JP7658909B2

JP7658909B2 - 筋ジストロフィー治療薬

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Publication number: JP7658909B2
Application number: JP2021551476A
Authority: JP
Inventors: 良博裏出
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-10-03
Filing date: 2020-10-02
Publication date: 2025-04-08
Anticipated expiration: 2040-10-02
Also published as: WO2021066136A1; JPWO2021066136A1

Description

本発明は、新たな筋ジストロフィー治療薬に関する。

筋ジストロフィー（ＭｕｓｃｕｌａｒＤｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＭＤ）は、筋線維の破壊・変性（筋壊死）と再生を繰り返しながら、次第に筋萎縮と筋力低下が進行していく筋疾患の総称である。このうち、デュシュンヌ型筋ジストロフィー（ＤｕｃｈｅｎｅＭＤ：ＤＭＤ）は、Ｘ性染色体短腕（Ｘｐ２１）にあるジストロフィン遺伝子の変異により、ジストロフィン蛋白質が欠損して発症する。筋ジストロフィーのなかで最も頻度が高く、人種を問わず男子３，５００人に１人が発症する。しかも、筋萎縮の進行が最も早く４歳頃から急激に筋萎縮が進行して１０歳頃に車椅子が必要になり、２０歳頃に人工呼吸器を装着し、４０歳頃に心不全等で亡くなる。

ＤＭＤの診断法は確立しているが治療法がない。筋萎縮を遅らせるリハビリテーション、運動機能を補完する車椅子の使用、人工呼吸器の装着、運動機能喪失後のパソコン使用による意志疎通の確保等、対処療法のみが行われている。患者の生涯ケアのために多額の医療費が使われている。

現在、ＤＭＤ変異エクソンを読み飛ばすエクソン・スキップ用医薬品が、３箇所のエクソンに対して開発され臨床治験が行われている（非特許文献１）。これらの薬剤は変異エクソン特異的で、それぞれ１割程度の患者を対象とし、変異エクソンの異なる患者は治療できない。さらに、患者の体内で新規に発現するジストロフィンに対する自己抗体ができる危険性を持つ。

ＰＧＤ₂の生合成反応を触媒する酵素のうち、造血器型ＰＧＤ₂合成酵素（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＰＤＧ_２ｓｙｎｔｈａｓｅ、ＨＰＧＤＳ）は、ＤＭＤや多発性筋炎疾患の筋肉において誘導されることが知られており（非特許文献２）、ＤＭＤ患者の病状の進行に伴って、ＰＧＤ₂の尿中代謝濃度が高まることも知られている（非特許文献３）。ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９の投与によりｍｄｘマウスの集団的壊死変性領域が減少すること（非特許文献４）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＴＦＣ００７、ＴＡＳ２０４、ＴＡＳ２０５がＤＭＤモデル動物の筋壊死抑制効果を示すことも報告されている（非特許文献５、６）。また、ＴＡＳ２０５については、ＤＭＤ患者を対象とした臨床治験も行なわれている（非特許文献７）。

臨床神経２０１４；５４：１０７１－１０７３ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ２００２；１０４：３７７－３８４ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａ２０１３；４２３：１０－１４ＡｍＪＰａｔｈｏｌ２００９；１７４：１７３５－１７４４Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆ６７ｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｔｒｏｎａｕｔｉｃａｌＣｏｎｇｒｅｓｓ，Ｇｕａｄａｌａｊａｒａ，Ｍｅｘｉｃｏ，２６－３０Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６．１５ｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｇｒｅｓｓｏｎＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ６－１０２０１８，ＶｉｅｎｎａＡｕｓｔｒｉａＩＡＣ－１６－Ｂ．３．３．６

しかし、ＨＰＧＤＳ阻害剤によるＭＤの治療効果は未だ明らかでない。
従って、本発明の課題は、エクソンスキップ用医薬でなく、広範囲の患者に対して優れた効果を奏する新たなＭＤ治療薬を提供することにある。

そこで、本発明者は、より強力なＭＤ治療効果を有するＭＤ治療薬を開発すべく検討したところ、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用することにより、それらの薬剤が相乗的に作用し、それらの薬剤の１０倍を超える強力なＤＭＤにおける筋壊死抑制効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の次の〔１〕～〔６〕を提供するものである。

