JP7841848B2 - カンナビノイドを含む医薬組成物 - Google Patents

カンナビノイドを含む医薬組成物

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Description

本発明は、容器に収容された経口用医薬製剤に関する。この経口用医薬製剤は、カンナビノイドを含む。
カンナビノイドは、水に難溶性である(1μg/mL未満)ことが知られている脂溶性物質である。一例として、カンナビジオール(CBD)は、エタノールに(36mg/mL)、そしてジメチルスルホキシドDMSOに(60mg/mL)可溶性である。
経口で服用される医薬物質の生物学的利用能は、まず第一に、薬学的に活性な物質が腸内環境から腸粘膜を通じて吸収される程度に依存する。脂溶性の医薬物質は、とりわけ水に対する可溶性及び/又は分散性が乏しいため、一般に腸内環境から吸収され難い。経口で服用される医薬物質の生物学的利用能はまた、いわゆる初回通過効果に対する物質の感受性に依存する。腸から吸収された物質は、身体全体に分配される前に、最初に肝臓を通過しなければならず、そこで即座に代謝される可能性がある。CBDは一般に初回通過の肝臓代謝に対してかなり感受性であると推測されている。CBDの経口生物学的利用能は低く、かつ予測できない(S. Zhornitsky、S. Potvin、Pharmaceuticals (2012) 5、529～552頁)。更に、CBDは不安定な薬物である(A. J. Poortman、H. Huizer、Forensic Science International (1999) 101、1～8頁)。
国際公開第2012/033478号において、カンナビノイドの改善された投与を提供するために、自己乳化性薬物送達システム(SEDDS)が使用されている。
SEDDS(自己乳化性薬物送達システム)は一般に、脂溶性の医薬品有効成分(API)、油(APIを溶解させるため)及び界面活性剤からなる液体又はゲルが充填された硬又は軟カプセルからなる。胃液と接触すると、SEDDSは、界面活性剤の存在のために自発的に乳化する。しかしながら、多くの界面活性剤は脂質ベースであり、胃腸管(GIT)内のリパーゼと相互作用する。このため、脂質ベースの界面活性剤のAPI及び油担体を乳化する能力が低下する可能性があり、両方共、生物学的利用能を低下させる。
国際公開第2015/184127号には、カンナビノイド、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含みアルコールを含まない製剤が開示されている。
国際公開第2012/033478号では、Type I、Type II及びType IIIをベースとするSEDDS製剤が利用された。
国際出願第PCT/GB2017/051943号(未公開)には、カンナビノイドを含むType IV又はType IV様製剤が開示されている。
本発明の背景に関係するその他の文書は中国特許出願公開第103110582号、中国特許出願公開第101040855号;米国特許出願公開第2012/183606号;Thumma Sら、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70巻、2号、2008年10月1日、605～614頁;及びEdward Maaら、Epilepsia、55巻、6号、2014年6月1日、783～786頁である。
脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)(LFCS)は脂質系の特性確認を助けるために導入された(C.W. Pouton、Eur. J. Pharm. Sci.、11 (補遺2) (2000)、S93～S98頁)。LFCSに分類されているように、Type I製剤は消化を必要とする油であり、Type II製剤は非水溶性の自己乳化性薬物送達システム(SEDDS)であり、Type IIIシステムは幾つかの水溶性の界面活性剤及び/又は共溶媒(Type IIIA)又はより多くの割合の水溶性成分(Type IIIB)を含有するSEDDS又は自己微細乳化性薬物送達システム(SMEDDS)又は自己ナノ乳化性薬物送達システム(SNEDDS)である。カテゴリーType IVは主として親水性の添加剤界面活性剤及び共溶媒を含有する最近の傾向の製剤を表す。以下は、米国特許出願公開第2015/111939号から抜粋した表形式の脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)の要旨である。
脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)の更なる説明はまたFABAD J. Pharm. Sci.、55～64頁、2013に見ることもできる。
上の表に見ることができるように、Type IIIB製剤は全組成に対して<20wt%の油を含む。しかしながら、定義により、Type IIIB製剤は、非常に少量のみであるといっても、幾らかの油を含有することに留意するべきである。
感受性の医薬物質を湿気、酸素及び/又は光に曝露すると重大な結果を招く可能性がある。例えば、曝露は製品の軟化及び分解を引き起こす可能性があり、活性成分を、例えば加水分解、光分解及び酸化により劣化させる可能性がある。最終的に薬物が不安定であると分かると臨床試験に合格できない。環境に曝露された医薬製品に対する損傷は、医薬製品成分、例えば活性成分の分解物の量、並びに成分自体の量を測定することにより定量化することができる。また、アリコートを採取し、特定の期間分析して、一定の条件下で保存された医薬製品の安定性のプロフィールを得てもよい。
カンナビノイドは環境に対する曝露、例えば光、熱、酸素及び/又は湿気に対する曝露により劣化し易い。
カンナビノイのテトラヒドロカンナビノール(THC)は環境要因への曝露によりカンナビノイドのカンナビノール(CBN)に分解する。このカンナビノイドはいろいろな受容体に結合し、ヒトの身体に対して異なる生理学的影響を有し、従ってカンナビノイドの劣化は薬学的活性成分として使用しようとするときには有害である。
国際公開第2012/033478号 国際公開第2015/184127号 国際公開第2012/033478号 国際出願第PCT/GB2017/051943号 中国特許出願公開第103110582号 中国特許出願公開第101040855号 米国特許出願公開第2012/183606号 米国特許出願公開第2015/111939号
S. Zhornitsky、S. Potvin、Pharmaceuticals (2012) 5、529～552頁 A. J. Poortman、H. Huizer、Forensic Science International (1999) 101、1～8頁 Thumma Sら、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70巻、2号、2008年10月1日、605～614頁 Edward Maaら、Epilepsia、55巻、6号、2014年6月1日、783～786頁 C.W. Pouton、Eur. J. Pharm. Sci.、11 (補遺2) (2000)、S93～S98頁 FABAD J. Pharm. Sci.、55～64頁、2013 Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁 Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance、2000年8月、US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research
カンナビノイドを含む医薬製剤の保護を提供して医薬製品の物理的及び化学的な安定性を維持する必要性が存在する。
カンナビノイドを含み、改善された性質、例えば生物学的利用能、貯蔵安定性及び均質性を示す経口用医薬製剤を提供する必要性が存在する。
本発明は、脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)を用いて分類されるType IV又はType IV様製剤をベースとする新規なカンナビノイド経口医薬剤形に関する。製剤は容器に収容されている。Type IV様とは、製剤が油を含まない、例えばトリグリセリド又は混合グリセリドを含まないことを意味する。Type IV様製剤が使用されるとき、LFCS表に特定されるように全組成に対して50wt%より多くの溶媒を含み得る。
経口医薬剤形又は製剤は、少なくとも1種のカンナビノイド;少なくとも1種のポロキサマー;及び溶媒を含み、溶媒は式(I)に従って定義される。
式中、R1及びR2は独立して水素、C(O)CH3、OH、C(O)CH3、CH2OH及びC(O)OCH2CH3から選択され;R3は独立してCH3、CH2OH、OH、CH2OC(O)CH3及びCH2C(O)CH2CH3から選択され;R4は独立して水素及びC(O)OCH2CH3から選択される。経口用医薬製剤は容器に収容されている。
