BR112020013433A2 - formulação farmacêutica oral, formulação para uso, método para tratar um paciente, e, uso de uma formulação - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a uma nova forma de dosagem farmacêutica oral de canabinoide, com base em uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV, como classificada usando o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. A formulação está contida em um recipiente. Por semelhante ao Tipo IV, entende-se que a formulação não compreenda nenhum óleo, por exemplo nenhum triglicerídeo ou glicerídeos mistos.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, FORMULAÇÃO PARA USO, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE, E, USO DE UMA
FORMULAÇÃO Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica oral contida em um recipiente. A formulação farmacêutica oral compreende um canabinoide. Fundamentos da Invenção
[002] Canabinoides são substâncias lipolíticas que são conhecidas ser insuficientemente solúveis em água (menos do que 1 ug/mL). Como um exemplo, canabidiol (CBD) é solúvel em etanol (36 mg/mL) e sulfóxido de dimetila DMSO (60 mg/mL).
[003] A biodisponibilidade de substâncias farmacêuticas tomadas peroralmente, primeiro de tudo, depende do grau no qual a substância farmaceuticamente ativa é absorvida a partir do ambiente intestinal através da mucosa intestinal. As substâncias farmacêuticas lipofílicas são geralmente insuficientemente absorvidas a partir do ambiente intestinal, entre outros, por conta de sua solubilidade e/ou dispersibilidade insuficiente em água. À biodisponibilidade de uma substância farmacêutica tomada peroralmente depende além disso da susceptibilidade da substância para o chamado efeito de primeira passagem. As substâncias absorvidas a partir do intestino, antes de serem distribuídas por todo o corpo, têm que passar pelo fígado primeiro onde elas podem ser metabolizadas imediatamente. CBD é geralmente assumido ser bastante susceptível à metabolização hepática de primeira passagem. A biodisponibilidade oral de CBD é baixa e imprevisível (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). Além disso, CBD é um fármaco instável (A. J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).
[004] Na WO 2012/033478, Os Sistemas de Liberação de Fármaco
Autoemulsificantes (SEDDS) foram usados para oferecer administração melhorada de canabinoides.
[005] Os SEDDS (sistemas de liberação de fármaco autoemulsificantes) geralmente consistem em cápsulas duras ou moles cheias com um líquido ou um gel que consiste em ingrediente farmacêutico ativo lipofílico (APL), óleo (para dissolver o API) e um tensoativo. No contato com fluido gástrico, os SEDDS espontaneamente emulsificam devido à presença de tensoativos. Muitos tensoativos, entretanto, são com base em lipídeo e interagem com lipases no trato gastrointestinal (GIT). Isto pode levar a uma capacidade reduzida dos tensoativos com base em lipídeo para emulsificar o API assim como do óleo carreador, ambos reduzindo a biodisponibilidade.
[006] No documento WO 2015/184127, uma formulação livre de álcool compreendendo um canabinoide, um polietileno glicol e propileno glicol é descrita.
[007] No documento WO 2012/033478, formulações de SEDDS com base no Tipo 1, Tipo II e Tipo III foram utilizadas.
[008] No documento PCT/GB2017/051943 (ainda não publicado) uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV compreendendo um canabinoide é descrita.
[009] Outros documentos relevantes aos fundamentos da presente invenção são CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S et al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 de outubro de 2008, pp 605-614; e Edward Maa et al, Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 de junho de 2014, pp 783-786.
[0010] O Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo (LFCS) foi introduzido para ajudar a identificar as características de sistemas lipídicos (C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Supl. 2) (2000), pp. S93-S98). Como classificado no LFCS, as formulações Tipo I são óleos que requerem digestão, as formulações Tipo II são sistemas de liberação de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) insolúveis em água, os sistemas Tipo III são SEDDS ou sistemas de liberação de fármaco automicro emulsificantes (SMEDDS) ou sistemas de liberação de fármaco autonano emulsificantes (SNEDDS) que contêm alguns tensoativos e/ou cossolventes solúveis em água (Tipo IIIA) ou uma proporção maior de componentes solúveis em água (Tipo IIIB). A Categoria Tipo IV representa uma tendência recente para as formulações que contêm predominantemente tensoativos excipientes hidrofílicos e cossolventes. Abaixo está um resumo do Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo em forma de tabela citada da US 2015/111939: Teor da formulação (% em peso) Excipientes na formulação TipoIlI Tipoll TipollIA TipolllB TipoIV Óleo: triglicerídeos ou mono- e diglicerídéos — 100 — 40-80 — 40-80 <20 — mistos Tensoativos insolúveis em água (HLB < 12) — 20-60 — — 0-20 Tensoativos solúveis em água (HLB > 12) — — 20-40 20-50 30-80 Cossolvente hidrofílico — — 0-40 20-50 0-50
[0011] Uma descrição adicional do Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo também pode ser encontrada em FABAD J. Pharm. Sci., páginas 55 a 64, 2013.
[0012] Como pode ser observado na tabela acima, as formulações Tipo IIB compreendem <20% em peso de óleo, com base na composição total. Entretanto, deve ser mencionado que, por definição, as formulações Tipo IIIB contêm um pouco de óleo, mesmo se for apenas uma quantidade muito pequena.
[0013] A exposição de substâncias farmacêuticas que são sensíveis à umidade, oxigênio e/ou luz pode levar a sérias consequências. Por exemplo, a exposição pode causar amolecimento e desagregação do produto e podem degradar os ingredientes ativos, por exemplo pela hidrólise, fotólise e oxidação. Por fim se um fármaco se mostra instável o mesmo pode não passar nos testes clínicos. O dano a um produto farmacêutico exposto ao ambiente pode ser quantificado medindo-se a quantidade de degradantes dos ingredientes do produto farmacêutico, por exemplo ingrediente ativo, assim como a quantidade de ingredientes por si. Além disso, alíquotas podem ser recolhidas e analisadas em períodos especificados para se obter um perfil da estabilidade de um produto farmacêutico armazenado sob certas condições.
[0014] Os canabinoides são susceptíveis à degradação através da exposição ao ambiente, por exemplo através da exposição à luz, calor, oxigênio e/ou umidade.
[0015] O canabinoide tetra-hidrocanabinol (THC) é degradado na exposição aos fatores ambientais para o canabinoide canabinol (CBN). Este canabinoide se liga a receptores diferentes e tem um efeito fisiológico diferente sobre o corpo humano e visto que tal degradação de canabinoides é prejudicial quando eles devem ser usados como ingredientes farmacêuticos ativos.
[0016] Existe uma necessidade para prover proteção das formulações farmacêuticas compreendendo canabinoides para manter a estabilidade física e química do produto farmacêutico.
[0017] Existe uma necessidade para prover uma formulação farmacêutica oral compreendendo um canabinoide que exiba propriedades melhoradas tais como Dbiodisponibilidade, armazenagem estabilidade e homogeneidade. Breve Sumário da Invenção
[0018] A presente invenção se refere a uma nova forma de dosagem farmacêutica oral de canabinoide, com base em uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV, como classificado usando o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. A formulação está contida em um recipiente. Por semelhante ao Tipo IV, entende-se que a formulação não compreenda nenhum óleo, por exemplo nenhum triglicerídeo ou glicerídeos mistos. Quando uma formulação semelhante ao Tipo IV é usada, a mesma pode compreender mais do que os 50% em peso de solvente, com base na composição total, como especificado na tabela do LFCS.
[0019] A forma ou formulação de dosagem farmacêutica oral compreende pelo menos um canabinoide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (1) Ro ORA(D em que R, e R> são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O0)JCH3, CH;OH e C(0)OCH;CH;3; R;3 é independentemente selecionados de CH3, CH;OH, OH, CH;OC(O)CH; e CH;C(0)CH;CH;3; e R, é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCH.CH;3. A formulação farmacêutica oral está contida em um recipiente.
[0020] A invenção também se refere a uma forma de dosagem unitária farmacêutica oral compreendendo uma formulação farmacêutica, a dita formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um canabinoide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (1) Ro ORA(D em que R, e R> são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O0)JCH3, CH;OH e C(0)OCH;CH;3; R;3 é independentemente selecionado de CH3, CH;yOH, OH, CH;OC(O)CH; e CH;C(0)CH;CH;3; e R, é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCH3CH;. A forma de dosagem unitária está contida em um recipiente.
