JP7657759B2 - 新規製剤及び合成方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬組成物、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを含む組成物に
関する。本発明の組成物及びその合成方法は、従来技術に勝る確かな利点がある。
関する。本発明の組成物及びその合成方法は、従来技術に勝る確かな利点がある。
非天然アミノ酸18Ｆ－１－アミノ－３－フルオロシクロブタン－１－カルボン酸（18Ｆ
－ＦＡＣＢＣ、18Ｆ－フルシクロビンとしても公知）は、アミノ酸輸送体によって特異的
に取り込まれ、前立腺癌の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに有望である（Ｎ
ａｎｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃ
ａｎｃｅｒ；１２（２）：１０６－１１０）。
－ＦＡＣＢＣ、18Ｆ－フルシクロビンとしても公知）は、アミノ酸輸送体によって特異的
に取り込まれ、前立腺癌の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに有望である（Ｎ
ａｎｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃ
ａｎｃｅｒ；１２（２）：１０６－１１０）。
18Ｆ－ＦＡＣＢＣの生成は、以下に示すようにトリフレート前駆体化合物を18Ｆ－フッ
化物で標識してから、２つの保護基を除去することを含む。
化物で標識してから、２つの保護基を除去することを含む。
脱保護工程の後、不純物を除去するための精製が実施されり。現在行われている方法で
は、脱保護工程から残った過剰なＮａ+及び過剰なＣｌ-を除去するためのイオン遅滞（イ
オンリタデーション）と、18Ｆ－フッ化物を除去するためのアルミナと、１－アミノ－３
－ヒドロキシル－シクロブタン－１－カルボン酸（ヒドロキシル－ＡＣＢＣ）及び１－ア
ミノ－３－クロロ－シクロブタン－１－カルボン酸（クロロ－ＡＣＢＣ）などのＦＡＣＢ
Ｃに関連する不純物を除去するための逆相との固相の組合せが用いられている。
は、脱保護工程から残った過剰なＮａ+及び過剰なＣｌ-を除去するためのイオン遅滞（イ
オンリタデーション）と、18Ｆ－フッ化物を除去するためのアルミナと、１－アミノ－３
－ヒドロキシル－シクロブタン－１－カルボン酸（ヒドロキシル－ＡＣＢＣ）及び１－ア
ミノ－３－クロロ－シクロブタン－１－カルボン酸（クロロ－ＡＣＢＣ）などのＦＡＣＢ
Ｃに関連する不純物を除去するための逆相との固相の組合せが用いられている。
合成は現在一般的に、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社、Ｉｏｎ Ｂｅａｍ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ－１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマ
ン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国
）から市販されている装置などの自動合成装置に着脱可能かつ交換可能に適合するように
設計されたいわゆる「カセット」又は「カートリッジ」を用いる自動化放射性合成手順に
よって実施される。カセットは、ＰＥＴトレーサー製造の分野で周知の方法によって適切
に調製された18Ｆ－フッ化物を誘導した後の18Ｆ－ＦＡＣＢＣの調製を実施するために必
要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む。
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ－１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマ
ン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国
）から市販されている装置などの自動合成装置に着脱可能かつ交換可能に適合するように
設計されたいわゆる「カセット」又は「カートリッジ」を用いる自動化放射性合成手順に
よって実施される。カセットは、ＰＥＴトレーサー製造の分野で周知の方法によって適切
に調製された18Ｆ－フッ化物を誘導した後の18Ｆ－ＦＡＣＢＣの調製を実施するために必
要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む。
18Ｆ－ＦＡＣＢＣ合成のために公知のカセットは、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製の
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットである。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の２
５個の三方活によって一体成形マニホールドの周囲に構築される。カセットには、第四級
メチルアンモニウム（ＱＭＡ）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、５ｍｌ環状オレフィン
コポリマー反応容器、１本の１ｍｌシリンジ及び２本の５ｍｌシリンジ、５本の充填済み
試薬バイアルＡ～Ｅと接続するためのスパイク類、１つのウォーターバッグ（１００ｍｌ
）、３つのＳＰＥカートリッジ（ｔＣ１８、ＨＬＢ及びアルミナ）及びフィルタが含まれ
る。５本のＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット試薬バイアルは、次の通り充填される。バイ
アルＡはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２．及びＫ2ＣＯ3
を含む溶出剤溶液を含み、バイアルＢはＨＣｌを含み、バイアルＣはＭｅＣＮを含み、バ
イアルＤは上に例示される反応スキームからの式Ｉの乾燥前駆体化合物を含み、バイアル
ＥはＮａＯＨを含む。このＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットを使用する18Ｆ－ＦＡＣＢＣ
製剤の製造のための公知の方法は、国際公開第２０１３／０９３０２５号の実施例１に記
載されている。放射性合成は、水性18Ｆ－フッ化物をＱＭＡの上で捕捉することによって
開始され、その後バイアルＡの溶出剤を用いて反応容器に溶出させ、次にバイアルＣのア
セトニトリルを用いる共沸蒸留によって濃縮乾固させる。大筋においてＭｅＣＮをバイア
ルＤの前駆体化合物と混合し、溶解した前駆体を反応容器に添加し、８５℃で３分間加熱
する。次に、反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送る。反応容器を
水で洗浄し、ｔＣ１８カートリッジを通して送る。ｔＣ１８カートリッジに固定された、
標識された中間体を水で洗浄し、次にＮａＯＨとともに５分間インキュベートして、エス
テル基を除去する。脱エステル化された中間体をｔＣ１８カートリッジから溶離させ、水
を用いて反応容器に戻す。反応容器内でＨＣｌを添加し、６０℃で５分間加熱することに
よりＢＯＣ基を加水分解する。次に、粗18Ｆ－ＦＡＣＢＣを、ＦＡＣＢＣに関連する不純
物の除去のためのＨＬＢ（ＨＬＢ＝親水性親油性バランス）カートリッジに通し、18Ｆ－
フッ化物の除去のためのアルミナカートリッジに通し、その後クエン酸緩衝液を含有する
３０ｍｌ生成物バイアルに送る。ＨＬＢカートリッジ及びアルミナカートリッジを次に水
で洗浄し、それを生成物バイアルに送る。最後に、ＮａＯＨ及び水を生成物バイアルに添
加して、18Ｆ－ＦＡＣＢＣの最終精製製剤を得る。静脈内投与の前に、この製剤を滅菌フ
ィルタに通す。
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットである。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の２
５個の三方活によって一体成形マニホールドの周囲に構築される。カセットには、第四級
メチルアンモニウム（ＱＭＡ）固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ、５ｍｌ環状オレフィン
コポリマー反応容器、１本の１ｍｌシリンジ及び２本の５ｍｌシリンジ、５本の充填済み
試薬バイアルＡ～Ｅと接続するためのスパイク類、１つのウォーターバッグ（１００ｍｌ
）、３つのＳＰＥカートリッジ（ｔＣ１８、ＨＬＢ及びアルミナ）及びフィルタが含まれ
る。５本のＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット試薬バイアルは、次の通り充填される。バイ
アルＡはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２．及びＫ2ＣＯ3
を含む溶出剤溶液を含み、バイアルＢはＨＣｌを含み、バイアルＣはＭｅＣＮを含み、バ
イアルＤは上に例示される反応スキームからの式Ｉの乾燥前駆体化合物を含み、バイアル
ＥはＮａＯＨを含む。このＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットを使用する18Ｆ－ＦＡＣＢＣ
製剤の製造のための公知の方法は、国際公開第２０１３／０９３０２５号の実施例１に記
載されている。放射性合成は、水性18Ｆ－フッ化物をＱＭＡの上で捕捉することによって
開始され、その後バイアルＡの溶出剤を用いて反応容器に溶出させ、次にバイアルＣのア
セトニトリルを用いる共沸蒸留によって濃縮乾固させる。大筋においてＭｅＣＮをバイア
ルＤの前駆体化合物と混合し、溶解した前駆体を反応容器に添加し、８５℃で３分間加熱
する。次に、反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送る。反応容器を
水で洗浄し、ｔＣ１８カートリッジを通して送る。ｔＣ１８カートリッジに固定された、
標識された中間体を水で洗浄し、次にＮａＯＨとともに５分間インキュベートして、エス
テル基を除去する。脱エステル化された中間体をｔＣ１８カートリッジから溶離させ、水
を用いて反応容器に戻す。反応容器内でＨＣｌを添加し、６０℃で５分間加熱することに
よりＢＯＣ基を加水分解する。次に、粗18Ｆ－ＦＡＣＢＣを、ＦＡＣＢＣに関連する不純
物の除去のためのＨＬＢ（ＨＬＢ＝親水性親油性バランス）カートリッジに通し、18Ｆ－
フッ化物の除去のためのアルミナカートリッジに通し、その後クエン酸緩衝液を含有する
３０ｍｌ生成物バイアルに送る。ＨＬＢカートリッジ及びアルミナカートリッジを次に水
で洗浄し、それを生成物バイアルに送る。最後に、ＮａＯＨ及び水を生成物バイアルに添
加して、18Ｆ－ＦＡＣＢＣの最終精製製剤を得る。静脈内投与の前に、この製剤を滅菌フ
ィルタに通す。
本発明者らは、上記の公知のＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット及びプロセスを使用して
得られる最終18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤の品質が、多少変化することがあり得ることを見出し
た。残留アセトニトリルレベルは、約１００μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌに及ぶこ
とが見出された。許容される１日露出量に関して、さらに18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤の合格判