本発明はまた、医薬製剤を含む経口医薬単位剤形であって、医薬製剤が、少なくとも1種のカンナビノイド;少なくとも1種のポロキサマー;及び溶媒を含み、溶媒は式(I)に従って定義される、経口医薬単位剤形にも関する。
式中、R1及びR2は独立して水素、C(O)CH3、OH、C(O)CH3、CH2OH及びC(O)OCH2CH3から選択され;R3は独立してCH3、CH2OH、OH、CH2OC(O)CH3及びCH2C(O)CH2CH3から選択され;R4は独立して水素及びC(O)OCH2CH3から選択される。単位剤形は容器に収容されている。
本発明はまた、経口用医薬製剤(又は経口用医薬製剤を含む少なくとも1つの単位剤形)を含有する医薬包装であって、経口用医薬製剤が、少なくとも1種のカンナビノイド;少なくとも1種のポロキサマー;及び溶媒を含み、溶媒は式(I)に従って定義される、医薬包装にも関する。
式中、R1及びR2は独立して水素、C(O)CH3、OH、C(O)CH3、CH2OH及びC(O)OCH2CH3から選択され;R3は独立してCH3、CH2OH、OH、CH2OC(O)CH3及びCH2C(O)CH2CH3から選択され;R4は独立して水素及びC(O)OCH2CH3から選択される。
この製剤は、脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)により分類されるType I、Type II、Type IIIA及びType IIIBをベースとする他の製剤と比較してカンナビノイド生物学的利用能を高める。従って、経口医薬剤形又は製剤は油をベースとしない、すなわち油を実質的に含まない。「油が実質的にない」又は「油を実質的に含まない」とは、製剤が全組成に対して2wt%未満、好ましくは1wt%未満の油を含むことを意味する。かかる製剤はType IV又はType IV様と分類される。
生物学的利用能を高めることによって、具体的な疾患の処置において一定の時間枠中に必要とされるカンナビノイド及び添加剤の総量を低減することができる。
本発明による製剤は、様々な、特に乾燥した貯蔵条件下で優れた安定性を示す。
安定性を高めることによって、製剤が摂取、特に経口投与に適合している時間の長さを増大することができる。
本発明のType IV製剤は、同一濃度のCBDを有するType I及びType III製剤と比較して改善された生物学的利用能を示す。
カンナビノイド
本発明による製剤は、カンナビクロメン(CBC)、カンナビクロメン酸(CBCV)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビジバリン酸(cannabidivarinic acid)(CBDVA)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロールプロピル変異体(CBGV)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビノール(CBN)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)からなる群から選択される少なくとも1種のカンナビノイドを含む。このリストは網羅的ではなく、単に本出願で述べられるカンナビノイドを参考のために列挙しただけである。今までのところ、100を超える異なるカンナビノイドが確認されており、これらのカンナビノイドは植物性カンナビノイド;内在性カンナビノイド;及びシントカンナビノイドの異なる群に分けることができる。好ましくは、本発明で使用されるカンナビノイドは植物性カンナビノイド及び内在性カンナビノイドからなる群から選択される少なくとも1種である。植物性カンナビノイド及び内在性カンナビノイドは合成的に生産することができ、又はそれらの天然源から高度に精製することができる。
本発明による製剤はまた、Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁に開示されているものから選択される少なくとも1種のカンナビノイドを含んでいてもよい。
製剤は、好ましくはカンナビジオール(CBD)、カンナビジバリン(CBDV)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビゲロール(CBG)及びカンナビジオール酸(CBDA)又はこれらの組合せからなる群から選択される1種又は2種のみのカンナビノイドを含むのが好ましい。製剤はカンナビジオール及び/又はカンナビジバリンを含むのが好ましい。
製剤はテトラヒドロカンナビノール(THC)(又はその類似体、例えばTHCV、THCA及びTHCVA)及びカンナビジオール(CBD)(又はその類似体、例えばCBDV、CBDA及びCBDVA)を含むのが好ましい。
カンナビノイドは全組成に対して約5～80wt%、好ましくは約10～50wt%、より好ましくは約20～30wt%の量で存在するのが好ましい。カンナビノイドは約30wt%の量で存在し得る。
好ましくは、カンナビノイドは合成的に生産されるか、又はその天然源(例えば、植物由来の再結晶形態、例えば植物由来の再結晶形態のCBD)から高度に精製される。高度に精製された起源が使用されるとき、カンナビノイドは全抽出物の95%(w/w)より多く、より好ましくは98%より多く存在するように精製される。合成的に生産されたか又は高度に精製されたカンナビノイドの使用が有利であり、その理由は含有するワックスの量が比較的少ないからである。これは、油性の製剤の形成を防止するのに役立ち、製剤の物理的安定性及び水性環境での湿潤性を増大する。
製剤がテトラヒドロカンナビノール(THC)(又はその類似体)及びカンナビジオール(CBD)(又はその類似体)を含むとき、THC:CBDの質量比は100:1～1:100、好ましくは60:1～1:60の範囲であるのが好ましい。
製剤がテトラヒドロカンナビノール(THC)(又はその類似体)及びカンナビジオール(CBD)(又はその類似体)を含むとき、THC:CBDの質量比は20:1～1:20、より好ましくは 5:1～1:5の範囲であるのが好ましい。例えば、THC:CBDの比は1:1であり得る。経口用医薬製剤中のカンナビノイドの単位用量は0.001～350mg、好ましくは0.1～350mg、より好ましくは1～250mgの範囲であり得る。
例えば、錠剤又はカプセル単位用量形態であるとき、存在するカンナビノイドの量は0.5、2、10、25、50、100、150、200、250、300又は350mgであり得ると予測される。
製剤中に存在するカンナビノイドの量は全組成に対して20～30wt%であり得る。製剤は、カンナビノイドの含有率が比較的に高く、例えば25、30又は35wt%であるときでも、安定であり、室温及び圧力(本発明では20℃及び1atmと定義される)で固体であることが判明した。理論により縛られることは望まないが、少なくとも1種のポロキサマーが、特に高いカンナビノイド含有率の場合、製剤の安定性にとって必須であると考えられる。
溶媒
本発明による製剤は、式(I)に従って定義される溶媒を含む。
式中、R1及びR2は独立して水素、C(O)CH3、OH、C(O)CH3、CH2OH及びC(O)OCH2CH3から選択され;R3は独立してCH3、CH2OH、OH、CH2OC(O)CH3及びCH2C(O)CH2CH3から選択され;R4は独立して水素及びC(O)OCH2CH3から選択される。
溶媒は、ジアセチン、プロピレングリコール、トリアセチン、モノアセチン、プロピレングリコールジアセテート、クエン酸トリエチル及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
ジアセチンはグリセロールジアセテートとしても知られている。
トリアセチンは1,2,3-トリアセトキシプロパン、1,2,3-トリアセチルグリセロール又はグリセロールトリアセテートとしても知られている。
モノアセチンはグリセロールモノアセテート又はグリセロールアセテートとしても知られている。
クエン酸トリエチルはクエン酸エチルエステルとしても知られている。
プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート及びクエン酸トリエチルが好ましい溶媒である。好ましくは、溶媒はクエン酸トリエチル又はプロピレングリコールである。クエン酸トリエチルが好ましく使用される。
溶媒は、全組成に対して約10～80wt%、好ましくは約20～80wt%、より好ましくは約20～65wt%、更により好ましくは約20～50wt%、最も好ましくは約20～30wt%の量で存在し得る。溶媒は約25wt%の量で存在し得る。
使用される溶媒がジアセチンであるとき、全組成に対して約20～50wt%の量で存在するのが好ましい。
使用される溶媒がプロピレングリコールであるとき、全組成に対して約20～30wt%の量で存在するのが好ましい。
溶媒がトリアセチンであるとき、全組成に対して約20～50wt%の量で存在するのが好ましい。
溶媒がクエン酸トリエチルであるとき、全組成に対して約20～50wt%、より好ましくは約20～30wt%の量で存在するのが好ましい。
