜を使用すればよく、ゲルろ過の場合には、所望のサイズ排除クロマトグラフィーに用いるゲルろ過剤を使用すればよい。
さらに、脱塩や不純物を除去したり、純度を高めたりするために、公知の分離精製方法例えば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー、溶媒沈殿、塩析、２種の液相間での分配等の方法を用いてもよい。
また、さらに、得られたタンパク質加水分解物に対して、適宜公知の分離精製を行ってもよい。例えば、得られたタンパク質加水分解物に対して分子量分画を行い、本発明に係る本発明のオリゴペプチドの分子量に該当する分画を含むタンパク質分解物を得ることができる。
分子量分画として、例えば、限外ろ過、ゲルろ過等の方法が採用でき、これにより不要な分子量のペプチドや遊離アミノ酸の除去率を高めることができる。
限外ろ過の場合には、所望の限外ろ過膜を使用すればよく、ゲルろ過の場合には、所望のサイズ排除クロマトグラフィーに用いるゲルろ過剤を使用すればよい。
さらに、脱塩や不純物を除去したり、純度を高めたりするために、公知の分離精製方法例えば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー、溶媒沈殿、塩析、２種の液相間での分配等の方法を用いてもよい。
分離精製したペプチドの分画物は、本発明のオリゴペプチドが含まれているかどうかを確認することを目的として、質量分析法によりペプチドの同定を行うことができる。
このようにして得られた本発明のオリゴペプチドは、ペプチド溶液のまま使用することもでき、また、必要に応じて、該溶液を公知の方法により、濃縮した濃縮液として使用することもできる。また、該濃縮液を公知の方法により乾燥し、粉末にして使用することもできる。
このようにして得られた本発明のオリゴペプチドは、ペプチド溶液のまま使用することもでき、また、必要に応じて、該溶液を公知の方法により、濃縮した濃縮液として使用することもできる。また、該濃縮液を公知の方法により乾燥し、粉末にして使用することもできる。
（２）合成により得る方法
本発明のオリゴペプチドは、化学合成又は生合成によっても製造することができる。
ペプチドの化学合成は、オリゴペプチドの合成に通常用いられている液相法または固相法によって行うことができる。合成されたペプチドは必要に応じて脱保護され、未反応試薬や副生物等を除去して、本発明のオリゴペプチドを単離することが可能である。このようなペプチドの合成は、市販のペプチド合成装置を用いて行うことができる。
ペプチドの生合成は、宿主生物にペプチド発現ベクターを導入して生成・分泌させるといった常法により行うことができる。
本発明のオリゴペプチドは、化学合成又は生合成によっても製造することができる。
ペプチドの化学合成は、オリゴペプチドの合成に通常用いられている液相法または固相法によって行うことができる。合成されたペプチドは必要に応じて脱保護され、未反応試薬や副生物等を除去して、本発明のオリゴペプチドを単離することが可能である。このようなペプチドの合成は、市販のペプチド合成装置を用いて行うことができる。
ペプチドの生合成は、宿主生物にペプチド発現ベクターを導入して生成・分泌させるといった常法により行うことができる。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００１質量％以上であり、より好ましくは０．０００３質量％以上であり、さらに好ましくは０．０００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物における（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドの総含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．００００１質量％以上であり、より好ましくは０．００００６質量％以上であり、さらに好ましくは０．０００１５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＬＰＶＰペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＶＰＮペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＶＰＱペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物における（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドの総含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．００００１質量％以上であり、より好ましくは０．００００６質量％以上であり、さらに好ましくは０．０００１５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＬＰＶＰペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＶＰＮペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＶＰＱペプチドの含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．０００００３質量％以上であり、より好ましくは０．００００１５質量％以上であり、さらに好ましくは０．００００５質量％以上であり、また、上限は特に限定されないが好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、さらに好ましくは１質量％以下である。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｂ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｃ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＬＰＶＰペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｄ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＶＰＮペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｅ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＶＰＱペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｆ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｃ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＬＰＶＰペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｄ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＶＰＮペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｅ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＶＰＱペプチドの含有量のモル比率（ａ）：（ｆ）は、１：１０～３０：１であることが好ましく、１：５～２０：１であることがより好ましく、１：１～１０：１であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドの総含有量のモル比率は、特に限定されないが、１：１０～１０：１であることが好ましく、１：５～５：１であることがより好ましく、１：１～１０：３であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏペプチド、及びＶａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａペプチドの総含有量のモル比率は、特に限定されないが、１：１０～１０：１であることが好ましく、１：５～５：１であることがより好ましく、１：１～１０：３であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチドの総含有量のモル比率は、特に限定されないが、１：１０～１０：１であることが好ましく、１：５～５：１であることがより好ましく、１：１～１０：３であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、Ｘａａ－Ｘａａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏペプチド、及びＶａｌ－Ｐｒｏ－Ｘａａペプチドの総含有量のモル比率は、特に限定されないが、１：１０～１０：１であることが好ましく、１：５～５：１であることがより好ましく、１：１～１０：３であることがさらに好ましい。
本発明の組成物におけるＶＰペプチドの含有量に対する、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチドの総含有量のモル比率は、特に限定されないが、１：１０～１０：１であることが好ましく、１：５～５：１であることがより好ましく、１：１～１０：３であることがさらに好ましい。
なお、本発明において、対象のペプチド含有量は、下記の方法にて測定できる。
（ｉ）試料粉末を、１．０ｍｇ／ｍＬとなるように、０．２％ギ酸水溶液に希釈溶解し、１０分間超音波破砕したのち、０．２２μｍ口径のＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）でろ過して粉末溶液を調製し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施する。一方、測定対象のペプチドの化学合成標準ペプチド（ペプチド研究所社製）の溶解液を濃度別に数点調製し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施し、検量線を作成する。
前記粉末溶液の分析におけるピークのうち、標準ペプチドと分子量及びリテンションタイムが一致するものを、標準ペプチドと同一の配列として同定する。標準ペプチドのピーク面積と資料粉末のピーク面積を対比することにより、前記粉末溶液中に対象ペプチドの含有量を求める。