定基準という点では許容されるものの、この量及び観察された変動性は、決して理想的で
はない。さらに、残留アルミニウムは、約７μｇ／ｍｌからほぼ２０μｇ／ｍｌまで変動
することが見出された。これは５ｍｌの18Ｆ－ＦＡＣＢＣ注射中１００μｇの量となる可
能性があることを意味する。18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤もクエン酸緩衝液を含む場合、アルミ
ニウムとクエン酸塩の錯体が存在する可能性がある。そのような錯体は血液脳関門を超え
ることが公知であるので、それは問題が多い（Ｒｅｎｇｅｌ ２００４ Ｂｉｏｍｅｔａ
ｌｓ；１７：６６９－６８９）。
得られる最終18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤の品質が、多少変化することがあり得ることを見出し
た。残留アセトニトリルレベルは、約１００μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌに及ぶこ
とが見出された。許容される１日露出量に関して、さらに18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤の合格判
定基準という点では許容されるものの、この量及び観察された変動性は、決して理想的で
はない。さらに、残留アルミニウムは、約７μｇ／ｍｌからほぼ２０μｇ／ｍｌまで変動
することが見出された。これは５ｍｌの18Ｆ－ＦＡＣＢＣ注射中１００μｇの量となる可
能性があることを意味する。18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤もクエン酸緩衝液を含む場合、アルミ
ニウムとクエン酸塩の錯体が存在する可能性がある。そのような錯体は血液脳関門を超え
ることが公知であるので、それは問題が多い（Ｒｅｎｇｅｌ ２００４ Ｂｉｏｍｅｔａ
ｌｓ；１７：６６９－６８９）。
そのため、18Ｆ－ＦＡＣＢＣ製剤には改良の余地がある。
本発明は、公知の組成物にみられる問題を克服する、18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む医薬組成
物を提供する。特に、本発明の組成物は改良された不純物プロファイルを有し、それは従
来技術と比較して本発明の組成物をより安全にし、イメージングに効果的にする。最終製
剤中のアセトニトリル及び／又はアルミニウムのレベルが低く予測可能であることは、本
発明の組成物が世界中の薬局方の要件をより簡単に満たすことを意味する。最終製剤中の
アルミニウムの濃度が大幅に低下することに加えて、アルミナカートリッジを除去するこ
とには、より短く簡略化されたプロセスが許容されること、及びこのカートリッジから生
じる粒子が存在しないという、関連した利点がある。そして本発明者らが注目したその粒
子は、製剤注射の前に使用する滅菌フィルタをブロックすることができる。さらに、本発
明の利点は、公知のプロセスのわずかな変更だけで、公知の18Ｆ－ＦＡＣＢＣ組成物の望
ましい品質を損なうことなく達成される。
物を提供する。特に、本発明の組成物は改良された不純物プロファイルを有し、それは従
来技術と比較して本発明の組成物をより安全にし、イメージングに効果的にする。最終製
剤中のアセトニトリル及び／又はアルミニウムのレベルが低く予測可能であることは、本
発明の組成物が世界中の薬局方の要件をより簡単に満たすことを意味する。最終製剤中の
アルミニウムの濃度が大幅に低下することに加えて、アルミナカートリッジを除去するこ
とには、より短く簡略化されたプロセスが許容されること、及びこのカートリッジから生
じる粒子が存在しないという、関連した利点がある。そして本発明者らが注目したその粒
子は、製剤注射の前に使用する滅菌フィルタをブロックすることができる。さらに、本発
明の利点は、公知のプロセスのわずかな変更だけで、公知の18Ｆ－ＦＡＣＢＣ組成物の望
ましい品質を損なうことなく達成される。
特許請求される本発明の主題をより明白かつ簡潔に記載し示すために、以下の説明及び
添付される特許請求の範囲で使用される特定の用語に対して以下の定義が与えられる。本
明細書中の特定の用語のどんな例示も、限定されない例と考えられるべきである。
添付される特許請求の範囲で使用される特定の用語に対して以下の定義が与えられる。本
明細書中の特定の用語のどんな例示も、限定されない例と考えられるべきである。
一態様では、本発明は、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まな
いことを特徴とする、anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボ
ン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物に関す
る。
いことを特徴とする、anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボ
ン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物に関す
る。
一態様では、本発明は、anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カ
ルボン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物で
あって、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下及びアセトニトリル（ＭｅＣ
Ｎ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まないことを特徴とする組成物に関する。
ルボン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物で
あって、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下及びアセトニトリル（ＭｅＣ
Ｎ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まないことを特徴とする組成物に関する。
本発明に関して、「ＰＥＴトレーサー組成物」とは、ＰＥＴトレーサーを生体適合性担
体と共に含む哺乳類への投与に適した形態の組成物をいう。本発明のＰＥＴトレーサー組
成物は、以下で本発明の組成物とも呼ばれる。「ＰＥＴトレーサー」は、本明細書におい
て、１以上の臨床上有用な、ＰＥＴトレーサーの位置及び／又は分布の画像を得るための
、哺乳類被験体への静脈内投与とその後のＰＥＴイメージングに適した陽電子放射体であ
る原子を含む生物活性分子と定義される。本明細書において定義される「生体適合性担体
」は、組成物が生理学的に忍容性であるように、すなわち哺乳類の身体に毒性又は過度の
不快感なく投与することができるように、医薬品を懸濁又は溶解する流体、特に液体であ
る。生体適合性担体は、好適には、無菌の発熱物質を含まない注射水又は水溶液、例えば
生理食塩水などの注射可能な担体液である。
体と共に含む哺乳類への投与に適した形態の組成物をいう。本発明のＰＥＴトレーサー組
成物は、以下で本発明の組成物とも呼ばれる。「ＰＥＴトレーサー」は、本明細書におい
て、１以上の臨床上有用な、ＰＥＴトレーサーの位置及び／又は分布の画像を得るための
、哺乳類被験体への静脈内投与とその後のＰＥＴイメージングに適した陽電子放射体であ
る原子を含む生物活性分子と定義される。本明細書において定義される「生体適合性担体
」は、組成物が生理学的に忍容性であるように、すなわち哺乳類の身体に毒性又は過度の
不快感なく投与することができるように、医薬品を懸濁又は溶解する流体、特に液体であ
る。生体適合性担体は、好適には、無菌の発熱物質を含まない注射水又は水溶液、例えば
生理食塩水などの注射可能な担体液である。
化合物「18Ｆ－ＦＡＣＢＣ」は、次の化学構造で表される。
用語「以下」は、本明細書において、標記の量よりも少ないかそれを含む任意の量を意
味する。本発明の組成物の理想化された実施形態では、０μｇ／ｍｌの各不純物が存在す
ることになる。しかし、現実には、０μｇ／ｍｌの不純物は可能性が低く、少なくとも微
量の各不純物が組成物に残っている。用語「以下」は、１種以上の痕跡量の不純物がＰＥ
Ｔトレーサー組成物に存在することを認め、それを超えると組成物が使用を許容されない
と思われる濃度限度を定義する。
味する。本発明の組成物の理想化された実施形態では、０μｇ／ｍｌの各不純物が存在す
ることになる。しかし、現実には、０μｇ／ｍｌの不純物は可能性が低く、少なくとも微
量の各不純物が組成物に残っている。用語「以下」は、１種以上の痕跡量の不純物がＰＥ
Ｔトレーサー組成物に存在することを認め、それを超えると組成物が使用を許容されない
と思われる濃度限度を定義する。
一実施形態では、本発明の組成物は溶解Ａｌを３．０μｇ／ｍｌ以下しか含まず、別の
実施形態では、溶解Ａｌを１．５μｇ／ｍｌ以下しか含まない。
実施形態では、溶解Ａｌを１．５μｇ／ｍｌ以下しか含まない。
一実施形態では、本発明の組成物は、ＭｅＣＮを２０μｇ／ｍｌ以下の濃度でしか含ま
ない。
ない。
本発明の組成物は、一実施形態では９５％以上、別の実施形態では９８％以上、さらに
別の実施形態では９９％以上の合成終了時（ＥＯＳ）放射化学純度（ＲＣＰ）を有する。
別の実施形態では９９％以上の合成終了時（ＥＯＳ）放射化学純度（ＲＣＰ）を有する。
用語「合成終了時」とは、標識された化合物が生成物回収バイアルに回収される時点を
いう。
いう。
欧州特許出願公開第２１１９４５８号は、18Ｆ－ＦＡＣＢＣのさらに安定した製剤は、
ｐＨが２．０～５．９の範囲内に維持されている場合に達成されることを教示する。国際
公開第２０１３／０９３０２５号で考察されるように、クエン酸緩衝液の使用により、ｐ
Ｈをさらに狭い範囲内で維持することが可能になり、分解に対する抵抗性がもたらされ、
製剤をオートクレーブ処理することが可能になる。一実施形態では、本発明の組成物はそ
のために約５０～１００ｍＭのクエン酸緩衝液、別の実施形態では約６０～９０ｍＭのク
エン酸緩衝液、さらに別の実施形態では約７５～８５ｍＭのクエン酸緩衝液を含む。用語
「約」は、この文脈では、範囲の正確な値も、同じ安定化の効果を達成するために当業者
によって予測されるこれらの値の前後の小さい変動も組み込む。
ｐＨが２．０～５．９の範囲内に維持されている場合に達成されることを教示する。国際
公開第２０１３／０９３０２５号で考察されるように、クエン酸緩衝液の使用により、ｐ
Ｈをさらに狭い範囲内で維持することが可能になり、分解に対する抵抗性がもたらされ、
製剤をオートクレーブ処理することが可能になる。一実施形態では、本発明の組成物はそ
のために約５０～１００ｍＭのクエン酸緩衝液、別の実施形態では約６０～９０ｍＭのク
エン酸緩衝液、さらに別の実施形態では約７５～８５ｍＭのクエン酸緩衝液を含む。用語
「約」は、この文脈では、範囲の正確な値も、同じ安定化の効果を達成するために当業者
によって予測されるこれらの値の前後の小さい変動も組み込む。
別の態様では、本発明は、本発明のＰＥＴトレーサー組成物を調製する方法であって、
（ａ）反応容器内で18Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下
の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（ａ）反応容器内で18Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下