溶媒がプロピレングリコールジアセテートであるとき、全組成に対して約20～50wt%の量で存在するのが好ましい。
1種のみのポロキサマーが存在するとき、以下に記載されるように、溶媒は全組成に対して約45～55wt%、好ましくは45～50wt%の量で存在するのが好ましい。
本発明に従う溶媒又は溶媒の混合物は製剤中の唯一の溶媒であり得る。例えば、製剤は水を実質的に含まない、アルコールを実質的に含まない、及び/又は油を実質的に含まない可能性がある。「水を実質的に含まない」、「アルコールを実質的に含まない」及び「油を実質的に含まない」とは、製剤が全組成に対して2wt%未満、好ましくは1wt%未満の水、アルコール及び/又は油を含むことを意味する。
製剤はエタノールを実質的に含まないのが好ましい。より好ましくは、製剤はアルコールを実質的に含まない。
幾つかの実施形態において、製剤は小児科の患者、すなわち18歳未満の年齢の患者に使用される。小児科の患者の場合、製剤はアルコールを実質的に含まないのが好ましいであろう。
製剤は、グリセロールと、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸並びにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の脂肪酸とから誘導されるトリグリセリド、ジグリセリド若しくはモノグリセリド又はこれらの混合物を実質的に含まないか又は全く含まない可能性がある。好ましくは、製剤はトリグリセリド、ジグリセリド若しくはモノグリセリド又はこれらの混合物を実質的に又は全く含まない可能性がある。
製剤は、硬化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素添加大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、アーモンド油、クルミ油、カシューオイル、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素添加ゴマ油、ヤシ油、亜麻仁油、ケイヒ油、丁子油、ニクズク油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリジサ油、蜜ろう、ラノリン、ワセリン、鉱油及び軽油を実質的に含まない可能性がある。
より好ましくは、製剤は、グリセロールと、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸並びにこれらの混合物、硬化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素添加大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、アーモンド油、クルミ油、カシューオイル、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素添加ゴマ油、ヤシ油、亜麻仁油、ケイヒ油、丁子油、ニクズク油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリジサ油、蜜ろう、ラノリン、ワセリン、鉱油及び軽油とから誘導されたトリグリセリド、ジグリセリド若しくはモノグリセリド又はこれらの混合物を含まない可能性がある。
更により好ましくは、製剤は油を含まない可能性がある。
ポロキサマー
本発明の製剤は少なくとも1種のポロキサマーを含む。
ポロキサマーは式(II)に従って定義される。
式中、aは10～110の整数であり、bは20～60の整数である。
aが12であるとき、bは20であるのが好ましい。aが12で、bが20であるとき、これはポロキサマー124として知られている。
また、aが80であるとき、bは27であるのも好ましい。aが80で、bが27であるとき、これはポロキサマー188として知られている。
製剤は2種のポロキサマーを含んでいてもよい。製剤が2種のポロキサマーを含むとき、これらはポロキサマー124及びポロキサマー188であるのが好ましい。
本発明で有用なその他公知のポロキサマーはポロキサマー237(a=64;b=37)、ポロキサマー338(a=141;b=44)及びポロキサマー407(a=101;b=56)である。
公知であり、本発明に有用であり得る更なるポロキサマーには、ポロキサマー108、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー212、ポロキサマー217、ポロキサマー238、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー338及びポロキサマー335がある。
存在するポロキサマーの総量は全組成に対して約25～75wt%の量であり得る。好ましくは、存在するポロキサマーの総量は全組成に対して約25～60wt%又は30～60wt%の範囲であり得る。より好ましくは、存在するポロキサマーの総量は約40～約50wt%である。存在するポロキサマーの総量は約45wt%であり得る。
製剤がポロキサマー124及びポロキサマー188を含むとき、ポロキサマー124の量は全組成に対して5wt%であり得、ポロキサマー188の量は40wt%であり得る。
幾つかの場合において製剤は1種のみのポロキサマーを含むことがあり、この場合ポロキサマーはポロキサマー188である。
ポロキサマー407を使用するとき、ポロキサマー124が存在するのが好ましいことが判明した。
本発明の製剤は優れた再水和特性を有することが判明した。製剤は迅速且つ均一に再水和する。再水和の際製剤は優れた放出特性を有する。
本発明の製剤は優れた安定性を有することが判明した。理論に縛られることは望まないが、製剤中の少なくとも1種のポロキサマーの存在が優れた安定性をもたらすと考えられる。
容器(医薬包装)
本発明の医薬製剤は、容器(「医薬包装(pharmaceutical package)」ともいわれる)に収容される。好ましくは、容器は密封容器である。
容器(医薬包装)は、本発明の製剤を保持することができる摂取可能でない封じ込め機器である。容器(医薬包装)の例として、小袋、瓶、タブ型容器、アンプル、ブリスターパック等が挙げられる。好ましくは、容器は瓶又はブリスターパックである。最も好ましくは、容器はブリスターパックである。
容器は好ましくは、医薬製剤を湿気から保護する。好ましくは、容器内の医薬製剤の含水率は周囲の貯蔵条件下、例えば約25℃及び60%RHで少なくとも1年、好ましくは少なくとも2年の期間で5%未満、好ましくは3%未満、より好ましくは2%未満増大する。容器内の医薬製剤の含水率はICH Guidance Q1A - Q1Fに従って測定できる。
有利なことに、本発明の製剤は容器に収容されていないとき、すなわち独立した製品として良好な貯蔵安定性を示すが、貯蔵安定性は製剤を容器に収容することによって更に改善することができる。例えば、貯蔵中のAPI分解物(例えばCBE I、CBE II、OH-CBD及びRRT 0.96)の上昇は製剤を容器に収容することによって低減することができる。
容器は瓶、例えばプラスチック、金属又はガラス瓶でよい。好ましくは、瓶は高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリプロピレン(PP)又はガラス製である。瓶包装は当業者に公知である。
最も好ましくは容器(医薬包装)はブリスターパックである。ブリスター包装は当業者に公知である。「ブリスターパック」は消費財、食品及び医薬品向けに使用される数種類の予め形成された包装を含む。用語「ブリスターパック」には、プッシュスルー、ピールプッシュ(peel-push)、ティアオープン(tear-open)、剥離可能(peelable)及び/又はチャイルドレジスタントブリスターパックが含まれる。ブリスターパックの基本構成は、単位剤形を保持するための「ポケット」又は「ブリスター」といわれることが多い複数のキャビティを有する成形フィルム(forming film)及びブリスター包装が作り上げられる基底要素を提供する蓋材(lidding material)を含む。蓋材は、少なくとも1つのキャビティの凹んだ面を含む成形フィルムの面上に配置される。蓋材は、当技術分野で公知のヒートシール等の適切な方法を用いて成形フィルムに接合され、密封され、又は貼り付けられる。成形フィルム及び蓋材の構築は様々に変化する。例えば、構成要素の1つ又は両方が、紙、ポリマー及び金属等の様々な材料の層を含む積層構造体を含み得る。或いは1つ又は両方の構成要素が単一の層を含み得る。ブリスターパック構成要素の構築は環境に対する、例えば、湿気、酸素及び/又は光に対する「バリヤー」特性を決定する。
成形フィルムの1つの種類はポリ塩化ビニル(PVC)成形フィルムである。PVCは、PVCの低いコスト及び容易な成形性のために製薬産業でブリスター形成材料として一般に使用されている。成形材料としてのPVCは酸素侵入に対してブリスターパック内の医薬製品の良好な保護を提供するが限定された湿気防止を提供する。PVC成形フィルムは透明でも、又は不透明でもよい。PVC成形フィルムは医薬製品の許容できる保護を提供するが、湿気に対して感受性の医薬製品の限定された保護しか提供しない。