[0021] A invenção também se refere a um pacote farmacêutico, em que o pacote farmacêutico contém uma formulação farmacêutica oral (ou pelo menos uma forma de dosagem unitária compreendendo a formulação farmacêutica oral), a formulação farmacêutica oral compreendendo pelo menos um canabinoide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (1) Rº ORA(D em que R, e R> são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O)CH;, CH;OH e C(0)JOCH;CH;3; R; é independentemente selecionado de CH3, CH;OH, OH, CH;OC(O)CH; e CH;C(0)CH;CH;; e Ra é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCH;CH;.
[0022] Esta formulação intensifica a biodisponibilidade de canabinoide comparada a outras formulações com base no Tipo 1, Tipo TI, Tipo IIA e Tipo IIIB, como classificado pelo Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo. Consequentemente, a forma ou formulação de dosagem farmacêutica oral não é com base em óleo, isto é a mesma substancialmente não compreende nenhum óleo. Por “substancialmente nenhum óleo” ou “substancialmente livre de óleo”, entende-se que a formulação compreende menos do que 2% em peso de óleo, preferivelmente menos do que 1% em peso com base na composição total. Tais formulações são classificadas como Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV.
[0023] Intensificando-se a biodisponibilidade, a quantidade total de canabinoide e excipientes requeridos durante uma certa janela de tempo em um tratamento de uma doença específica pode ser reduzida.
[0024] A formulação de acordo com a presente invenção exibe excelente estabilidade sob várias condições de armazenagem, em particular seca.
[0025] Intensificando-se a estabilidade, a dimensão de tempo para o qual as formulações são ajustadas para consumo, em particular administração oral, pode ser aumentada. Descrição detalhada da invenção
O Canabinoide
[0026] A formulação de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um canabinoide selecionados a partir do grupo consistindo em canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabigerol (CBG), variante canabigerol propila (CBGV), canabiciclol (CBL), canabinol (CBN), variante de canabinol propila (CBNV), canabitriol (CBO), tetra-hidrocanabinol (THO), ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA), tetra-hidrocanabivarina (THCV) e ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA). Esta lista não é exaustiva e meramente detalha os canabinoides que são identificados no presente pedido por referência. Até agora, acima de 100 canabinoides diferentes foram identificados e estes canabinoides podem ser divididos em grupos diferentes como segue: Fitocanabinoides; Endocanabinoides; e Sintocanabinoides. Preferivelmente o canabinoide usado na presente invenção é pelo menos um selecionado a partir do grupo consistindo em fitocanabinoides e endocanabinoides. Os fitocanabinoides e endocanabinoides podem ser sinteticamente produzidos ou altamente purificado a partir da sua fonte natural.
[0027] A formulação de acordo com a presente invenção pode também compreender pelo menos um canabinoide selecionados daqueles descritos no Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, Capítulo 1, páginas 3 a
15.
[0028] É preferido que a formulação compreenda apenas um ou dois canabinoides, que são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em, canabidiol (CBD), canabidivarina (CBDV), tetra- hidrocanabinol (THC), tetra-hidrocanabivarina (THCV), canabigerol (CBG) e ácido canabidiólico (CBDA) ou uma combinação dos mesmos. É preferido que a formulação compreenda canabidiol e/ou canabidivarina.
[0029] É preferido que a formulação compreenda tetra-hidrocanabino]
(THC) (ou análogos do mesmo, tais como THCV, THCA e THCVA) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo, tais como CBDV, CBDA e CBDVA).
[0030] É preferido que o canabinoide esteja presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80% em peso, com base na composição total, preferivelmente de cerca de 10 a 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso. O canabinoide pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30% em peso.
[0031] Preferivelmente, o canabinoide é sinteticamente produzido ou altamente purificado a partir da sua fonte natural (por exemplo, forma recristalizada derivada de planta, tal como uma forma recristalizada derivada de planta de CBD). Quando uma fonte altamente purificada é usada, a mesma é purificada tal que o canabinoide esteja presente em mais do que 95%, mais preferivelmente mais do que 98% do extrato total (p/p). O uso de um canabinoide sinteticamente produzido ou altamente purificado é vantajoso porque este contém quantidades relativamente baixas de cera. Isto ajuda na prevenção da formação de uma formulação oleosa, aumentando a estabilidade física da formulação e a umectabilidade em um ambiente aquoso.
[0032] Quando a formulação compreende tetra-hidrocanabinol (THC) (ou análogos do mesmo) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo), é preferido que a razão em peso de THC:CBD esteja na faixa de 100:1 a 1:100, preferivelmente 60:1 a 1:60.
[0033] Quando a formulação compreende tetra-hidrocanabinol (THC) (ou análogos do mesmo) e canabidiol (CBD) (ou análogos do mesmo), é preferido que a razão em peso de THC:CBD esteja na faixa de 20:1 a 1:20, mais preferivelmente 5:1 a 1:5. Por exemplo, a razão de THC:CBD pode ser 1:1. A dose unitária de canabinoide na formulação farmacêutica oral pode estar na faixa de 0,001 a 350 mg, preferivelmente 0,1 a 350 mg, mais preferivelmente 1 a 250 mg.
[0034] Por exemplo, é considerado que, quando na forma de dose unitária de comprimido ou cápsula, a quantidade de canabinoide presente pode ser 0,5, 2, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 ou 350 mg.
[0035] A quantidade de canabinoide presente na formulação pode ser de 20 a 30% em peso, com base na composição total. Foi verificado que a formulação é estável e é um sólido na temperatura e pressão ambientes (aqui definidas como 20ºC e 101325 Pa (1 atm)) mesmo quando o teor de canabinoide seja relativamente alto, tal como 25, 30 ou 35% em peso. Sem desejar estar ligado pela teoria, é acreditado que pelo menos um poloxâmero seja essencial para a estabilidade da formulação, particularmente para alto teor de canabinoide. O solvente
[0036] A formulação de acordo com a presente invenção compreende um solvente, definido de acordo com a fórmula (1) R$ ORA(D em que R, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O)CH3, CH;OH e C(0)JOCH;CH;3; R; é independentemente selecionado de CH3, CH;OH, OH, CH;OC(O)CH; e CH;C(0)CH;CH;; e Ru é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCH;CH;.
[0037] O solvente pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em diacetina, propileno glicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
[0038] Diacetina também é conhecida como diacetato de glicerol.
[0039] Triacetina também é conhecida como 1,2,3-triacetoxipropano, 1,2,3-triacetilglicerol ou triacetato de glicerol.
[0040] Monoacetina também é conhecida como monoacetato de glicerol ou acetato de glicerol.
[0041] Citrato de trietila também é conhecido como éster etílico do ácido cítrico.
[0042] Propileno glicol, diacetato de propileno glicol e citrato de trietila são solventes preferidos. Preferivelmente, o solvente é citrato de trietila ou propileno glicol. Citrato de trietila é preferivelmente usado.
[0043] O solvente pode estar presente em uma quantidade de cerca de a 80% em peso, com base na composição total, preferivelmente cerca de a 80% em peso, mais preferivelmente cerca de 20 a 65% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 20 a 50% em peso, o mais preferivelmente cerca de 20 a 30% em peso. O solvente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 25% em peso.
[0044] Quando o solvente usado é diacetina, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na composição total.
[0045] Quando o solvente usado é propileno glicol, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 30% em peso, com base na composição total.
[0046] Quando o solvente é triacetina, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na composição total.
[0047] Quando o solvente é citrato de trietila, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na composição total, mais preferivelmente cerca de 20 a 30% em peso.
[0048] Quando o solvente é diacetato de propileno glicol, é preferido que o mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50% em peso, com base na composição total.
[0049] Quando apenas um poloxâmero está presente, como será descrito abaixo, é preferido que o solvente esteja presente em uma quantidade de cerca de 45 a 55% em peso, preferivelmente 45 a 50% em peso, com base na composição total.
[0050] O solvente ou mistura de solventes de acordo com a invenção reivindicada pode ser o único solvente na formulação. Por exemplo, a formulação pode ser substancialmente livre de água, substancialmente livre de álcool e/ou substancialmente livre de óleo. Por “substancialmente livre de água”, “substancialmente livre de álcool” e “substancialmente livre de óleo”, entende-se que a formulação compreenda menos do que 2% em peso, preferivelmente menos do que 1% em peso de água, álcool e/ou óleo com base na composição total.