の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（式中、
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ1はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ2はアミン保護基である。）
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ1はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ2はアミン保護基である。）
（式中、ＰＧ1及びＰＧ2は式Ｉで定義した通りである。）
（ｂ）ＰＧ1及びＰＧ2の除去を実施して、18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程
と、
（ｃ）18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通
すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製工程が18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すこと
を含まないことを特徴とする方法を提供する。
（ｂ）ＰＧ1及びＰＧ2の除去を実施して、18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程
と、
（ｃ）18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通
すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製工程が18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すこと
を含まないことを特徴とする方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のＰＥＴトレーサー組成物を調製する方法であって、
（ａ）反応容器内で18Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下
の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程あって、反応工程がアセトニトリル中で実
施される工程と、
（ａ）反応容器内で18Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下
の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程あって、反応工程がアセトニトリル中で実
施される工程と、
（式中、
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ1はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ2はアミン保護基である。）
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ1はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ2はアミン保護基である。）
（式中、ＰＧ1及びＰＧ2は式Ｉで定義した通りである。）
（ｂ）式ＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、ＰＧ1の除去を実施して
、以下の式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（ｂ）式ＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、ＰＧ1の除去を実施して
、以下の式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（式中、ＰＧ2は式Ｉで定義した通りである。）
（ｃ）ＰＧ1の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
（ｄ）式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、ＰＧ2の除去を実施して、1
8Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程と、
（ｅ）18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通
すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製が18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含
まないことを特徴とする方法を提供する。
（ｃ）ＰＧ1の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
（ｄ）式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、ＰＧ2の除去を実施して、1
8Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程と、
（ｅ）18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通
すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製が18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含
まないことを特徴とする方法を提供する。
本発明の方法の工程（ａ）での使用に適した「 18
Ｆ－フッ化物源」は、通常、核反応18
Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られる。フッ化物の反応性を高め、水の存在から生
じるヒドロキシル化された副生成物を減らすか又は最小限にするために、水は一般に反応
の前に18Ｆ－フッ化物から除去され、フッ素化反応は無水反応溶媒を用いて実施される（
Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｊ Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ；７０：２７９
－８７）。放射性フッ素化反応の18Ｆ－フッ化物の反応性を改善するために使用される追
加の工程は、水の除去の前にカチオン性対イオンを添加する工程である。好適には、対イ
オンは、18Ｆ－フッ化物の溶解度を維持するために、無水反応溶媒内で十分な溶解度を有
するべきである。そのため、一般的に使用される対イオンには、ルビジウム又はセシウム
などの大型であるが柔らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）又はテトラアルキ
ルアンモニウム塩などのクリプタンドと錯化したカリウムが挙げられ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉ
ｘ（商標）又はテトラアルキルアンモニウム塩などのクリプタンドと錯化したカリウムが
好ましい。
Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られる。フッ化物の反応性を高め、水の存在から生
じるヒドロキシル化された副生成物を減らすか又は最小限にするために、水は一般に反応
の前に18Ｆ－フッ化物から除去され、フッ素化反応は無水反応溶媒を用いて実施される（
Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｊ Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ；７０：２７９
－８７）。放射性フッ素化反応の18Ｆ－フッ化物の反応性を改善するために使用される追
加の工程は、水の除去の前にカチオン性対イオンを添加する工程である。好適には、対イ
オンは、18Ｆ－フッ化物の溶解度を維持するために、無水反応溶媒内で十分な溶解度を有
するべきである。そのため、一般的に使用される対イオンには、ルビジウム又はセシウム
などの大型であるが柔らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）又はテトラアルキ
ルアンモニウム塩などのクリプタンドと錯化したカリウムが挙げられ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉ
ｘ（商標）又はテトラアルキルアンモニウム塩などのクリプタンドと錯化したカリウムが
好ましい。
本発明の方法の工程（ａ）のための「前駆体化合物」は、望ましい放射性標識化合物を
得るために、検出可能な標識の便宜な化学形との化学反応が部位特異的に起こり、最小限
の数の工程（理想的には単一工程）で実施することができ、重要な精製をする必要がない
（理想的にはさらに精製されない）ように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導
体を含む。そのような前駆体化合物は合成によるものであって、良好な化学純度で簡便に
得ることができる。
得るために、検出可能な標識の便宜な化学形との化学反応が部位特異的に起こり、最小限
の数の工程（理想的には単一工程）で実施することができ、重要な精製をする必要がない
（理想的にはさらに精製されない）ように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導
体を含む。そのような前駆体化合物は合成によるものであって、良好な化学純度で簡便に
得ることができる。
本発明の方法の工程（ａ）の式Ｉの化合物の状況において適した「脱離基」は、フッ化
物イオンとの求核置換反応によって置換され得る化学基である。これらは合成化学の分野
において周知である。一部の実施形態では、本発明の脱離基は、線状又は枝分れＣ1-10ハ
ロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ1-10アルキルスルホン酸置換基、フルオ
ロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である。本発明の他の実施形態では、
脱離基は、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロ
アルキルスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のいずれかであり、別の実施形
態では、脱離基はトリフルオロメタンスルホン酸である。
物イオンとの求核置換反応によって置換され得る化学基である。これらは合成化学の分野
において周知である。一部の実施形態では、本発明の脱離基は、線状又は枝分れＣ1-10ハ
ロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ1-10アルキルスルホン酸置換基、フルオ
ロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である。本発明の他の実施形態では、
脱離基は、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロ
アルキルスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のいずれかであり、別の実施形
態では、脱離基はトリフルオロメタンスルホン酸である。