成形フィルムの別のカテゴリーはアルミニウムを含むものである。アルミニウムが成形材料として使用されると、湿気及び酸素侵入に対して実質的に完全なバリヤーが提供される。驚くべきことに、本発明者は、これらの特徴の結果本発明の製剤の長期の保存可能期間が導かれることを発見した。理論に縛られることは望まないが、バリヤー保護におけるこの差異の理由は、2つの材料の化学組成が異なることに起因する。アルミニウムを通過する透過は、分子間の隙間が小さいため妨げられる。
ブリスターパックはキャビティ成形フィルム及び蓋材を含み得る。成形フィルムは少なくとも1つのキャビティを含み得る。
成形フィルム及び蓋材は異なる材料製でもよく、又は同一の材料製でもよい。成形フィルムは積層構造体を有していてもよく、又は単一層の材料で作製されてもよい。蓋材は積層構造体を有していてもよく、又は単一層の材料で作製されてもよい。
成形フィルムはポリマー、紙、アルミニウム又はこれらの組合せを含み得る。ポリマーは好ましくは、ポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリスチレン(PS)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート又はこれらの組合せからなる群から選択される。
成形フィルムは、PVC、アルミニウム又はこれらの組合せを含み得る。
好ましくは、成形フィルムはPVC及びPVDC、より好ましくはPVC、PVDC及びPEを含む積層材から作製される。成形フィルムが積層材から作製されるとき、蓋材がアルミニウムを含むのが好ましい。
好ましくは、成形フィルムはアルミニウムを含む。成形フィルムがアルミニウムを含むとき、蓋材はアルミニウムを含むのが好ましい。
蓋材はポリマー、紙、アルミニウム又はこれらの組合せを含み得る。ポリマーはポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリスチレン(PS)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート又はこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。好ましくは、蓋材はアルミニウムを含む。
好ましくは成形フィルム及び蓋材の両方がアルミニウムを含む。
好ましくは、ブリスターパックはコールドフォームフォイルブリスターパック(「alu-alu」又は「アルミニウム/アルミニウム」又は「Al/Al」ブリスターパックともいわれる)である。
有利には、容器がブリスターパックであるとき、本発明の製剤は、例えば単位剤形の場合、個別に取り出すことができ、従って他の形態を汚染することがなく、この他の形態はなおも密封されたキャビティ内に収容される。加えて、剤形はお互いに分離されており、摩耗又は固着等の相互作用を防止する。
有利なことに、成形フィルムと蓋材の両方がアルミニウムを含むとき、本発明の製剤の貯蔵安定性は独立した製品としての製剤に対して改善され、更には製剤が別の種類の容器、例えば成形フィルム及び蓋材の両方にはアルミニウムを含んでいないものに保存されたときより良好である。理論に縛られることは望まないが、本発明者は、これは湿気及び酸素に対する透過性が有意に低下するからであると考えている。
容器は、乾燥剤、例えば小袋又は小さな缶に入れた乾燥剤を収容していてもよい。
乾燥剤は空気から湿気を除去する任意の乾燥剤である。乾燥剤の例としては、活性炭、塩化カルシウム、金属酸化物、例えばアルカリ土類金属酸化物(例えば酸化カルシウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば水酸化カルシウム)、アルカリ土類金属の硫酸塩(例えば硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム)、二酸化ケイ素(シリカゲル)、アルミナ酸化物及び二酸化ケイ素の結合製品(シリカアルミナ)、アルミナ酸化物(活性アルミナ)、天然又は合成ゼオライト(モレキュラーシーブ3A、4A、SA、13X)、アロフェン、クレイ、クレイ及び活性炭の混合物、シリカゲル及び活性炭の混合物、シリカゲル及びクレイの混合物、シリカアルミナ及び活性炭の混合物、合成ゼオライト及び活性炭の混合物、アロフェン及び活性炭の混合物(例えば活性炭を添加したアロフェン、又は活性炭と共に練られたアロフェン)、シリカゲルを含有するパルプ(例えば紙繊維と混合された超微細シリカゲル、紙管内に包装されたシリカゲル)、パルプ含有塩化カルシウム(例えば液体塩化カルシウムを含侵させ、乾燥し、フィルムでコートした紙材)及びアロフェンを含有するパルプ(例えばアロフェン液体を含侵させ、乾燥し、フィルムコートしたパルプ、紙管内に包装されたアロフェン)がある。
好ましくは、乾燥剤は、シリカゲル、クレイ乾燥剤、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、ゼオライト、活性アルミナ、活性炭、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、活性ベントナイトクレイ、吸水性クレイ、モレキュラーシーブ及びこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、乾燥剤は、シリカゲル、クレイ乾燥剤、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、ゼオライト、活性アルミナ、活性炭及びこれらの組合せからなる群から選択される。
容器が瓶であるとき、容器は、好ましくは乾燥剤を含有する。
容器は、酸素吸収材を含有してもよい。
酸吸収材は酸素を空気から吸収し除去する。酸素吸収材の例として、化学結合により反応して、一般に金属酸化物成分を形成することによって酸素を除去する金属をベースとする物質が挙げられる。金属をベースとする物質には、元素状の鉄並びに酸化鉄、水酸化鉄、炭化鉄等がある。酸素吸収材として使用される他の金属としては、ニッケル、スズ、銅及び亜鉛がある。酸素吸収材としての追加の材料には、低分子量有機化合物、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、カテコール及びフェノール;並びに樹脂及び触媒を含むポリマー性材料がある。
酸化防止剤
製剤は更に、酸化防止剤を、好ましくは全組成に対して約0.001～5wt%、より好ましくは約0.001～2.5wt%の量で含み得る。
酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アルファ-トコフェロール(ビタミンE)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
酸化防止剤の好ましい一群はアルファ-トコフェロール(ビタミンE)、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、クエン酸及びこれらの混合物である。好ましい酸化防止剤はアルファ-トコフェロール(ビタミンE)である。
有利なことに、製剤が酸化防止剤を含むとき、製剤の安定性は更になお改善することができる。
追加の作用剤
製剤は更に、ペパーミント等の香味剤を含んでいてもよい。
製剤は更に、ショ糖等の甘味料を含んでいてもよい。
形態
本発明の製剤は、粘膜付着性ゲル剤、錠剤、散剤、液体ゲルカプセル剤、固体カプセル剤、経口液剤、顆粒剤又は押出物からなる群から選択される経口剤形であり得る。好ましい群は、ゲルカプセル剤及び固体カプセル剤からなる群である。
経口剤形は、好ましくは放出調節剤を含む。
放出調節剤は、ポリメタクリレート誘導体、ヒプロメロース誘導体、ポリ酢酸ビニル誘導体、ポリビニルエーテル誘導体、セルロース誘導体、シェラック、ジェランガム、ゼイン、アルギン酸及びワックスからなる群から選択されてもよい。
放出調節剤は、ポリメタクリレート誘導体(例えば、メタクリル酸及びメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー又はメタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー);ヒプロメロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP));ポリ酢酸ビニル誘導体(例えばポリビニルアセテートフタレート(PVAP));ポリビニルエーテル誘導体(例えばメチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー);セルロース誘導体(例えば酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、酢酸コハク酸セルロース(CAS)、エチルセルロース、メチルセルロース);シェラック、ジェランガム、ゼイン、アルギン酸、ワックス及びこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