[0051] A formulação é de modo preferivelmente substancial livre de etanol. Mais preferivelmente, a formulação é substancialmente livre de álcool.
[0052] Em algumas modalidades a formulação é usada em um paciente pediátrico, isto é um paciente abaixo de 18 anos de idade. Em pacientes — pediátricos, pode ser preferido que a formulação seja substancialmente livre de álcool.
[0053] A formulação pode ser substancialmente livre ou não compreender nenhum triglicerídeo, diglicerídeo ou monoglicerídeo ou misturas dos mesmos derivados a partir do glicerol e pelo menos um ácido graxo selecionado a partir do grupo consistindo em ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido a-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido docosa- hexaenóico e misturas dos mesmos. Preferivelmente a formulação pode ser substancialmente livre ou não compreender nenhum de triglicerídeos, diglicerídeos ou monoglicerídeos ou misturas dos mesmos.
[0054] A formulação pode ser substancialmente livre de óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve.
[0055] Mais preferivelmente a formulação pode ser livre de triglicerídeos, diglicerídeos ou monoglicerídeos ou misturas dos mesmos derivados a partir de glicerol e ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido a-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido docosa-hexaenóico e misturas dos mesmos, óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve.
[0056] Ainda mais preferivelmente a formulação pode ser livre de óleo. O Poloxâmero
[0057] A formulação de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um poloxâmero.
[0058] Um poloxâmero é definido de acordo com a fórmula (II) CH;
AA b al em que a é um número inteiro de 10 a 110 e b é um número inteiro de 20 a 60.
[0059] É preferido que quando a é 12, b é 20. Quando a é 12 e b é 20, isto é conhecido como poloxâmero 124. Também é preferido que quando a é 80, b é 27. Quando a é 80 e b é 27, isto é conhecido como poloxâmero 188.
[0060] A formulação pode compreender dois poloxâmeros. Quando a formulação compreende dois poloxâmeros, é preferido que eles sejam poloxâmero 124 e poloxâmero 188.
[0061] Outros poloxâmeros conhecidos úteis na presente invenção são poloxâmero 237 (a = 64; e b = 37), poloxâmero 338 (a = 41; eb=4M4)e poloxâmero 407 (a = 101; e b = 56).
[0062] Poloxâmeros adicionais que são conhecidos e podem ser úteis na presente invenção incluem poloxâmero 108, poloxâmero 182, poloxâmero 183, poloxâmero 212, poloxâmero 217, poloxâmero 238, poloxâmero 288, poloxâmero 331, poloxâmero 338 e poloxâmero 335.
[0063] A quantidade total de poloxâmero presente pode estar em uma quantidade de cerca de 25 a 75% em peso, com base na composição total. Preferivelmente a quantidade total de poloxâmero presente pode estar na faixa de cerca de 25 a 60% em peso ou 30 a 60% em peso, com base na composição total. Mais preferivelmente a quantidade total de poloxâmero presente é de cerca de 40 a cerca de 50% em peso. A quantidade total de poloxâmero presente pode ser cerca de 45% em peso.
[0064] Quando a formulação compreende poloxâmero 124 e poloxâmero 188, a quantidade de poloxâmero 124 pode ser 5% em peso e a quantidade de poloxâmero 188 pode ser 40% em peso, com base na composição total.
[0065] Em alguns casos, a formulação pode compreender apenas um poloxâmero, em que o poloxâmero é poloxâmero 188.
[0066] Foi verificado que, quando o poloxâmero 407 é usado, é preferido que o poloxâmero 124 esteja presente.
[0067] Foi verificado que a formulação da invenção tem excelentes propriedades de re-hidratação. A formulação re-hidrata rápida e homogeneamente. Na re-hidratação a formulação tem excelentes propriedades de liberação.
[0068] Foi verificado que a formulação da invenção tem excelente estabilidade. Sem desejar estar ligado pela teoria, é acreditado que a presença de pelo menos um poloxâmero na formulação produz excelente estabilidade. O Recipiente (Pacote Farmacêutico)
[0069] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção está contida em um recipiente (também aludido como “pacote farmacêutico”). Preferivelmente o recipiente é um recipiente selado.
[0070] Um recipiente (pacote farmacêutico) é um dispositivo de contenção não ingerível que possa reter a formulação da invenção. Os exemplos de recipientes (pacotes farmacêuticos) incluem um sachê, uma garrafa, um tubo, uma ampola, uma embalagem alveolar, etc. Preferivelmente o recipiente é uma garrafa ou uma embalagem alveolar. O mais preferivelmente o recipiente é uma embalagem alveolar.
[0071] O recipiente preferivelmente “protege a formulação farmacêutica da umidade. Preferivelmente o teor de água da formulação farmacêutica no recipiente aumenta em menos do que 5%, preferivelmente menos do que 3%, mais preferivelmente menos do que 2% durante um período de pelo menos 1 ano, preferivelmente pelo menos 2 anos sob condições de armazenagem ambiente, por exemplo cerca de 25ºC e 60% de UR. O teor de água da formulação farmacêutica no recipiente pode ser medido de acordo com ICH Guidance Q1A - QIF.
[0072] Vantajosamente, embora a formulação de acordo com a presente invenção exiba boa estabilidade na armazenagem quando não contida em um recipiente, isto é, como um produto isolado, a estabilidade na armazenagem pode ser melhorada adicionalmente pela contensão da formulação em um recipiente. Por exemplo, o aumento em degradantes API (tais como CBE 1, CBE II, OH-CBD e RRT 0,96) durante a armazenagem pode ser diminuída pela contensão da formulação em um recipiente.
[0073] O recipiente pode ser uma garrafa, por exemplo uma garrafa plástica, metálica ou de vidro. Preferivelmente a garrafa é fabricada de polietileno de alta densidade (HDPE), tereftalato de polietileno (PET), polipropileno (PP) ou vidro. A embalagem de garrafa é conhecida por aqueles versados na técnica.
[0074] Mais preferivelmente o recipiente (pacote farmacêutico) é uma embalagem alveolar. A embalagem alveolar é conhecida por aqueles versados na técnica. Uma “embalagem alveolar” abrange diversos tipos de embalagens pré-formadas usadas para mercadorias, alimentos e produtos farmacêuticos. O termo “embalagem alveolar” inclui embalagens alveolares empurrar através, empurrar o revestimento, rasgar, descascável e/ou resistente às crianças. À configuração básica de uma embalagem alveolar inclui uma película de formação que tem uma pluralidade de cavidades frequentemente aludidas como “bolsas” ou “alvéolos” para conter uma forma de dosagem unitária e um material de cobertura que provê o componente base sobre o qual a embalagem alveolar é construída. O material de cobertura é disposto sobre a face da película de formação que compreende a face côncava da pelo menos uma cavidade. O material de cobertura é unido, selado ou fixado à película de formação usando um método adequado que é conhecido na técnica, tal como pela selagem térmica. A construção da película de formação e o material de cobertura varia. Por exemplo, um ou ambos dos componentes podem compreender uma estrutura laminada que inclui camadas de vários materiais, tais como papel, polímeros e metais. Alternativamente um ou ambos dos componentes podem compreender uma camada única. A construção dos componentes da embalagem alveolar determina as suas propriedades de “barreira” contra o ambiente, por exemplo, contra umidade, oxigênio e/ou luz.
[0075] Um tipo de película de formação é uma película de formação de cloreto de polivinila (PVC). PVC é habitualmente usado como um material de formação alveolar dentro da indústria farmacêutica devido ao baixo custo e formabilidade fácil do PVC. O PVC como um material de formação oferece boa proteção do produto farmacêutico na embalagem alveolar contra o ingresso de oxigênio, mas provê proteção limitada contra a umidade. As películas de formação de PVC podem ser transparentes ou opacas. Às películas de formação de PVC proveem proteção aceitável de produtos farmacêuticos, mas apenas proteção limitada de produtos farmacêuticos que são sensíveis à umidade.