〔１〕プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせてなるＭＤ治療薬。
〔２〕プロスタグランジン合成阻害剤を含有する医薬組成物とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する医薬組成物を併用するものである〔１〕記載のＭＤ治療薬。
〔３〕プロスタグランジン合成阻害剤及びＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有するＭＤ治療薬組成物。
〔４〕ＭＤ治療薬製造のための、プロスタグランジン阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせの使用。
〔５〕ＭＤを治療するための、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせ。
〔６〕プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用することを特徴とするＭＤ治療法。

本発明のＭＤ治療薬を用いれば、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の両者の１０倍を超える強力な筋壊死抑制効果が得られ、ＭＤ患者の筋力低下の進行が大幅に軽減される。従って、本発明のＭＤ治療薬を用いれば、ＭＤ患者の筋委縮の速度を大きく低減し、車椅子使用及び人工呼吸器装着の時期を大きく延長して、患者の自活期間を大幅に延長することができる。

ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＴＦＣ００７）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＣＡＹ１０４７１）の併用による筋壊死抑制作用を示す。ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＨＱＬ７９）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９）の併用による筋壊死抑制作用を示す。ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＨＱＬ７９）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９）の併用による筋壊死抑制作用を示す。非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシン）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９又はＣａｙ１０４７１）の併用による筋壊死抑制作用を示す。非ステロイド系抗炎症剤（アスピリン）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９、Ｃａｙ１０４７１又はＢＡＹｕ３４０５）の併用による筋壊死抑制作用を示す。

本発明の筋ジストロフィー治療薬は、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせを有効成分とする。

プロスタグランジン合成阻害剤としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）合成酵素阻害剤が挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が好ましい。非ステロイド系抗炎症剤としては、アスピリン、メフェナム酸、ジクロフェナク、フェルビナク、ブロムフェナク、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、ベンダザック、スリンダク、エトドラク、ネバフェナク、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、プラノプラフェン、ザルトプロフェン、セレコキシブ、これらの塩、これらのエステルなどが挙げられる。このうち、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、これらの塩、これらのエステルがより好ましい。

ＰＧＤ₂の合成酵素のうち、ＨＰＧＤＳがＤＭＤに関与しているので（非特許文献２）、本発明に用いるＰＧＤ_２合成酵素阻害剤としては、ＨＰＧＤＳ阻害剤がより好ましい。ＨＰＧＤＳ阻害剤としては、次の化合物が挙げられる。

（１）次の一般式（１）で表されるベンゾイミダゾール化合物又はその塩（特許第４９８６８５３号公報）

〔式中Ｘ¹⁰は酸素原子又はカルボニル基を示し、Ｒ¹は置換基を１～３個有するフラン環又は置換基を１～３個有していてもよいピロール環を示す。
但し、該置換基がリン酸基又はリン酸エステル基である一般式（１）で表される化合物を除く。〕

この一般式（１）の化合物のうち、次の化合物がより好ましい。

（２）次の一般式（２）で表されるピペラジン化合物又はその塩（特許第５１１１６５７号公報）

〔式中、Ｒ¹¹は炭素数１～６アルキル基を示し、Ｒ¹²は水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）基、又は－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ¹⁵基のいずれかを示し、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示すか、Ｒ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ¹⁵は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示し、ｎは１又は２を示す。〕

この一般式（２）の化合物のうち、Ｒ¹²がモルホリノカルボニル基である化合物がより好ましく、次の化合物がさらに好ましい（国際公開第２０１７／０４７７９１号）。

（３）次の一般式（３）で表されるピペラジン化合物又はその塩（特許第５６７７３２５号）

〔式中、ＸはＣＨ、又はＮ原子を示し、Ｒ²¹は炭素数１～６アルキル基を示し、Ｒ²²は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６アルケニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ²³）（Ｒ²⁴）基、又は－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ²⁵基のいずれかを示し、Ｒ²³、Ｒ²⁴は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示すか、Ｒ²³とＲ²⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ²⁵は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基もしくはアラルキル基を示す。〕

