JP7778419B2 - 式ｉ化合物の結晶形およびその製造と使用 - Google Patents
式ｉ化合物の結晶形およびその製造と使用Info
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Description
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、式Ｉ化合物の結晶形およびその製造と使用に関する。
式Ｉで表される化合物シリーズはＢ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤であり、上海摯盟医薬科技有限公司によって開発され、臨床実験の段階にある新たなＢ型ウイルス性肝炎の薬物である。現在、市販のＢ型肝炎の薬物は有限的にＢ型肝炎ウイルスの複製を抑え、そして肝硬変の進展を遅延させることができるが、慢性Ｂ型肝炎を治癒できるものが少ない。式Ｉ化合物はＨＢＶのヌクレオカプシドの形成を抑制することによって慢性Ｂ型肝炎の機能的治癒率を向上させ、臨床前の研究結果では、優れた安全性および有効性が示された。
現在、上記式Ｉ化合物の結晶形に関する関連報告がなく、さらに当該化合物の薬らしさ、安全性や有効性などを最適化するため、本発明は式Ｉ化合物の結晶形およびその製造と使用を提供する。
本発明の目的は、純度がより高く、薬らしさがより良い式Ｉ化合物の結晶形およびその製造と使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式Ｉ化合物の結晶形であって、
以下の群から選ばれる結晶形を提供する：
１）ＸＲＰＤスペクトルが、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ａ；
２）ＸＲＰＤスペクトルが、２３．９４７±０．２°、１５．８６１±０．２°、１７．１０９±０．２°、１０．０６６±０．２°、１８．７３８±０．２°、３２．１５１±０．２°、８．８１２±０．２°、４．６４５±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｂ；
３）ＸＲＰＤスペクトルが、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｄ；
４）ＸＲＰＤスペクトルが、２０．１１５±０．２°、１８．２８７±０．２°、１０．００２±０．２°、１８．９６９±０．２°、１６．６０７±０．２°、９．１３２±０．２°、２８．２３８±０．２°、２５．２４３±０．２°、２３．６２６±０．２°、１１．７４５±０．２°、２４．０２２±０．２°、１２．５３８±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｅ；
５）ＸＲＰＤスペクトルが、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｆ；
６）ＸＲＰＤスペクトルが、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｇ。
１）ＸＲＰＤスペクトルが、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ａ；
２）ＸＲＰＤスペクトルが、２３．９４７±０．２°、１５．８６１±０．２°、１７．１０９±０．２°、１０．０６６±０．２°、１８．７３８±０．２°、３２．１５１±０．２°、８．８１２±０．２°、４．６４５±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｂ；
３）ＸＲＰＤスペクトルが、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｄ；
４）ＸＲＰＤスペクトルが、２０．１１５±０．２°、１８．２８７±０．２°、１０．００２±０．２°、１８．９６９±０．２°、１６．６０７±０．２°、９．１３２±０．２°、２８．２３８±０．２°、２５．２４３±０．２°、２３．６２６±０．２°、１１．７４５±０．２°、２４．０２２±０．２°、１２．５３８±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｅ；
５）ＸＲＰＤスペクトルが、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｆ；
６）ＸＲＰＤスペクトルが、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°からなる群から選ばれる３つまたは３つ以上の２θ値を有する、結晶形Ｇ。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°、１８．５４±０．２°、２５．６８７±０．２°、２７．６８±０．２°、９．０９１±０．２°、２１．２７５±０．２°、２８．２９１±０．２°、２７．３９７±０．２°、３５．１３６±０．２°、３３．７９２±０．２°、２３．７０２±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°、１８．５４±０．２°、２５．６８７±０．２°、２７．６８±０．２°、９．０９１±０．２°、２１．２７５±０．２°、２８．２９１±０．２°、２７．３９７±０．２°、３５．１３６±０．２°、３３．７９２±０．２°、２３．７０２±０．２°、２３．１９±０．２°、２７．９７４±０．２°、３１．０６８±０．２°、２９．１３９±０．２°、３１．５３５±０．２°、３４．７７５±０．２°、１９．９１２±０．２°、３６．５８±０．２°、３０．１８７±０．２°、３３．５３４±０．２°、１６．９３９±０．２°、１６．６８８±０．２°、３８．９８８±０．２°、２２．２７６±０．２°、３４．０６７±０．２°、３４．５４±０．２°、３５．５５１±０．２°、８．７８３±０．２°、２８．６３２±０．２°、３７．８７４±０．２°、３０．５２６±０．２°、３３．０９８±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°、１８．５４±０．２°、２５．６８７±０．２°、２７．６８±０．２°、９．０９１±０．２°、２１．２７５±０．２°、２８．２９１±０．２°、２７．３９７±０．２°、３５．１３６±０．２°、３３．７９２±０．２°、２３．７０２±０．２°、２３．１９±０．２°、２７．９７４±０．２°、３１．０６８±０．２°、２９．１３９±０．２°、３１．５３５±０．２°、３４．７７５±０．２°、１９．９１２±０．２°、３６．５８±０．２°、３０．１８７±０．２°、３３．５３４±０．２°、１６．９３９±０．２°、１６．６８８±０．２°、３８．９８８±０．２°、２２．２７６±０．２°、３４．０６７±０．２°、３４．５４±０．２°、３５．５５１±０．２°、８．７８３±０．２°、２８．６３２±０．２°、３７．８７４±０．２°、３０．５２６±０．２°、３３．０９８±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２、１７．９６７、１７．３５２、１２．４１４、２４．３９９、２６．５７８、１１．７６４、１９．１６、１６．４２３、２２．６７、１８．２６９、３２．３１８、１４．９２４、１８．５４、２５．６８７、２７．６８、９．０９１、２１．２７５、２８．２９１、２７．３９７、３５．１３６、３３．７９２、２３．７０２、２３．１９、２７．９７４、３１．０６８、２９．１３９、３１．５３５、３４．７７５、１９．９１２、３６．５８、３０．１８７、３３．５３４、１６．９３９、１６．６８８、３８．９８８、２２．２７６、３４．０６７、３４．５４、３５．５５１、８．７８３、２８．６３２、３７．８７４、３０．５２６、３３．０９８からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図１に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａは無水結晶形である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａの含有量は≦０．５％、好ましくは≦０．２％、より好ましくは≦０．１％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａは無水結晶形である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａの含有量は≦０．５％、好ましくは≦０．２％、より好ましくは≦０．１％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａは２４４－２４８℃に一つの吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａは、基本的に図３に示される通りのＴＧＡ／ＤＳＣチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａの純度は≧９９．５％、好ましくは≧９９．７％、より好ましくは≧９９．９％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａは、基本的に図３に示される通りのＴＧＡ／ＤＳＣチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ａの純度は≧９９．５％、好ましくは≧９９．７％、より好ましくは≧９９．９％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、２３．９４７±０．２°、１５．８６１±０．２°、１７．１０９±０．２°、１０．０６６±０．２°、１８．７３８±０．２°、３２．１５１±０．２°、８．８１２±０．２°、４．６４５±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、２３．９４７±０．２°、１５．８６１±０．２°、１７．１０９±０．２°、１０．０６６±０．２°、１８．７３８±０．２°、３２．１５１±０．２°、８．８１２±０．２°、４．６４５±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、２３．９４７±０．２°、１５．８６１±０．２°、１７．１０９±０．２°、１０．０６６±０．２°、１８．７３８±０．２°、３２．１５１±０．２°、８．８１２±０．２°、４．６４５±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、２３．９４７、１５．８６１、１７．１０９、１０．０６６、１８．７３８、３２．１５１、８．８１２、４．６４５からなる群の２θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図４に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図４に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは２１０℃の前に重量減少が４．７－８％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは１５０－１６５℃および２４５－２５０℃にそれぞれ一つの吸熱ピークがあり、ならびに／あるいは
前記結晶形Ｂは１８２－１９２℃に一つの放熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは１５０－１６５℃および２４５－２５０℃にそれぞれ一つの吸熱ピークがあり、ならびに／あるいは