[0076] Uma outra categoria de películas de formação são aquelas compreendendo alumínio. Quando alumínio é usado como um material de formação o mesmo oferece uma barreira substancialmente completa para o ingresso de umidade e oxigênio. Surpreendentemente os inventores verificaram que estas características levarão a uma vida útil prolongada da formulação de acordo com a presente invenção. Sem desejar estar ligado pela teoria, a razão por detrás da diferença na proteção de barreira é devido às composições químicas diferentes dos dois materiais. A permeação através do alumínio é impedida por causa dos interespaços pequenos entre as moléculas.
[0077] A embalagem alveolar pode compreender uma película de formação com cavidades e um material de cobertura. A película de formação pode compreender pelo menos uma cavidade.
[0078] A película de formação e o material de cobertura podem ser fabricados a partir de materiais diferentes ou podem ser fabricados a partir do mesmo material. A película de formação pode ter uma estrutura laminada ou pode ser fabricada a partir de uma única camada de material. O material de cobertura pode ter uma estrutura laminada ou pode ser fabricada a partir de uma única camada de material.
[0079] A película de formação pode compreender um polímero, papel, alumínio ou combinações dos mesmos. O polímero deve ser preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em polietileno (PE), cloreto de polivinila (PVC), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), cloreto de polivinilideno (PVDO), polietileno de alta densidade (HDPE), poliestireno (PS), polipropileno (PP), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato ou combinações dos mesmos.
[0080] A película de formação pode compreender PVC, alumínio ou combinações dos mesmos.
[0081] Preferivelmente a película de formação é fabricada a partir de um material laminado compreendendo PVC e PVDC, mais preferivelmente PVC, PVDC e PE. Quando a película de formação é fabricada a partir de um material laminado é preferido que o material de cobertura compreende alumínio.
[0082] Preferivelmente a película de formação compreende alumínio. Quando a película de formação compreende alumínio é preferido que o material de cobertura compreenda alumínio.
[0083] O material de cobertura pode compreender um polímero, papel, alumínio ou combinações dos mesmos. O polímero pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em polietileno (PE), cloreto de polivinila (PVC), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), cloreto de polivinilideno (PVDO), polietileno de alta densidade (HDPE), poliestireno (PS), polipropileno (PP), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato ou combinações dos mesmos. Preferivelmente o material de cobertura compreende alumínio.
[0084] Preferivelmente tanto a película de formação quanto o material de cobertura compreendem alumínio.
[0085] Preferivelmente a embalagem alveolar é uma embalagem alveolar de folha de formação a frio (também aludido como uma embalagem alveolar “alu-alu” ou uma de “alumínio/alumínio” ou “AI/AI”).
[0086] Vantajosamente quando o recipiente é uma embalagem alveolar, a formulação da invenção, por exemplo em uma forma de dosagem unitária, pode ser removida individualmente e assim sem contaminação das outras formas, que também estão contidas nas cavidades seladas. Além disso, as formas de administração são separadas uma da outra, impedindo a interação mútua, tal como, abrasão ou aderência.
[0087] Vantajosamente quando tanto a película de formação quanto o material de cobertura compreendem alumínio, a estabilidade na armazenagem da formulação de acordo com a presente invenção é melhorada versus a formulação como um produto isolado e melhor ainda do que quando a formulação é armazenada em um outro tipo de recipiente, por exemplo um que não compreenda alumínio tanto na película de formação quanto no material de cobertura. Sem desejar estar ligado pela teoria, os inventores acreditam que isto seja porque a permeabilidade à umidade e oxigênio é significantemente reduzida.
[0088] O recipiente pode conter um dessecante, por exemplo um dessecante em um sachê ou lata.
[0089] Um dessecante é qualquer agente de secagem que remova a umidade do ar. Os exemplos de um dessecante incluem carbono ativado, cloreto de cálcio, óxido metálico, tal como um óxido de metal alcalino terroso (tal como óxido de cálcio), um hidróxido de metal alcalino terroso (tal como hidróxido de cálcio), um sulfato de um metal alcalino terroso (tal como sulfato de magnésio, sulfato de cálcio), dióxido de silício (gel de sílica), um produto aglutinado de óxido de alumínio e dióxido de silício (sílica alumina), óxido de alumínio (alumina ativa), zeólito natural ou sintético (peneiras moleculares 3A, 44, SA, 13X), alofana, argila, uma mistura de argila e carbono ativado, uma mistura de gel de sílica e carbono ativado, uma mistura de gel de sílica e argila, uma mistura de sílica alumina e carbono ativado, uma mistura de zeólito sintético e carbono ativado, uma mistura de alofana e carbono ativado (tal como alofana adicionada com carbono ativado ou alofana misturada com carbono ativado), polpa contendo gel de sílica (tal como gel de sílica ultrafina misturada entre fibras de papel, gel de sílica embalada em tubo de papel), polpa contendo cloreto de cálcio (tal como material de papel impregnado com cloreto de cálcio líquido, seco e revestido com película) e polpa contendo alofana (tal como polpa impregnada com alofana líquida, seca e revestida com película, alofana empacotada em tubo de papel).
[0090] Preferivelmente o dessecante é selecionado a partir do grupo consistindo em gel de sílica, dessecantes de argila, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, óxido de cálcio, zeólito, alumina ativada, carbono ativado, alumina, bauxita, sulfato de cálcio anidro, argila bentonita ativada, argila absorvente de água, peneira molecular e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente o dessecante é selecionado a partir do grupo consistindo em gel de sílica, dessecantes de argila, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, óxido de cálcio, zeólito, alumina ativada, carbono ativado e combinações dos mesmos.
[0091] Quando o recipiente é uma garrafa, o recipiente preferivelmente contém um dessecante.
[0092] O recipiente pode conter um absorvente de oxigênio.
[0093] Os absorventes de oxigênio absorvem e removem oxigênio do ar. Os exemplos de um absorvente de oxigênio incluem substâncias com base em metal que removem oxigênio pela reação com o mesmo pela ligação química, geralmente formando um componente de óxido metálico. As substâncias com base em metal incluem ferro elementar assim como óxido de ferro, hidróxido de ferro, carbeto de ferro e os semelhantes. Outros metais para o uso como absorventes de oxigênio incluem níquel, estanho, cobre e zinco. Os materiais adicionais para absorventes de oxigênio incluem compostos orgânicos de peso molecular baixo tais como ácido ascórbico, ascorbato sódio, catecol e fenol; e materiais poliméricos incorporando uma resina e um catalisador. Antioxidante
[0094] A formulação pode compreender ainda um antioxidante, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,001 a 5% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,001 a 2,5% em peso, com base na composição total.
[0095] O antioxidante pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxitolueno butilado, hidroxil anisol butilado, alfa- tocoferol (Vitamina E), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido etilenodiamino tetra-acético, cloridreto de cisteína, ácido cítrico, citrato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, lecitina, galato de propila, sulfato de sódio, monotioglicerol e misturas dos mesmos.
[0096] Um grupo preferido de antioxidantes é alfa-tocoferol (Vitamina E), monotioglicerol, ácido ascórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos. Um antioxidante preferido é alfa-tocoferol (Vitamina E).
[0097] Vantajosamente quando a formulação compreende um antioxidante a estabilidade da formulação pode ser melhorada ainda mais. Agentes Adicionais
[0098] A formulação pode adicionalmente compreender um agente flavorizante, tal como hortelã.
[0099] A formulação pode adicionalmente compreender um adoçante, tal como sacarose. Formas
[00100] A formulação de acordo com a invenção pode estar em uma forma de dosagem oral selecionada do grupo consistindo em gel mucoadesivo, um comprimido, um pó, uma cápsula de gel líquido, uma cápsula sólida, uma solução oral, grânulo ou extrusados. Um grupo preferido de formas de dosagem oral é o grupo consistindo em uma cápsula de gel e uma cápsula sólida.
[00101] A forma de dosagem oral preferivelmente compreende um agente de liberação modificado.
[00102] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de polimetacrilato, derivados de hipromelose, derivados de acetato de polivinila, derivados de éter polivinílico, derivados de celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
[00103] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em derivados de polimetacrilato (tais como um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato, um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila ou um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila); derivados de hipromelose (tais como acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS) e ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP)); derivados de acetato de polivinila (tais como ftalato acetato de polivinila (PVAP)); derivados de éter polivinílico (tal como um copolímero de éter metil vinílico e anidrido maléico); derivados de celulose (tais como acetato ftalato de celulose (CAP), acetato tereftalato de celulose, acetato isoftalato de celulose, acetato butirato de celulose (CAB), acetato trimelitato de celulose (CAT), acetato succinato de celulose (CAS), etil celulose, metil celulose); goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico, ceras e misturas dos mesmos.