（ｉ）試料粉末を、１．０ｍｇ／ｍＬとなるように、０．２％ギ酸水溶液に希釈溶解し、１０分間超音波破砕したのち、０．２２μｍ口径のＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）でろ過して粉末溶液を調製し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施する。一方、測定対象のペプチドの化学合成標準ペプチド（ペプチド研究所社製）の溶解液を濃度別に数点調製し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施し、検量線を作成する。
前記粉末溶液の分析におけるピークのうち、標準ペプチドと分子量及びリテンションタイムが一致するものを、標準ペプチドと同一の配列として同定する。標準ペプチドのピーク面積と資料粉末のピーク面積を対比することにより、前記粉末溶液中に対象ペプチドの含有量を求める。
（ｉｉ）対象ペプチド含有量（ｍｇ／カゼイン加水分解物１ｇ）
対象ペプチド含有量（ｍｇ／カゼイン加水分解物１ｇ）＝〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値（ｍｇ）〕／〔得られたカゼイン加水分解物の質量（ｇ）〕
〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値（ｍｇ）〕は、下記「ＬＣ／ＭＳ」による、試料中の対象ペプチドの測定値である。
対象ペプチド含有量（ｍｇ／カゼイン加水分解物１ｇ）＝〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値（ｍｇ）〕／〔得られたカゼイン加水分解物の質量（ｇ）〕
〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値（ｍｇ）〕は、下記「ＬＣ／ＭＳ」による、試料中の対象ペプチドの測定値である。
（ｉｉｉ）ＬＣ／ＭＳ使用機器
質量分析計：ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＡＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）。
高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ （島津製作所社製）、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ３００ Ｃ１８ φ２．１ ｍｍ×２５０ ｍｍ，３．５ μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
質量分析計：ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＡＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）。
高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ （島津製作所社製）、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ３００ Ｃ１８ φ２．１ ｍｍ×２５０ ｍｍ，３．５ μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
（ｉｖ）ＬＣ／ＭＳ測定条件
移動相Ａ：０．１重量％ ギ酸－水溶液
移動相Ｂ：０．１重量％ ギ酸－アセトニトリル溶液
タイムプログラム：２％Ｂ（０．０分）－１０％Ｂ（７．０分）－３０％Ｂ（１４分）－８０％Ｂ（１７分）－８０％Ｂ（１９．５分）－２％Ｂ（２０．０分）－ＳＴＯＰ（３０．０分）。
試料注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃、液体流量：２００μＬ／ｍｉｎ
分析モード：ＰＲＭ測定
Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ
「ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１４）
「安定同位体ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２２１．２１）
移動相Ａ：０．１重量％ ギ酸－水溶液
移動相Ｂ：０．１重量％ ギ酸－アセトニトリル溶液
タイムプログラム：２％Ｂ（０．０分）－１０％Ｂ（７．０分）－３０％Ｂ（１４分）－８０％Ｂ（１７分）－８０％Ｂ（１９．５分）－２％Ｂ（２０．０分）－ＳＴＯＰ（３０．０分）。
試料注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃、液体流量：２００μＬ／ｍｉｎ
分析モード：ＰＲＭ測定
Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ
「ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１４）
「安定同位体ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２２１．２１）
なお、本明細書において「動物に投与すること」は、「動物に摂取させること」と同義であってよい。摂取は、自発的なもの（自由摂取）であってもよく、強制的なもの（強制摂取）であってもよい。すなわち、投与工程は、具体的には、例えば、本発明のオリゴペプチドを飲食品や飼料に配合して対象に供給し、以て対象に本発明のオリゴペプチドを自由摂取させる工程であってもよい。
本発明の組成物の摂取（投与）時期は、特に限定されず、投与対象の状態に応じて適宜選択することが可能である。
本発明の組成物の摂取（投与）量は、摂取（投与）対象の年齢、性別、状態、その他の条件等により適宜選択される。
本発明の組成物の摂取（投与）量は、本発明に係る本発明のオリゴペプチド１種類ずつの摂取量として、例えば、成人において１μｇ／日～１０ｍｇ／日の範囲が好ましく、５μｇ／日～５ｍｇ／日の範囲がさらに好ましい。
なお、摂取（投与）の量や期間にかかわらず、本発明の組成物は１日１回又は複数回に分けて投与することができる。
本発明の組成物の摂取（投与）量は、本発明に係る本発明のオリゴペプチド１種類ずつの摂取量として、例えば、成人において１μｇ／日～１０ｍｇ／日の範囲が好ましく、５μｇ／日～５ｍｇ／日の範囲がさらに好ましい。
なお、摂取（投与）の量や期間にかかわらず、本発明の組成物は１日１回又は複数回に分けて投与することができる。
本発明の組成物の摂取（投与）期間は、特に限定されないが、好ましくは１２週間以上、より好ましくは２４週間以上とすると、効果が得られやすい。また、摂取（投与）期間の上限は特に設けられず、継続的な、長期の摂取（投与）が可能である。
本発明の組成物の摂取（投与）経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、経皮、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。
＜ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物＞
（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチド、好ましくはＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチドは、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進させることができる。
そのため、本発明の組成物は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用途として好ましく適用できる。すなわち、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチド、好ましくはＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチドは、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物の有効成分となり得る。
また、本発明の第二の態様として、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物が提供される。
（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチド、好ましくはＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチドは、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進させることができる。
そのため、本発明の組成物は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用途として好ましく適用できる。すなわち、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチド、好ましくはＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチドは、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物の有効成分となり得る。
また、本発明の第二の態様として、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物が提供される。
ここで「小腸吸収の促進」とは、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上の存在下におけるＶＰペプチドの小腸への吸収性が、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上が非存在下の場合に比べて、高いことをいう。「吸収性が高い」とは、小腸へ吸収（腸管上皮の内腔側にある上皮細胞の頂側膜側から基底膜側への透過と言い換えてもよい）される量が増加すること、及び吸収速度が増大すること、を含んでよい。かかる量の増加または速度の増大の程度は、（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及びテトラペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上の非存在下の場合に比べて、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、さらに好ましくは５０％以上大きいことを言う。