置換基ＰＧ1及びＰＧ2に関連して使用される用語「保護基」とは、望ましくない化学反
応を阻害又は抑制するが、残りの分子を変更しない程度の穏和な条件下で目的生成物を得
るために問題の官能基から切断され得るほど十分に反応性であるように設計されている基
をいう。保護基は当業者に周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａ
ｎｄＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。
応を阻害又は抑制するが、残りの分子を変更しない程度の穏和な条件下で目的生成物を得
るために問題の官能基から切断され得るほど十分に反応性であるように設計されている基
をいう。保護基は当業者に周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａ
ｎｄＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。
ＰＧ1「カルボキシ保護基」は、本明細書において、好ましくは線状又は枝分れＣ1-10
アルキル鎖又はアリール置換基をいう。単独で又は別の基の一部として使用される用語「
アルキル」は、任意の直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和ＣnＨ2n+1基と定義され
る。用語「アリール」とは、単環式又は多環式芳香族炭化水素、或いは単環式又は多環式
複素芳香族炭化水素から誘導される任意のＣ6-14分子断片又は基をいう。本発明の方法の
一実施形態では、ＰＧ1は、メチル、エチル、ｔ－ブチル及びフェニルから選択される。
本発明のもう一つの実施形態では、ＰＧ1は、メチル又はエチルであり、さらに別の実施
形態では、ＰＧ1はエチルである。
アルキル鎖又はアリール置換基をいう。単独で又は別の基の一部として使用される用語「
アルキル」は、任意の直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和ＣnＨ2n+1基と定義され
る。用語「アリール」とは、単環式又は多環式芳香族炭化水素、或いは単環式又は多環式
複素芳香族炭化水素から誘導される任意のＣ6-14分子断片又は基をいう。本発明の方法の
一実施形態では、ＰＧ1は、メチル、エチル、ｔ－ブチル及びフェニルから選択される。
本発明のもう一つの実施形態では、ＰＧ1は、メチル又はエチルであり、さらに別の実施
形態では、ＰＧ1はエチルである。
ＰＧ2「アミン保護基」は、本明細書において、式ＩＩの化合物を提供するプロセスに
おいて18Ｆとアミノ基の反応を好適に防ぐ化学基をいう。適したアミン保護基の例として
は、種々のカルバミン酸塩置換基、種々のアミド置換基、種々のイミド置換基、及び種々
のアミン置換基が挙げられる。好ましくは、アミン保護基は、線状又は枝分れＣ2-7アル
キルオキシカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ3-7アルケニルオキシカルボニル置換基
、修飾基を有し得るＣ7-12ベンジルオキシカルボニル置換基、Ｃ2-7アルキルジチオオキ
シカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ1-6アルキルアミド置換基、線状又は枝分れＣ2-6
アルケニルアミド置換基、修飾基を有し得るＣ6-11ベンズアミド置換基、Ｃ4-10環状イミ
ド置換基、置換基を有し得るＣ6-11芳香族イミン置換基、線状又は枝分れＣ1-6アルキル
アミン置換基、線状又は枝分れＣ2-6アルケニルアミン置換基、及び修飾基を有し得るＣ6
-11ベンジルアミン置換基からなる群から選択される。本発明の一部の実施形態では、Ｐ
Ｇ2は、ｔ－ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、及びＮ－ベ
ンジリデンアミンから選択される。その他の実施形態では、ＰＧ2は、ｔ－ブトキシカル
ボニル又はフタルイミドから選択される。本発明の一実施形態ではＰＧ2はｔ－ブトキシ
カルボニルである。
おいて18Ｆとアミノ基の反応を好適に防ぐ化学基をいう。適したアミン保護基の例として
は、種々のカルバミン酸塩置換基、種々のアミド置換基、種々のイミド置換基、及び種々
のアミン置換基が挙げられる。好ましくは、アミン保護基は、線状又は枝分れＣ2-7アル
キルオキシカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ3-7アルケニルオキシカルボニル置換基
、修飾基を有し得るＣ7-12ベンジルオキシカルボニル置換基、Ｃ2-7アルキルジチオオキ
シカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ1-6アルキルアミド置換基、線状又は枝分れＣ2-6
アルケニルアミド置換基、修飾基を有し得るＣ6-11ベンズアミド置換基、Ｃ4-10環状イミ
ド置換基、置換基を有し得るＣ6-11芳香族イミン置換基、線状又は枝分れＣ1-6アルキル
アミン置換基、線状又は枝分れＣ2-6アルケニルアミン置換基、及び修飾基を有し得るＣ6
-11ベンジルアミン置換基からなる群から選択される。本発明の一部の実施形態では、Ｐ
Ｇ2は、ｔ－ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、及びＮ－ベ
ンジリデンアミンから選択される。その他の実施形態では、ＰＧ2は、ｔ－ブトキシカル
ボニル又はフタルイミドから選択される。本発明の一実施形態ではＰＧ2はｔ－ブトキシ
カルボニルである。
当業者に周知のように本発明の方法の工程（ａ）において用語「反応すること」とは、
２以上の化学物質（一般に当技術分野で「反応体」又は「試薬」と呼ばれる）を一緒にし
て、一方又は両方／全部の化学物質に化学変化をもたらすことをいう。
２以上の化学物質（一般に当技術分野で「反応体」又は「試薬」と呼ばれる）を一緒にし
て、一方又は両方／全部の化学物質に化学変化をもたらすことをいう。
本発明の方法の工程（ｂ）での「ＰＧ
1
の除去」は、工程（ａ）で得られる反応混合物
の中に含まれる式ＩＩの化合物をカルボキシ脱保護剤と接触させることによって好適に実
施される。適したカルボキシ脱保護剤は、当業者に周知のように酸か又はアルカリ溶液で
あってよい（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，前掲を参照）。カルボキシ脱保護剤の濃
度は、好適にカルボキシ保護基を除去するのに過不足のない濃度である。好ましくは、カ
ルボキシ脱保護剤はアルカリ溶液である。ある種の実施形態では、カルボキシ脱保護剤は
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液であり、好ましい実施形態では、例えば０．５
～２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液である。脱保護に使用される温度及び持続時間は、一
部の実施形態ではＰＧ1の除去を許容するように適合させてよい。例えば、特定の実施形
態では、反応工程は室温で約１～５分の持続時間で実施される。一実施形態では、ＰＧ1
の除去は、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を固相抽出（ＳＰＥ）カラムに通すことによ
って実施され、そこで式ＩＩの化合物は固相と結合する。ひとたび式ＩＩの化合物が結合
すると、カルボキシ脱保護剤が所定の時間の間その中に保持されるようにＳＰＥカラムの
出口を閉じる。この方法での使用に適した固相は、逆相固相、例えばｔＣ１８である。
の中に含まれる式ＩＩの化合物をカルボキシ脱保護剤と接触させることによって好適に実
施される。適したカルボキシ脱保護剤は、当業者に周知のように酸か又はアルカリ溶液で
あってよい（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，前掲を参照）。カルボキシ脱保護剤の濃
度は、好適にカルボキシ保護基を除去するのに過不足のない濃度である。好ましくは、カ
ルボキシ脱保護剤はアルカリ溶液である。ある種の実施形態では、カルボキシ脱保護剤は
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液であり、好ましい実施形態では、例えば０．５
～２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液である。脱保護に使用される温度及び持続時間は、一
部の実施形態ではＰＧ1の除去を許容するように適合させてよい。例えば、特定の実施形
態では、反応工程は室温で約１～５分の持続時間で実施される。一実施形態では、ＰＧ1
の除去は、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を固相抽出（ＳＰＥ）カラムに通すことによ
って実施され、そこで式ＩＩの化合物は固相と結合する。ひとたび式ＩＩの化合物が結合
すると、カルボキシ脱保護剤が所定の時間の間その中に保持されるようにＳＰＥカラムの
出口を閉じる。この方法での使用に適した固相は、逆相固相、例えばｔＣ１８である。
工程（ｃ）は、当業者に周知の方法を用いて、例えばその中に反応容器を放射性合成の
持続時間の間入れる専用の加熱器具を用いて、反応容器に熱を加えることを含む。この熱
の適用は、反応容器がその後の工程（ｄ）に使用され得るようなものでなければならない
、すなわち反応容器が無傷で損傷を受けていないようなものでなければならず、また、残
りの溶媒が効果的に除去されるようなものでなくてはならない。この工程（ｃ）は、ＰＧ
1の除去と同時に、すなわち、式ＩＩの化合物を含む反応混合物が反応容器から移された
後に実施される。この加熱工程に適した温度は、反応容器の許容値以下、例えば環状オレ
フィン共重合体（ＣＯＣ）製の反応容器には約１３０℃以下の温度、ポリエーテルエーテ
ルケトン（ＰＥＥＫ）製の反応容器には約２００℃以下の温度であるべきである。便宜上
、工程（ｃ）で反応容器を加熱するために用いられる温度は、標識工程（ａ）の間に使用
される温度とできるだけ近いように選択されてよい。放射標識工程（ａ）に適した温度は
、約８０～１４０℃、他の実施形態では８５～１３０℃の範囲内である。
持続時間の間入れる専用の加熱器具を用いて、反応容器に熱を加えることを含む。この熱
の適用は、反応容器がその後の工程（ｄ）に使用され得るようなものでなければならない
、すなわち反応容器が無傷で損傷を受けていないようなものでなければならず、また、残
りの溶媒が効果的に除去されるようなものでなくてはならない。この工程（ｃ）は、ＰＧ
1の除去と同時に、すなわち、式ＩＩの化合物を含む反応混合物が反応容器から移された
後に実施される。この加熱工程に適した温度は、反応容器の許容値以下、例えば環状オレ
フィン共重合体（ＣＯＣ）製の反応容器には約１３０℃以下の温度、ポリエーテルエーテ
ルケトン（ＰＥＥＫ）製の反応容器には約２００℃以下の温度であるべきである。便宜上
、工程（ｃ）で反応容器を加熱するために用いられる温度は、標識工程（ａ）の間に使用
される温度とできるだけ近いように選択されてよい。放射標識工程（ａ）に適した温度は
、約８０～１４０℃、他の実施形態では８５～１３０℃の範囲内である。
本発明の方法の工程（ｄ）での「ＰＧ
2
の除去」は、式ＩＩＩの化合物とアミン脱保護
剤を接触させることによって実施される。適したアミン脱保護剤は、当業者に周知のよう
に酸か又はアルカリ溶液であってよい（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，前掲を参照）
。アミン脱保護剤の濃度は、好適にＰＧ2を除去するのに過不足のない濃度である。好ま