[00104] O agente de liberação modificado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato, um copolímero do ácido metacrílico e metacrilato de metila, um copolímero do ácido metacrílico e acrilato de etila, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), um copolímero de éter metil vinílico e anidrido maléico, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato butirato de celulose (CAB), acetato trimelitato de celulose (CAT), acetato succinato de celulose (CAS), etil celulose, metil celulose, goma laca, goma gelana, zeína, ácido algínico e ceras.
[00105] O agente de liberação modificado pode ser um agente resistente a ácido.
[00106] O agente de liberação modificado pode ser um agente entérico.
[00107] Um grupo preferido de formas de dosagem oral é o grupo consistindo em uma cápsula em gel e uma cápsula sólida. Quando a composição farmacêutica oral está na forma de dosagem de uma cápsula, a formulação farmacêutica está contida na cápsula e a cápsula compreende o agente de liberação modificado (como parte do material de cápsula ou a cápsula compreende um revestimento que compreende o agente de liberação modificado).
[00108] A cápsula pode compreender o agente de liberação modificado como parte do material de cápsula, por exemplo uma cápsula que é fabricada a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado.
[00109] A cápsula pode ser revestida com um revestimento compreendendo o agente de liberação modificado, por exemplo uma cápsula que não é fabricada a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado, mas que é revestida com um revestimento que compreende o agente de liberação modificado.
[00110] A forma de dosagem oral pode ser uma cápsula que compreende um agente de liberação modificado, por exemplo uma cápsula que é fabricada a partir de um material que compreende um agente de liberação modificado e que é revestido com um revestimento que compreende o agente de liberação modificado.
[00111] A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem resistente a ácido.
[00112] A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem entérica, tal como uma cápsula entérica.
[00113] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser enchida dentro de cápsulas com um revestimento de liberação modificado, em que o revestimento compreende pelo menos um agente de liberação modificado.
[00114] A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser enchida dentro de cápsulas de liberação prolongada que compreende no mínimo um agente de liberação modificado como parte do material de cápsula.
[00115] Preferivelmente a cápsula de liberação modificada compreende uma hidroxipropil metil celulose (HPMC) modificada (também chamada de “derivado de hidroxipropil metil celulose” e “derivado de hipromelose”). Por exemplo, a cápsula de liberação modificada pode ser uma cápsula compreendendo acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMC- AS).
[00116] Preferivelmente a cápsula de liberação modificada compreende um revestimento compreendendo acetato ftalato de celulose (CAP). Formulações Preferidas
[00117] É preferido que a formulação oral tipo IV de acordo com a invenção é um sólido na temperatura e pressão ambientes, isto é preferivelmente a formulação é um sólido a 20ºC e 101325 Pa (1 atm). Tais formulações são tipicamente fluidas durante a fabricação, sólidas na temperatura ambiente e tornam-se fluidas novamente a 37ºC. Para os propósitos da invenção, um gel é considerado ser um sólido.
[00118] A formulação pode compreender cerca de 20 a 65% de solvente e cerca de 25 a 75% em peso de poloxâmero, com base na formulação farmacêutica.
[00119] A formulação pode compreender cerca de 20 a 50% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 25 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00120] A formulação pode compreender cerca de 20 a 30% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00121] Preferivelmente a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de canabinoide, cerca de 20 a 30% em peso de solvente e dois poloxâmeros, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00122] Preferivelmente a formulação compreende pelo menos um canabinoide, em que o canabinoide é CBD; pelo menos dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188; e um solvente, em que o solvente é citrato de trietila. Mais preferivelmente a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de CBD; cerca de 20 a 30% em peso de citrato de trietila; e dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 30 a 60% em peso, com base na formulação farmacêutica.
[00123] Em uma formulação altamente preferida, a formulação compreende cerca de 20 a 30% em peso de CBD; cerca de 20 a 30% em peso de citrato de trietila; um antioxidante, em que o antioxidante é alfa-tocoferol; e dois poloxâmeros, em que os poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188, em que a quantidade total de poloxâmero é de cerca de 40 a
50% em peso, com base na formulação farmacêutica. Nesta formulação preferida, a formulação está na forma de uma forma de dosagem oral, em que a forma de dosagem oral é uma cápsula; e a cápsula compreende um agente de liberação modificado. Nesta formulação preferida, a forma de dosagem oral está contida em uma embalagem alveolar.
[00124] Preferivelmente a formulação consiste em pelo menos um canabinoide; pelo menos um poloxâmero; um solvente; e opcionalmente um antioxidante, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (1)
A R1 OR2 (D) em que R, e R> são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O)CH;, CH;OH e C(0)JOCH;CH;3; R; é independentemente selecionado de CH3, CH;OH, OH, CH;OC(O)CH; e CH;C(0)CH;CH;; e Ra é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCH;CH;.
[00125] O seguinte representa formulações preferidas de acordo com a invenção que são capazes de formar um gel na temperatura corporal.
[00126] Uma formulação farmacêutica oral preferida (gel sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 34% em peso de poloxâmero 124; 15% em peso de poloxâmero 188; e 26% em peso de propileno glicol.
[00127] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 34% em peso de poloxâmero 124; 15% em peso de poloxâmero 188; e 26% em peso de diacetina.
[00128] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel semissólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 25% em peso de poloxâmero 124; 25% em peso de poloxâmero 407; e 25% em peso de propileno glicol.
[00129] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de propileno glicol.
[00130] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 35% em peso de canabidiol; 28% em peso de poloxâmero 124; 16% em peso de poloxâmero 188; e 22% em peso de propileno glicol.
[00131] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 12,5% em peso de canabidiol; 38% em peso de poloxâmero 124; 19% em peso de poloxâmero 188; e 30% em peso de propileno glicol.
[00132] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de diacetina.
[00133] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 30% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 43% em peso de diacetina.
[00134] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de triacetina.
[00135] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel semissólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de propileno glicol.
[00136] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de citrato de trietila.
[00137] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidiol; 27% em peso de poloxâmero 188; e 48% em peso de citrato de trietila.
[00138] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Gel na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 27% em peso de poloxâmero 188; e
48% em peso de citrato de trietila.
[00139] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de propileno glicol.
[00140] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 20% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124; 25% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de triacetina.
[00141] Uma formulação farmacêutica oral preferida adicional (Sólida na temperatura ambiente) compreende 25% em peso de canabidivarina; 35% em peso de poloxâmero 124; 20% em peso de poloxâmero 188; e 20% em peso de citrato de trietila. Tratamento
[00142] A formulação é para o uso em terapia, preferivelmente para o uso na epilepsia pediátrica.
[00143] A formulação também pode ser usada no tratamento de uma doença ou distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de Cannabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce,
Doença de Alzheimer e autismo.
[00144] Como já estabelecido, canabidiol é preferido para o uso na presente invenção. Canabidiol pode ser usado no tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas. O mesmo é particularmente eficaz em reduzir convulsões em pacientes sofrendo com as etiologias que incluem: Síndrome de Lennox- Gastaut; complexo de Esclerose Tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose; CDKL5; Dupl5q; síndrome de Jeavons; Epilepsia de Ausência Mioclônica; Lipofuscinoses ceróide neuronal (NCL) e anomalias cerebrais.
[00145] Além disso, uma formulação compreendendo CBDV e/ou CBDA pode ser usada no tratamento de distúrbios do espectro do autismo, em particular a síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman, ADHD e distúrbios hipercinéticos, tais como síndrome de Tourette e distonias. Assim, a formulação compreendendo CBDV e/ou CBDA pode ser útil em um método de tratamento de tais distúrbios.
[00146] A formulação da invenção pode ser útil em um Método para tratar um paciente tendo um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de Cannabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
[00147] Quando canabidiol é usado na formulação, a formulação pode ser útil em um método de tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais em um paciente, em particular, convulsões simples ou complexas. O mesmo é particularmente eficaz em um método de reduzir convulsões em pacientes sofrendo com etiologias que incluem: Síndrome de Lennox -Gastaut; Complexo de Esclerose Tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose;
CDKLS5; Dupl5g; síndrome de Jeavons; Epilepsia de Ausência Mioclônica; Lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL) e anomalias cerebrais.