前記結晶形Ｂは１８２－１９２℃に一つの放熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは、基本的に図５に示される通りのＴＧＡ／ＤＳＣチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは、溶媒和物である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｂは、溶媒和物である。
もう一つの好適な例において、結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°、１４．０４９±０．２°、１４．８７４±０．２°、２４．８３３±０．２°、１６．８８２±０．２°、２３．２９６±０．２°、２８．１４６±０．２°、１９．８８８±０．２°、１６．４１９±０．２°、３２．８３９±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°、１４．０４９±０．２°、１４．８７４±０．２°、２４．８３３±０．２°、１６．８８２±０．２°、２３．２９６±０．２°、２８．１４６±０．２°、１９．８８８±０．２°、１６．４１９±０．２°、３２．８３９±０．２°、２９．０３１±０．２°、２２．６６４±０．２°、１０．８１７±０．２°、３０．４２６±０．２°、３４．９０５±０．２°、３６．６９８±０．２°、２９．５２±０．２°、９．５６４±０．２°、２５．２２５±０．２°、３０．０４１±０．２°、３２．０９７±０．２°、３５．２１５±０．２°、３７．９７７±０．２°、３９．３８３±０．２°、３６．１９２±０．２°、３３．７６８±０．２°、３９．１２９±０．２°、１２．５２２±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、２４．３２４±０．２°、２６．５０５±０．２°、２１．７３７±０．２°、１７．７８３±０．２°、１６．０１８±０．２°、１９．３８３±０．２°、２７．２１４±０．２°、１３．２３４±０．２°、１３．４４６±０．２°、２０．４±０．２°、１４．０４９±０．２°、１４．８７４±０．２°、２４．８３３±０．２°、１６．８８２±０．２°、２３．２９６±０．２°、２８．１４６±０．２°、１９．８８８±０．２°、１６．４１９±０．２°、３２．８３９±０．２°、２９．０３１±０．２°、２２．６６４±０．２°、１０．８１７±０．２°、３０．４２６±０．２°、３４．９０５±０．２°、３６．６９８±０．２°、２９．５２±０．２°、９．５６４±０．２°、２５．２２５±０．２°、３０．０４１±０．２°、３２．０９７±０．２°、３５．２１５±０．２°、３７．９７７±０．２°、３９．３８３±０．２°、３６．１９２±０．２°、３３．７６８±０．２°、３９．１２９±０．２°、１２．５２２±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、２４．３２４、２６．５０５、２１．７３７、１７．７８３、１６．０１８、１９．３８３、２７．２１４、１３．２３４、１３．４４６、２０．４、１４．０４９、１４．８７４、２４．８３３、１６．８８２、２３．２９６、２８．１４６、１９．８８８、１６．４１９、３２．８３９、２９．０３１、２２．６６４、１０．８１７、３０．４２６、３４．９０５、３６．６９８、２９．５２、９．５６４、２５．２２５、３０．０４１、３２．０９７、３５．２１５、３７．９７７、３９．３８３、３６．１９２、３３．７６８、３９．１２９、１２．５２２からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図１０に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは１８０℃の前に重量減少が１６．８１％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは１８０℃の前に重量減少が１６．８１％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは１１１－１１５℃に一つの吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは２４３－２５０℃に一つの吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは２４３－２５０℃に一つの吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは、基本的に図１１に示される通りのＴＧＡ／ＤＳＣチャートを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは、溶媒和物である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｄは、溶媒和物である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、２０．１１５±０．２°、１８．２８７±０．２°、１０．００２±０．２°、１８．９６９±０．２°、１６．６０７±０．２°、９．１３２±０．２°、２８．２３８±０．２°、２５．２４３±０．２°、２３．６２６±０．２°、１１．７４５±０．２°、２４．０２２±０．２°、１２．５３８±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、２０．１１５±０．２°、１８．２８７±０．２°、１０．００２±０．２°、１８．９６９±０．２°、１６．６０７±０．２°、９．１３２±０．２°、２８．２３８±０．２°、２５．２４３±０．２°、２３．６２６±０．２°、１１．７４５±０．２°、２４．０２２±０．２°、１２．５３８±０．２°、２１．７０１±０．２°、１４．００６±０．２°、３０．３９２±０．２°、２９．１５１±０．２°、２７．５０９±０．２°、１６．０５７±０．２°、２１．０８５±０．２°、１９．３９±０．２°、２２．８７２±０．２°、２２．３２７±０．２°、６．９８４±０．２°、２６．４３１±０．２°、１２．８２４±０．２°、２６．８０２±０．２°、１５．０６６±０．２°、３３．３０１±０．２°、３８．９６８±０．２°、１０．５９７±０．２°、３１．９５±０．２°、３２．２６１±０．２°、３０．７３８±０．２°、３３．６８２±０．２°、１５．７２１±０．２°、３７．０９８±０．２°、２５．８３４±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、２０．１１５±０．２°、１８．２８７±０．２°、１０．００２±０．２°、１８．９６９±０．２°、１６．６０７±０．２°、９．１３２±０．２°、２８．２３８±０．２°、２５．２４３±０．２°、２３．６２６±０．２°、１１．７４５±０．２°、２４．０２２±０．２°、１２．５３８±０．２°、２１．７０１±０．２°、１４．００６±０．２°、３０．３９２±０．２°、２９．１５１±０．２°、２７．５０９±０．２°、１６．０５７±０．２°、２１．０８５±０．２°、１９．３９±０．２°、２２．８７２±０．２°、２２．３２７±０．２°、６．９８４±０．２°、２６．４３１±０．２°、１２．８２４±０．２°、２６．８０２±０．２°、１５．０６６±０．２°、３３．３０１±０．２°、３８．９６８±０．２°、１０．５９７±０．２°、３１．９５±０．２°、３２．２６１±０．２°、３０．７３８±０．２°、３３．６８２±０．２°、１５．７２１±０．２°、３７．０９８±０．２°、２５．８３４±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、２０．１１５、１８．２８７、１０．００２、１８．９６９、１６．６０７、９．１３２、２８．２３８、２５．２４３、２３．６２６、１１．７４５、２４．０２２、１２．５３８、２１．７０１、１４．００６、３０．３９２、２９．１５１、２７．５０９、１６．０５７、２１．０８５、１９．３９、２２．８７２、２２．３２７、６．９８４、２６．４３１、１２．８２４、２６．８０２、１５．０６６、３３．３０１、３８．９６８、１０．５９７、３１．９５、３２．２６１、３０．７３８、３３．６８２、１５．７２１、３７．０９８、２５．８３４からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図１４に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは２１０℃の前に重量減少が４．６９％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは２１０℃の前に重量減少が４．６９％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは１１０－１３０℃および１４０－１５５℃に吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは１７０－１８８℃に放熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは１７０－１８８℃に放熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｅは２４０－２５０℃に一つの吸熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＴＧＡ／ＤＳＣチャートは、基本的に図１５に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＥのＴＧＡ／ＤＳＣチャートは、基本的に図１５に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルは、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルは、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°からなる群から選ばれる１０つまたは１０つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルは、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°、１５．０５７±０．２°、２３．８４６±０．２°、１４．２５２±０．２°、７．４９８±０．２°、５．１９３±０．２°、１３．８０４±０．２°、２５．４７４±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルは、１１．２２８±０．２°、１８．５０３±０．２°、２１．７５３±０．２°、１６．７３７±０．２°、２０．３３１±０．２°、１９．２１±０．２°、１０．１５３±０．２°、２２．５３６±０．２°、１６．０５±０．２°、１０．７４９±０．２°、２０．６８７±０．２°、１１．８５１±０．２°、１２．６９２±０．２°、９．２４６±０．２°、１７．２５５±０．２°、１５．０５７±０．２°、２３．８４６±０．２°、１４．２５２±０．２°、７．４９８±０．２°、５．１９３±０．２°、１３．８０４±０．２°、２５．４７４±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルは、１１．２２８、１８．５０３、２１．７５３、１６．７３７、２０．３３１、１９．２１、１０．１５３、２２．５３６、１６．０５、１０．７４９、２０．６８７、１１．８５１、１２．６９２、９．２４６、１７．２５５、１５．０５７、２３．８４６、１４．２５２、７．４９８、５．１９３、１３．８０４、２５．４７４からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｆは２１０℃の前に２．