なお、小腸吸収が促進されるＶＰペプチドには、本発明の組成物が含有するＶＰペプチドの他に、本発明の組成物が含有する（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及び／又はテトラペプチドが分解されて遊離したＶＰペプチドが含まれてよい。また、本発明の組成物以外が含有しているＶＰペプチド、又は（ａ）のアミノ酸配列を含む（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質が分解されて遊離したＶＰペプチドが含まれてもよい。
かかる吸収性の増大は、例えば、後述の実施例の如く、腸管上皮様細胞を用いて確認することができる。具体的には、トランスウェルプレートで分化させたヒト結腸がん由来細胞（Ｃａｃｏ－２細胞）を用いて、上部コンパートメント（管腔側）から下部コンパートメント（基底膜側）への、ＶＰペプチドの透過量や速度を測定することにより確認することができる（図１）。
本発明の別の側面は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進用組成物の製造における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進のために用いられる、本発明のオリゴペプチドである。
本発明の別の側面は、本発明のオリゴペプチドを動物に投与することを含む、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進する方法である。
本発明の別の側面は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進のために用いられる、本発明のオリゴペプチドである。
本発明の別の側面は、本発明のオリゴペプチドを動物に投与することを含む、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進する方法である。
本実施形態の用途は、治療目的使用であっても、非治療目的使用であってもよい。
「非治療目的」とは、医療行為を含まない行為、すなわち、治療による人体への処置行為を含まない概念である。例えば、健康増進、美容行為等が挙げられる。
「改善」とは、疾患、症状または状態の好転；疾患、症状または状態の悪化防止、遅延；疾患または症状の進行の逆転、防止または遅延をいう。
「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止や遅延、または適用対象の疾患若しくは症状の危険性の低下をいう。
本発明の組成物の投与対象は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進効果が得られる限り、特に制限されないが、例えば、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物としては、ヒトやイヌ、ネコ等が挙げられる。哺乳動物としては、特に、ヒトが挙げられる。本発明の組成物は、例えば、ＶＰペプチドの小腸吸収促進効果を希望するいずれのヒトに投与されてもよい。ヒトは、例えば、乳児、幼児、小児、大人、中高年、高齢者等のいずれの年代の者であってもよい。「乳児」とは、生後１年未満の子供をいう。「幼児」とは、生後１年から小学校就学までの子供をいう。
「非治療目的」とは、医療行為を含まない行為、すなわち、治療による人体への処置行為を含まない概念である。例えば、健康増進、美容行為等が挙げられる。
「改善」とは、疾患、症状または状態の好転；疾患、症状または状態の悪化防止、遅延；疾患または症状の進行の逆転、防止または遅延をいう。
「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止や遅延、または適用対象の疾患若しくは症状の危険性の低下をいう。
本発明の組成物の投与対象は、ＶＰペプチドの小腸吸収促進効果が得られる限り、特に制限されないが、例えば、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物としては、ヒトやイヌ、ネコ等が挙げられる。哺乳動物としては、特に、ヒトが挙げられる。本発明の組成物は、例えば、ＶＰペプチドの小腸吸収促進効果を希望するいずれのヒトに投与されてもよい。ヒトは、例えば、乳児、幼児、小児、大人、中高年、高齢者等のいずれの年代の者であってもよい。「乳児」とは、生後１年未満の子供をいう。「幼児」とは、生後１年から小学校就学までの子供をいう。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者を対象に投与されうる。健常者とは、糖尿病に罹患していないが血糖値が高めである者、糖尿病に罹患していないが食後高血糖が気になる者等を意味してよい。本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者のＶＰペプチドの小腸吸収を高め、ＶＰペプチドが有するＤＰＰ－ＩＶ阻害効果を健常者で発揮させるために使用され得る。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の予防が可能になる。予防の対象となる疾患としては、糖尿病、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の予防が可能になる。予防の対象となる疾患としては、糖尿病、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者を対象に投与され得る。非健常者としては、糖尿病である者が挙げられる。糖尿病に関連する疾患としては、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の治療が可能になり得る。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の治療が可能になり得る。
＜ＤＰＰ－ＩＶ活性阻害用組成物＞
本発明におけるＶＰペプチドは、前述した通りＤＰＰ－ＩＶ活性を阻害する作用を有する（非特許文献１及び２）。
そのため、ＶＰペプチドと（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及び／又はテトラペプチドとを含有する組成物、好ましくはＶＰペプチドと、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上とを含有する組成物は、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進させることができるため、より効果が発揮されやすいＤＰＰ－ＩＶ阻害用組成物として用いることができる。
本発明におけるＶＰペプチドは、前述した通りＤＰＰ－ＩＶ活性を阻害する作用を有する（非特許文献１及び２）。
そのため、ＶＰペプチドと（ａ）のアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に任意のアミノ酸残基が付加されたトリペプチド及び／又はテトラペプチドとを含有する組成物、好ましくはＶＰペプチドと、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上とを含有する組成物は、ＶＰペプチドの小腸吸収を促進させることができるため、より効果が発揮されやすいＤＰＰ－ＩＶ阻害用組成物として用いることができる。
ここで、ＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有するとは、本発明のオリゴペプチド（特にＶＰペプチド）存在下におけるＤＰＰ－ＩＶ活性が、非存在下における活性に比べて小さいことをいい、同条件における阻害率が好ましくは１０％以上、より好ましくは３０％以上、さらに好ましくは５０％以上であることをいう。また、酵素の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が、好ましくは１０００μＭ以下、より好ましくは５００μＭ以下、さらに好ましくは１００μＭ以下であることをいう。
なお、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性、阻害率、ＩＣ５０は、定法により確認することができる。
なお、ＤＰＰ-ＩＶ阻害活性、阻害率、ＩＣ５０は、定法により確認することができる。
したがって、本発明のＶＰペプチドは、ＤＰＰ－ＩＶ阻害用組成物の有効成分として好ましく含有させることができる。ここで、本発明のオリゴペプチドは、乳タンパク質加水分解物の態様で組成物中に含まれていてもよく、言い換えると本発明のＶＰペプチドと、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上とを含有する乳タンパク質加水分解物は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有する組成物の有効成分として好ましく含有させることができる。
ＤＰＰ－ＩＶは、Ｎ末端ジペプチダーゼ活性を有する多機能性の貫通膜型糖タンパク質である。ＤＰＰ－ＩＶは、大部分の哺乳類の、肝臓、腎臓、小腸、唾液腺、血液細胞及び血漿等の種々の組織の細胞上に存在する。
ＤＰＰ－ＩＶは生体内での様々な役割が果たすことが想定されており、その１つとしてＤＰＰ－ＩＶが、生体内の生理機能に関与している物質を分解することで、種々の疾患や症状が生じる場合がある。このため、ＤＰＰ－ＩＶを阻害すると、通常ＤＰＰ－ＩＶによって分解される生体内の生理機能に関与している物質の分解が抑制されその寿命が延びることを利用して、ＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療が可能となる。
ＤＰＰ－ＩＶが分解しうる生理機能に関与する物質として、例えば、インクレチンであるグルカゴン様ペプチド１（Glucagon-like peptide-1：以下、「ＧＬＰ－１」という）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide：以下、「ＧＩＰ」という）が挙げられる。
ＧＬＰ－１は、食後に放出されるものであり、インスリンの生合成及び分泌に対するグルコース誘導性の刺激、グルカゴン分泌抑制、遺伝子発現の調整、β細胞に対する栄養性の効果、食物摂取の抑制、及び胃内容排出の緩徐化をはじめとする、多面的な作用を有する。ＧＩＰもまた、食後に放出され、血糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進する作用を有する。