[00148] Os métodos de tratamento compreendem administrar um paciente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação ou de um canabinoide em uma formulação de acordo com a presente invenção. Definições
[00149] “Canabinoides” são um grupo de compostos incluindo os endocanabinoides, os fitocanabinoides e aqueles que não são nem endocanabinoides nem fitocanabinoides, a seguir “sintocanabinoides”.
[00150] “Endocanabinoides” são canabinoides endógenos, que são ligantes de alta afinidade dos receptores CB1 e CB2.
[00151] “Fitocanabinoides” são canabinoides que se originam na natureza e podem ser encontrados na Cannabis. Os fitocanabinoides podem estar presentes em um extrato incluindo um ingrediente ativo botânico, isolado ou reproduzido sinteticamente.
[00152] “Sintocanabinoides” são aqueles compostos capazes de interagir com os receptores de canabinoide (CB1 e/ou CB2) mas não são encontrados endogenamente ou na planta Cannabis. Os exemplos incluem WIN 55212 e rimonabant.
[00153] Um “fitocanabinoide isolado” é um que foi extraído da planta Cannabis e purificado até um tal grau que todos os componentes adicionais tais como canabinoides secundários e menores e a fração não canabinoide foram removidos.
[00154] Um “canabinoide sintético” é um que foi produzido pela síntese química. Este termo inclui modificar um fitocanabinoide isolado, por exemplo, pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00155] Um canabinoide “substancialmente puro” é definido como um canabinoide que esteja presente em mais do que 95% (p/p) puro. Mais preferivelmente mais do que 96% (p/p) até 97% (p/p) até 98% (p/p) a 99%%
(p/p) e superior.
[00156] Um canabinoide “altamente purificado” é definido como um canabinoide que tenha sido extraído da planta Cannabis e purificado até o grau que outros componentes canabinoides e não canabinoides que são coextraídos com os canabinoides foram substancialmente removidos, tal que o canabinoide altamente purificado seja maior do que ou igual a 95% (p/p) puro.
[00157] Um “ingrediente ativo botânico” ou “BDS” é definido no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research como: “Um fármaco derivado a partir de uma ou mais plantas, algas ou fungos microscópicos. O mesmo é preparado a partir de matérias-primas botânicas por um ou mais dos seguintes processos: pulverização, decocção, expressão, extração aquosa, extração etanólica ou outros processos similares.”
[00158] Uma ingrediente ativo botânico não inclui uma substância altamente purificada ou quimicamente modificada derivada a partir de fontes naturais. Assim, no caso de Cannabis, a BDS derivada a partir das plantas Cannabis não incluem canabinoides altamente purificados de grau de Farmacopéia.
[00159] Um “óleo” é tipicamente definido como um único composto ou uma mistura de compostos que são tanto hidrofóbicos quanto lipofílicos. Os óleos exemplificativos incluem triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, ácido graxos e ésteres de ácido graxo. Triglicerídeos, diglicerídeos e monoglicerídeos são ésteres derivados a partir de glicerol e três, dois ou um ácido graxo. Diglicerídeos e triglicerídeos podem ter o mesmo ou podem ter ácidos graxos diferentes para cada ligação de éster. Os ácidos graxos exemplificativos incluem ácidos carboxílicos com uma cadeia carbônica saturada ou insaturada, linear ou ramificada, tais como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido eláidico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoeláidico, ácido ao- linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e ácido docosa-hexaenóico. Misturas exemplificativas de óleos incluem gorduras e ceras vegetais e animais tais como óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, óleos de nozes, óleo de anis, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo do caroço de damasco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de amêndoa, óleo de nozes, óleo de caju, óleo de farelo de arroz, óleo de semente de papoula, óleo de semente de algodão, óleo de canola, óleo de sésamo, óleo de sésamo hidrogenado, óleo de coco, óleo de linhaça, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de noz moscada, óleo de coentro, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de cártamo, manteiga de cacau, óleo de palma, óleo de dendê, óleo de girassol, óleo de colza, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, óleo de borragem, cera de abelha, lanolina, vaselina, óleo mineral e óleo mineral leve. Para os propósitos da presente invenção canabinoides não são considerados ser óleos.
[00160] Um “álcool” tem o seu significado padrão dentro da técnica. O mesmo inclui etanol, propanol, etc.
[00161] “Temperatura e pressão ambientes” é aqui definido como 20ºC e 101325 Pa (1 atm).
[00162] “Liberação modificada” como aqui usado se refere ao processo e resulta da modificação de uma forma de dosagem oral para liberar um fármaco com uma demora depois da sua administração oral ou por um período prolongado de tempo ou a um alvo específico. Para os propósitos da presente invenção, hidroxipropil metil celulose (HPMC) não é considerado um agente de liberação modificado.
[00163] “Resistente a ácido” ou “resistência a ácido” como aqui usado significa que a forma de dosagem oral não dissolve (ou desintegra) substancialmente em soluções com um pH de menos do que 5, preferivelmente menos do que 4, mais preferivelmente menos do que 3, ainda mais preferivelmente menos do que 2; mas não dissolve em soluções com um pH de mais do que 5. Por exemplo, a forma de dosagem oral pode não dissolver em ácido graxo.
[00164] O termo “entérico” significa que a forma de dosagem oral não dissolve (ou desintegra) substancialmente em ácido gástrico (no estado alimentado ou em jejum) ou no estômago, mas dissolve nos intestinos (intestino delgado, intestino grosso). Por exemplo, a forma de dosagem oral pode dissolver substancialmente no jejuno ou cólon, etc. Exemplos
1. Procedimentos analíticos, canabinoides e excipientes usados nos exemplos
1.1 Procedimento de re-hidratação (UR)
[00165] Uma formulação farmacêutica oral tipo IV (OPF) compreendendo pelo menos um canabinoide, pelo menos um solvente e pelo menos um poloxâmero foi re-hidratado pela adição de 20 mL de água para injeções na temperatura ambiente (UR-RT) ou pela adição de 20 mL de água para injeções a 37ºC (UR-37) em frascos de vidro transparentes incolores Classe-3. Os frascos foram turbilhonados durante 10 segundos.
1.2. Teste quanto à aparência das OPF
[00166] A viscosidade, homogeneidade e clareza das OPF foram checadas visualmente.
1.3. Aparência de OPF re-hidratada
[00167] Depois da re-hidratação, a formulação é checada visualmente na homogeneidade e presença de partículas e/ou OPF não re-hidratada. À presença de espuma é uma indicação que poloxâmero suficiente é usada para re-hidratar o(s) canabinoide(s).
1.4. Liberação de canabinoide no fluido de re-hidratação
[00168] A liberação de canabinoide no fluido de re-hidratação foi testada como segue: A OPF reidratada foi submetida para análise de HPLC. Equipamento: Sistema de HPLC com detetor de UV de comprimento de onda variável ou detetor de diodo. Coluna: Ace C18-AR 150 x 4,6 mm, 3 um. Pré- Coluna: Ace C18-AR Guard Cartridge. Fase Móvel: Acetonitrila: 0,25% de ácido acético (62%:38%). Temperatura de Coluna: 38ºC. Taxa de fluxo: 1,0 ml min-1. Detecção: 220 nm. Injeção Volume: 10 ul. Tempo de Condução 25 minutos. Preparação de amostra: preparar precisamente amostras de teste em uma concentração aproximada de 0,15 mg/ml em triplicata. As amostras podem ser preparadas em uma concentração mais alta para garantir quantificação precisa das substâncias relacionadas ou degradantes. 0,1 mL de OPF re-hidratada foi diluída com 10 mL de etanol; 10 uL foram injetados dentro do sistema de HPLC.
1.5. Canabinoides
[00169] CBD: CBD sintético, derivado de planta contendo ceras e derivado de planta recristalizado CBD (CBD-r). CBDV derivado de planta e CBDV sintético.
1.6. Excipientes
[00170] Lutrol 144 (BASF, poloxâmero 124: P1I24), Lutrol F68 (BASF, poloxâmero 188: P188), Lutrol F87 (BASF, poloxâmero 237: P237), Lutrol FIO8 (BASF, poloxâmero 338: P338), Lutrol F127 (BASF, poloxâmero 407, P407), glicerol (Sigma: gly), diacetina (Sigma: di), triacetina (Sigma: tri), propileno glicol (Sigma: PG), etanol (Fischer), diacetato de propileno glicol (Sigma: PGDA), citrato de trietila (Sigma: TEC).