６９５％の重量減少がある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｆは２１０℃の前に２．６９５％の重量減少がある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°からなる群から選ばれる６つまたは６つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°からなる群から選ばれる１０つまたは１０つ以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°、１３．８１５±０．２°、２４．９３５±０．２°、２７．６５２±０．２°、２１．０８８±０．２°、２６．１７７±０．２°、１７．５３４±０．２°、３０．８８９±０．２°、３５．２９３±０．２°、３３．９２２±０．２°、２９．８７５±０．２°、１６．３３４±０．２°、３８．６７４±０．２°、３８．５３８±０．２°、１４．５８７±０．２°、７．０４１±０．２°、１０．５５９±０．２°、５．４８９±０．２°からなる群から選ばれる１０または１０以上の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、１８．４５２±０．２°、２２．００４±０．２°、２４．２０２±０．２°、２６．６６４±０．２°、１５．９０５±０．２°、２０．１８６±０．２°、２３．９２２±０．２°、１２．４１１±０．２°、１４．０４５±０．２°、１８．８７２±０．２°、２９．０７５±０．２°、２０．８４７±０．２°、２８．１３７±０．２°、２３．６８２±０．２°、３２．０７７±０．２°、３０．３３３±０．２°、１３．８１５±０．２°、２４．９３５±０．２°、２７．６５２±０．２°、２１．０８８±０．２°、２６．１７７±０．２°、１７．５３４±０．２°、３０．８８９±０．２°、３５．２９３±０．２°、３３．９２２±０．２°、２９．８７５±０．２°、１６．３３４±０．２°、３８．６７４±０．２°、３８．５３８±０．２°、１４．５８７±０．２°、７．０４１±０．２°、１０．５５９±０．２°、５．４８９±０．２°からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、１８．４５２、２２．００４、２４．２０２、２６．６６４、１５．９０５、２０．１８６、２３．９２２、１２．４１１、１４．０４５、１８．８７２、２９．０７５、２０．８４７、２８．１３７、２３．６８２、３２．０７７、３０．３３３、１３．８１５、２４．９３５、２７．６５２、２１．０８８、２６．１７７、１７．５３４、３０．８８９、３５．２９３、３３．９２２、２９．８７５、１６．３３４、３８．６７４、３８．５３８、１４．５８７、７．０４１、１０．５５９、５．４８９からなる群の２θ値を有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルは、基本的に図１９に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｇは２１８－２２２℃および２４５－２５０℃に吸熱ピークがあり、ならびに／あるいは
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｇは２１８－２２２℃および２４５－２５０℃に吸熱ピークがあり、ならびに／あるいは
前記結晶形Ｇは２２０－２２４℃に一つの鋭い放熱ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＴＧＡ／ＤＳＣチャートは、基本的に図２０に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｇは無水結晶形である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形ＧのＴＧＡ／ＤＳＣチャートは、基本的に図２０に示される通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Ｇは無水結晶形である。
本発明の第二の側面では、薬物組成物であって、
１）本発明の第一の側面に記載の一種または複数種の結晶形と、
２）薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含む組成物を提供する。
１）本発明の第一の側面に記載の一種または複数種の結晶形と、
２）薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含む組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の結晶形の使用であって、抗Ｂ型肝炎ウイルス薬の製造のための使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物は哺乳動物のＢ型肝炎ウイルス感染の治療に使用される。
もう一つの好適な例において、前記薬物は哺乳動物のＢ型肝炎ウイルス感染の治療に使用される。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本発明者は、長期間にわたって深く研究し、大量のスクリーニング、プロセスの最適化により、純度がより高く、薬らしさがより良い、式Ｉ化合物の結晶形を得た。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
本明細書で用いられるように、用語「群から選ばれるｎまたはｎ以上の２θ値」とは、ｎおよびｎより大きい任意の正の整数（たとえば、ｎ、ｎ＋１、・・・）を含み、ここで、上限のＮｕｐは当該群におけるすべての２θピーク値の数である。たとえば、「１つまたは１つ以上」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、…上限Ｎｕｐの各正の整数のみならず、「２つまたは２つ以上」、「３つまたは３つ以上」、「４つまたは４つ以上」、「５つまたは５つ以上」、「６つまたは６つ以上」、「７つまたは７つ以上」、「８つまたは８つ以上」、「９つまたは９つ以上」、「１０または１０以上」などの範囲も含む。たとえば、「３つまたは３つ以上」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、…上限Ｎｕｐの各正の整数のみならず、「４つまたは４つ以上」、「５つまたは５つ以上」、「６つまたは６つ以上」、「７つまたは７つ以上」、「８つまたは８つ以上」、「９つまたは９つ以上」、「１０または１０以上」などの範囲も含む。
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
（１）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１で公開された化合物と比べ、本発明の結晶形は最も安定した結晶形で、同時に、本発明で開示された結晶化および精製の方法は、コストがより低く、拡大生産の操作過程により有利である。
（２）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１と比べ、本発明はプロセスを最適化することによって純度が高く、収率が高く、かつ不純物の含有量が顕著に低下した結晶形を得た。
（３）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１と比べ、それによって得られる無定形の製品は静置の過程において結晶析出のリスクがあり、固形安定性が劣る。本発明によって得られる結晶形は、固形安定性がより高く、長期間の保存により有利である。データからも、当該結晶形は、化学的安定性が良く、保存期間で生じる不純物が少なく、かつ統計学的に有意であることで、原薬の保存期間が長くなる。
（１）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１で公開された化合物と比べ、本発明の結晶形は最も安定した結晶形で、同時に、本発明で開示された結晶化および精製の方法は、コストがより低く、拡大生産の操作過程により有利である。
（２）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１と比べ、本発明はプロセスを最適化することによって純度が高く、収率が高く、かつ不純物の含有量が顕著に低下した結晶形を得た。
（３）ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１と比べ、それによって得られる無定形の製品は静置の過程において結晶析出のリスクがあり、固形安定性が劣る。本発明によって得られる結晶形は、固形安定性がより高く、長期間の保存により有利である。データからも、当該結晶形は、化学的安定性が良く、保存期間で生じる不純物が少なく、かつ統計学的に有意であることで、原薬の保存期間が長くなる。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
共通のテスト方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ブルカーＤ２型粉末Ｘ線回折装置を使用し、環境の条件においてサンプルの粉末Ｘ線回折のデータを収集するが、Ｘ線放出源の出力が３００Ｗである。サンプル台はバックグラウンド信号がなく、ステップ速度が０．１５ ｓ／ステップで、総ステップ数が１８３７ステップで、ステップ幅が２θ ＝ ０．０２oで、電圧が３０ ｋＶで、電流が１０ ｍＡである。Ｘ線管はＣｕターゲット（Ｋα）を使用し、Ｋα２／Ｋα１強度比が０．５０（１．５４４３９ A／１．５４０６ A）である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ブルカーＤ２型粉末Ｘ線回折装置を使用し、環境の条件においてサンプルの粉末Ｘ線回折のデータを収集するが、Ｘ線放出源の出力が３００Ｗである。サンプル台はバックグラウンド信号がなく、ステップ速度が０．１５ ｓ／ステップで、総ステップ数が１８３７ステップで、ステップ幅が２θ ＝ ０．０２oで、電圧が３０ ｋＶで、電流が１０ ｍＡである。Ｘ線管はＣｕターゲット（Ｋα）を使用し、Ｋα２／Ｋα１強度比が０．５０（１．５４４３９ A／１．５４０６ A）である。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
アジレント１２６０型高速液体クロマトグラフィー（ＤＡＤ検出器付き）によってサンプルの純度および溶解度のデータを収集する。テスト方法は表Ａ参照する。
アジレント１２６０型高速液体クロマトグラフィー（ＤＡＤ検出器付き）によってサンプルの純度および溶解度のデータを収集する。テスト方法は表Ａ参照する。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
Ｏｌｙｍｐｕｓ製のＢＸ５３Ｍ型偏光顕微鏡によって室温の条件においてサンプルの顕微写真を収集する。
Ｏｌｙｍｐｕｓ製のＢＸ５３Ｍ型偏光顕微鏡によって室温の条件においてサンプルの顕微写真を収集する。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの熱重量分析装置（ＴＧＡ）によってサンプルの熱重量データを収集する。数ミリグラムのサンプルをＴｚｅｒｏアルミニウム皿に取り、Ｎ２の保護下において室温から４００℃に加熱し、Ｎ２流速が２５ ｍＬ／分で、加熱速度が１０ ℃／分である。
ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの熱重量分析装置（ＴＧＡ）によってサンプルの熱重量データを収集する。数ミリグラムのサンプルをＴｚｅｒｏアルミニウム皿に取り、Ｎ２の保護下において室温から４００℃に加熱し、Ｎ２流速が２５ ｍＬ／分で、加熱速度が１０ ℃／分である。