（４）次の一般式（４）で表されるピペリジン化合物又はその塩（特許第５６９３５９１号公報）

〔式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は同一又は相異なって、Ｎ又はＣ－Ｒ³¹を示し、ｍは０又は１を示し、Ａはフェニレン基、２価の飽和ヘテロ環基、又は２価の不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、ＮＲ³²Ｒ³³基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ³⁴基、Ｏ－Ｒ³⁵基のいずれかを示し、
Ｒ³¹は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、
Ｒ³²、Ｒ³³は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ³⁴は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、ＮＲ³⁶Ｒ³⁷基を示し、
Ｒ³⁵はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｒ³⁶、Ｒ³⁷は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ³⁶とＲ³⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。〕

（５）次の一般式（５）で表されるピリミジン化合物又はその塩（特開２００７－５１１２１号公報）

〔式中、
Ｒ⁴¹は、置換基を有していてもよい５員もしくは６員の含窒素不飽和複素環基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ⁴²は、環構造中に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１～３個の複素原子を含む不飽和複素環基又はフェニル基を示し、
Ｒ⁴²で表される上記不飽和複素環基は、０～２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有しており、
Ｒ⁴²で表される上記フェニル基は、その３位又は４位のいずれか一方又は両方に、Ｒ⁴³－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有しており、
Ｒ⁴²で表される上記不飽和複素環基又はフェニル基が、２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有している場合、２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基は同一であっても相異なっていてもよく、
該Ｒ⁴³－（ＣＨ₂）_ｍ－基において、
ｍは、０～４を示し、
Ｒ⁴³は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環、－ＮＲ^４４Ｒ^４５基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ⁴⁶基、－Ｏ－Ｒ⁴⁷基、又は－Ｓ－Ｒ⁴⁸基を示し、
Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４のアリール基又は置換基を有するカルボニル基を示すか、或いは、
Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよく、
Ｒ⁴⁶は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基又は－ＮＲ⁴⁹Ｒ⁵⁰基を示し、
Ｒ⁴⁷は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基、又は置換基を有するカルボニル基を示し、
Ｒ⁴⁸は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示すか、或いは、
Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよい。〕

この一般式（５）で表される化合物のうち、次の式で表される化合物がより好ましい。

（６）次の一般式（６）で表されるピリミジン化合物又はその塩（国際公開第２００７／０４１６３４号）

〔式中、
Ｒ⁵¹は、アリール、ヘテロアリール又はＣ₅－Ｃ₆シクロアルキル基（これらの基は置換基を有していてもよい）を示し；
Ｒ⁵²は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁵³は、－Ｐ（＝Ｏ）（アルコキシ）₂、－ＳＯ₂ＮＹ¹Ｙ²、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、飽和ヘテロ環、又は縮環式基（これらの基は、置換基を有していてもよい）を示し；
Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁－Ｃ₆アルキレン基を示す〕

（７）次式で表される化合物又はその塩

前記化合物又はその塩には、水和物等の溶媒和物が含まれる。また、前記化合物の塩としては、製薬上許容される塩、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤は、ＰＧＤ₂の受容体であるchemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells（ＣＲＴＨ２）拮抗剤であり、気管支喘息治療薬等の抗アレルギー薬として注目されている。このＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の筋ジストロフィーに対する作用は報告されていない。ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤としては、次の化合物が好ましい。

（１）次の一般式（７）で表される化合物又はその塩（欧州特許出願公開２４２５１８号）

（式中、Ｒ⁶¹は水素原子又はハロゲン原子を示す）

（２）次の一般式（８）で表される化合物又はその塩（特表２００８－５００９９１号公報）

〔式中、Ｒ⁷¹は、水素、ハロゲン、フェニル、ハロゲノフェノニル、ニトロ基を示し；
Ｒ⁷²は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷³は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷⁴は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷⁵は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、フェノキシ基を示し；
Ｒ⁷⁶、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸、Ｒ⁷⁹は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロゲノアルキル基を示し；
Ｘ、Ｙは、Ｃ又はＮを示し；
Ａはカルボキシ基又はテトラゾリル基を示す〕