1.7. Procedimento de Fusão
[00171] A menos que de outro estabelecido todas as formulações foram produzidas usando o seguinte método. Os excipientes e canabinoides são pesados em um vaso e são aquecidos até fundidos. No resfriamento do gel é enchido em cápsulas ou frascos em peso. A viscosidade do gel é uma função de temperatura que possibilita a flexibilidade de enchimento em HPMC, cápsulas de Gelatina e Gelatina mole.
[00172] Alternativamente, as formulações com base em gel podem ser fabricadas onde os excipientes e canabinoides podem ser dissolvidos dentro de um solvente orgânico tal como, etanol, metanol, propanol e enchido dentro de frascos de vidro com uma etapa de processo de evaporar o solvente orgânico para deixar o gel no frasco.
2. Estabilidade
[00173] A estabilidade da formulação como um produto isolado foi medido assim como a estabilidade da formulação armazenada em um recipiente de acordo com a invenção. Os estudos de estabilidade demonstram que o produto isolado tem boa estabilidade na armazenagem, mas a estabilidade é melhorada quando o produto é armazenado em um recipiente e melhorado adicionalmente quando o recipiente é uma embalagem alveolar com uma película de formação e um material de cobertura que compreendem alumínio (embalagens alveolares Alu/Alu).
3. Estabilidade isolada
[00174] A estabilidade da OPF foi executada de acordo com ICH Guidance QI A - QIF. As amostras foram armazenadas a 25ºC + 2ºC/60% de UR + 5%, 30ºC + 2ºC/65% de UR + 5% de UR e 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5%. Estabilidade de OPF foi montada pela análise química e aparência descrita acima. A análise química foi realizada por um método de HPLC indicando estabilidade, descrito acima. O número de experimentos repetidos para cada ponto de tempo foi 3, exceto em 6 meses, quando 6 experimentos repetidos foram conduzidos. A preparação de amostra: 0,1 mL de OPF re- hidratado foi diluído com 10 mL de etanol; 10 uL foram injetados dentro do sistema de HPLC.
[00175] A seguinte formulação foi preparada para o uso no estudo de estabilidade isolada.
[00176] Formulação Tipo IV (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; e 25% p/p de citrato de trietila.
[00177] O propósito do teste de estabilidade é prover evidência sobre como a qualidade de um produto de fármaco varia com o tempo sob a influência de uma variedade de fatores ambientais tais como temperatura e umidade. De modo a ilustrar que as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem excelente estabilidade, a estabilidade da OPF foi executada de acordo com ICH Guidance Q1A - QIF.
[00178] Os resultados do estudo de estabilidade são representados nas Tabelas 1 a 3 abaixo. A Tabela 1 apresenta os dados para amostras armazenadas a 25ºC + 2ºC/60% de UR + 5%. A Tabela 2 apresenta os dados para amostras armazenadas a 30ºC + 2ºC/65% de UR + 5% de UR. A Tabela 3 apresenta os dados para amostras armazenadas a 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5%. Tabela 1 nRERRERIAIkP A a Lo IT 3 ] 6 [IT 7 || Tabela 2
A O Tabela 3 Ponto de Tempo (Meses) | o 3 Teor de CBD (mg/Cápsula) 149,13 148,02
[00179] Como mostrado nas Tabelas 1 a 3, as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem excelente estabilidade, mesmo sob condições extenuantes, tais como 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5%. Mesmo que sob condições de armazenagem de 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5%, 98% do Teor de CBD inicial foram recuperados depois de 6 meses.
[00180] Em resumo, foi mostrado que uma formulação Tipo IV de acordo com a invenção, exibe excelente estabilidade.
4. Estabilidade em um Recipiente
[00181] O propósito do teste de estabilidade é prover evidência de como a qualidade de um produto de fármaco varia com o tempo sob a influência de uma variedade de fatores ambientais tais como temperatura e umidade. De modo a ilustrar que as formulações contidas em um recipiente de acordo com a invenção exibem excelente estabilidade, a estabilidade foi testada.
[00182] Três conjuntos de amostra foram avaliadas no estudo. As seguintes formulações foram preparadas para o uso na estabilidade no estudo de recipiente.
[00183] A amostra 1 (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; e 25% p/p de citrato de trietila. As cápsulas foram contidas em embalagens alveolares de PVC.
[00184] A amostra 2 (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 39,9% p/p de P188; 25% p/p de citrato de trietila e 0,1% de alfa- tocoferol. As cápsulas foram contidas em embalagens alveolares de PVC.
[00185] Amostra 3 (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 39,9% p/p de P188; 25% p/p de citrato de trietila e 0,1% de alfa- tocoferol. As cápsulas foram contidas em embalagens alveolares alu-alu.
[00186] A estabilidade foi avaliada de acordo com ICH Guidance QI A - QIF. As amostras foram armazenadas a 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5%, que são as condições para estudo acelerado e são altamente exigentes. À estabilidade da OPF foi avaliada pela análise química e aparência descrita acima. A análise química foi realizada por um método de HPLC indicando estabilidade, descrito acima. O número de experimentos de repetição para cada Ponto de Tempo foi 3. Preparação de amostra: 0,1 mL de OPF re- hidratada foi diluída com 10 mL de etanol; 10 uL foram injetados dentro do sistema de HPLC.
[00187] As quantidades de CBE 1, CBE II, OH-CBD e RRT 0,96 foram medidas em alíquotas recolhidas em O, 3, 9, 12 e 24 semanas.
[00188] Os resultados do estudo são apresentados na Tabela 4 abaixo.
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[00189] O peso das formulações contidas em um recipiente de acordo com a invenção também foi medido depois da armazenagem a 40ºC + 2ºC/75% de UR + 5% durante 24 semanas. O aumento no peso da cápsula é indicativo de entrada de umidade. Os resultados são apresentados na Tabela 5 abaixo e são expressos como um aumento percentual no peso da cápsula em 24 semanas versus o peso da cápsula na semana 0. Tabela 5 Amostra 1
5. Biodisponibilidade
[00190] De modo a ilustrar que as formulações Tipo IV de acordo com a invenção exibem biodisponibilidade melhorada em relação às formulações Tipo I e Tipo III, uma comparação foi feita e a biodisponibilidade para cada formulação medida. Os resultados do estudo de biodisponibilidade são reapresentados na Tabela 6 abaixo.
[00191] O resultado do estudo também é representado na Figura 1. Como pode ser observado, a formulação Tipo IV, de acordo com a presente invenção exibe biodisponibilidade melhorada comparada com as formulações Tipo I e Tipo III tendo a mesma concentração de CBD. Como mostrado na Tabela 6, o resultado de 50 indivíduos parece ser uma anomalia porque o mesmo falha fora da tendência geral de biodisponibilidade melhorada. Isto é claramente mostrado na Figura 1, a despeito da inclusão da anomalia.
[00192] Em resumo, foi mostrado que uma formulação Tipo IV, como classificada pelo Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo, exibe biodisponibilidade melhorada para CBD.
5.1. Detalhes do estudo de PK para medição de biodisponibilidade
[00193] Os cães Beagle (supridos pela Charles River UK) receberam doses de cápsula oral em um nível alvo de 15 mg/kg. As cápsulas usadas foram cápsulas de gelatina de tamanho “O' e os animais receberam um fluxo de água de 100 mL depois que cada cápsula foi administrada. O volume de sangue recolhido em cada tempo de amostragem foi de 2 mL e foi coletado principalmente da veia jugular. Em umas poucas ocasiões, as amostras da veia cefálica foram coletadas. Os tempos de amostragem foram: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 h após a dose. A determinação de CBD, 6-OH CBD, THC e 11 OH THC no plasma canino foi realizado pela precipitação de proteína com cromatografia líquida de fase reversa com detecção espectrométrica de massa em tandem. O LLOQ de CBD foi 1 ng/ml e todos os metabólitos tiveram um LLOQ de 0,5 ng/ml.
[00194] A dose equivalente humana (HED) pode ser estimada usando a seguinte fórmula: HED = Dose animal (mg/kg) multiplicada pelo Km Animal Km Humano
[00195] O Km para um cão é 20 e o Km para um ser humano é 37.