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの示差走査熱量計（ＤＳＣ）によってサンプルの熱データを収集する。数ミリグラムのサンプルを秤量してＴｚｅｒｏアルミニウム皿に入れ、Ｔｚｅｒｏ密封蓋で密封した。Ｎ２の保護下において加熱し、Ｎ２流速が５０ ｍＬ／分で、加熱速度が１０ ℃／分である。
ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの示差走査熱量計（ＤＳＣ）によってサンプルの熱データを収集する。数ミリグラムのサンプルを秤量してＴｚｅｒｏアルミニウム皿に入れ、Ｔｚｅｒｏ密封蓋で密封した。Ｎ２の保護下において加熱し、Ｎ２流速が５０ ｍＬ／分で、加熱速度が１０ ℃／分である。
動的蒸気吸着装置（ＤＶＳ）
ＡＤＶＥＮＴＵＲＥシリーズの動的蒸気吸着装置（ＤＶＳ）によってＮ２保護下においてサンプルの吸湿性のデータを収集する。サンプルの使用量～３０ ｍｇ。無水結晶形のテスト方法は以下の通りである。
１）相対湿度の増加過程：０％ＲＨから９０％ＲＨ、速度が１０％ＲＨ／段階；９０％ＲＨから９５％ＲＨ、速度が５％ＲＨ／段階；
２）相対湿度の低下過程：９５％ＲＨから９０％ＲＨ、速度が５％ＲＨ／段階；９０％ＲＨから５％ＲＨ、速度が１０％ＲＨ／段階。
ＡＤＶＥＮＴＵＲＥシリーズの動的蒸気吸着装置（ＤＶＳ）によってＮ２保護下においてサンプルの吸湿性のデータを収集する。サンプルの使用量～３０ ｍｇ。無水結晶形のテスト方法は以下の通りである。
１）相対湿度の増加過程：０％ＲＨから９０％ＲＨ、速度が１０％ＲＨ／段階；９０％ＲＨから９５％ＲＨ、速度が５％ＲＨ／段階；
２）相対湿度の低下過程：９５％ＲＨから９０％ＲＨ、速度が５％ＲＨ／段階；９０％ＲＨから５％ＲＨ、速度が１０％ＲＨ／段階。
プロント核磁気共鳴スペクトル（Ｈ－ＮＭＲ）
Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲ ４００ＭＲによってサンプルのプロント核磁気共鳴スペクトルのデータを収集する。数ミリグラムのサンプルを取り、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒において清澄に溶解させ、装置によって検出する。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲ ４００ＭＲによってサンプルのプロント核磁気共鳴スペクトルのデータを収集する。数ミリグラムのサンプルを取り、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒において清澄に溶解させ、装置によって検出する。
原料製造例
実施例Ａ－１ 化合物３２の合成
室温で、オートクレーブに順にトルエン（３０３ ｋｇ）、化合物３１（３５ ｋｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸（７ ｋｇ）を入れ、１０５～１１５℃に昇温させ、１時間撹拌しながら水分を除去した。６０～８０℃に降温させ、化合物２４（２８．３３ ｋｇ）をオートクレーブに入れ、１１０～１２０℃に昇温させ、還流させて水分を除去しながら１２時間反応させた。７８～８０℃に降温させ、余分のｐ－トルエンスルホン酸（１８０ ｇ）および化合物２４（５０５ ｇ）を入れて続いて７－８ ｈ加熱して還流させて水分を除去したが、ＨＰＬＣによるモニタリングで化合物３１が完全に転換したことが示された。反応系を５０～５５℃に降温させ、メタノール（３５．４ ｋｇ）を入れて２時間撹拌し、降温後、ろ過し、得られたケーキを少量のトルエン／メタノール溶液で洗浄した。ケーキを乾燥した後、４０．５ ｋｇの化合物３２を得たが、収率が７２．５％で、ＨＰＬＣ純度が９８％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．４／５５３．４
実施例Ａ－１ 化合物３２の合成
実施例Ａ－２ 化合物３３の合成
室温で、反応フラスコに酢酸エチル（８ Ｌ、４４．８ Ｖ）、化合物３２（１７８．３ ｇ， １．０ ｅｑ．）、トリエチルアミン（８０ ｍＬ、０．４５ Ｖ）およびラネーニッケル（４８ ｇ， ２７％）を入れた。反応系を水素ガスで３回置換し、室温で８ ｈ反応させ、ＨＰＬＣによるモニタリングで化合物３２が完全に転換したことが示された。ろ過し、ろ液を濃縮して１６０．４ ｇの化合物３３を得た。収率が９５．１％で、ＨＰＬＣ純度が９８．２％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５／５２３．５
実施例Ａ－３ 化合物３３の分割
５ ｇのラセミ体の化合物３３を取り、キラルクロマトグラフィーカラムによって分割し、メタノールを主要な移動相とした。キラル分割して１．３ ｇの化合物３４（ｅｅ＞９９％）および１．７８ ｇの化合物３４－Ｓを得た。
実施例Ａ－４ 化合物１７の合成
ジクロロメタン（６ Ｌ）をオートクレーブに入れ、－１０℃程度に降温させた。それにトリホスゲン（ＢＴＣ）１７０．７５ ｇ， ０．５８ ｍｏｌ）を入れた。化合物３４ （６００ ｇ， １．１５ ｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８ Ｌ）溶液を、ゆっくり上記トリホスゲンのジクロロメタン溶液に滴下した。３０分間撹拌した。－５℃以下に維持し、ピリジン（２７３．０７ ｇ， ３．４５ ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ Ｌ）溶液を滴下し、滴下完了後、続いて２０分間以上撹拌した。－５℃以下に維持し、アンモニア水（０．９ Ｌ）を滴下し、続いて少なくとも３０分間反応を続けた。
ＨＰＬＣによるモニタリングで反応が完了した後、水で２回洗浄した後、濃縮した。得られた産物を酢酸エチルで溶解させた後、ｎ－ヘプタンで混ぜた。ケーキを収集し、加熱乾燥して５９０ ｇの化合物１７を得たが、収率が９０．８６％で、純度が９８．４５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５６３．０１／５６５．０２
ＨＰＬＣによるモニタリングで反応が完了した後、水で２回洗浄した後、濃縮した。得られた産物を酢酸エチルで溶解させた後、ｎ－ヘプタンで混ぜた。ケーキを収集し、加熱乾燥して５９０ ｇの化合物１７を得たが、収率が９０．８６％で、純度が９８．４５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５６３．０１／５６５．０２
実施例Ａ－５ 化合物９の合成
化合物１７ （１９０ ｇ， ０．３３７ ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３ Ｌ）に溶解させ、ＰＰＴＳ（すなわち、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム）（４２．３ ｇ， ０．１６８ ｍｏｌ）、 ＮＩＳ（すなわち、Ｎ－ヨードスクシンイミド） （９０．８８ ｇ， ０．４ ｍｏｌ）を入れた。５６℃で一晩反応させた後、固体が大量に析出した。ＨＰＬＣによる検出で合格した後、２０～３０℃に降温さえ、それに５％の亜硫酸ナトリウム溶液を入れて洗浄した。吸引ろ過して固体を収集し、得られた固体をＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）で洗浄した。加熱乾燥して２０２ ｇの化合物９（すなわち、化合物ＩＩ）を得たが、収率が８６．９％で、純度が９８．７５％であった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９．８４ ／６９１．８４
化合物の製造に関するさらなる詳細について、本発明と同日に提出された以下のような出願を参照する。
発明名称：Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法
出願日：２０２１年０７月２３日
出願者：上海摯盟医薬科技有限公司
発明名称：Ｂ型肝炎ウイルスヌクレオカプシド阻害剤の製造方法
出願日：２０２１年０７月２３日
出願者：上海摯盟医薬科技有限公司
結晶形製造例
実施例１ 結晶形Ａの製造および特徴付け
オートクレーブにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を２５．７６０ ｋｇ入れ、窒素ガスの保護において、撹拌を開始した。４０℃以下に維持しながらオートクレーブに２．９ ｋｇの化合物ＩＩを入れ、撹拌を続けた。同オートクレーブにＤＢＵを０．７４ ｋｇ入れた。同オートクレーブに銅粉を０．２７ ｋｇ入れた。添加完了後、７０℃に昇温して８時間以上反応させた。化合物ＩＩが完全に転換したことが検出された後、３０℃以下に降温させ、オートクレーブに活性炭素を０．３ ｋｇ入れ、３０分間撹拌した後、ろ過し、活性炭素および銅粉を除去した。少量のジメチルスルホキシドでケーキを洗浄した。ろ液を合併し、そしてろ液に１０％酢酸水溶液を３２ ｋｇ入れた。添加完了後、４０℃以内に維持しながら１時間撹拌した後、ろ過した。少量の飲用水でケーキを洗浄した後、ケーキを収集した。得られたケーキを６６ ｋｇの酢酸エチル：テトラヒドロフラン（４：１）混合溶媒で混ぜた後、ろ過し、そして少量のテトラヒドロフランでケーキを洗浄した。ろ液をオートクレーブに移した。得られた溶液をそれぞれ１０％酢酸水溶液１６．４ ｋｇ、１％炭酸カリウム水溶液１５ ｋｇおよび５％塩化ナトリウム水溶液１５．６ ｋｇで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し後、ろ過した。ろ液を収集し、溶媒の流出がなくなるまで、減圧で濃縮して有機溶媒を除去した。アセトンを６．８ ｋｇ秤量し、溶媒の流出がなくなるまで回転バンド蒸留した。４．６ ｋｇのアセトンを秤量して残留物に入れ、１時間加熱して還流させた。５～１０℃に降温させた。１時間撹拌し後、ろ過した。少量のアセトンでケーキを洗浄した。得られた固体の湿潤品を水分≦１％になるまで乾燥させた。化合物Ｉの粗製品を１．６５５ Ｋｇ得たが、灰黄色から淡黄色の固体粉末であった。収率が７０．３％で、純度が９９．６８％であった。
実施例１ 結晶形Ａの製造および特徴付け
反応フラスコに酢酸６．２ Ｋｇおよび１．６５５ Ｋｇの化合物Ｉの粗製品を入れ、溶液が澄清になるまで８０±５℃に加熱した。５０℃以上でろ過した後、２５℃に降温させてろ過した。少量の水でケーキを洗浄した。得られた固体の湿潤品を加熱乾燥し、化合物Ｉ（一次精密蒸留）を１．５３８ Ｋｇ得たが、淡黄色からオフホワイト色の固体粉末で、収率が９３．１％で、純度が９９．９％であった。
オートクレーブにアセトン２．４３２ Ｋｇおよび化合物Ｉ（一次精密蒸留）１．５３８ Ｋｇを入れた。還流まで昇温を開始した。還流を維持しながら１時間撹拌した。降温させてろ過した。少量のアセトンでケーキを洗浄した。得られた固体の湿潤品を加熱乾燥し、化合物Ｉの結晶形Ａの完成品を１．４５８ Ｋｇ得たが、オフホワイト色の固体粉末で、収率が９４．８％で、純度が９９．９０％であった。
結果
１）固形の性質において、再現したところ、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３でキラル分割によって得られた化合物Ｉの白色固体は無定形であった（そのＸＲＰＤ結果は本発明の図３１を参照する）。