（３）次の一般式（９）で表される化合物又はその塩（ＵＳ２００９／０１０５２１８）

〔式中、Ｌ₁は又はＣ_１－Ｃ₃アルキレン又はＣ₂－Ｃ₃アルケニレン基を示し；
Ｌ₃は直接結合、Ｃ_１－Ｃ₃アルキレン又はＣ₂－Ｃ₃アルケニレン基を示し；
Ｒ^a及びＲ^bは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシハロゲノアルコキシ、アルキルＳＯ₂－、ＮＨ₂ＳＯ₂－、アルキルＮＨＳＯ₂－、ジ（アルキル）ＮＳＯ₂－、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ基を示す〕

（４）次の一般式（１０）で表される化合物又はその塩（特許第５２９１２６５号公報）

〔式中、
Ｒ⁸¹は、水素、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ⁸²は、水素、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₂）アルコキシ－（Ｃ₂－Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）フルオロアルキル又は（Ｃ₃－Ｃ₆）シクロアルキル－（Ｃ₁－Ｃ₂）アルキル基を表し；
Ｒ⁸³は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃－Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₄）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。〕

（５）次の一般式（１１）で表される化合物又はその塩（特許第６４８４６４４号公報）

〔式中、
Ｒ⁹¹及びＲ⁹²の一方は水素を示し、他方はハロゲンを示す。〕

（６）次の一般式（１２）で表される化合物又はその塩（特許第４３１３８１９号公報）

〔式中、Ｒ^c、Ｒ^e、およびＲ^fは水素であり、
Ｒ^dはハロであり、
Ｒ^gとＲ^hはそれぞれ独立して水素、或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル又はそれらが結合する炭素原子と共にＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基を形成し、
Ｒⁱは水素或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ^jはフェニル、ナフタレニル、チアゾール、ビフェニル、キノリニルまたはキノキサリニル基であり、１つ以上のハロ、１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキル、１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよい－Ｏ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、－ＳＯ₂Ｒ^lまたはＯＨ基で置換されてもよく、
各Ｒ^lは独立して水素又は１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のシクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルであり、
但し、Ｒ^jは非置換のフェニルでなく、
Ｒ^kは水素或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルである。〕

（７）次の一般式（Ａ）～（Ｋ）で表される化合物又はその塩（特開２０１０－１３２６８０号公報）

〔式中、Ｚ³は＝Ｎ－または＝Ｃ（－Ｒ⁷）－；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル、式：－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ⁸（式中、ｐは０～２の整数；およびＲ⁸はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：－ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、式：－ＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基）で示される基；
Ｒ¹はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニルまたはテトラゾリル；
Ｚ⁴は－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ²）＝；
Ｒ²は水素、アルキルまたはハロゲン；
Ｒ¹⁵は水素またはアルキル；
ｒは０～２の整数；ｘは０～３の整数；ｍは１～３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
ｘは０～３の整数；ｍは１～３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
ｙは０または１；Ｒ²³およびＲ²⁴の一方はアルキル、他方は水素、アルキルまたはアリール；またはＲ²³およびＲ²⁴は一緒になって式：－（ＣＨ₂）ｔ－（式中、ｔは２～５の整数）で示される基；Ｒ²⁵およびＲ²⁶はそれぞれ独立して水素またはアルキルオキシアルキル）で示される基、
Ｒ²⁰は水素またはアルキル；Ｒ²¹は水素またはハロゲンで示される基である。（但し、３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノ）－９－（２－カルボキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロカルバゾール、そのエチルエステル、３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノエチル）インドール－１－アセティックアシッド、および３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノプロピル）インドール－１－アセティックアシッドを除く）；
またはＲ¹³が水素、アルキル、アラルキル、アシルまたは式：－ＯＲ¹⁶（式中、Ｒ¹⁶は水素またはアルキル）で示される基であり、Ｒ¹⁴が水素またはアルキルである。
ｑは０～３の整数；Ｒ¹⁷は水素またはアルキル；Ｚ¹は－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＯＨ）－又は－Ｃ（＝ＮＯＭｅ）－；Ｚ²は式：－Ｓ（＝Ｏ）_ｓ－（式中、ｓは０～２の整数）で示される基、式：－Ｎ（－Ｒ²²）－（式中、Ｒ²²は水素、アルキル、アルキルオキシカルボニルまたはアシル）で示される基または式：－ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹－（式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリール；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって式：－（ＣＨ₂）ｔ－（式中、ｔは２～５の整数）で示される基である）で示される基である〕