[00196] Assim, para um ser humano uma dose de 15 mg/kg em um cão é igual a uma dose humana de cerca de 8,1 mg/kg.
5.2 Formulações para medição de biodisponibilidade
[00197] Diacetina foi pesada em peso dentro de um frasco seguido pela P124 diretamente no topo. O P188 foi pesado e adicionado ao vaso contendo a diacetina e P124. Finalmente, a quantidade desejada de CBD é pesada e adicionada ao vaso e aquecida (100ºC) até fundida com um turbilhão para garantir um gel homogêneo. No resfriamento (30 a 40ºC) o gel é enchido dentro de cápsulas ou frascos em peso. A viscosidade do gel é uma função da temperatura que possibilita a flexibilidade de enchimento dentro de cápsulas de HPMC, Gelatina e Gelatina mole. Na temperatura ambiente, os géis de dose de CBD baixa foram sólidos ao passo que as formulações de CBD de carga mais alta permaneceram um gel.
[00198] As seguintes formulações foram preparadas para o uso no estudo de PK.
[00199] Gel Tipo IV (125 mg/g): 12,5% p/p de CBD; 38% p/p de
P124; 19% p/p de P188; e 30% p/p de diacetina. Liberação = 99,3%. Aparência = gel sólido.
[00200] Gel Tipo IV (250 mg/g): 25% p/p de CBD; 34% p/p de P124; 15% p/p de P188; e 26% p/p de diacetina. Liberação = 97,4%. Aparência = gel claro.
[00201] Em ambas as formulações de gel, o CBD usado foi uma forma altamente purificada.
[00202] SEDDS Tipo III(1) (250 mg/g): CBD formulado com 15% em peso de óleo, 45% em peso de tensoativos solúveis em água e 40% em peso de cossolvente hidrofílico.
[00203] SEDDS Tipo III(ii) 250 mg/g): CBD formulado com 31% em peso de óleo, 45% em peso de tensoativos solúveis em água e 24% em peso de cossolvente hidrofílico.
Wc TT / ADA / S£ | SS S/S E - =| Ff / == E ns ele /o/o =" = el S/S) = «Ss Sa E/S ef pe pe de pede) m la a m" A 1. ce] Ss e | | |ejlajs) os < ek | ee mo o 2 g ã v< 5 en o ã SINES ETYT s " ê õ = 3) + - = "Fe s 2) $- |Ro 2 e
S É - a j&ã|- =. < in [|| 2" [Ro 2 s 2 38 El - o SE 8 E) TZ | S|= E «SN = 2 E = 2 | É se = ala ê, = /s ars & SIZ/Z 3 a Tl lZ|x ã 7 - s Ê e 3 2 > e a & = = sz a | | T|N ||| | ss 2 DN] Nm , 8 | É 1 = = a | é F-) ei + = 8
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Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um canabinoide; pelo menos um poloxâmero; e um solvente, em que o solvente é definido de acordo com a fórmula (1) R$ ORZ(D em que R; e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, C(O0)CH3, OH, C(O0)CH3, CH;OH e C(0)JOCH;CH;3; R; é independentemente selecionado de CH3, CH;yOH, OH, CH;OC(O)CH;3 e CH;C(0)CH;CH;3; e Ru é independentemente selecionado de hidrogênio e C(0)OCHCH;; em que a formulação farmacêutica oral está contida em um recipiente.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o recipiente é uma embalagem alveolar.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a embalagem alveolar compreende uma película de formação de cavidade compreendendo alumínio e um material de cobertura compreendendo alumínio.
4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um poloxâmero é definido de acordo com a fórmula (II) CcHz3
AA b a) em que cada a é independentemente um número inteiro de 10 a
110 e b é um número inteiro de 20 a 60.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que cada a é 12 e b é 20.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que cada a é 80 e b é 27.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é poloxâmero 124 ou poloxâmero 188 ou uma mistura dos mesmos.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de poloxâmero está presente em uma quantidade de cerca de 25 a 75% em peso, com base na composição total, preferivelmente de cerca de 25 a 60% em peso, mais preferivelmente de cerca de 30 a 60% em peso.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende dois poloxâmeros.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que os dois poloxâmeros são poloxâmero 124 e poloxâmero 188.
11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em diacetina, propileno glicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em propileno glicol, diacetato de propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em propileno glicol, citrato de trietila e misturas dos mesmos.
14. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente é citrato de trietila.
15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o solvente está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80% em peso, com base na composição total, preferivelmente de cerca de 20 a 80% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 65% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 20 a 50% em peso, o mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso.
16. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é selecionado a partir do grupo consistindo em canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCV), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), canabigerol (CBG), variante de canabigerol propila (CBGV), canabiciclol (CBL), canabinol (CBN), variante de canabinol propila (CBNV), canabitriol (CBO), tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra- hidrocanabinólico (THCA), tetra-hidrocanabivarina (THCV) e ácido tetra- hidrocanabivarínico (THCVA) e combinações dos mesmos.
17. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é canabidiol (CBD) ou canabidivarina (CBDV), preferivelmente canabidiol.
18. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é sintético ou altamente purificado a partir da sua fonte natural.
19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o canabinoide está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50% em peso, com base na composição total, preferivelmente de cerca de 10 a 30% em peso, mais preferivelmente de cerca de 20 a 30% em peso.
20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante, preferivelmente em uma quantidade de 0,001 a 5% em peso, mais preferivelmente de 0,001 a 2,5% em peso, com base na composição total.
21. Formulação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxiltolueno butilado, hidroxil anisol butilado, alfa- tocoferol (Vitamina E), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido etilenodiamino tetra-acético, cloridreto de cisteína, ácido cítrico, citrato de sódio, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, lecitina, galato de propila, sulfato de sódio, monotioglicerol e misturas dos mesmos.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em alfa-tocoferol (Vitamina E), monotioglicerol, ácido ascórbico, ácido cítrico e misturas dos mesmos.
23. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma formulação do Tipo IV ou semelhante ao Tipo IV conforme o Sistema de Classificação de Formulação de Lipídeo.
24. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação é substancialmente livre de óleo.
25. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação é um sólido a 20ºC e 101325 Pa (1 atm).
26. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o recipiente compreende um dessecante.
27. Formulação de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o dessecante é selecionado a partir do grupo consistindo em gel de sílica, dessecantes de argila, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, óxido de cálcio, zeólito, alumina ativada, carvão vegetal ativado, alumina, bauxita, sulfato de cálcio anidro, argila bentonita ativada, argila absorvente de água, peneira molecular e combinações dos mesmos.
28. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma forma de dosagem oral selecionada do grupo consistindo em gel mucoadesivo, um comprimido, um pó, uma cápsula de gel líquido, cápsula sólida, uma solução oral, grânulo ou extrusados.
29. Formulação de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral compreende um agente de liberação modificado.
30. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para o uso em terapia.
31. Formulação para uso como definido na reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o indivíduo em tratamento tem menos de 18 anos de idade.
32. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de Cannabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
33. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 29, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas.
34. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é CBDV e/ou CBDA, para o uso no tratamento de distúrbios do espectro do autismo, em particular síndrome de Rett, síndrome do X Frágil, síndrome de Angelman, ADHD e distúrbios hipercinéticos, tais como síndrome de Tourette e distonias.
35. Método para tratar um paciente tendo uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de Cannabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ao paciente.
36. Método para tratar um paciente tendo convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ao paciente.
37. Método para tratar um paciente tendo um distúrbio do espectro do autismo ou distúrbio hipercinético, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma formulação como definida em qualquer uma das
TI reivindicações 1 a 29 ao paciente, em que o canabinoide é CBDV e/ou CBDA.
38. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionados a partir do grupo consistindo em Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia refratária, esquizofrenia, espasmos juvenis, síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa, tumores cerebrais, dor nefropática, distúrbio do uso de Cannabis, distúrbio do estresse pós-traumático, ansiedade, psicose precoce, Doença de Alzheimer e autismo.
39. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de convulsões atônicas, de ausência ou parciais, em particular, convulsões simples ou complexas.
40. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do espectro do autismo ou um distúrbio hipercinético, em que o canabinoide é CBDV e/ou CBDA.
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