具体的に、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３で製造された化合物Ｉの白色固体は無定形で、単一の性状が安定した結晶が得られず、その固形安定性が劣る。このような方法によって製造される原薬は、固形安定性の不確定性があり、長期間の保存にもさらなる結晶析出のリスクがある。相応するサンプルの溶解度および生物利用能に不確定性があり、薬らしさが劣る。
１）固形の性質において、再現したところ、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３でキラル分割によって得られた化合物Ｉの白色固体は無定形であった（そのＸＲＰＤ結果は本発明の図３１を参照する）。
具体的に、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３で製造された化合物Ｉの白色固体は無定形で、単一の性状が安定した結晶が得られず、その固形安定性が劣る。このような方法によって製造される原薬は、固形安定性の不確定性があり、長期間の保存にもさらなる結晶析出のリスクがある。相応するサンプルの溶解度および生物利用能に不確定性があり、薬らしさが劣る。
２）化学純度において、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３で報告された製品の純度が９８．４７％しかなかった。本発明の実施例１で得られた製品の純度９９．９０％と比べ、純度の差が大きい。ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３の合成における最後の三つの化学工程の中間鄭である３－（４－アセチルアミノ－３－ニトロフェニルエチル）－２－（３－（４－フルオロフェニル）－１－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾリジン－４－オン、３－（４－アミノ－３－ニトロフェニルエチル）－２－（１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾリジン－４－オン、２－（１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，４－ジアミノフェニルエチル）オキサゾリン－４－オンは、ＡＭＥＳ実験においていずれも陽性と示され、潜在的なリスクがある。原薬におけるこの三つの不純物の残留は原薬の品質に大きく影響する。一方、本発明で公開された結晶形Ａおよび製造と精製は有効に関連中間体の使用が避けられ、同時に純度が一般的に９９．５％以上、好適に９９．９０％に達し、有効に様々な有害な不純物の原薬における残留が減少される。
表Ｍ－１は実施例１で得られた結晶形Ａのテスト結果を示す。
表Ｍ－１は実施例１で得られた結晶形Ａのテスト結果を示す。
以上の影響要素実験の比較データからわかるように、ＷＯ２０１７１７３９９９ Ａ１の実施例３で得られた化合物Ｉのサンプルの９８．４７％の純度と比べ、結晶形Ａの初期純度（９９．７５％）のほうが高かった。同時に、高温高湿条件において結晶形Ａはいずれも良い化学的安定性を示し、薬らしさが良かった。
図１は実施例１で得られた結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。
図１は実施例１で得られた結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。
表１－１は結晶形ＡのＸＲＰＤデータのまとめを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図２は結晶形ＡのＰＬＭ画像である（２００×）。
図２からわかるように、結晶形Ａは微小顆粒状であった。
図３は結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図３からわかるように、サンプルは分解前に重量減少がほとんどなく、２４６．２℃（開始温度）に鋭い溶融ピークがある。
以上の結果から、結晶形Ａは無水結晶形であることが示された。
図２からわかるように、結晶形Ａは微小顆粒状であった。
図３は結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図３からわかるように、サンプルは分解前に重量減少がほとんどなく、２４６．２℃（開始温度）に鋭い溶融ピークがある。
以上の結果から、結晶形Ａは無水結晶形であることが示された。
実施例２ さらなる結晶形のスクリーニング結果の検討
結晶多形スクリーニング
化合物Ｉの関連性質から、溶媒の種類や温度などの条件を考慮し、計６５の結晶形スクリーニング実験を設けた。方法は、貧溶媒添加、気相－固相拡散、気相－液相拡散、緩慢揮発、重合体誘導、室温／５０℃撹拌および緩慢降温を含む。具体的な方法の記述は下記の通りである。
もちろん、以下の結晶形スクリーニングに使用された化合物Ｉはいずれも本発明で示された製造方法によって製造された化合物Ｉである。
結晶多形スクリーニング
化合物Ｉの関連性質から、溶媒の種類や温度などの条件を考慮し、計６５の結晶形スクリーニング実験を設けた。方法は、貧溶媒添加、気相－固相拡散、気相－液相拡散、緩慢揮発、重合体誘導、室温／５０℃撹拌および緩慢降温を含む。具体的な方法の記述は下記の通りである。
もちろん、以下の結晶形スクリーニングに使用された化合物Ｉはいずれも本発明で示された製造方法によって製造された化合物Ｉである。
貧溶媒添加法
～１５ ｍｇの化合物Ｉのサンプルを秤量し、下記表２における良溶媒を入れ、室温で撹拌して澄清になったストック液を得た。ストック液を分けて２０ ｍＬガラス瓶に入れ、磁気撹拌の条件において、固体または溶媒の合計体積が１５．０ ｍＬに達するまでガラス瓶に少しずつ０．２～０．５ ｍＬの相応する貧溶媒を入れた。結果（表１）から、貧溶媒添加法では、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形ＡとＢのミックス、および結晶形ＥとＡのミックスが得られたことがわかる。
～１５ ｍｇの化合物Ｉのサンプルを秤量し、下記表２における良溶媒を入れ、室温で撹拌して澄清になったストック液を得た。ストック液を分けて２０ ｍＬガラス瓶に入れ、磁気撹拌の条件において、固体または溶媒の合計体積が１５．０ ｍＬに達するまでガラス瓶に少しずつ０．２～０．５ ｍＬの相応する貧溶媒を入れた。結果（表１）から、貧溶媒添加法では、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形ＡとＢのミックス、および結晶形ＥとＡのミックスが得られたことがわかる。
気相－固相拡散法
４ ｍＬガラス瓶に～１２ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、そしてそれを３ ｍＬの揮発しやすい溶媒の入った２０ ｍＬガラス瓶に入れた。２０ ｍＬガラス瓶を蓋で密封し、室温の条件において約２週間置き、ＸＲＰＤによって得られた固体を特徴づけた。結果（表２）から、気相－固相拡散法では、結晶形ＡおよびＤが得られたことがわかる。
４ ｍＬガラス瓶に～１２ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、そしてそれを３ ｍＬの揮発しやすい溶媒の入った２０ ｍＬガラス瓶に入れた。２０ ｍＬガラス瓶を蓋で密封し、室温の条件において約２週間置き、ＸＲＰＤによって得られた固体を特徴づけた。結果（表２）から、気相－固相拡散法では、結晶形ＡおよびＤが得られたことがわかる。
気相－液相拡散法
４ ｍＬガラス瓶に～１５ ｍｇの化合物Ｉサンプルを秤量し、下記表４における相応する溶媒の澄清になったサンプルを入れ、そしてそれを４ ｍＬの貧溶媒の入った２０ ｍＬガラス瓶に入れた。２０ ｍＬガラス瓶を蓋で密封し、固体が析出するまで、室温の条件置においた。得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表３）から、気相－液相拡散法では、結晶形ＡおよびＢが得られたことがわかる。
４ ｍＬガラス瓶に～１５ ｍｇの化合物Ｉサンプルを秤量し、下記表４における相応する溶媒の澄清になったサンプルを入れ、そしてそれを４ ｍＬの貧溶媒の入った２０ ｍＬガラス瓶に入れた。２０ ｍＬガラス瓶を蓋で密封し、固体が析出するまで、室温の条件置においた。得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表３）から、気相－液相拡散法では、結晶形ＡおよびＢが得られたことがわかる。
室温緩慢揮発法
４ ｍＬガラス瓶に～１５ ｍｇの化合物Ｉサンプルを秤量し、下記表５における相応する溶媒を入れて澄清にさせた。密封膜で密封し、そして針で４～６つの孔を開け、室温の条件で緩慢に揮発させた。最終的に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表４）から、室温緩慢揮発法では、三つの結晶形が得られ、それぞれ結晶形Ａ／Ｂ／Ｅであったことがわかる。
４ ｍＬガラス瓶に～１５ ｍｇの化合物Ｉサンプルを秤量し、下記表５における相応する溶媒を入れて澄清にさせた。密封膜で密封し、そして針で４～６つの孔を開け、室温の条件で緩慢に揮発させた。最終的に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表４）から、室温緩慢揮発法では、三つの結晶形が得られ、それぞれ結晶形Ａ／Ｂ／Ｅであったことがわかる。
重合体誘導法
４ ｍＬガラス瓶に８－１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、相応する溶媒を入れて溶解させた。澄清にならなかった場合、懸濁液に対して膜ろ過処理（ナイロン膜、膜孔径０．２２μｍ）を行った。ろ液に１－２ ｍｇの重合体（ＰＶＣ／ＰＶＰ １：１， ｗ／ｗ）を入れた。４ ｍＬガラス瓶を密封膜で密封し、そして密封膜に針で４～６つの孔を開け、室温の条件で緩慢に揮発させた。最終的に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表５）から、重合体誘導法では、結晶形Ａしか得られなかったことがわかる。
４ ｍＬガラス瓶に８－１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、相応する溶媒を入れて溶解させた。澄清にならなかった場合、懸濁液に対して膜ろ過処理（ナイロン膜、膜孔径０．２２μｍ）を行った。ろ液に１－２ ｍｇの重合体（ＰＶＣ／ＰＶＰ １：１， ｗ／ｗ）を入れた。４ ｍＬガラス瓶を密封膜で密封し、そして密封膜に針で４～６つの孔を開け、室温の条件で緩慢に揮発させた。最終的に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表５）から、重合体誘導法では、結晶形Ａしか得られなかったことがわかる。
室温撹拌法
ＨＰＬＣバイアルに～１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．４ ｍＬの相応する溶媒を入れ、そして室温の条件において磁気攪拌し、懸濁液を得た。約１週間後、分離して固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表６）から、室温撹拌法では、２種類の結晶形が得られ、それぞれ結晶形ＡおよびＤであったことがわかる。
ＨＰＬＣバイアルに～１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．４ ｍＬの相応する溶媒を入れ、そして室温の条件において磁気攪拌し、懸濁液を得た。約１週間後、分離して固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表６）から、室温撹拌法では、２種類の結晶形が得られ、それぞれ結晶形ＡおよびＤであったことがわかる。