しくは、アミン脱保護剤は酸性溶液である。適した酸は、無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）
、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）及び硝酸（ＨＮＯ3）など、並びに有機酸、例えばパーフルオロアル
キルカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）などから選択される酸である
。ある種の実施形態では、アミン脱保護剤は、例えば１．０～４．０Ｍの濃度のＨＣｌで
ある。ＰＧ2の除去は、一実施形態では、脱保護より速く進行させるために熱を用いて実
施される。時間は反応温度又はその他の条件に依存する。例えば、一実施形態では、ＰＧ
2の除去は、６０℃で、５分の反応時間で実施される。
剤を接触させることによって実施される。適したアミン脱保護剤は、当業者に周知のよう
に酸か又はアルカリ溶液であってよい（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，前掲を参照）
。アミン脱保護剤の濃度は、好適にＰＧ2を除去するのに過不足のない濃度である。好ま
しくは、アミン脱保護剤は酸性溶液である。適した酸は、無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）
、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）及び硝酸（ＨＮＯ3）など、並びに有機酸、例えばパーフルオロアル
キルカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）などから選択される酸である
。ある種の実施形態では、アミン脱保護剤は、例えば１．０～４．０Ｍの濃度のＨＣｌで
ある。ＰＧ2の除去は、一実施形態では、脱保護より速く進行させるために熱を用いて実
施される。時間は反応温度又はその他の条件に依存する。例えば、一実施形態では、ＰＧ
2の除去は、６０℃で、５分の反応時間で実施される。
「精製」工程（ｅ）の目的は、実質的に純粋な18Ｆ－ＦＡＣＢＣを得ることである。用
語「実質的に」とは、完全又はほぼ完全な範囲又は程度の作用、特徴、性質、状況、構造
、項目、又は結果をいう。本明細書において18Ｆ－ＦＡＣＢＣの文脈で使用される用語「
実質的に純粋な」は、完全に純粋な18Ｆ－ＦＡＣＢＣ又はＰＥＴトレーサーとしての使用
に適しているほど十分に純粋な18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む。用語「ＰＥＴトレーサーとして
の使用に適している」とは、精製された18Ｆ－ＦＡＣＢＣ生成物が、18Ｆ－ＦＡＣＢＣの
位置及び／又は分布の１以上の臨床上有用な画像を得るための哺乳類被験体への静脈内投
与とそれに続くＰＥＴイメージングに適していることを意味する。
語「実質的に」とは、完全又はほぼ完全な範囲又は程度の作用、特徴、性質、状況、構造
、項目、又は結果をいう。本明細書において18Ｆ－ＦＡＣＢＣの文脈で使用される用語「
実質的に純粋な」は、完全に純粋な18Ｆ－ＦＡＣＢＣ又はＰＥＴトレーサーとしての使用
に適しているほど十分に純粋な18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む。用語「ＰＥＴトレーサーとして
の使用に適している」とは、精製された18Ｆ－ＦＡＣＢＣ生成物が、18Ｆ－ＦＡＣＢＣの
位置及び／又は分布の１以上の臨床上有用な画像を得るための哺乳類被験体への静脈内投
与とそれに続くＰＥＴイメージングに適していることを意味する。
「ＨＬＢ固相」は、様々な目的に適した親水性成分と親油性成分を有する逆相固相であ
る。ＨＬＢ固相は、本発明の方法での使用に適したＳＰＥカートリッジ、例えばＯａｓｉ
ｓ ＨＬＢ ＳＰＥカートリッジとして市販されている。
る。ＨＬＢ固相は、本発明の方法での使用に適したＳＰＥカートリッジ、例えばＯａｓｉ
ｓ ＨＬＢ ＳＰＥカートリッジとして市販されている。
「アルミナ固相」は、遊離18Ｆ－フッ化物を除去し、最終生成物の放射化学純度を最適
化する手段として、18Ｆ標識方法において常套的に使用される酸化アルミニウム順相固相
である。アルミナ固相は、本発明の方法での使用にＳＰＥカートリッジ、例えばＷａｔｅ
ｒｓ Ａｌｕｍｉｎａ Ｎ Ｌｉｇｈｔとして市販されている。
化する手段として、18Ｆ標識方法において常套的に使用される酸化アルミニウム順相固相
である。アルミナ固相は、本発明の方法での使用にＳＰＥカートリッジ、例えばＷａｔｅ
ｒｓ Ａｌｕｍｉｎａ Ｎ Ｌｉｇｈｔとして市販されている。
本発明の方法において、工程（ａ）～（ｃ）又は（ａ）～（ｅ）は順に実施される。
本発明の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物中の置換基ＬＧは、線状又は枝分れＣ1-
10ハロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ1-10アルキルスルホン酸置換基、フ
ルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である。ＬＧの例としては、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロアルキルスルホ
ン酸が挙げられる。一実施形態では、ＬＧはトリフルオロメタンスルホン酸である。
10ハロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ1-10アルキルスルホン酸置換基、フ
ルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である。ＬＧの例としては、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロアルキルスルホ
ン酸が挙げられる。一実施形態では、ＬＧはトリフルオロメタンスルホン酸である。
本発明の方法の一実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物中の置換基ＰＧ1は、線状又は
枝分れＣ1-10アルキル鎖又はアリール置換基である。例えば、ＰＧ1はメチル、エチル、
ｔ－ブチル又はフェニルであり得る。一実施形態では、ＰＧ1はメチル又はエチルである
。もう一つの実施形態では、ＰＧ1はエチルである。
枝分れＣ1-10アルキル鎖又はアリール置換基である。例えば、ＰＧ1はメチル、エチル、
ｔ－ブチル又はフェニルであり得る。一実施形態では、ＰＧ1はメチル又はエチルである
。もう一つの実施形態では、ＰＧ1はエチルである。
本発明の方法の一実施形態では、式Ｉ～ＩＩＩの化合物中の置換基ＰＧ2は、カルバミ
ン酸塩置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である。例としては、ｔ－
ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、及びＮ－ベンジリデンア
ミンが挙げられる。一実施形態では、ＰＧ2はｔ－ブトキシカルボニルである。
ン酸塩置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である。例としては、ｔ－
ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、及びＮ－ベンジリデンア
ミンが挙げられる。一実施形態では、ＰＧ2はｔ－ブトキシカルボニルである。
本発明の方法は、工程（ｅ）で得た精製反応混合物をクエン酸緩衝液と配合する工程を
さらに含んでよい。一実施形態では、この配合工程により、５０～１００ｍＭの濃度のク
エン酸緩衝液、別の実施形態では６０～９０ｍＭのクエン酸緩衝液、さらに別の実施形態
では７５～８５ｍＭのクエン酸緩衝液が得られる。
さらに含んでよい。一実施形態では、この配合工程により、５０～１００ｍＭの濃度のク
エン酸緩衝液、別の実施形態では６０～９０ｍＭのクエン酸緩衝液、さらに別の実施形態
では７５～８５ｍＭのクエン酸緩衝液が得られる。
一実施形態では、本発明の方法は、自動化される、例えば自動合成装置で実施される。
18Ｆ標識ＰＥＴトレーサーは、多くの場合、自動放射性合成装置で便宜に調製される。用
語「自動放射性合成装置」とは、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ（１９９９ Ｃｌ
ｉｎＰｏｓｉｔｒ Ｉｍａｇ；２（５）：２３３－２５３）に記載される単位操作の原理
に基づいて自動化されたモジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセス
が一連の簡単な操作又は反応になることを意味し、それは様々な材料に適用することがで
きる。好適な自動合成装置は、様々な供給業者から市販されており、それには：ＧＥ Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ社（英国チャルフォント・セント・ジャイルズ）；ＣＴＩ社（米国ノ
ックスビル）；Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ－１３
４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ド
イツ、シュトラベンハルト）及びＢｉｏｓｃａｎ（米国ワシントンＤＣ）が挙げられる。
18Ｆ標識ＰＥＴトレーサーは、多くの場合、自動放射性合成装置で便宜に調製される。用
語「自動放射性合成装置」とは、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ（１９９９ Ｃｌ
ｉｎＰｏｓｉｔｒ Ｉｍａｇ；２（５）：２３３－２５３）に記載される単位操作の原理
に基づいて自動化されたモジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセス
が一連の簡単な操作又は反応になることを意味し、それは様々な材料に適用することがで
きる。好適な自動合成装置は、様々な供給業者から市販されており、それには：ＧＥ Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ社（英国チャルフォント・セント・ジャイルズ）；ＣＴＩ社（米国ノ
ックスビル）；Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ－１３
４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ド
イツ、シュトラベンハルト）及びＢｉｏｓｃａｎ（米国ワシントンＤＣ）が挙げられる。
商用の自動放射性合成装置はまた、放射性医薬品調製の結果として生成された液体放射
性廃棄物用の適した容器も提供する。自動放射性合成装置は、適切に構成された放射性作
業セルで用いられるように設計されているので、一般に放射線遮蔽を備えていない。放射
性作業セルは、ホットセルとも呼ばれ、オペレーターを潜在的放射線量、並びに化学蒸気
及び／又は放射性の蒸気を除去するための換気から保護するために適した放射線遮蔽を提
供する。
性廃棄物用の適した容器も提供する。自動放射性合成装置は、適切に構成された放射性作
業セルで用いられるように設計されているので、一般に放射線遮蔽を備えていない。放射
性作業セルは、ホットセルとも呼ばれ、オペレーターを潜在的放射線量、並びに化学蒸気
及び／又は放射性の蒸気を除去するための換気から保護するために適した放射線遮蔽を提
供する。
本発明の好ましい自動放射性合成装置は、所与バッチの放射性医薬品の調製を実施する