ＤＰＰ－ＩＶを阻害すると、ＧＬＰ－１及びＧＩＰの分解が抑制され、血中のこれらインクレチン濃度が上昇する。その結果、インスリン分泌が促進され、血糖値を低下させることが知られている。このインクレチンによるインスリン分泌促進の作動条件は血糖値が高いことであるため、２型糖尿病の中でもインスリン分泌低下による糖尿病において、ＤＰＰ－ＩＶを阻害することは、従前のインスリン分泌促進剤で生じる低血糖の副作用が生じにくいと考えられる。
ＤＰＰ－ＩＶは生体内での様々な役割が果たすことが想定されており、その１つとしてＤＰＰ－ＩＶが、生体内の生理機能に関与している物質を分解することで、種々の疾患や症状が生じる場合がある。このため、ＤＰＰ－ＩＶを阻害すると、通常ＤＰＰ－ＩＶによって分解される生体内の生理機能に関与している物質の分解が抑制されその寿命が延びることを利用して、ＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療が可能となる。
ＤＰＰ－ＩＶが分解しうる生理機能に関与する物質として、例えば、インクレチンであるグルカゴン様ペプチド１（Glucagon-like peptide-1：以下、「ＧＬＰ－１」という）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide：以下、「ＧＩＰ」という）が挙げられる。
ＧＬＰ－１は、食後に放出されるものであり、インスリンの生合成及び分泌に対するグルコース誘導性の刺激、グルカゴン分泌抑制、遺伝子発現の調整、β細胞に対する栄養性の効果、食物摂取の抑制、及び胃内容排出の緩徐化をはじめとする、多面的な作用を有する。ＧＩＰもまた、食後に放出され、血糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進する作用を有する。
ＤＰＰ－ＩＶを阻害すると、ＧＬＰ－１及びＧＩＰの分解が抑制され、血中のこれらインクレチン濃度が上昇する。その結果、インスリン分泌が促進され、血糖値を低下させることが知られている。このインクレチンによるインスリン分泌促進の作動条件は血糖値が高いことであるため、２型糖尿病の中でもインスリン分泌低下による糖尿病において、ＤＰＰ－ＩＶを阻害することは、従前のインスリン分泌促進剤で生じる低血糖の副作用が生じにくいと考えられる。
また、ＤＰＰ－ＩＶの作用によって、血管の内皮細胞の機能が低下したり、血管の内皮細胞が障害されることが知られている。この血管の内皮細胞の機能低下や障害によって、血管の緊張増加による血管収縮、動脈硬化、血栓形成等の血管障害が生じ、これらの原因によって臓器の血流障害が生じ、臓器機能不全となり、糖尿病の合併症が誘発されることとなる。
近年、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬を投与することで内皮細胞の機能が改善することが多数報告されている（例えば、Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73、J Am Coll Cardiol. 2012, 59(3), 265-76、Diabetes Care. 2011, 34(9), 2072-7、Cardiovascular Diabetology 2011, 10(85)等）。かかる内皮細胞機能改善効果は、単に血糖値を下げることによる改善の他に、インクレチンによる血管の保護作用を介していると考えられている。高血糖により内皮細胞の機能が低下し、血管のしなやかさが失われると、血圧が上昇し、上昇した血圧がさらに血管を傷めるという悪循環が、心臓・腎臓・脳といった臓器への悪影響となって現れる。そのため、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は循環器系の治療においても、重要な役割を果たすものと考えられている。
近年、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬を投与することで内皮細胞の機能が改善することが多数報告されている（例えば、Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73、J Am Coll Cardiol. 2012, 59(3), 265-76、Diabetes Care. 2011, 34(9), 2072-7、Cardiovascular Diabetology 2011, 10(85)等）。かかる内皮細胞機能改善効果は、単に血糖値を下げることによる改善の他に、インクレチンによる血管の保護作用を介していると考えられている。高血糖により内皮細胞の機能が低下し、血管のしなやかさが失われると、血圧が上昇し、上昇した血圧がさらに血管を傷めるという悪循環が、心臓・腎臓・脳といった臓器への悪影響となって現れる。そのため、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は循環器系の治療においても、重要な役割を果たすものと考えられている。
以上のことから、本発明の組成物は、それに含まれるＶＰペプチドがＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有することにより、血糖値上昇抑制作用、高血糖改善作用、血管内皮機能低下抑制作用、血管内皮障害抑制作用、血管障害抑制作用、血管内皮細胞の保護作用、食欲抑制作用等を示す。
なお、本明細書における「血糖値上昇抑制」とは、血糖値低下を含む意味であるが、特に「正常値以上又は必要以上に上昇した血糖値を下げることができること」を意味するものである。血糖値の正常値の判断は、日本糖尿病学会の診断基準（2012年改訂）を参考にすればよい。なお、血糖値上昇は、食後に生じる上昇を指すものであってよい。
さらに、本発明の組成物は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有することにより、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療が可能と考えられる。よって、本発明の組成物は、ヒトを含む動物に摂取又は投与して、ＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状等の予防、改善及び／又は治療を図るための方法に使用することができる。
ここで、疾患や症状等の予防とは、疾患や症状等を罹患（発症）していない適用対象において、疾患又は症状等の発生を防止すること、該発生を遅延させること、及び該発生の危険性を低下させることを含む。
なお、本明細書における「血糖値上昇抑制」とは、血糖値低下を含む意味であるが、特に「正常値以上又は必要以上に上昇した血糖値を下げることができること」を意味するものである。血糖値の正常値の判断は、日本糖尿病学会の診断基準（2012年改訂）を参考にすればよい。なお、血糖値上昇は、食後に生じる上昇を指すものであってよい。
さらに、本発明の組成物は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有することにより、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療が可能と考えられる。よって、本発明の組成物は、ヒトを含む動物に摂取又は投与して、ＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状等の予防、改善及び／又は治療を図るための方法に使用することができる。
ここで、疾患や症状等の予防とは、疾患や症状等を罹患（発症）していない適用対象において、疾患又は症状等の発生を防止すること、該発生を遅延させること、及び該発生の危険性を低下させることを含む。
本発明のオリゴペプチドを投与する対象（被投与者）及び摂取させる対象（摂取者）は、動物であれば特に限定されないが、通常はヒトである。また、成人、小児、乳児、新生児等のいずれであってもよい。また、性別は特に限定されない。
本発明の別の側面は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害用組成物、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善及び／若しくは治療のための組成物の製造における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善及び／若しくは治療における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善及び／若しくは治療のために用いられる、本発明のオリゴペプチドである。
本発明の別の側面は、本発明のオリゴペプチドを動物に投与することを含む、ＤＰＰ－ＩＶを阻害する、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状を予防、改善及び／若しくは治療する方法である。
なお、これらの側面において、本発明のオリゴペプチドは少なくともＶＰペプチドを含むものとする。
本発明の別の側面は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善及び／若しくは治療における、本発明のオリゴペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善及び／若しくは治療のために用いられる、本発明のオリゴペプチドである。
本発明の別の側面は、本発明のオリゴペプチドを動物に投与することを含む、ＤＰＰ－ＩＶを阻害する、又はＤＰＰ－ＩＶに起因する疾患や症状を予防、改善及び／若しくは治療する方法である。
なお、これらの側面において、本発明のオリゴペプチドは少なくともＶＰペプチドを含むものとする。
本実施形態の用途は、治療目的使用であっても、非治療目的使用であってもよい。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者を対象に投与されうる。健常者とは、糖尿病に罹患していないが血糖値が高めである者、糖尿病に罹患していないが食後高血糖が気になる者等を意味してよい。本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、ＶＰペプチドが有するＤＰＰ－ＩＶ阻害効果を健常者で発揮させるために使用され得る。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の予防が可能になる。予防の対象となる疾患としては、糖尿病、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者を対象に投与されうる。健常者とは、糖尿病に罹患していないが血糖値が高めである者、糖尿病に罹患していないが食後高血糖が気になる者等を意味してよい。本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、ＶＰペプチドが有するＤＰＰ－ＩＶ阻害効果を健常者で発揮させるために使用され得る。