５０℃撹拌法
ＨＰＬＣガラス瓶アルに～１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．４ ｍＬの相応する溶媒を入れ、そして５０℃の条件において磁気攪拌し、懸濁液を得た。３日後、懸濁液における固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表７）から、５０℃撹拌法では、結晶形Ａしか得られなかったことがわかる。
ＨＰＬＣガラス瓶アルに～１５ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．４ ｍＬの相応する溶媒を入れ、そして５０℃の条件において磁気攪拌し、懸濁液を得た。３日後、懸濁液における固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。結果（表７）から、５０℃撹拌法では、結晶形Ａしか得られなかったことがわかる。
緩慢降温法
４ ｍＬガラス瓶に～２０ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．６～０．８ ｍＬの相応する溶媒を入れ、５０℃の条件において３時間磁気攪拌し、懸濁液を得た。懸濁液に対して膜ろ過処理（ナイロン膜、膜孔径０．２２μｍ）を行った。ろ液を５０℃から緩慢に降温させて５℃まで冷却し、冷却速度が０．１ ℃／ｍｉｎであった。サンプルを５℃の条件において～２日保存した後、－２０ ℃にして結晶析出を誘導した。サンプルを－２０℃の条件において～５日保存した後、室温で揮発させた。最後に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。実験結果（表８）から、緩慢降温法によるスクリーニングでは、結晶形Ａ、ＢおよびＥが得られたことがわかる。
すべてのサンプルは緩慢に－２０℃に降温した後、澄清になったが、固体は室温で揮発させて得られた。
４ ｍＬガラス瓶に～２０ ｍｇの化合物Ｉの結晶形Ａのサンプルを秤量し、０．６～０．８ ｍＬの相応する溶媒を入れ、５０℃の条件において３時間磁気攪拌し、懸濁液を得た。懸濁液に対して膜ろ過処理（ナイロン膜、膜孔径０．２２μｍ）を行った。ろ液を５０℃から緩慢に降温させて５℃まで冷却し、冷却速度が０．１ ℃／ｍｉｎであった。サンプルを５℃の条件において～２日保存した後、－２０ ℃にして結晶析出を誘導した。サンプルを－２０℃の条件において～５日保存した後、室温で揮発させた。最後に得られた固体についてＸＲＰＤによる特徴づけを行った。実験結果（表８）から、緩慢降温法によるスクリーニングでは、結晶形Ａ、ＢおよびＥが得られたことがわかる。
溶媒の名称の和英対照は表Ｂを参照する。
結果から、化合物Ｉは、結晶形スクリーニング実験で発見された４種類（結晶形Ａ／Ｂ／Ｄ／Ｅと名付けた）および後の結晶形同定で発見された２種類（結晶形Ｆ／Ｇと名付けた）を含む、計６種類の結晶形があることがわかる。中では、無水結晶形は３種類（結晶形Ａ／Ｆ／Ｇ）、水和物は１種類（結晶形Ｅ）、溶媒和物は２種類（結晶形Ｂ／Ｄ）ある。スクリーニング実験の結果のまとめは表１０を参照する。６種類の結晶形の特徴付けデータのまとめは表１１を、ＸＲＰＤ比較図は図２２を参照する。
結晶形Ｂ
図４は結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。
表１－２は結晶形ＢのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図４は結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。
表１－２は結晶形ＢのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図５は結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）のＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図５から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が４．９％で、１５１．１ ℃および２４５．８ ℃（起点）に吸熱ピークがあり、１８５．３ ℃（起点）に一つの放熱ピークがあったことがわかる。
図５から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が４．９％で、１５１．１ ℃および２４５．８ ℃（起点）に吸熱ピークがあり、１８５．３ ℃（起点）に一つの放熱ピークがあったことがわかる。
図６は結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）の加熱前後のＸＲＰＤ比較図である。
図６から、Ｎ２の保護下において、結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）を１７０ ℃に加熱して室温に冷却し、無定形になったが、２１０ ℃に加熱して室温に冷却し、結晶形Ａになったことがわかり、ＤＳＣでは、第一の吸熱ピークは脱水または脱溶媒で、放熱信号は無定形の再結晶で、第二の吸熱ピークは結晶形Ａの融点であることが示された。
図６から、Ｎ２の保護下において、結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）を１７０ ℃に加熱して室温に冷却し、無定形になったが、２１０ ℃に加熱して室温に冷却し、結晶形Ａになったことがわかり、ＤＳＣでは、第一の吸熱ピークは脱水または脱溶媒で、放熱信号は無定形の再結晶で、第二の吸熱ピークは結晶形Ａの融点であることが示された。
図７は結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）のＨ－ＮＭＲスペクトルである。
図７から、サンプル（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）に４．３％のＴｏｌｕｅｎｅがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｂは溶媒和物であることが示された。
図７から、サンプル（Ｄ２２０－ＰＳ－０３－Ａ６）に４．３％のＴｏｌｕｅｎｅがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｂは溶媒和物であることが示された。
図８は結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０５－Ａ１）のＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図８から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が７．９％で、１５３．４ ℃（起点）に一つの吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、脱水または脱溶媒と推測され、２４６．３ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあることがわかり、溶融と推測された。
図８から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が７．９％で、１５３．４ ℃（起点）に一つの吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、脱水または脱溶媒と推測され、２４６．３ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあることがわかり、溶融と推測された。
図９は結晶形Ｂ（Ｄ２２０－ＰＳ－０５－Ａ１）のＨ－ＮＭＲスペクトルである。
図９から、サンプル（Ｄ２２０－ＰＳ－０５－Ａ１）に６．５ ｗｔ％１，４－Ｄｉｏｘａｎｅがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｂは溶媒和物であることが示された。
以上のデータから、結晶形Ｂは溶媒和物で、かつ類質同形減少が存在する。
図９から、サンプル（Ｄ２２０－ＰＳ－０５－Ａ１）に６．５ ｗｔ％１，４－Ｄｉｏｘａｎｅがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｂは溶媒和物であることが示された。
以上のデータから、結晶形Ｂは溶媒和物で、かつ類質同形減少が存在する。
結晶形Ｄ
図１０は結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－Ａ１７）のＸＲＰＤスペクトルである。
表１－３は結晶形ＤのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図１０は結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－Ａ１７）のＸＲＰＤスペクトルである。
表１－３は結晶形ＤのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図１１は結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－Ａ１７）のＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図１１から、サンプルは１８０ ℃前に重量減少が１６．８％で、１１３．１ ℃（起点）に吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、脱水または脱溶媒と推測され、２４５．９ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあることがわかり、溶融と推測された。
図１１から、サンプルは１８０ ℃前に重量減少が１６．８％で、１１３．１ ℃（起点）に吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、脱水または脱溶媒と推測され、２４５．９ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあることがわかり、溶融と推測された。
図１２は結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－Ａ１７）の加熱前後のＸＲＰＤ比較図である。
図１２から、Ｎ２の保護下において、結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－１７）を１５０ ℃に加熱して室温に冷却し、結晶形Ａになったことわかり、結晶形Ｄは水和物または溶媒和物であることが示された。
図１２から、Ｎ２の保護下において、結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－１７）を１５０ ℃に加熱して室温に冷却し、結晶形Ａになったことわかり、結晶形Ｄは水和物または溶媒和物であることが示された。
図１３は結晶形Ｄ（Ｄ２２０－ＰＳ－０８－Ａ１７）のＨ－ＮＭＲスペクトルである。
図１３から、サンプルに１６．６ ｗｔ％のＣＨ３ＣＯＯＨがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｄは酢酸の溶媒和物であることが示された。
図１３から、サンプルに１６．６ ｗｔ％のＣＨ３ＣＯＯＨがあり、ＴＧＡの重量減少に近かったことがわかり、結晶形Ｄは酢酸の溶媒和物であることが示された。
結晶形Ｅ
図１４は結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）のＸＲＰＤスペクトルである。