ために必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む、使い捨て又は単回使用「カセット」
（一般に「カートリッジ」とも呼ばれる）と相互作用する合成装置である。かかるカセッ
トは、単にカセットを交換するだけで、自動放射合成装置で相互汚染のリスクを最小限に
抑えながら各種の放射性医薬品を製造できる柔軟性をもつことを意味する。カセット方式
には、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスク低減、ＧＭＰ（Good M
anufacturing Practice）コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間
の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との
自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相
互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。
カセットは、アルミナカートリッジを取り除くことによって簡略化された。アルミナカ
ートリッジは、遊離18Ｆ－フッ化物の残渣を不十分な精製から、かつ／又は放射線分解か
ら除去するために、前のカセット構成に存在した。しかし、本発明者らは、アルミナカー
トリッジでの休止活性（rest activity）が非常に低く（０．１～０．３％）、精製プロ
セスと程度の低い放射線分解の両方を示すことを見出した。これらのデータは、アルミナ
カートリッジが余分であり、除外できることを示唆する。このことは、滅菌フィルタを塞
ぐ危険性をもたらす、アルミナカートリッジ由来のどんな粒子も製剤中に存在する危険性
がないという追加の利益を有する。
ために必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む、使い捨て又は単回使用「カセット」
（一般に「カートリッジ」とも呼ばれる）と相互作用する合成装置である。かかるカセッ
トは、単にカセットを交換するだけで、自動放射合成装置で相互汚染のリスクを最小限に
抑えながら各種の放射性医薬品を製造できる柔軟性をもつことを意味する。カセット方式
には、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスク低減、ＧＭＰ（Good M
anufacturing Practice）コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間
の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との
自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相
互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。
カセットは、アルミナカートリッジを取り除くことによって簡略化された。アルミナカ
ートリッジは、遊離18Ｆ－フッ化物の残渣を不十分な精製から、かつ／又は放射線分解か
ら除去するために、前のカセット構成に存在した。しかし、本発明者らは、アルミナカー
トリッジでの休止活性（rest activity）が非常に低く（０．１～０．３％）、精製プロ
セスと程度の低い放射線分解の両方を示すことを見出した。これらのデータは、アルミナ
カートリッジが余分であり、除外できることを示唆する。このことは、滅菌フィルタを塞
ぐ危険性をもたらす、アルミナカートリッジ由来のどんな粒子も製剤中に存在する危険性
がないという追加の利益を有する。
このプロセスは、脱エステル化工程がｔＣ１８カートリッジで進行する間に残留アセト
ニトリルを反応容器から除去する並行工程を付加することによって改良された。この結果
、従来技術の方法を用いて得られるよりも残留アセトニトリルの濃度が低く、より予測可
能な最終製剤が得られる。
ニトリルを反応容器から除去する並行工程を付加することによって改良された。この結果
、従来技術の方法を用いて得られるよりも残留アセトニトリルの濃度が低く、より予測可
能な最終製剤が得られる。
実施例の簡単な説明
以下の限定されない例は、本発明の主題の特定の実施形態を説明するのに役立つ。
以下の限定されない例は、本発明の主題の特定の実施形態を説明するのに役立つ。
実施例で用いた略語
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＰ 医薬品
ＨＬＢ 疎水性親油性バランス
Ｋ222 Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＱＭＡ 第四級メチルアンモニウム
ＲＡＣ 放射能濃度
ＲＣＰ 放射化学純度。
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＰ 医薬品
ＨＬＢ 疎水性親油性バランス
Ｋ222 Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＱＭＡ 第四級メチルアンモニウム
ＲＡＣ 放射能濃度
ＲＣＰ 放射化学純度。
比較例１：従来技術の 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣの合成
１（ｉ）ＦＡＳＴｌａｂカセット 市販のＧＥ ＦＡＳＴｌａｂ（商標）で単回使用カ
セットを用いて全ての放射化学を実施した。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の
２５個の三方活によって一体成形マニホールドの周囲に構築される。手短に言えば、カセ
ットには、５ｍｌ反応容器（環状オレフィン共重合体）、１本の１ｍｌシリンジ及び２本
の５ｍｌシリンジ、５本の充填済み試薬バイアルと接続するためのスパイク類、１つのウ
ォーターバッグ（１００ｍｌ）並びに種々のＳＰＥカートリッジ及びフィルタが含まれる
。流路は窒素パージ、真空及び３本のシリンジによって制御される。完全自動化システム
は、サイクロトロンで生成した18Ｆ－フッ化物を用いる単一工程のフッ素化用に設計され
ている。ＦＡＳＴｌａｂは、ソフトウェアパッケージによって、シリンジの移動、窒素パ
ージ、真空、及び温度調節などのイベントを一工程ずつ時間依存的な順序でプログラムさ
れた。バイアルＡは、７９．５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ水溶液（１１０５μｌ）中、Ｋ222
（５８．８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）を含有
した。バイアルＢは、４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を含有した。バイアルＣは、ＭｅＣＮ
（４．１ｍｌ）を含有した。バイアルＤは、前駆体（４８．４ｍｇ、１２３．５μｍｏｌ
）をその乾燥形態で含有した（カセット組立てまで－２０℃で貯蔵）。バイアルＥは、２
Ｍ ＮａＯＨ（４．１ｍｌ）を含有した。３０ｍｌの生成物回収ガラスバイアルに、２０
０ｍＭクエン酸三ナトリウム（１０ｍｌ）を充填した。
１（ｉ）ＦＡＳＴｌａｂカセット 市販のＧＥ ＦＡＳＴｌａｂ（商標）で単回使用カ
セットを用いて全ての放射化学を実施した。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の
２５個の三方活によって一体成形マニホールドの周囲に構築される。手短に言えば、カセ
ットには、５ｍｌ反応容器（環状オレフィン共重合体）、１本の１ｍｌシリンジ及び２本
の５ｍｌシリンジ、５本の充填済み試薬バイアルと接続するためのスパイク類、１つのウ
ォーターバッグ（１００ｍｌ）並びに種々のＳＰＥカートリッジ及びフィルタが含まれる
。流路は窒素パージ、真空及び３本のシリンジによって制御される。完全自動化システム
は、サイクロトロンで生成した18Ｆ－フッ化物を用いる単一工程のフッ素化用に設計され
ている。ＦＡＳＴｌａｂは、ソフトウェアパッケージによって、シリンジの移動、窒素パ
ージ、真空、及び温度調節などのイベントを一工程ずつ時間依存的な順序でプログラムさ
れた。バイアルＡは、７９．５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ水溶液（１１０５μｌ）中、Ｋ222
（５８．８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）を含有
した。バイアルＢは、４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を含有した。バイアルＣは、ＭｅＣＮ
（４．１ｍｌ）を含有した。バイアルＤは、前駆体（４８．４ｍｇ、１２３．５μｍｏｌ
）をその乾燥形態で含有した（カセット組立てまで－２０℃で貯蔵）。バイアルＥは、２
Ｍ ＮａＯＨ（４．１ｍｌ）を含有した。３０ｍｌの生成物回収ガラスバイアルに、２０
０ｍＭクエン酸三ナトリウム（１０ｍｌ）を充填した。
１（ｉｉ） 18 Ｆ－フッ化物の製造
担体を添加しない18Ｆ－フッ化物を、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応によってＧＥＰＥＴｔ
ｒａｃｅ６ サイクロトロン（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｅｎｔｒｅ
，オスロ）で作成した。デュアルビーム、３０μＡの電流を用い、ＨＡＶＡＲ箔を備えた
２つの同等なＡｇターゲットに対して、１６．５ＭｅＶのプロトンを使用して照射を実施
した。各々のターゲットは、≧９６％の［18Ｏ］水（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｉｓｏｔｏｐｅ
ｓ）を１．６ｍｌ含有した。照射及びホットセルへの送達後、各々のターゲットを［16Ｏ
］水（メルク、ＧＲ分析用の水）で洗浄した。18Ｆ－フッ化物水溶液をＱＭＡに通し、18
Ｏ－Ｈ2Ｏ回収バイアルに入れた。次に、ＱＭＡをＭｅＣＮでフラッシし、廃棄物に送っ
た。
担体を添加しない18Ｆ－フッ化物を、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応によってＧＥＰＥＴｔ
ｒａｃｅ６ サイクロトロン（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｅｎｔｒｅ
，オスロ）で作成した。デュアルビーム、３０μＡの電流を用い、ＨＡＶＡＲ箔を備えた
２つの同等なＡｇターゲットに対して、１６．５ＭｅＶのプロトンを使用して照射を実施
した。各々のターゲットは、≧９６％の［18Ｏ］水（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｉｓｏｔｏｐｅ
ｓ）を１．６ｍｌ含有した。照射及びホットセルへの送達後、各々のターゲットを［16Ｏ
］水（メルク、ＧＲ分析用の水）で洗浄した。18Ｆ－フッ化物水溶液をＱＭＡに通し、18
Ｏ－Ｈ2Ｏ回収バイアルに入れた。次に、ＱＭＡをＭｅＣＮでフラッシし、廃棄物に送っ
た。
１（ｉｉｉ） 18 Ｆ－フッ化物の標識
捕捉した18Ｆ－フッ化物を、バイアルＡからの溶出剤を用いて反応容器に溶出し、次に
アセトニトリル（バイアルＣ）による共沸蒸留によって濃縮乾固した。ＭｅＣＮをバイア
ルＤ中の前駆体と混合し、そこから溶解した前駆体を反応容器に添加し、８５℃に加熱し
た。
捕捉した18Ｆ－フッ化物を、バイアルＡからの溶出剤を用いて反応容器に溶出し、次に
アセトニトリル（バイアルＣ）による共沸蒸留によって濃縮乾固した。ＭｅＣＮをバイア