本発明の組成物が非治療目的で使用される場合は、健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の予防が可能になる。予防の対象となる疾患としては、糖尿病、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者を対象に投与され得る。非健常者としては、糖尿病である者が挙げられる。糖尿病に関連する疾患としては、食後高血糖、腎臓病、神経障害、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、骨粗しょう症、がん、認知症等が挙げられる。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の治療が可能になり得る。
本発明の組成物が治療目的で使用される場合は、非健常者における糖尿病および糖尿病に関連する疾患の治療が可能になり得る。
＜医薬組成物＞
本発明の組成物をＤＰＰ-ＩＶ阻害用途に供する場合は、前述の通りＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療に好適に用いることができるため、医薬組成物に含有させる態様が好ましい。すなわち、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療のための医薬組成物も本発明の一態様である。
ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状として、例えば、高血糖症、糖尿病、糖尿病合併症、血管内皮障害、血管障害等が挙げられるがこれらに限定されない。糖尿病としては、好ましくは２型糖尿病が挙げられ、より好ましくはインスリン分泌低下による２型糖尿病が挙げられる。なお、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状には、ＤＰＰ-ＩＶが直接的に関与するものの他、ＤＰＰ-ＩＶが間接的に関与するものであってよい。
さらに、高血糖症、糖尿病及び高血糖状態によって引き起こされる種々の疾患や症状も、本発明の医薬組成物の対象となり得る。かかる疾患や症状としては、例えば、糖尿病性の細小血管症（例えば、網膜症、腎症、神経障害等）及び大血管合併症（例えば、狭心症・心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞、閉塞性動脈硬化、壊疽等）等が挙げられる。
本発明の組成物をＤＰＰ-ＩＶ阻害用途に供する場合は、前述の通りＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療に好適に用いることができるため、医薬組成物に含有させる態様が好ましい。すなわち、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の予防、改善又は治療のための医薬組成物も本発明の一態様である。
ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状として、例えば、高血糖症、糖尿病、糖尿病合併症、血管内皮障害、血管障害等が挙げられるがこれらに限定されない。糖尿病としては、好ましくは２型糖尿病が挙げられ、より好ましくはインスリン分泌低下による２型糖尿病が挙げられる。なお、ＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状には、ＤＰＰ-ＩＶが直接的に関与するものの他、ＤＰＰ-ＩＶが間接的に関与するものであってよい。
さらに、高血糖症、糖尿病及び高血糖状態によって引き起こされる種々の疾患や症状も、本発明の医薬組成物の対象となり得る。かかる疾患や症状としては、例えば、糖尿病性の細小血管症（例えば、網膜症、腎症、神経障害等）及び大血管合併症（例えば、狭心症・心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞、閉塞性動脈硬化、壊疽等）等が挙げられる。
医薬組成物の投与経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、経皮、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。
医薬組成物の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
製剤化に際しては、本発明のオリゴペプチドの他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出されるＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状を予防、改善及び／又は治療し得る成分等の他の医薬を併用することも可能である。
また、本発明の効果を妨げない限りにおいて、他のペプチドが併存してもかまわない。
加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、通常製剤化に用いる担体を配合して製剤化してもよい。かかる担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
医薬組成物の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
製剤化に際しては、本発明のオリゴペプチドの他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出されるＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状を予防、改善及び／又は治療し得る成分等の他の医薬を併用することも可能である。
また、本発明の効果を妨げない限りにおいて、他のペプチドが併存してもかまわない。
加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、通常製剤化に用いる担体を配合して製剤化してもよい。かかる担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物を摂取するタイミングは、例えば食前、食後、食間、就寝前など特に限定されないが食前が好ましい。
本発明の医薬組成物は、非健常者を対象に投与され、上記の治療目的として使用される。
＜飲食品＞
本発明の組成物を経口摂取される態様とする場合は、飲食品の形態とすることもまた好ましい。
本発明の組成物を経口摂取される態様とする場合は、飲食品の形態とすることもまた好ましい。
本発明の組成物は、ＶＰペプチドの小腸吸収により得られる好ましい作用効果を企図して摂取されるものとすることができる。特に、前述のようにＶＰペプチドがＤＰＰ－ＩＶ阻害活性を有することにより、血糖値上昇抑制作用、高血糖改善作用、血管内皮機能低下抑制作用、血管内皮障害抑制作用、血管障害抑制作用、血管内皮細胞の保護作用、食欲抑制作用等を示すため、これらの作用を企図して用いられる組成物の態様とすることができる。特に好ましい態様としては、食後血糖値上昇抑制用の組成物が挙げられる。
本発明の組成物は、特に用途を限定せずに飲食品の形態とすることができる。また、前述した種々の作用に係る用途に供される飲食品とすることもでき、特に好ましくは食後血糖値上昇抑制用の飲食品とすることができる。
本発明の組成物は、特に用途を限定せずに飲食品の形態とすることができる。また、前述した種々の作用に係る用途に供される飲食品とすることもでき、特に好ましくは食後血糖値上昇抑制用の飲食品とすることができる。
飲食品としては、本発明の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば形態や性状は特に制限されず、本発明のオリゴペプチドを含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。
飲食品としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、例えば、錠菓；流動食（経管摂取用栄養食）；パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類；農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等の農産加工品；水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品；畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品；加工乳、乳飲料、ヨーグルト（発酵乳）類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品；バター、マーガリン類、植物油等の油脂類；しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料；調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類；素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品；キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類；炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等；サプリメント、調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の栄養組成物；経腸栄養食；機能性食品（特定保健用食品、栄養機能食品）；食品添加物等が挙げられる。
サプリメントや食品添加物等の形態とする場合は、種々の剤型とすることができ、例えば腸溶性コーティング等により腸溶処理されてもよい、散剤（粉末）、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤；等に製剤化することができる。またそれらを単位包装してもよく、例えば単位包装粉末形態とすることが好ましい。製剤化に際しては、後述する医薬品の製剤化に係る成分、担体、及び方法の説明に準ずることができる。