放出調節剤はメタクリル酸及びメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、酢酸コハク酸セルロース(CAS)、エチルセルロース、メチルセルロース、シェラック、ジェランガム、ゼイン、アルギン酸及びワックスからなる群から選択されてもよい。
放出調節剤は、耐酸剤であってもよい。
放出調節剤は、腸溶剤であってもよい。
経口剤形の好ましい一群は、ゲルカプセル及び固体カプセルからなる群である。経口医薬組成物がカプセル剤の剤形であるとき、医薬製剤はカプセル内に収容され、カプセルは放出調節剤を含む(カプセル材の一部として、又はカプセルが、放出調節剤を含むコーティングを含む)。
カプセルは、カプセル材の一部として放出調節剤を含んでいてもよく、例えば、放出調節剤を含む材料から作製されるカプセルである。
カプセルは、放出調節剤を含むコーティングでコートされてもよく、例えば、放出調節剤を含む材料から作製されていないが、放出調節剤を含むコーティングでコートされている、カプセルである。
経口剤形は、放出調節剤を含むカプセル、例えば放出調節剤を含む材料から作製されたカプセルであって、放出調節剤を含むコーティングでコートされた、カプセルであってもよい。
経口剤形は耐酸性の剤形であってもよい。
経口剤形は腸溶性の剤形、例えば腸溶性のカプセルであってもよい。
本発明の医薬製剤は放出調節コーティングを有するカプセル中に充填され得、ここでコーティングは少なくとも1種の放出調節剤を含む。
本発明の医薬製剤は、少なくとも1種の放出調節剤をカプセル材の一部として含む放出調節カプセル中に充填され得る。
好ましくは、放出調節カプセルは修飾ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(「ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体」及び「ヒプロメロース誘導体」とも呼ばれる)を含む。例えば、放出調節カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)を含むカプセルであってもよい。
好ましくは、放出調節カプセルは酢酸フタル酸セルロース(CAP)を含むコーティングを含む。
好ましい製剤
本発明によるtype IV経口製剤は室温及び圧力で固体であるのが好ましく、すなわち、好ましくは、製剤は20℃、1atmで固体である。かかる製剤は通例製造中流体であり、室温で固体であり、37℃で再び流体になる。本発明の目的から、ゲルは固体であると考えられる。
製剤は、医薬製剤に対して約20～65%の溶媒及び約25～75wt%のポロキサマーを含み得る。
製剤は、医薬製剤に対して約20～50wt%の溶媒及び2種のポロキサマーを含み得、ポロキサマーの総量は約25～60wt%である。
製剤は、医薬製剤に対して約20～30wt%の溶媒及び2種のポロキサマーを含み得、ポロキサマーの総量は約30～60wt%である。
好ましくは、製剤は、医薬製剤に対して約20～30wt%のカンナビノイド、約20～30wt%の溶媒及び2種のポロキサマーを含み、ポロキサマーの総量は約30～60wt%である。
好ましくは、製剤は少なくとも1種のカンナビノイド、少なくとも2種のポロキサマー、及び溶媒を含み、ここでカンナビノイドはCBDであり;ポロキサマーはポロキサマー124及びポロキサマー188であり;溶媒はクエン酸トリエチルである。より好ましくは、製剤は医薬製剤に対して約20～30wt%のCBD;約20～30wt%のクエン酸トリエチル;及び2種のポロキサマーを含み、ポロキサマーはポロキサマー124及びポロキサマー188であり、ポロキサマーの総量は約30～60wt%である。
極めて好ましい製剤において、製剤は医薬製剤に対して約20～30wt%のCBD;約20～30wt%のクエン酸トリエチル;酸化防止剤;及び2種のポロキサマーを含み、酸化防止剤はアルファ-トコフェロールであり、ポロキサマーはポロキサマー124及びポロキサマー188であり、ポロキサマーの総量は約40～50wt%である。この好ましい製剤において、製剤は経口剤形の形態であり、経口剤形はカプセルであり;カプセルは放出調節剤を含む。この好ましい製剤において、経口剤形はブリスターパック内に収容される。
好ましくは、製剤は少なくとも1種のカンナビノイド;少なくとも1種のポロキサマー;溶媒;及び場合により酸化防止剤からなり、溶媒は式(I)に従って定義される。
式中、R1及びR2は独立して水素、C(O)CH3、OH、C(O)CH3、CH2OH及びC(O)OCH2CH3から選択され;R3は独立してCH3、CH2OH、OH、CH2OC(O)CH3及びCH2C(O)CH2CH3から選択され;R4は独立して水素及びC(O)OCH2CH3から選択される。
以下に、体温でゲルを形成することができる本発明の好ましい製剤を示す。
好ましい経口用医薬製剤(室温で固体ゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
34wt%のポロキサマー124;
15wt%のポロキサマー188;及び
26wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
34wt%のポロキサマー124;
15wt%のポロキサマー188;及び
26wt%のジアセチン
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で半固体ゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
25wt%のポロキサマー124;
25wt%のポロキサマー407;及び
25wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
25wt%のカンナビジオール;
35wt%のポロキサマー124;
20wt%のポロキサマー188;及び
20wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
35wt%のカンナビジオール;
28wt%のポロキサマー124;
16wt%のポロキサマー188;及び
22wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
12.5wt%のカンナビジオール;
38wt%のポロキサマー124;
19wt%のポロキサマー188;及び
30wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
27wt%のポロキサマー188;及び
48wt%のジアセチン
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
30wt%のカンナビジオール;
27wt%のポロキサマー188;及び
43wt%のジアセチン
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
27wt%のポロキサマー188;及び
48wt%のトリアセチン
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で半固体ゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
27wt%のポロキサマー188;及び
48wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
25wt%のカンナビジオール;
35wt%のポロキサマー124;
20wt%のポロキサマー188;及び
20wt%のクエン酸トリエチル
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
25wt%のカンナビジオール;
27wt%のポロキサマー188;及び
48wt%のクエン酸トリエチル
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温でゲル)は
25wt%のカンナビジバリン;
27wt%のポロキサマー188;及び
48wt%のクエン酸トリエチル
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
25wt%のカンナビジバリン;
35wt%のポロキサマー124;
20wt%のポロキサマー188;及び
20wt%のプロピレングリコール
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
20wt%のカンナビジバリン;
35wt%のポロキサマー124;
25wt%のポロキサマー188;及び
20wt%のトリアセチン
を含む。
更なる好ましい経口用医薬製剤(室温で固体)は
25wt%のカンナビジバリン;
35wt%のポロキサマー124;
20wt%のポロキサマー188;及び
20wt%のクエン酸トリエチル
を含む。
処置
製剤は、治療における使用のため、好ましくは小児てんかんにおける使用のためのものである。