ルＤ中の前駆体と混合し、そこから溶解した前駆体を反応容器に添加し、８５℃に加熱し
た。
１（ｉｖ）エステル保護基の除去
反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。反応容器を水で希釈
し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。ｔＣ１８カートリッジに固定された、標識中
間体を水で洗浄し、次に２Ｍ ＮａＯＨとともにインキュベートし、その後に２Ｍ Ｎａ
ＯＨを廃棄物に送った。
反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。反応容器を水で希釈
し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。ｔＣ１８カートリッジに固定された、標識中
間体を水で洗浄し、次に２Ｍ ＮａＯＨとともにインキュベートし、その後に２Ｍ Ｎａ
ＯＨを廃棄物に送った。
１（ｖ）ＢＯＣ保護基の除去
次に、標識中間体（エステル基を含まない）を水を用いてｔＣ１８カートリッジから反
応容器の中に溶出させた。４Ｍ ＨＣｌを添加することによりＢＯＣ基を加水分解し、反
応容器を加熱した。
次に、標識中間体（エステル基を含まない）を水を用いてｔＣ１８カートリッジから反
応容器の中に溶出させた。４Ｍ ＨＣｌを添加することによりＢＯＣ基を加水分解し、反
応容器を加熱した。
１（ｖｉ）精製
粗18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応容器の内容物を、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジに通
し、３０ｍｌの生成物バイアルに送った。ＨＬＢ及びアルミナカートリッジを、水で洗浄
し、生成物バイアルに回収した。
粗18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応容器の内容物を、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジに通
し、３０ｍｌの生成物バイアルに送った。ＨＬＢ及びアルミナカートリッジを、水で洗浄
し、生成物バイアルに回収した。
１（ｖｉｉ）配合
２Ｍ ＮａＯＨ及び水を生成物バイアルに添加し、精製した製剤（ＤＰ）を総量２６ｍ
ｌで得た。
（１ｖｉｉｉ）アセトニトリル濃度
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）濃度は、ＦＩＤ、自動液体インジェクタ、ＵＳＰ固定相Ｇ
４３（６％シアノプロピルフェニル－９４％ジメチルポリシロキサン）を含む熔融石英キ
ャピラリーカラム、及び、レポーティング・インテグレーター（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｉ
ｎｔｅｇｒａｔｏｒ）又は再統合能力を備えたデータシステムを備えたガスクロマトグラ
フィー系を用いて求めた。１０００μｇ／ｍｌのＭｅＣＮを標準液として使用した。ブラ
ンクは、１ｍｌの精製水を２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアルに移すことによって調
製し、それに直ちに蓋をした。１ｍｌの標準液を２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアル
に移し、直ちに蓋をした。０．２０ｍｌのサンプルを、ローボリュームインサート（０．
２５ｍｌ）を備えた２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアルに移し、直ちに蓋をした。Ｇ
Ｃ計測器の実験条件は以下の通りであった。
担体ガス流、ヘリウム：２．０ｍｌ／分
オーブン温度プログラム：４０℃で６分間、次に２４０℃まで２０℃／分で４分間
インジェクタ温度：２２５℃
スプリット比：１０：１
検出器：ＦＩＤ
検出器温度：２５０℃
水素流量：３０ｍｌ／分
空気流量：４００ｍｌ／分
メイクアップガス流量（Ｈｅ）：２５ｍｌ／分。
２Ｍ ＮａＯＨ及び水を生成物バイアルに添加し、精製した製剤（ＤＰ）を総量２６ｍ
ｌで得た。
（１ｖｉｉｉ）アセトニトリル濃度
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）濃度は、ＦＩＤ、自動液体インジェクタ、ＵＳＰ固定相Ｇ
４３（６％シアノプロピルフェニル－９４％ジメチルポリシロキサン）を含む熔融石英キ
ャピラリーカラム、及び、レポーティング・インテグレーター（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｉ
ｎｔｅｇｒａｔｏｒ）又は再統合能力を備えたデータシステムを備えたガスクロマトグラ
フィー系を用いて求めた。１０００μｇ／ｍｌのＭｅＣＮを標準液として使用した。ブラ
ンクは、１ｍｌの精製水を２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアルに移すことによって調
製し、それに直ちに蓋をした。１ｍｌの標準液を２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアル
に移し、直ちに蓋をした。０．２０ｍｌのサンプルを、ローボリュームインサート（０．
２５ｍｌ）を備えた２ｍｌのＧＣクリンプキャップバイアルに移し、直ちに蓋をした。Ｇ
Ｃ計測器の実験条件は以下の通りであった。
担体ガス流、ヘリウム：２．０ｍｌ／分
オーブン温度プログラム：４０℃で６分間、次に２４０℃まで２０℃／分で４分間
インジェクタ温度：２２５℃
スプリット比：１０：１
検出器：ＦＩＤ
検出器温度：２５０℃
水素流量：３０ｍｌ／分
空気流量：４００ｍｌ／分
メイクアップガス流量（Ｈｅ）：２５ｍｌ／分。
自動液体インジェクタの実験条件は以下の通りであった。
溶媒プレ洗浄：３
サンプルポンプ：３
溶媒ポスト洗浄：３
注入量：１ｍｌ。
溶媒プレ洗浄：３
サンプルポンプ：３
溶媒ポスト洗浄：３
注入量：１ｍｌ。
カラムは２５０℃で少なくとも１時間、使用前に状態調整した。
各々の標準液の１回注入及びサンプル溶液の２回の反復注入を、ブランク注入に加えて
、以下の順序で実施した。
１．ブランク
２．校正標準液
３．校正標準液
４．ブランク
５．サンプル、反復１
６．サンプル、反復２
７．ブランク。
、以下の順序で実施した。
１．ブランク
２．校正標準液
３．校正標準液
４．ブランク
５．サンプル、反復１
６．サンプル、反復２
７．ブランク。
各々の分析物の濃度、Ｃsampleを次式を用いてμｇ／ｍｌで算出した。
（式中、
Ａsample：サンプル中の分析物のピーク面積
Ｃstd：較正標準液中の分析物の濃度（μｇ／ｍｌ）
Ａstd：較正標準液中の分析物のピーク面積、２回の注入の平均値。
（１ｉｘ）アルミニウム濃度
アルミニウム濃度は、誘導結合高周波プラズマ原子発光分析（ＩＣＰ－ＡＥＳ）によっ
て求めた。
（１ｘ）放射化学パラメータ
18Ｆ－ＦＡＣＢＣの放射化学純度（ＲＣＰ）及び放射能濃度（ＲＡＣ）を測定した。
Ａsample：サンプル中の分析物のピーク面積
Ｃstd：較正標準液中の分析物の濃度（μｇ／ｍｌ）
Ａstd：較正標準液中の分析物のピーク面積、２回の注入の平均値。
（１ｉｘ）アルミニウム濃度
アルミニウム濃度は、誘導結合高周波プラズマ原子発光分析（ＩＣＰ－ＡＥＳ）によっ
て求めた。
（１ｘ）放射化学パラメータ
18Ｆ－ＦＡＣＢＣの放射化学純度（ＲＣＰ）及び放射能濃度（ＲＡＣ）を測定した。
ＲＣＰは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって求めた。アセトニトリル：メタ
ノール：水：酢酸、２０：５：５：１ ｖ／ｖからなる移動相を用いて、ＴＬＣストリッ
プを溶出した。ＲＣＰ及び18Ｆ－フッ化物を始めとするあらゆる放射化学不純物を、全て
のピークの正味の合計の百分率として報告した。
（１ｘｉ）結果
以下の結果を得た。
ノール：水：酢酸、２０：５：５：１ ｖ／ｖからなる移動相を用いて、ＴＬＣストリッ
プを溶出した。ＲＣＰ及び18Ｆ－フッ化物を始めとするあらゆる放射化学不純物を、全て
のピークの正味の合計の百分率として報告した。
（１ｘｉ）結果
以下の結果を得た。
実施例２：本発明の方法を用いる 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣの合成
２（ｉ）順序の変更
図１に示すように、変更したＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットを使用した。配列に反応
容器の余分な加熱／パージを含めたことを除いて、実施例１に記載される順序を使用した
。加水分解工程は２つの工程に置き換えられ、その最初の工程には、加水分解と同時並行
で反応容器の８５℃での加熱、反応容器の窒素パージ（６００ｍｂａｒ ＨＦ）及び真空
（－６００ｍｂａｒ）が含まれた。２番目の工程にも加水分解が含まれたが、反応容器の
加熱は停止した。窒素パージ（６００ｍｂａｒ ＨＦ）及び真空（－６００ｍｂａｒ）を
反応容器の冷却に使用した。さらに、アルミナＳＰＥを除去し、配列を変更して、ＨＬＢ
カートリッジ工程の後に生成物を直接製剤バッファーバイアルに移した。
２（ｉ）順序の変更
図１に示すように、変更したＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットを使用した。配列に反応
容器の余分な加熱／パージを含めたことを除いて、実施例１に記載される順序を使用した
。加水分解工程は２つの工程に置き換えられ、その最初の工程には、加水分解と同時並行
で反応容器の８５℃での加熱、反応容器の窒素パージ（６００ｍｂａｒ ＨＦ）及び真空
（－６００ｍｂａｒ）が含まれた。２番目の工程にも加水分解が含まれたが、反応容器の
加熱は停止した。窒素パージ（６００ｍｂａｒ ＨＦ）及び真空（－６００ｍｂａｒ）を
反応容器の冷却に使用した。さらに、アルミナＳＰＥを除去し、配列を変更して、ＨＬＢ
カートリッジ工程の後に生成物を直接製剤バッファーバイアルに移した。
２（ｉｉ）分析
実施例１に記載される分析方法を使用した。
実施例１に記載される分析方法を使用した。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
anti－１－アミノ－３－ 18 Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボン酸（ 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物であって、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まないことを特徴とする組成物。
＜２＞
当該組成物がアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まない、＜１＞に記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜３＞
当該組成物が溶解Ａｌを３．０μｇ／ｍｌ以下しか含まない、＜１＞又は＜２＞に記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜４＞
当該組成物が溶解Ａｌを１．５μｇ／ｍｌ以下しか含まない、＜３＞に記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜５＞
９５％以上の合成終了時（ＥＯＳ）放射化学純度（ＲＣＰ）を有する、＜１＞乃至＜４＞のいずれかに記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜６＞