サプリメントや食品添加物等の形態とする場合は、種々の剤型とすることができ、例えば腸溶性コーティング等により腸溶処理されてもよい、散剤（粉末）、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤；等に製剤化することができる。またそれらを単位包装してもよく、例えば単位包装粉末形態とすることが好ましい。製剤化に際しては、後述する医薬品の製剤化に係る成分、担体、及び方法の説明に準ずることができる。
また、飲食品の一態様として飼料とすることもできる。飼料としては、ペットフード、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。
飼料の形態としては特に制限されず、本発明のオリゴペプチド（少なくともＶＰペプチドを含む）の他に例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類；大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類；フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類；トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類；第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；単体アミノ酸；糖類等を含有するものであってよい。
飼料の形態としては特に制限されず、本発明のオリゴペプチド（少なくともＶＰペプチドを含む）の他に例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類；大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類；フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類；トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類；第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；単体アミノ酸；糖類等を含有するものであってよい。
本発明の組成物が飲食品（飼料を含む）の形態である場合、ＶＰペプチドが小腸に吸収されることにより得られる好ましい作用効果に関する用途、特にＤＰＰ-ＩＶに起因する疾患や症状の改善に関する用途や、脳機能低下予防、記憶力低下予防等の用途が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。また、本明細書に係る本発明のオリゴペプチド（少なくともＶＰペプチドを含む）は、これら飲食品等の製造のために使用可能である。
かかる「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明における「表示」行為に該当する。
また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。
また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。
一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。
また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
かかる表示としては、例えば、「機能性ペプチドの小腸吸収性を上げる」等と表示することが挙げられる。
また、例えば「食後の血糖値上昇を緩やかにする」、「食後の血糖値上昇を抑える」、「食後の血糖値が気になる方へ」、「高めの血糖値を下げる」、「高めの血糖値が気になる方へ」、「高めの空腹時血糖値を下げる」、「高めの空腹時血糖値が気になる方へ」、「高めのＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）値を下げる」、「高めのＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）値が気になる方へ」、「高血糖の改善のために」、「血管内皮細胞をまもる」、「食欲を抑えたいときに」等と表示することが挙げられる。
また、例えば「食後の血糖値上昇を緩やかにする」、「食後の血糖値上昇を抑える」、「食後の血糖値が気になる方へ」、「高めの血糖値を下げる」、「高めの血糖値が気になる方へ」、「高めの空腹時血糖値を下げる」、「高めの空腹時血糖値が気になる方へ」、「高めのＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）値を下げる」、「高めのＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）値が気になる方へ」、「高血糖の改善のために」、「血管内皮細胞をまもる」、「食欲を抑えたいときに」等と表示することが挙げられる。
本発明の飲食品は健常者、非健常者を含むあらゆる対象に投与され得るが、特定の用途や機能が表示された飲食品とする場合は、上記の非治療目的として使用される。
以下に、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。なお、以下に説明する実施例は、本発明の代表的な一例を示したものにすぎず、本発明はこれにより限定されるものではない。
（１）ペプチド含有量の分析方法
対象サンプル中のペプチド含有量を、下記の方法にて測定した。
（１）サンプル調整
サンプル溶液に一定量（終濃度０．５μg／ｍＬ）の「安定同位体ＶＰペプチド」（分子量220.20）を添加し、下記測定条件によりＬＣ／ＭＳ分析を実施した。一方、測定対象のジペプチド「ＶＰペプチド」（分子量２１４．１３）の化学合成標準ペプチド（Gen Script社製）の溶解液を濃度別に数点調製し、サンプル溶液と同様に一定量（終濃度０．５μg／ｍＬ）の「安定同位体ＶＰペプチド」を添加し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施し、検量線を作成した。
対象サンプル中のペプチド含有量を、下記の方法にて測定した。
（１）サンプル調整
サンプル溶液に一定量（終濃度０．５μg／ｍＬ）の「安定同位体ＶＰペプチド」（分子量220.20）を添加し、下記測定条件によりＬＣ／ＭＳ分析を実施した。一方、測定対象のジペプチド「ＶＰペプチド」（分子量２１４．１３）の化学合成標準ペプチド（Gen Script社製）の溶解液を濃度別に数点調製し、サンプル溶液と同様に一定量（終濃度０．５μg／ｍＬ）の「安定同位体ＶＰペプチド」を添加し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施し、検量線を作成した。
（２）分析方法
前記サンプル溶液の分析におけるピークのうち、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ及びリテンションタイムが標準ペプチドと一致するものを、標準ペプチドと同一の配列を有するペプチドのピークとして同定した。標準ペプチドのピーク面積比（「ＶＰペプチド」／「安定同位体ＶＰペプチド」）とサンプル溶液のピーク面積比（「ＶＰペプチド」／「安定同位体ＶＰペプチド」）を対比することにより、前記粉末溶液中に対象ペプチドの含有量（VPペプチド濃度μＭ）を求めた。
前記サンプル溶液の分析におけるピークのうち、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ及びリテンションタイムが標準ペプチドと一致するものを、標準ペプチドと同一の配列を有するペプチドのピークとして同定した。標準ペプチドのピーク面積比（「ＶＰペプチド」／「安定同位体ＶＰペプチド」）とサンプル溶液のピーク面積比（「ＶＰペプチド」／「安定同位体ＶＰペプチド」）を対比することにより、前記粉末溶液中に対象ペプチドの含有量（VPペプチド濃度μＭ）を求めた。
（３）ＬＣ／ＭＳ使用機器
質量分析計：Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｆｏｃｕｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）。
高速液体クロマトグラフ：ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ３００ Ｃ１８ φ２．１ ｍｍ×２５０ ｍｍ，３．５ μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
質量分析計：Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｆｏｃｕｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）。
高速液体クロマトグラフ：ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ３００ Ｃ１８ φ２．１ ｍｍ×２５０ ｍｍ，３．５ μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
（４）ＬＣ／ＭＳ測定条件
移動相Ａ：０．１重量％ ギ酸－水溶液
移動相Ｂ：０．１重量％ ギ酸－アセトニトリル溶液
タイムプログラム：２％Ｂ（０．０分）－１０％Ｂ（７．０分）－３０％Ｂ（１４分）－８０％Ｂ（１７分）－８０％Ｂ（１９．５分）－２％Ｂ（２０．０分）－ＳＴＯＰ（３０．０分）。
試料注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃、液体流量：２００μＬ／ｍｉｎ
分析モード：ＰＲＭ測定。
Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ
「ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１４）
「安定同位体ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２２１．２１）
移動相Ａ：０．１重量％ ギ酸－水溶液
移動相Ｂ：０．１重量％ ギ酸－アセトニトリル溶液