（８）次の一般式（１３）で表される化合物又はその塩

〔式中、Ｘは－ＳＯ₂－又は－ＳＯ₂ＮＲ³－を示し；
Ｒ^１は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＣＦ₃を示し；
Ｒ²は水素、Ｆ、Ｃｌを示し；
Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_3-7シクロアルキルを示し；
Ａｒ¹はフェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基を示し（水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシが置換してもよい）；
Ａ²は５員又は６員のヘテロアリール基を示し（水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシが置換してもよい）を示す〕

一般式（１５）中で、Ａｒ¹はフェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが好ましく、Ａｒ²はピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが好ましい。

ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の好ましい具体例としては、次の化合物が挙げられる。

後記実施例に示すように、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用すれば、特にＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用すれば、これらの薬物を単独で使用した場合に比べて筋ジストロフィーにおける筋壊死を飛躍的に抑制する。すなわち、これらの薬物は、その組み合わせにより、相乗的に筋ジストロフィーにおける筋壊死を抑制し、筋ジストロフィー治療剤、特にＤＭＤ治療剤として有用である。
より具体的には、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘマウス）では、生後３週間ごろから筋肉の壊死がはじまり、筋壊死のマーカーである血清クレアチンキナーゼやピルビン酸キナーゼの上昇というＤＭＤ患者に共通の現象が起き、病理学的所見もＤＭＤ患者と類似する。このｍｄｘマウスにプロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用して投与すると、特に、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用して投与すると、これらの薬剤をそれぞれ単独で投与した場合に比べて格別顕著に血清クレアチンキナーゼの上昇を抑制した。
また、ｍｄｘマウスに甲状腺ホルモン（Ｔ３、トリヨードサイロニン）を投与するとＤＭＤ患者に類似の心筋障害を起こすことが知られている。このｍｄｘモデルマウスにおけるＴ３誘発心筋障害に対しても、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の併用により相乗的に抑制できる。
従って、本発明のＭＤ治療薬を用いれば、ＭＤ患者の筋委縮の速度を大きく低減し、車椅子使用及び人工呼吸器装着の時期を大きく延長して、患者の自活期間を大幅に延長することができる。

本発明の医薬は、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせていればよく、それぞれの薬剤を含む組成物２種を併用してもよく（併用医薬）、２種類の薬剤を含む医薬組成物であってもよい。
本発明の併用医薬又は医薬組成物は、任意の投与形態で投与することができ、投与形態に合わせて製剤を選択することができる。経口投与製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。注射剤を選択する場合は、投与経路は皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮注射及び静脈内注射が挙げられる。

経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

注射剤を調製する場合は、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤等を製造することができる。

本発明の医薬のうち、併用医薬の場合、プロスタグランジン合成阻害剤を含有する製剤（組成物）と、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する製剤（組成物）とが併用される。このように別々に製剤化される場合、別々に製剤化された医薬を、それぞれの投与方法が記載された指示書と組み合わせたキット医薬であってもよい。これらの別々に製剤化された医薬の場合、それぞれの製剤の剤形は同一であっても異なっていてもよく、投与間隔は同一であっても異なっていてもよい。

本発明の医薬のうち、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを含む医薬組成物とする場合には、一の剤形、例えば錠剤中にこれら２種の薬剤を含有させるのが好ましい。

本発明の医薬におけるプロスタグランジン合成阻害剤（Ａ）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（Ｂ）の使用比（質量比）は、使用される化合物の種類により相違するが、（Ａ）：（Ｂ）＝２００：１～１：１０が好ましく、１００：１～１：５がより好ましく、５０：１～１：１がさらに好ましい。

本発明の医薬の投与量は、使用する化合物、患者の年齢、体重、症状等によって相違するが、プロスタグランジン合成阻害剤は１日投与量として０．０１～１０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．０５～１０ｍｇ／ｋｇがより好ましい。ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤は１日投与量として０．０１～１０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．０５～５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されない。