表１－４は結晶形ＥのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図１４は結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）のＸＲＰＤスペクトルである。
表１－４は結晶形ＥのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図１５は結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）のＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図１５から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が４．７％で、１１５．１℃および１４５．６℃（起点）に吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、段階的脱水または脱溶媒と推測され、１７２．９℃（起点）に放熱ピークがあったことがわかり、無定形の再結晶と推測され、２２０．３℃／２２２．３℃（ピーク値）にそれぞれ吸熱ピーク／放熱ピークがあったことがわかり、固相の転換と推測され、２４５．９ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあったことがわかり、融点と推測された。
図１５から、サンプルは２１０ ℃前に重量減少が４．７％で、１１５．１℃および１４５．６℃（起点）に吸熱ピークがあったことがわかり、ＴＧＡ重量減少と合わせ、段階的脱水または脱溶媒と推測され、１７２．９℃（起点）に放熱ピークがあったことがわかり、無定形の再結晶と推測され、２２０．３℃／２２２．３℃（ピーク値）にそれぞれ吸熱ピーク／放熱ピークがあったことがわかり、固相の転換と推測され、２４５．９ ℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあったことがわかり、融点と推測された。
図１６および図１７は結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）の加熱前後のＸＲＰＤ比較図である（Ｉ／ＩＩ）。
図１６および図１７から、Ｎ２の保護下において、１３０℃に加熱し、一部が新たな結晶形Ｆになったことがわかり、結晶形Ｅは水または溶媒和物であることが示され、１７０℃に加熱し、サンプルは低結晶度で、２１０℃に加熱し、サンプルの大半が結晶形Ａになり、同時に新たな回折ピークが観察されたことがわかり、結晶形Ｇと名付け、２３０℃に加熱し、結晶形Ａになったことがわかる。
図１６および図１７から、Ｎ２の保護下において、１３０℃に加熱し、一部が新たな結晶形Ｆになったことがわかり、結晶形Ｅは水または溶媒和物であることが示され、１７０℃に加熱し、サンプルは低結晶度で、２１０℃に加熱し、サンプルの大半が結晶形Ａになり、同時に新たな回折ピークが観察されたことがわかり、結晶形Ｇと名付け、２３０℃に加熱し、結晶形Ａになったことがわかる。
結晶形Ｆ
結晶形Ｆは水和物である結晶形Ｅを脱水させて得られ、溶液法で得られなかった。Ｎ２の保護下において、結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）を１３０℃に加熱して室温に冷却した後、新たな回折ピークが観察され、結晶形Ｆと名付けられ、無水結晶形と推測された。
結晶形Ｆ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１ ＡＦＴ１３０）は室温（１８～２０ ℃／４５～７５％ＲＨ）で約３日置いて結晶形Ｅになった（図１８）が、当該結晶形は室温の条件において不安定であることが示された。
結晶形Ｆは水和物である結晶形Ｅを脱水させて得られ、溶液法で得られなかった。Ｎ２の保護下において、結晶形Ｅ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１）を１３０℃に加熱して室温に冷却した後、新たな回折ピークが観察され、結晶形Ｆと名付けられ、無水結晶形と推測された。
結晶形Ｆ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１ ＡＦＴ１３０）は室温（１８～２０ ℃／４５～７５％ＲＨ）で約３日置いて結晶形Ｅになった（図１８）が、当該結晶形は室温の条件において不安定であることが示された。
図２１は結晶形Ｆ（Ｄ２２０－ＰＳ－０６－Ａ１ ＡＦＴ１３０）の室温で置いて結晶形Ｅに転換した場合のＴＧＡチャートである。
図２１から、２１０℃前に２．７％の重量減少があったことがわかり、これによって結晶形Ｅは水和物であることが示された。
表１－５は結晶形ＦのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図２１から、２１０℃前に２．７％の重量減少があったことがわかり、これによって結晶形Ｅは水和物であることが示された。
表１－５は結晶形ＦのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
結晶形Ｇ
結晶形Ｇは水和物である結晶形Ｅを脱水させて固相転換で得られ、溶液法で得られなかった。Ｎ２の保護下において、水和物である結晶形Ｅを２１０℃に加熱して室温に冷却した後、新たな結晶形Ｇが得られ、ＸＲＰＤの結果は図１９を参照する。
表１－６は結晶形ＧのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
結晶形Ｇは水和物である結晶形Ｅを脱水させて固相転換で得られ、溶液法で得られなかった。Ｎ２の保護下において、水和物である結晶形Ｅを２１０℃に加熱して室温に冷却した後、新たな結晶形Ｇが得られ、ＸＲＰＤの結果は図１９を参照する。
表１－６は結晶形ＧのＸＲＰＤデータを示し、２θ値の誤差範囲が±０．２°である。
図２０は結晶形ＧのＴＧＡ／ＤＳＣチャートである。
図２０から、分解前に重量減少がほとんどなく、２２０．３℃および２２２．０℃（ピーク値）にそれぞれ吸熱ピーク／放熱ピークがあり、２４６．１℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあったことがわかる。
図１７の結果と合わせ、結晶形Ｇは無水結晶形であることが示された。
図２０から、分解前に重量減少がほとんどなく、２２０．３℃および２２２．０℃（ピーク値）にそれぞれ吸熱ピーク／放熱ピークがあり、２４６．１℃（起点）に一つの鋭い吸熱ピークがあったことがわかる。
図１７の結果と合わせ、結晶形Ｇは無水結晶形であることが示された。
図２２は結晶形Ａ／Ｂ／Ｄ／Ｅ／Ｆ／ＧのＸＲＰＤ比較図である。
図２２から、化合物Ｉは、結晶形スクリーニング実験で発見された４種類（結晶形Ａ／Ｂ／Ｄ／Ｅと名付けた）および後の結晶形同定で発見された２種類（結晶形Ｆ／Ｇと名付けた）を含む、計６種類の結晶形があることがわかる。中では、無水結晶形は３種類（結晶形Ａ／Ｆ／Ｇ）、水和物は１種類（結晶形Ｅ）、溶媒和物は２種類（結晶形Ｂ／Ｄ）ある。
図２２から、化合物Ｉは、結晶形スクリーニング実験で発見された４種類（結晶形Ａ／Ｂ／Ｄ／Ｅと名付けた）および後の結晶形同定で発見された２種類（結晶形Ｆ／Ｇと名付けた）を含む、計６種類の結晶形があることがわかる。中では、無水結晶形は３種類（結晶形Ａ／Ｆ／Ｇ）、水和物は１種類（結晶形Ｅ）、溶媒和物は２種類（結晶形Ｂ／Ｄ）ある。
実施例３ 結晶形の関係の研究
無水結晶形の関係の研究
結晶形の研究では、計３種類の無水結晶形が発見され、中では、結晶形Ｆは室温の条件において不安定で、置いた後、水和物である結晶形Ｅになった。ほかの無水結晶形の間（結晶形Ａ／Ｇ）の安定性の関係を研究するために、室温および６０℃の条件においてＡＣＮおよびＥｔＯＡｃを溶媒に選んで懸濁競争実験を設けた。具体的な操作は、４つの過剰量の結晶形Ａを４つのＨＰＬＣバイアルに秤量し、２つは０．５ ｍＬのＡＣＮを入れ、もう２つは０．５ ｍＬのＥｔＯＡｃを入れ、それぞれ室温および６０℃に置いて２時間磁気撹拌し、加熱しておいたナイロン膜（孔径０．２２ μｍ）でろ過して飽和溶液を得た。飽和ろ液に化合物Ｉの無水結晶形Ａ／Ｇをそれぞれ～４ ｍｇ入れ、室温または６０℃で２日磁気撹拌し、固体を遠心分離してＸＲＰＤテストに使用した。
無水結晶形の関係の研究
結晶形の研究では、計３種類の無水結晶形が発見され、中では、結晶形Ｆは室温の条件において不安定で、置いた後、水和物である結晶形Ｅになった。ほかの無水結晶形の間（結晶形Ａ／Ｇ）の安定性の関係を研究するために、室温および６０℃の条件においてＡＣＮおよびＥｔＯＡｃを溶媒に選んで懸濁競争実験を設けた。具体的な操作は、４つの過剰量の結晶形Ａを４つのＨＰＬＣバイアルに秤量し、２つは０．５ ｍＬのＡＣＮを入れ、もう２つは０．５ ｍＬのＥｔＯＡｃを入れ、それぞれ室温および６０℃に置いて２時間磁気撹拌し、加熱しておいたナイロン膜（孔径０．２２ μｍ）でろ過して飽和溶液を得た。飽和ろ液に化合物Ｉの無水結晶形Ａ／Ｇをそれぞれ～４ ｍｇ入れ、室温または６０℃で２日磁気撹拌し、固体を遠心分離してＸＲＰＤテストに使用した。
結果（表１－７）から、室温および６０℃の条件において２種類の溶媒の中で得られた固体はいずれも結晶形Ａで、結晶形Ｇが溶融すると再結晶して結晶形Ａになったことを合わせ、結晶形Ａは結晶形Ｇよりも熱力学的に安定していることが示され、ＸＲＰＤの結果は図２３を参照する。
臨界水分活性の研究
無水結晶形の関係の研究では、化合物Ｉの無水結晶形Ａは室温において最も安定であることが示されたため、結晶形Ａと水和物である結晶形Ｅを選んで臨界水分活性の研究を行った。具体的に、室温の条件において標的の水分活性（ａｗは０／０．２／０．４／０．６／０．８／１．０）のＡｃｅｔｏｎｅ／Ｈ２Ｏ混合溶媒を調製して使用に備え、Ａｃｅｔｏｎｅ／Ｈ２Ｏの体積比に相応する系の水分活性は表１－８を参照する。それぞれ～２０ ｍｇの結晶形Ａのサンプルを秤量して相応する溶媒に入れ、室温で２時間撹拌した後、懸濁液が得られ、ナイロン膜（孔径０．２２ μｍ）でろ過した。～４ ｍｇｍの水和物の結晶形Ｅおよび化合物Ｉの無水結晶形ＡをＨＰＬＣバイアルに秤量し、相応的に上記ろ液を入れ、室温で３～１３日撹拌してＸＲＰＤデータを収集した。
無水結晶形の関係の研究では、化合物Ｉの無水結晶形Ａは室温において最も安定であることが示されたため、結晶形Ａと水和物である結晶形Ｅを選んで臨界水分活性の研究を行った。具体的に、室温の条件において標的の水分活性（ａｗは０／０．２／０．４／０．６／０．８／１．０）のＡｃｅｔｏｎｅ／Ｈ２Ｏ混合溶媒を調製して使用に備え、Ａｃｅｔｏｎｅ／Ｈ２Ｏの体積比に相応する系の水分活性は表１－８を参照する。それぞれ～２０ ｍｇの結晶形Ａのサンプルを秤量して相応する溶媒に入れ、室温で２時間撹拌した後、懸濁液が得られ、ナイロン膜（孔径０．２２ μｍ）でろ過した。～４ ｍｇｍの水和物の結晶形Ｅおよび化合物Ｉの無水結晶形ＡをＨＰＬＣバイアルに秤量し、相応的に上記ろ液を入れ、室温で３～１３日撹拌してＸＲＰＤデータを収集した。
実験結果（表１－８および図２４／図２５）から、水分活性（ａｗ）が０～０．８である場合、得られた固体は化合物Ｉの無水結晶形Ａで、水分活性が１．０である場合、得られた固体は水和物の結晶形Ｅであることが示された。これにより、室温において水分活性が０～０．８である場合、化合物Ｉの無水結晶形Ａがより安定で、水分活性が１．０である場合、水和物である結晶形Ｅがより安定で、化合物Ｉの無水結晶形Ａおよび水和物である結晶形Ｅの臨界水分活性が０．８～１．０であることが示された。
実施例４ 薬らしさの研究
吸湿性