製剤はまた、ドラベ症候群(Dravet Syndrome)、レノックスガストー症候群(Lennox Gastaut Syndrome)、ミオクローヌス(myocolonic)発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウェスト(West)症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経障害性疼痛、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される疾患又は障害の処置にも使用され得る。
既に述べたように、カンナビジオールは本発明で使用するのに好ましい。カンナビジオールは、脱力、欠神又は部分発作、特に、単純又は複雑発作の処置に使用することができ、レノックスガストー症候群(Lennox-Gastaut Syndrome);結節性硬化症;ドラベ症候群;Doose症候群;CDKL5;Dup15q;ジーボンス(Jeavons)症候群;ミオクロニー欠神てんかん(Myoclonic Absence Epilepsy);神経セロイドリポフスチン症(NCL)及び脳異常を含む病因に苦しむ患者で発作を低減するのに特に有効である。
加えて、CBDV及び/又はCBDAを含む製剤は、自閉症スペクトラム障害、特にレット(Rett)症候群、脆弱性X症候群、アンジェルマン(Angelman)症候群、ADHD及び多動性障害、例えばトゥレット(Tourette)症候群及びジストニアの処置に使用することができる。従って、CBDV及び/又はCBDAを含む製剤はかかる障害の処置方法に有用であり得る。
本発明の製剤は、ドラベ症候群、レノックスガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウェスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経障害性疼痛、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される障害を有する患者を処置する方法に有用であり得る。
カンナビジオールが製剤中に使用されると、製剤は患者における脱力、欠神又は部分発作、特に、単純又は複雑発作の処置方法に有用であり得、レノックスガストー症候群;結節性硬化症;ドラベ症候群;Doose症候群;CDKL5;Dup15q;ジーボンス症候群;ミオクロニー欠神てんかん;神経セロイドリポフスチン症(NCL)及び脳異常を含む病因に苦しむ患者において発作を低減する方法で特に有効である。
処置方法は、治療有効量の本発明の製剤又は製剤中のカンナビノイドを患者に投与することを含む。
定義
「カンナビノイド」は、内在性カンナビノイド、植物性カンナビノイド、及び、内在性カンナビノイドでも植物性カンナビノイドでもなく、以後本明細書中で「シントカンナビノイド」というものを含めた一群の化合物である。
「内在性カンナビノイド」は、CB1及びCB2受容体の高親和性リガンドである内因性のカンナビノイドである。
「植物性カンナビノイド」は、天然に由来し、大麻植物に見出すことができるカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、植物の薬物物質を含む抽出物中に存在することができ、単離することができ、又は合成的に再生することができる。
「シントカンナビノイド」は、カンナビノイド受容体(CB1及び/又はCB2)と相互作用することができる化合物であるが、内生的に、又は大麻植物内には見られない。例としてWIN 55212及びリモナバンがある。
「単離された植物性カンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、二次的な少量のカンナビノイド及び非カンナビノイド画分等のすべての付加的成分が除去されている程度まで精製されているものである。
「合成カンナビノイド」は化学合成により生産されたものである。この用語は、単離された植物性カンナビノイドを、例えばその薬学的に許容できる塩を形成することによって改変することを含む。
「実質的に純粋な」カンナビノイドは、純度が95%(w/w)より高い、より好ましくは96%(w/w)超～97%(w/w)～98%(w/w)～99%(w/w)以上で存在するカンナビノイドと定義される。
「高度に精製された」カンナビノイドは、大麻植物から抽出されており、カンナビノイドと共に抽出される他のカンナビノイド及び非カンナビノイド成分が実質的に除去されている結果高度に精製されたカンナビノイドが純度95%(w/w)以上となるような程度にまで精製されているカンナビノイドと定義される。
「植物の薬物物質」又は「BDS」は、Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance、2000年8月、US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Researchに、「1種以上の植物、藻類、又はミクロ菌に由来する薬物であり、植物原材料から1以上のプロセス:即ち、粉砕、煎じ出し、圧搾、水抽出、エタノール抽出又は他の類似のプロセスにより調製される」と定義されている。
植物の薬物物質は、天然源に由来する高度に精製された、又は化学的に改変された物質を含まない。従って、大麻の場合、大麻植物に由来するBDSは高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドを含まない。
「油」は通例、疎水性且つ脂溶性である単一の化合物又は化合物の混合物と定義される。代表的な油には、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及び脂肪酸エステルがある。トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリドはグリセロールと3種、2種又は1種の脂肪酸とから誘導されるエステルである。ジグリセリド及びトリグリセリドは各々のエステル結合に対して同一の脂肪酸を有していても異なる脂肪酸を有していてもよい。代表的な脂肪酸には、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐炭素鎖を有するカルボン酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸がある。代表的な油の混合物には、植物及び動物の脂肪及びワックス、例えば植物油、硬化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素添加大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、落花生油、アーモンド油、クルミ油、カシューオイル、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素添加ゴマ油、ヤシ油、亜麻仁油、ケイヒ油、丁子油、ニクズク油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリジサ油、蜜ろう、ラノリン、ワセリン、鉱油及び軽油がある。本発明の目的からカンナビノイドは油であると考えられない。
「アルコール」は当技術分野内でその標準的な意味を有し、エタノール、プロパノール等が含まれる。
「室温及び圧力」は、本発明においては20℃及び1atmと定義される。
「放出調節」とは、本明細書で使用されるとき、その経口投与後遅延して、又は長時間にわたって、又は特定の標的に対して、薬物を放出するように経口剤形を調節するプロセス及び結果をいう。本発明の目的から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は放出調節剤とは考えられない。
「耐酸性の」又は「耐酸性」とは、本明細書で使用されるとき、その経口剤形が5未満、好ましくは4未満、より好ましくは3未満、更により好ましくは2未満のpHを有する溶液に実質的に溶解(又は崩壊)しない;しかし、5より高いpHを有する溶液に溶解することを意味する。例えば、経口剤形は胃酸に溶解しない。
用語「腸溶性」とは、その経口剤形が胃酸(摂食又は絶食状態のいずれか)又は胃内で実質的に溶解(又は崩壊)しないが腸(小腸、大腸)内で溶解することを意味する。例えば、経口剤形は空腸又は結腸、等で実質的に溶解し得る。
1.実施例で使用される分析手順、カンナビノイド及び添加剤
1.1.再水和(RH)手順
少なくとも1種のカンナビノイド、少なくとも1種の溶媒及び少なくとも1種のポロキサマーを含むtype IV経口用医薬製剤(OPF)を、Class-3ガラス製無色透明なバイアル内において、20mLの注射用水を室温で(RH-RT)加えることにより、又は20mLの注射用水を37℃で(RH-37)加えることにより再水和した。バイアルを10秒間ボルテックスした。
1.2.OPFの外観の試験
OPFの粘度、均質性及び透明さを視覚的に検査した。
1.3.再水和したOPFの外観