実施例１
（方法）
溶媒（５％ＤＭＳＯ in ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＴＦＣ００７（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤ＣＡＹ１０４７１（１．０ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤併用（ＴＦＣ００７、３ｍｇ/ｋｇ＋ＣＡＹ１０４７１、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘｍｉｃｅ（Ｃ５７ＢＬ／６））に生後４週から４週間、毎日、皮下投与した後の血清クレアチンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
結果を図１に示す。
図１から、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を併用すると、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０であったにもかかわらず、それぞれ単独で投与した場合に比べて極めて強いクレアチンキナーゼ活性低下作用を示した。

実施例２
（方法）
溶媒（５％ＤＭＳＯ in ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤ＯＣ０００４５９（１．０ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤併用（ＨＱＬ７９、３ｍｇ/ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘｍｉｃｅ（Ｃ５７ＢＬ／１０））に生後４週から２週間、２-３日おき（毎週、月、水、金曜日）に皮下投与した後の血清クレアチンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
結果を図２に示す。
図２から、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を併用すると、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０であったにもかかわらず、それぞれ単独で投与した場合に比べて強いクレアチンキナーゼ活性低下作用を示した。

実施例３
（方法）
溶媒（５％ＤＭＳＯｉｎ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬ＯＣ０００４５９（０．５ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤の合剤（ＨＱＬ７９、３ｍｇ/ｋｇ+ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/１０－ｍｄｘｍｉｃｅ）に、生後４週から４週間、２-３日おき（毎週、月、水、金曜日）に皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
結果を図３に示す。
図３から、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９とＣＲＴＨ２受容体拮抗薬ＯＣ０００４５９を併用すると、それぞれ単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０と１/５であったにもかかわらず、統計学的に有意（溶媒投与に比べたt検定：ｐ＜０．０５）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。

実施例４
（方法）
溶媒（５％ＤＭＳＯｉｎ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、プロスタグランジン合成阻害剤インドメタシン（１ｍｇ／ｋｇ）、又はプロスタグランジン合成阻害剤インドメタシンとＣＲＴＨ２受容体拮抗薬の合剤（インドメタシン、０．１ｍｇ／ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ／ｋｇ又はインドメタシン、０．１ｍｇ／ｋｇ＋Ｃａｙ１０４７１、０．１ｍｇ／ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/１０－ｍｄｘｍｉｃｅ）に、生後１６週から１０日間毎日、皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
結果を図４に示す。
図４から、プロスタグランジン合成阻害剤インドメタシンを、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬（ＯＣ０００４５９又はＣａｙ１０４７１）と併用すると、単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、単独投与の１/１０であったにもかかわらず、統計学的に有意（溶媒投与に比べたt検定：ｐ＜０．０１）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。

実施例５
（方法）
溶媒（５％ＤＭＳＯｉｎ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、プロスタグランジン合成阻害剤アスピリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）、又はプロスタグランジン合成阻害剤アスピリンとＣＲＴＨ２受容体拮抗薬の合剤（アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋Ｃａｙ１０４７１、０．１ｍｇ／ｋｇ；アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ／ｋｇ；又は、アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋ＢＡＹｕ３４０５、１０ｍｇ／ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/６－ｍｄｘｍｉｃｅ）に、生後４週から４週間毎日、皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
結果を図５に示す。
図５から、プロスタグランジン合成阻害剤アスピリンを、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬（Ｃａｙ１０４７１、ＯＣ０００４５９、又はＢＡＹｕ３４０５）と併用すると、単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、統計学的に有意（Ｃａｙ１０４７１、又はＯＣ０００４５９との合剤、溶媒投与及びアスピリン単独投与に比べたt検定：ｐ＜０．０５；ＢＡＹｕ３４０５との合剤、溶媒投与及びアスピリン単独投与に比べたｔ検定：ｐ＜０．０１）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。

Claims

ＴＦＣ００７、ＨＱＬ７９、ＴＡＳ２０４、ＴＡＳ２０５、インドメタシン及びアスピリンから選ばれるプロスタグランジン合成阻害剤と、ＣＡＹ１０４７１、ＯＣ０００４５９、ＢＡＹｕ３４０５及びＱＡＷ０３９から選ばれるＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせてなるＭＤ治療薬。
前記プロスタグランジン合成阻害剤を含有する医薬組成物と前記ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する医薬組成物を併用するものである請求項１記載のＭＤ治療薬。
前記プロスタグランジン合成阻害剤及び前記ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有するＭＤ治療薬組成物である請求項１記載のＭＤ治療薬。