ＤＶＳによって２５℃で化合物Ｉの無水結晶形Ａについて吸湿性の評価を行った。評価前に、化合物Ｉの無水結晶形Ａは、表面に吸着した水または溶媒を除去するため、０％ＲＨの条件においてバランスを取った。
図２６から、化合物Ｉの無水結晶形Ａは８０％ＲＨの場合、重量増加が０．１４％であったことがわかり、サンプルはほとんど吸湿せず、テスト後、サンプルの結晶形が変わらなかったことが示され（図２７）、良い結晶形の安定性があることがわかる。
吸湿性
ＤＶＳによって２５℃で化合物Ｉの無水結晶形Ａについて吸湿性の評価を行った。評価前に、化合物Ｉの無水結晶形Ａは、表面に吸着した水または溶媒を除去するため、０％ＲＨの条件においてバランスを取った。
図２６から、化合物Ｉの無水結晶形Ａは８０％ＲＨの場合、重量増加が０．１４％であったことがわかり、サンプルはほとんど吸湿せず、テスト後、サンプルの結晶形が変わらなかったことが示され（図２７）、良い結晶形の安定性があることがわかる。
固形安定性
好適な結晶形（化合物Ｉの無水結晶形Ａ）の固形安定性を評価するために、～２０ ｍｇのサンプルをＨＰＬＣバイアルに秤量し、開放で１）２５ ℃／６０％ＲＨ、２）４０ ℃／７５％ＲＨ、３）６０ ℃の三つの条件において置いた。初期のサンプル、１週間および２週間保存したサンプルについて純度テスト（ＨＰＬＣ）および結晶形テスト（ＸＲＰＤ）を行った。
結果から、結晶形Ａは所定の条件において１週間および２週間置いた後、結晶形が変わらず（図２８よび図２９）、純度に明らかな変化がなかったことが示され（表１－９）、結晶形Ａは良い固形安定性があることがわかる。
好適な結晶形（化合物Ｉの無水結晶形Ａ）の固形安定性を評価するために、～２０ ｍｇのサンプルをＨＰＬＣバイアルに秤量し、開放で１）２５ ℃／６０％ＲＨ、２）４０ ℃／７５％ＲＨ、３）６０ ℃の三つの条件において置いた。初期のサンプル、１週間および２週間保存したサンプルについて純度テスト（ＨＰＬＣ）および結晶形テスト（ＸＲＰＤ）を行った。
結果から、結晶形Ａは所定の条件において１週間および２週間置いた後、結晶形が変わらず（図２８よび図２９）、純度に明らかな変化がなかったことが示され（表１－９）、結晶形Ａは良い固形安定性があることがわかる。
結果から以下のことがわかる。
１）化合物Ｉの無水結晶形Ａはほとんど吸湿せず、かつＤＶＳテストの前後で結晶形が変わらなかったことで、良い結晶形の安定性があることが証明された。
２）結晶形Ａは、２５ ℃／６０％ＲＨ、４０ ℃／７５％ＲＨおよび６０ ℃において開放で２週間置いた後、結晶形と純度はいずれも明らかな変化がなかったことで、良い固形安定性があることが示された。
１）化合物Ｉの無水結晶形Ａはほとんど吸湿せず、かつＤＶＳテストの前後で結晶形が変わらなかったことで、良い結晶形の安定性があることが証明された。
２）結晶形Ａは、２５ ℃／６０％ＲＨ、４０ ℃／７５％ＲＨおよび６０ ℃において開放で２週間置いた後、結晶形と純度はいずれも明らかな変化がなかったことで、良い固形安定性があることが示された。
溶解性
室温において、化合物Ｉの結晶形Ａ（Ｄ２２０－ＰＳ－０１－Ａ）の以下の２１種類の溶媒における概算溶解度をテストした。具体的に、ＨＰＬＣバイアルに～２ ｍｇの初期試料を秤量し、固体が完全に溶解するか、合計体積が１．０ ｍＬに達するまで、順次に（５０／５０／２００／７００ μＬ）下記表における溶媒を入れた。得られたデータを表１－１０にまとめた。
室温において、化合物Ｉの結晶形Ａ（Ｄ２２０－ＰＳ－０１－Ａ）の以下の２１種類の溶媒における概算溶解度をテストした。具体的に、ＨＰＬＣバイアルに～２ ｍｇの初期試料を秤量し、固体が完全に溶解するか、合計体積が１．０ ｍＬに達するまで、順次に（５０／５０／２００／７００ μＬ）下記表における溶媒を入れた。得られたデータを表１－１０にまとめた。
化合物Ｉの結晶形Ａは水における溶解度が低く、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよび酢酸に溶解しやすい。そのため、結晶形Ａの精製再結晶プロセスにおいて、酢酸において行うことにした。化合物Ｉの結晶形Ａはアセトンにおける溶解度が中等であるため、構造が類似する不純物および関連中間体が除去されるように、アセトンにおいて混ぜてさらに精製することにした。
結論
化合物Ｉに対して一連の結晶形スクリーニング実験により、３種類の無水結晶形（結晶形Ａ／Ｆ／Ｇ）、１種類の水和物である結晶形Ｅおよび２種類の溶媒和物（結晶形Ｂ／Ｄ）を含む、計６種類の結晶形が発見された。無水結晶形間の関係は熟成／加熱および懸濁競争によって研究した結果、化合物Ｉの無水結晶形Ａは室温（～１８ ℃）／６０ ℃において最も安定であることが示された。化合物Ｉの無水結晶形Ａおよび水和物である結晶形Ｅの安定性の関係を異なる水分活性で研究したところ、室温において水分活性が０～０．８である場合、化合物Ｉの無水結晶形Ａがより安定で、水分活性が１．０である場合、水和物である結晶形Ｅがより安定で、化合物Ｉの無水結晶形Ａおよび水和物である結晶形Ｅの臨界水分活性が０．８～１．０であることが示された。化合物Ｉの無水結晶形Ａの吸湿性評価では、結晶形Ａはほとんど吸湿せず、ＤＶＳテストの前後で結晶形が変わらなかったことが示され、同時に、化合物Ｉの無水結晶形Ａの固形安定性評価では、２５ ℃／６０％ＲＨ、４０ ℃／７５％ＲＨおよび６０ ℃において開放で２週間置いた後結晶形と純度はいずれも明らかな変化がなかったことで、良い固形安定性があることが示された。
化合物Ｉに対して一連の結晶形スクリーニング実験により、３種類の無水結晶形（結晶形Ａ／Ｆ／Ｇ）、１種類の水和物である結晶形Ｅおよび２種類の溶媒和物（結晶形Ｂ／Ｄ）を含む、計６種類の結晶形が発見された。無水結晶形間の関係は熟成／加熱および懸濁競争によって研究した結果、化合物Ｉの無水結晶形Ａは室温（～１８ ℃）／６０ ℃において最も安定であることが示された。化合物Ｉの無水結晶形Ａおよび水和物である結晶形Ｅの安定性の関係を異なる水分活性で研究したところ、室温において水分活性が０～０．８である場合、化合物Ｉの無水結晶形Ａがより安定で、水分活性が１．０である場合、水和物である結晶形Ｅがより安定で、化合物Ｉの無水結晶形Ａおよび水和物である結晶形Ｅの臨界水分活性が０．８～１．０であることが示された。化合物Ｉの無水結晶形Ａの吸湿性評価では、結晶形Ａはほとんど吸湿せず、ＤＶＳテストの前後で結晶形が変わらなかったことが示され、同時に、化合物Ｉの無水結晶形Ａの固形安定性評価では、２５ ℃／６０％ＲＨ、４０ ℃／７５％ＲＨおよび６０ ℃において開放で２週間置いた後結晶形と純度はいずれも明らかな変化がなかったことで、良い固形安定性があることが示された。
結晶形ＦおよびＧは溶液法では得られず、結晶形Ｆは室温（１８～２０ ℃，４５％～７５％ＲＨ）において３日置いて水和物である結晶形Ｅになったことで、室温において不安定であることが示され、結晶形Ｇは溶融後、再結晶して結晶形Ａになった。結晶形ＡおよびＧに対して懸濁競争を行った結果、室温および６０℃においてＡＣＮおよびＥｔＯＡｃの中で結晶形Ｇはいずれも結晶形Ａになったことで、結晶形Ａは結晶形Ｇよりも熱力的に安定していることが示された。
各結晶形間の相互転換の関係は図３０を、条件の説明は表１－１１を参照する。
各結晶形間の相互転換の関係は図３０を、条件の説明は表１－１１を参照する。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (8)
- 式Ｉ化合物の結晶であって、
結晶ＡのＸＲＰＤスペクトルが、２４．０５２±０．２°、１７．９６７±０．２°、１７．３５２±０．２°、１２．４１４±０．２°、２４．３９９±０．２°、２６．５７８±０．２°、１１．７６４±０．２°、１９．１６±０．２°、１６．４２３±０．２°、２２．６７±０．２°、１８．２６９±０．２°、３２．３１８±０．２°、１４．９２４±０．２°、１８．５４±０．２°、２５．６８７±０．２°、２７．６８±０．２°、９．０９１±０．２°、２１．２７５±０．２°、２８．２９１±０．２°、２７．３９７±０．２°、３５．１３６±０．２°、３３．７９２±０．２°、２３．７０２±０．２°、２３．１９±０．２°、２７．９７４±０．２°、３１．０６８±０．２°、２９．１３９±０．２°、３１．５３５±０．２°、３４．７７５±０．２°、１９．９１２±０．２°、３６．５８±０．２°、３０．１８７±０．２°、３３．５３４±０．２°、１６．９３９±０．２°、１６．６８８±０．２°、３８．９８８±０．２°、２２．２７６±０．２°、３４．０６７±０．２°、３４．５４±０．２°、３５．５５１±０．２°、８．７８３±０．２°、２８．６３２±０．２°、３７．８７４±０．２°、３０．５２６±０．２°、３３．０９８±０．２°からなる群の２θ値を有し、
結晶Ａが、無水結晶であり、
結晶Ａの水分量が、≦０．１％であり、
結晶Ａの純度が、≧９９．７％であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶。 - 結晶ＡのＸＲＰＤスペクトルは、２４．０５２、１７．９６７、１７．３５２、１２．４１４、２４．３９９、２６．５７８、１１．７６４、１９．１６、１６．４２３、２２．６７、１８．２６９、３２．３１８、１４．９２４、１８．５４、２５．６８７、２７．６８、９．０９１、２１．２７５、２８．２９１、２７．３９７、３５．１３６、３３．７９２、２３．７０２、２３．１９、２７．９７４、３１．０６８、２９．１３９、３１．５３５、３４．７７５、１９．９１２、３６．５８、３０．１８７、３３．５３４、１６．９３９、１６．６８８、３８．９８８、２２．２７６、３４．０６７、３４．５４、３５．５５１、８．７８３、２８．６３２、３７．８７４、３０．５２６、３３．０９８からなる群の２θ値を有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
- 結晶Ａの純度が、≧９９．９％であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
- 結晶Ａは、２４４－２４８℃に一つの吸熱ピークがあることを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
- 結晶Ａが、以下のとおり調製される、請求項１に記載の結晶：
反応フラスコに酢酸６．２Ｋｇおよび１．６５５Ｋｇの化合物Ｉの粗製品を入れ、溶液が澄清になるまで８０±５℃に加熱する；５０℃以上でろ過した後、２５℃に降温させてろ過する；少量の水でケーキを洗浄する；得られた固体の湿潤品を乾燥し、化合物Ｉ（一次精密蒸留）が１．５３８Ｋｇ得られるが、淡黄色からオフホワイト色の固体粉末で、収率が９３．１％で、純度が９９．９％である；
反応器にアセトン２．４３２Ｋｇおよび化合物Ｉ（一次精密蒸留）１．５３８Ｋｇを入れる；還流まで昇温を開始する；還流を維持しながら１時間撹拌する；降温させてろ過する；少量のアセトンでケーキを洗浄する；得られた固体の湿潤品を乾燥し、化合物Ｉの結晶形Ａの完成品が１．４５８Ｋｇ得られるが、オフホワイト色の固体粉末で、収率が９４．８％で、純度が９９．９０％である。 - 薬物組成物であって、
１）請求項１に記載の結晶と、
２）薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。 - 抗Ｂ型肝炎ウイルスの薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項１に記載の結晶の使用。
- 前記薬物は哺乳動物のＢ型肝炎ウイルス感染の治療に用いられることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
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