再水和後、製剤を、均質性並びに粒子及び/又は再水和されてないOPFの存在について視覚的に検査する。泡の存在はカンナビノイドを再水和するのに十分なポロキサマーが使用されているしるしである。
1.4.再水和流体中のカンナビノイドの放出
再水和流体中のカンナビノイドの放出を以下の通り試験した:
再水和したOPFをHPLC分析にかけた。機器:可変波長UV検出器又はダイオードアレイ検出器を備えたHPLCシステム。カラム:Ace C18-AR 150×4.6mm、3μm。プレカラム:Ace C18-AR Guard Cartridge。移動相:アセトニトリル:0.25%酢酸(62%:38%)。カラム温度:38℃。流量:1.0ml min-1。検出:220nm。注入容量:10μl。実行時間 25分。サンプル調製:試験サンプルを0.15mg/mlのおよその濃度で3つずつ正確に調製する。サンプルは、関連物質又は分解物の正確な定量化を確実にするためにより高い濃度で調製してもよい。0.1mLの再水和OPFを10mLエタノールで希釈した;10μLをHPLCシステムに注入した。
1.5.カンナビノイド
CBD:合成、ワックスを含有する植物由来CBD及び植物由来の再結晶CBD(CBD-r)。植物由来CBDV及び合成CBDV。
1.6.添加剤
Lutrol L44(BASF、ポロキサマー124:P124)、Lutrol F68(BASF、ポロキサマー188:P188)、Lutrol F87(BASF、ポロキサマー237:P237)、Lutrol F108(BASF、ポロキサマー338:P338)、Lutrol F127(BASF、ポロキサマー407、P407)、グリセロール(Sigma:gly)、ジアセチン(Sigma:di)、トリアセチン(Sigma:tri)、プロピレングリコール(Sigma:PG)、エタノール(Fischer)、プロピレングリコールジアセテート(Sigma:PGDA)、クエン酸トリエチル(Sigma:TEC)。
1.7.融解手順
他に断らない限りすべての製剤は以下の方法を用いて生産した。添加剤及びカンナビノイドを秤量して容器に入れ、融解するまで加熱する。冷えたらゲルを質量でカプセル又はバイアルに充填する。ゲルの粘度は、HPMC、ゼラチン及び軟ゼラチンカプセルへの充填の柔軟性を可能にする温度の関数である。
或いは、添加剤及びカンナビノイドがエタノール、メタノール、プロパノール等の有機溶媒中に溶解することができる、ゲルをベースとする製剤を製造することができ、有機溶媒を蒸発させてゲルをバイアル中に残す工程段階でガラスバイアルに充填することができる。
2.安定性
独立した製品としての製剤の安定性を、本発明に従って容器に保存された製剤の安定性と共に測定した。安定性研究は、独立した製品が良好な貯蔵安定性を有するが、製品を容器内に保存すると安定性が改善され、容器がいずれもアルミニウムを含む成形フィルム及び蓋材を有するブリスターパック(Alu/Aluブリスターパック)であると更に改善されることを立証する。
3.単独での安定性
OPFの安定性をICH Guidance Q1A - Q1Fに従って試験した。サンプルを、25℃±2℃/60%RH±5%、30℃±2℃/65%RH±5%RH及び40℃±2℃/75%RH±5%で保存した。OPFの安定性は上記した化学分析及び外観によって評価した。化学分析は上記した安定性を示すHPLC法によって行った。各々の時点での反復実験の数は、6つの反復実験を行った6ヶ月を除いて3であった。サンプル調製:0.1mLの再水和したOPFを10mLのエタノールで希釈した;10μLをHPLCシステムに注入した。
次の製剤を、単独での安定性研究に使用するために調製した。
Type IV製剤(150mg/カプセル):30%w/w CBD;5%w/w P124;40%w/w P188;及び25%w/wクエン酸トリエチル。
安定性試験の目的は、医薬品の質が温度及び湿度等の様々な環境要因の影響の下で時間と共にどのように変化するかに関する証拠を提供することである。本発明のType IV製剤が優れた安定性を示すことを例証するために、OPFの安定性をICH Guidance Q1A - Q1Fに従って試験した。
安定性研究の結果を下記Table 1～3(表2～4)に示す。Table 1(表2)は25℃±2℃/60%RH±5%で保存されたサンプルに対するデータを示す。Table 2(表3)は30℃±2℃/65%RH±5%RHで保存されたサンプルに対するデータを示す。Table 3(表4)は40℃±2℃/75%RH±5%で保存されたサンプルに対するデータを示す。
Table 1～3(表2～4)に示されているように、本発明のType IV製剤は40℃±2℃/75%RH±5%等の激しい条件下でも優れた安定性を示す。40℃±2℃/75%RH±5%の貯蔵条件下でも、6か月後に初期CBD含有量の98%が回収された。
要約すると、本発明のType IV製剤は優れた安定性を示すことが示された。
4.容器内安定性
安定性試験の目的は、医薬品の質が温度及び湿度等の様々な環境要因の影響下で時間と共にどのように変化するかの証拠を提供することである。本発明に従って容器に収容された製剤が優れた安定性を示すことを例証するために、安定性を試験した。
3つのサンプルの組を研究で評価した。以下の製剤を容器内の安定性の研究に使用するために調製した。
サンプル1(150mg/カプセル):30%w/wのCBD;5%w/wのP124;40%w/wのP188;及び25%w/wのクエン酸トリエチル。カプセルをPVCブリスターパック内に収容した。
サンプル2(150mg/カプセル):30%w/wのCBD;5%w/wのP124;39.9%w/wのP188;25%w/wのクエン酸トリエチル、及び0.1%アルファ-トコフェロール。カプセルをPVCブリスターパック内に収容した。
サンプル3(150mg/カプセル):30%w/wのCBD;5%w/wのP124;39.9%w/wのP188;25%w/wのクエン酸トリエチル、及び0.1%アルファ-トコフェロール。カプセルをalu-aluブリスターパック内に収容した。
安定性をICH Guidance Q1A - Q1Fに従って評価した。サンプルを40℃±2℃/75%RH±5%で保存した。これは、促進研究のための条件であり、極めて厳しい。OPFの安定性は上に記載した化学分析及び外によって評価した。化学分析は上に記載した安定性を示すHPLC法で行った。各々の時点に対する反復実験の数は3であった。サンプル調製:0.1mLの再水和したOPFを10mLのエタノールで希釈し;10μLをHPLCシステムに注入した。0、3、9、12及び24週で採取したアリコート内のCBE I、CBE II、OH-CBD及びRRT 0.96の量を測定した。
研究の結果を下記Table 4(表5)に示す。
本発明に従って容器に収容された製剤の質量も、40℃±2℃/75%RH±5%で24週間保存後に測定した。カプセル質量の増大は湿気の侵入を示す。結果は、下記Table 5(表6)に示され、0週でのカプセル質量に対する24週でのカプセル質量の増大パーセントとして表されている。
5.生物学的利用能
本発明のType IV製剤がType I及びType III製剤に対して改善された生物学的利用能を示すことを例証するために、比較をし、各々の製剤に対する生物学的利用能を測定した。生物学的利用能研究の結果を下記Table 6(表7)に示す。
研究の結果はまた、図1にも示されている。図から分かるように、本発明のType IV製剤は、同一濃度のCBDを有するType I及びType III製剤と比較して改善された生物学的利用能を示す。Table 6(表7)に示されるように、対象50の結果は、改善された生物学的利用能の一般的な傾向から外れているので例外のようである。これは、その例外を含んでいるにも関わらず図1に明らかに示されている。
要約すると、脂質製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System)により分類されるType IV製剤は、CBDに対する改善された生物学的利用能を示すことが示された。
5.1.生物学的利用能の測定に対するPK研究の詳細
ビーグル犬(Charles River UKにより供給された)に15mg/kgの標的レベルで経口カプセルを投薬した。使用したカプセルはサイズ「0」のゼラチンカプセルであり、各々のカプセルを投与した後動物に100mLの水を与えた。各々のサンプリング時間に採取した血液の量は2mLであり、大部分は頸静脈から集めた。二、三の場合は橈側皮静脈サンプルを集めた。サンプリング時間は:投薬後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12及び24hであった。イヌ血漿中のCBD、6-OH CBD、THC及び11 OH THCの決定はタンパク質沈殿及びタンデム質量分析検出を備えた逆相液体クロマトグラフィーにより行った。CBDのLLOQは1ng/mlであり、すべての代謝産物は0.5ng/mlのLLOQを有していた。
ヒト等価用量(HED)は次式を用いて評価することができる:
HED=動物用量(mg/kg)×動物Km