タイムプログラム：２％Ｂ（０．０分）－１０％Ｂ（７．０分）－３０％Ｂ（１４分）－８０％Ｂ（１７分）－８０％Ｂ（１９．５分）－２％Ｂ（２０．０分）－ＳＴＯＰ（３０．０分）。
試料注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃、液体流量：２００μＬ／ｍｉｎ
分析モード：ＰＲＭ測定。
Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ
「ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１４）
「安定同位体ＶＰペプチド」＝１１６．１０（Ｐａｒｅｎｔ ｍ／ｚ ＝ ２２１．２１）
＜実施例１＞ＶＰペプチドと他のペプチド１種類を同時添加した場合のＶＰペプチド透過性評価
（１）Ｃａｃｏ－２単層の作製
２４ウェルプレート用細胞培養インサート（Greiner社製）を５μｇ／ｃｍ２になるようにコラーゲンＩ（Thermo Fisher Scientific社製）でコートし、６０分間インキュベート後、ＰＢＳで洗浄した。その上にヒト結腸がん由来細胞（Ｃａｃｏ－２）を各インサートに１．０×１０５cellsずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２環境下で２１日間培養してＣａｃｏ－２単層を得た。培地はＤＭＥＭ－高グルコース（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、２％ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン）を使用した。各インサートは２４ウェルプレートのウェル内に設置し、上部コンパートメント（内側、管腔側）は１５０μＬ、下部コンパートメント（外側、基底膜側）は６００μＬの培地を満たして培養し、２～３日毎に培地交換をした（図１のトランスウェルプレートを参照）。
（１）Ｃａｃｏ－２単層の作製
２４ウェルプレート用細胞培養インサート（Greiner社製）を５μｇ／ｃｍ２になるようにコラーゲンＩ（Thermo Fisher Scientific社製）でコートし、６０分間インキュベート後、ＰＢＳで洗浄した。その上にヒト結腸がん由来細胞（Ｃａｃｏ－２）を各インサートに１．０×１０５cellsずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２環境下で２１日間培養してＣａｃｏ－２単層を得た。培地はＤＭＥＭ－高グルコース（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、２％ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン）を使用した。各インサートは２４ウェルプレートのウェル内に設置し、上部コンパートメント（内側、管腔側）は１５０μＬ、下部コンパートメント（外側、基底膜側）は６００μＬの培地を満たして培養し、２～３日毎に培地交換をした（図１のトランスウェルプレートを参照）。
（２）ＶＰペプチド透過試験
電気抵抗値測定システム（Merck社製）を用いて経上皮電気抵抗（TER）を測定し、７５０Ω・ｃｍ２以上のＣａｃｏ－２単層を評価に使用した。Ｃａｃｏ－２単層をＨＢＳＳで洗浄後、上部コンパートメント（管腔側）にはＨＢＳＳ（ｐＨ６．０）で溶解した各ペプチド溶液を１５０μＬ添加し、下部コンパートメント（基底膜側）にはＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）を６００μＬ添加した。３７℃、５％ＣＯ２環境下で１２０分間インキュベート後、下部コンパートメントのサンプルを全量回収した。
ペプチドについては、Genscript社製のNetペプチドを使用した。ＶＰペプチドと、配列中にＶＰを含むペプチド（ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチド）一種の添加モル比が１：１又は１０：１になるように、同時又はそれぞれ単独に（個別の測定で）に添加した。また、他のペプチドに代えてアミノ酸を添加する例としてＬ－ロイシンを用い、それとＶＰペプチドの添加モル比が１：１となるように同時もしくは個別に添加した。
なお、それぞれの試験において２種類のペプチドを組み合わせた条件では、合計モル濃度が１ｍＭになるようにペプチドを添加した。単独に添加した条件では、２種類のペプチドを組み合わせた際に含まれる当該ペプチドのモル濃度（モル比１：１の場合は０．５ｍＭずつ）で、各ペプチドを添加した。
電気抵抗値測定システム（Merck社製）を用いて経上皮電気抵抗（TER）を測定し、７５０Ω・ｃｍ２以上のＣａｃｏ－２単層を評価に使用した。Ｃａｃｏ－２単層をＨＢＳＳで洗浄後、上部コンパートメント（管腔側）にはＨＢＳＳ（ｐＨ６．０）で溶解した各ペプチド溶液を１５０μＬ添加し、下部コンパートメント（基底膜側）にはＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）を６００μＬ添加した。３７℃、５％ＣＯ２環境下で１２０分間インキュベート後、下部コンパートメントのサンプルを全量回収した。
ペプチドについては、Genscript社製のNetペプチドを使用した。ＶＰペプチドと、配列中にＶＰを含むペプチド（ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、又はＶＰＱペプチド）一種の添加モル比が１：１又は１０：１になるように、同時又はそれぞれ単独に（個別の測定で）に添加した。また、他のペプチドに代えてアミノ酸を添加する例としてＬ－ロイシンを用い、それとＶＰペプチドの添加モル比が１：１となるように同時もしくは個別に添加した。
なお、それぞれの試験において２種類のペプチドを組み合わせた条件では、合計モル濃度が１ｍＭになるようにペプチドを添加した。単独に添加した条件では、２種類のペプチドを組み合わせた際に含まれる当該ペプチドのモル濃度（モル比１：１の場合は０．５ｍＭずつ）で、各ペプチドを添加した。
また、評価後のＣａｃｏ－２単層はタイトジャンクションの形成維持を確認するため、上部コンパートメントに0.1mg/mL Lucifer yellow（Sigma-Aldrich社製）溶液を添加し、６０分間後の下部コンパートメントの液体を回収し、マイクロプレートリーダー（コロナ電気株式会社製）を用いて蛍光強度（Ex.485 nm/Em.535 nm）を測定することでLucifer yellowの透過率を算出した。
Lucifer yellow透過率が３％未満のＣａｃｏ－２単層を用いて得られた下部コンパートメントのサンプルについて、ＶＰペプチド量を測定し、下記の式を用いてＶＰペプチド透過量を算出した。
Lucifer yellow透過率が３％未満のＣａｃｏ－２単層を用いて得られた下部コンパートメントのサンプルについて、ＶＰペプチド量を測定し、下記の式を用いてＶＰペプチド透過量を算出した。
（３）結果
各ペプチド添加条件におけるＶＰペプチド透過量比を表１に示す。ＶＰペプチドとＬ－Ｌｅｕの組み合わせを除き、モル比１：１、１０：１ともにＶＰペプチド透過量比が１．５以上になった、つまり、ＶＰペプチドと配列にＶＰを含む一種類のペプチドとを同時に添加した場合では、それぞれ個別に添加した場合と比較してＣａｃｏ－２単層のＶＰペプチド透過量が１．５倍以上多くなった。
各ペプチド添加条件におけるＶＰペプチド透過量比を表１に示す。ＶＰペプチドとＬ－Ｌｅｕの組み合わせを除き、モル比１：１、１０：１ともにＶＰペプチド透過量比が１．５以上になった、つまり、ＶＰペプチドと配列にＶＰを含む一種類のペプチドとを同時に添加した場合では、それぞれ個別に添加した場合と比較してＣａｃｏ－２単層のＶＰペプチド透過量が１．５倍以上多くなった。
＜実施例２＞ＶＰペプチドと他のペプチド３種類を同時添加した場合のＶＰペプチド透過性評価
（１）Ｃａｃｏ－２単層の作製
実施例１と同様に、トランスウェルプレートでＣａｃｏ―２単層を作製した。
（２）ＶＰペプチド透過試験
実施例１と同様に各ペプチドをＣａｃｏ－２単層に添加した場合のＶＰペプチド透過量を測定した。
用いたペプチドはＶＰペプチドに対する、配列中にＶＰを含むペプチド三種（ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチド）の添加モル比が３：１：１：１又は１０：１：１：１になるように、同時又はそれぞれ単独に（個別の測定で）に添加した。なお、それぞれの試験において、４種類のペプチドを組み合わせた条件では、合計モル濃度が１ｍＭになるようにペプチドを添加した。単独に添加した条件では、４種類のペプチドを組み合わせた際に含まれる当該ペプチドのモル濃度で、各ペプチドを添加した。
実施例１と同様に下部コンパートメントのサンプルについてＶＰペプチド量を測定し、下記の式を用いてＶＰペプチド透過量を算出した。
（１）Ｃａｃｏ－２単層の作製
実施例１と同様に、トランスウェルプレートでＣａｃｏ―２単層を作製した。
（２）ＶＰペプチド透過試験
実施例１と同様に各ペプチドをＣａｃｏ－２単層に添加した場合のＶＰペプチド透過量を測定した。
用いたペプチドはＶＰペプチドに対する、配列中にＶＰを含むペプチド三種（ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、及びＶＰＱペプチド）の添加モル比が３：１：１：１又は１０：１：１：１になるように、同時又はそれぞれ単独に（個別の測定で）に添加した。なお、それぞれの試験において、４種類のペプチドを組み合わせた条件では、合計モル濃度が１ｍＭになるようにペプチドを添加した。単独に添加した条件では、４種類のペプチドを組み合わせた際に含まれる当該ペプチドのモル濃度で、各ペプチドを添加した。
実施例１と同様に下部コンパートメントのサンプルについてＶＰペプチド量を測定し、下記の式を用いてＶＰペプチド透過量を算出した。
（３）結果
各ペプチド添加条件におけるＶＰペプチド透過量比を表２に示す。ＶＰペプチドと３種類のペプチドとの組み合わせにおいて、いずれのモル比でもＶＰペプチド透過量比が１．４以上になった、つまり、ＶＰペプチドと配列にＶＰを含む３種類のペプチドとを同時に添加した場合では、それぞれ個別に添加した場合と比較してＣａｃｏ－２単層のＶＰペプチド透過量が１．４倍以上多くなった。
各ペプチド添加条件におけるＶＰペプチド透過量比を表２に示す。ＶＰペプチドと３種類のペプチドとの組み合わせにおいて、いずれのモル比でもＶＰペプチド透過量比が１．４以上になった、つまり、ＶＰペプチドと配列にＶＰを含む３種類のペプチドとを同時に添加した場合では、それぞれ個別に添加した場合と比較してＣａｃｏ－２単層のＶＰペプチド透過量が１．４倍以上多くなった。