イヌに対するKmは20であり、ヒトに対するKmは37である。
従って、ヒトに対して、イヌにおける15mg/kgの用量は約8.1mg/kgのヒト用量に相当する。
5.2.生物学的利用能の測定のための製剤
ジアセチンを質量により秤量してバイアル中に入れ、続いてその上にP124を直接入れた。P188を秤量し、ジアセチン及びP124を含有する容器に入れた。最後に、所望の量のCBDを秤量し、容器に入れ、確実に均一なゲルとなるようにボルテックスしながら融解するまで加熱する(100℃)。冷えたら(30～40℃)ゲルを質量でカプセル又はバイアルに充填する。ゲルの粘度は、HPMC、ゼラチン及び軟ゼラチンカプセルに充填する柔軟性を可能にする温度の関数である。室温で、低CBD用量のゲルは固体であったが、より高く充填されたCBD製剤はゲルのままであった。
以下の製剤をPK研究に使用するために調製した。
Type IVゲル(125mg/g):12.5%w/wのCBD;38%w/wのP124;19%w/wのP188;及び30%w/wのジアセチン。放出=99.3%。外観=固体ゲル。
Type IVゲル(250mg/g):25%w/wのCBD;34%w/wのP124;15%w/wのP188;及び26%w/wのジアセチン。放出=97.4%。外観=透明なゲル。
両方のゲル製剤で、使用したCBDは高度に精製された形態であった。
Type III(i) SEDDS(250mg/g):15wt%の油、45wt%の水溶性界面活性剤及び40wt%の親水性共溶媒と配合されたCBD。
Type III(ii) SEDDS(250mg/g):31wt%の油、45wt%の水溶性界面活性剤及び24wt%の親水性共溶媒と配合されたCBD。

Claims (27)

  1. 経口用医薬製剤であって、
    少なくとも1種のカンナビノイドであって、全組成に対して10～50質量％の量で存在する、カンナビノイド、
    ポロキサマー124及びポロキサマー188であって、ポロキサマーの総量が全組成に対して30～60質量％である、ポロキサマー124及びポロキサマー188、
    全組成に対して20～50質量％の量の溶媒、及び
    経口用医薬製剤に対して２wt%未満の油
    を含み、
    油がトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及び脂肪酸エステルから選択され、
    溶媒がジアセチン、プロピレングリコール、トリアセチン、モノアセチン、プロピレングリコールジアセテート、クエン酸トリエチル及びこれらの混合物からなる群から選択され、
    経口用医薬製剤はブリスターパックに収容されており、ブリスターパックが、アルミニウムを含むキャビティ成形フィルム、及びアルミニウムを含む蓋材を含む、経口用医薬製剤。
  2. ポロキサマーの総量が、全組成に対して40～50wt%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
  3. 溶媒が、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート、クエン酸トリエチル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の製剤。
  4. 溶媒が、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 溶媒がクエン酸トリエチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 溶媒が、全組成に対して20～30wt%の量で存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
  7. カンナビノイドが、カンナビクロメン(CBC)、カンナビクロメン酸(CBCV)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビノール(CBN)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)並びにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
  8. カンナビノイドが、カンナビジオール(CBD)又はカンナビジバリン(CBDV)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
  9. カンナビノイドが合成であるか又は植物源から再結晶されたものである、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
  10. カンナビノイドが全組成に対して20～30wt%の量で存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 更に、酸化防止剤を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アルファ-トコフェロール(ビタミンE)、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の製剤。
  13. 酸化防止剤が、アルファ-トコフェロール(ビタミンE)、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、クエン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の製剤。
  14. トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及び脂肪酸エステルを含まない、請求項1から13のいずれか一項に記載の製剤。
  15. 20℃、1atmで固体である、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 容器が乾燥剤を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の製剤。
  17. 乾燥剤が、シリカゲル、クレイ乾燥剤、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、ゼオライト、活性アルミナ、活性炭、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、活性ベントナイトクレイ、吸水性クレイ、モレキュラーシーブ及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の製剤。
  18. 粘膜付着性ゲル剤、錠剤、散剤、液体ゲルカプセル剤、固体カプセル剤、経口液剤、顆粒剤、又は押出物からなる群から選択される経口剤形である、請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 経口剤形が放出調節剤を含む、請求項18に記載の製剤。
  20. 治療における使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
  21. 処置の対象が18歳未満の年齢である、請求項20に記載の使用のための製剤。
  22. ドラベ症候群、レノックスガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウェスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経障害性疼痛、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
  23. 脱力、欠神又は部分発作の処置における使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
  24. カンナビノイドがCBDV及び/又はCBDAである、自閉症スペクトラム障害及び多動性障害の処置における使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
  25. ドラベ症候群、レノックスガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウェスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経障害性疼痛、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤の使用。
  26. 脱力、欠神又は部分発作の処置のための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤の使用。
  27. カンナビノイドがCBDV及び/又はCBDAである、自閉症スペクトラム障害又は多動性障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤の使用。
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