＜製造例１＞発酵乳
牛乳又は脱脂乳に、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチド、並びにスクラロース（三栄源エフエフ社製）及び希少単糖（商品名：レアシュガースウィート（松谷化学工業社製））を配合し、（Ａ）乳タンパク質 ３．５質量％以上、（Ｂ）乳脂肪 ３．５質量％以下、（Ｃ）炭水化物 ５．０質量％以上、及び（Ｄ）カルシウム ０．１５質量％以上を含むように調乳液を調製する。
当該調乳液と乳酸菌及びビフィズス菌を均一に混合した混合物を発酵させる。これにより、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを含む組成物（発酵乳）を得る。当該発酵乳には、（Ｅ）ＶＰペプチド０．０００１質量％以上、（Ｆ）ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを合計０．００００１質量％以上、（Ｇ）スクラロース０．００５～０．０２質量％、（Ｈ）Ｄ－プシコース及びＤ－アロース０．０５～０．１質量％、及び（Ｉ）ラクチュロース１～４質量％が含まれる。
ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドの１日摂取量がそれぞれＶＰペプチド１μｇ以上／ｋｇ体重／日、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチド合計０．１μｇ以上／ｋｇ体重／日になるように、本技術の発酵乳を毎日継続して摂取する。これにより、機能性ペプチドであるＶＰペプチドの吸収を高め、ＶＰペプチドの効果として例えば血糖上昇抑制効果が期待できる。
牛乳又は脱脂乳に、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチド、並びにスクラロース（三栄源エフエフ社製）及び希少単糖（商品名：レアシュガースウィート（松谷化学工業社製））を配合し、（Ａ）乳タンパク質 ３．５質量％以上、（Ｂ）乳脂肪 ３．５質量％以下、（Ｃ）炭水化物 ５．０質量％以上、及び（Ｄ）カルシウム ０．１５質量％以上を含むように調乳液を調製する。
当該調乳液と乳酸菌及びビフィズス菌を均一に混合した混合物を発酵させる。これにより、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを含む組成物（発酵乳）を得る。当該発酵乳には、（Ｅ）ＶＰペプチド０．０００１質量％以上、（Ｆ）ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを合計０．００００１質量％以上、（Ｇ）スクラロース０．００５～０．０２質量％、（Ｈ）Ｄ－プシコース及びＤ－アロース０．０５～０．１質量％、及び（Ｉ）ラクチュロース１～４質量％が含まれる。
ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドの１日摂取量がそれぞれＶＰペプチド１μｇ以上／ｋｇ体重／日、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチド合計０．１μｇ以上／ｋｇ体重／日になるように、本技術の発酵乳を毎日継続して摂取する。これにより、機能性ペプチドであるＶＰペプチドの吸収を高め、ＶＰペプチドの効果として例えば血糖上昇抑制効果が期待できる。
＜製造例２＞粉末
表３に示す各成分（粉末）を混合して、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを含む粉末を得る。当該粉末は、サプリメントとして使用することができ、また水と混合することで飲料とすることができる。また、当該粉末は、カブセル容器に充填又はカプセル皮膜することで、カプセル剤とすることができる。また、当該粉末は、圧縮成形することで、錠菓とすることができる。当該粉末により、機能性ペプチドであるＶＰペプチドの吸収を高め、ＶＰペプチドの効果として例えば血糖上昇抑制効果が期待できる。
表３に示す各成分（粉末）を混合して、ＶＰペプチド、ＬＰＶＰペプチド、ＶＰＮペプチド、ＶＰＱペプチドを含む粉末を得る。当該粉末は、サプリメントとして使用することができ、また水と混合することで飲料とすることができる。また、当該粉末は、カブセル容器に充填又はカプセル皮膜することで、カプセル剤とすることができる。また、当該粉末は、圧縮成形することで、錠菓とすることができる。当該粉末により、機能性ペプチドであるＶＰペプチドの吸収を高め、ＶＰペプチドの効果として例えば血糖上昇抑制効果が期待できる。
Claims (11)
- 以下の（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド及び、
（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上と、を含有する組成物。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ - 前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、
前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、又は（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量のモル比率が１：１０～３０：１である、請求項１に記載の組成物。 - 前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの含有量に対する、
前記（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドの総含有量のモル比率が１：１０～１０：１である、請求項１に記載の組成物。 - 前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドを、前記組成物中の０．０００１質量％以上含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｄ）のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｅ）のアミノ酸配列からなるペプチド、及び（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される少なくとも１種が乳由来である、請求項１に記載の組成物。
- 前記（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの小腸吸収を促進させるための、請求項１に記載の組成物。
- 発酵乳である、請求項１に記載の組成物。
- 単位包装粉末形態である、請求項１に記載の組成物。
- 以下の（ｄ）～（ｆ）のアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される一種又は二種以上を含有する、（ａ）のアミノ酸配列からなるペプチドの小腸吸収促進用組成物。
（ａ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｄ）Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ
（ｅ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ
（ｆ）Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ - 発酵乳である、請求項９に記載の組成物。
- 単位包装粉末形態である、請求項９に記載の組成物。
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| JP2009509552A (ja) | 2005-10-04 | 2009-03-12 | イニメックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 先天免疫を調節することによる感染の処置および予防を含む、免疫関連疾患障害の処置および予防のための新規ペプチド |
| JP2013040111A (ja) | 2011-08-11 | 2013-02-28 | Okayama Prefecture | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及びその製造方法 |
| WO2013133031A1 (ja) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ－iｖ阻害剤 |
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-
2023
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| Title |
|---|
| GUAN, C. et al.，Strategic Preparations of DPP-IV Inhibitory Peptides from Val-Pro-Xaa and Ile-Pro-Xaa Peptide Mixure，Int J Pept Res Ther，2021年，Vol. 27，pp. 735-743，ISSN 1573-3149 |
| LAN, Y.T. et al.，Analyzing a dipeptide library to identify human dipeptidyl peptidase IV inhibitor，Food Chem，2015年，Vol. 175，pp. 66-73，ISSN 0308-8146 |
| NONGONIERMA, A.B. et al.，Identification of novel dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitory peptides in camel milk protein hydrolysates，Food Chem，2018年，Vol. 244，pp. 340-348，ISSN 0308-8146 |
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| JPWO2024038888A1 (ja) | 2024-02-22 |
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