９８％以上のＥＯＳ ＲＣＰを有する、＜５＞に記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜７＞
９９％以上のＥＯＳ ＲＣＰを有する、＜６＞に記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜８＞
５０～１００ｍＭのクエン酸緩衝液を含む、＜１＞乃至＜７＞のいずれかに記載のＰＥＴトレーサー組成物。
＜９＞
ＰＥＴトレーサー組成物を調製する方法であって、当該方法が、
（ａ）反応容器内で 18 Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（式中、
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ 1 はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ 2 はアミン保護基である。）
（式中、ＰＧ 1 及びＰＧ 2 は式Ｉで定義した通りである。）
（ｂ）ＰＧ 1 及びＰＧ 2 の除去を実施して、 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程と、
（ｃ） 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、方法。
＜１０＞
当該方法が、
（ａ）反応容器内で 18 Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程であって、反応工程がアセトニトリル中で実施される工程と、
（式中、
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ 1 はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ 2 はアミン保護基である。）
（式中、ＰＧ 1 及びＰＧ 2 は式Ｉで定義した通りである。）
（ｂ）式ＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、ＰＧ 1 の除去を実施して、以下の式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（式中、ＰＧ 2 は式Ｉで定義した通りである。）
（ｃ）ＰＧ 1 の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
（ｄ）式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、ＰＧ 2 の除去を実施して、 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程と、
（ｅ） 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、＜９＞に記載の方法。
＜１１＞
ＬＧが、線状又は枝分れＣ 1-10 ハロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ 1-10 アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である、＜９＞又は＜１０＞に記載の方法。
＜１２＞
ＬＧが、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロアルキルスルホン酸である、＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞
ＬＧが、トリフルオロメタンスルホン酸である、＜９＞又は＜１０＞に記載の方法。
＜１４＞
ＰＧ 1 が、線状又は枝分れＣ 1-10 アルキル鎖又はアリール置換基である、＜９＞乃至＜１３＞のいずれかに記載の方法。
＜１５＞
ＰＧ 1 がメチル、エチル、ｔ－ブチル又はフェニルである、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞
ＰＧ 1 がメチル又はエチルである、＜１５＞に記載の方法。
＜１７＞
ＰＧ 1 がエチルである、＜１６＞に記載の方法。
＜１８＞
ＰＧ 2 が、カルバメート置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である、＜９＞乃至＜１７＞のいずれかに記載の方法。
＜１９＞
ＰＧ 2 が、ｔ－ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド又はＮ－ベンジリデンアミンである、＜１８＞に記載の方法。
＜２０＞
ＰＧ 2 がｔ－ブトキシカルボニルである、＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞
＜９＞に記載の工程（ｃ）又は＜１０＞に記載の（ｅ）で得た精製反応混合物にクエン酸緩衝液を配合する工程をさらに含む、＜９＞乃至＜２０＞のいずれかに記載の方法。
＜２２＞
自動化されている、＜９＞乃至＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２３＞
anti－１－アミノ－３－ 18 Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボン酸（ 18 Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物であって、ＰＥＴトレーサーが＜９＞乃至＜２２＞のいずれかに記載の方法で調製され、当該組成物が、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まないことを特徴とする、組成物。
＜２４＞
溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まないことを特徴とする、請求項２３に記載の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサー組成物。
Claims (18)
- anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）用医薬組成物であって、前記医薬組成物は、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まず、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まない、医薬組成物。
- アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を２５μｇ／ｍｌ以下しか含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌のイメージングに用いる、請求項１又は請求項２の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が溶解Ａｌを３．０μｇ／ｍｌ以下しか含まない、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が溶解Ａｌを１．５μｇ／ｍｌ以下しか含まない、請求項４に記載の医薬組成物。
- ９５％以上の合成終了時（ＥＯＳ）放射化学純度（ＲＣＰ）を有する、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ９８％以上のＥＯＳ ＲＣＰを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
- ５０～１００ｍＭのクエン酸緩衝液を含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）用医薬組成物を調製する方法であって、
前記医薬組成物は、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まず、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まず、
前記方法が、
（ａ）反応容器内で18Ｆ－フッ化物源と以下の式Ｉの前駆体化合物とを反応させて、以下の式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程であって、反応工程がアセトニトリル中で実施される、工程と、
（式中、
ＬＧはトリフルオロメタンスルホン酸であり、
ＰＧ1はエチルであり、
ＰＧ2はｔ－ブトキシカルボニルである。）
（式中、ＰＧ1及びＰＧ2は式Ｉで定義した通りである。）
（ｂ）式ＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、アルカリ溶液を用いてＰＧ1の除去を実施して、以下の式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
（式中、ＰＧ2は式Ｉで定義した通りである。）
（ｃ）ＰＧ1の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
（ｄ）式ＩＩＩの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、酸溶液を用いてＰＧ2の除去を実施して、18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る工程と、
（ｅ）18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通すことによって精製する工程であって、精製する工程が18Ｆ－ＦＡＣＢＣを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まない、工程と
を含む、方法。 - 前記医薬組成物が、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を２５μｇ／ｍｌ以下しか含まない、請求項９に記載の方法。
- 前記医薬組成物の調製が自動放射性合成装置を用いて実施される、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
- 前記自動放射性合成装置はアルミナカートリッジを含まない、請求項１１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において反応容器に熱を加えるのに用いられる温度が、８０℃から１４０℃である、請求項９乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｃ）において反応容器に熱を加えるのに用いられる温度が、８５℃から１３０℃である、請求項９乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｃ）において反応容器に熱を加えるのに用いられる温度が、８０℃から８５℃である、請求項９乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
- anti－１－アミノ－３－18Ｆ－フルオロシクロブチル－１－カルボン酸（18Ｆ－ＦＡＣＢＣ）を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、６０～９０ｍＭのクエン酸緩衝液を含み、溶解アルミニウム（Ａｌ）を５．０μｇ／ｍｌ以下しか含まず、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を５０μｇ／ｍｌ以下しか含まない、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を２５μｇ／ｍｌ以下しか含まない、請求項１６に記載の医薬組成物。
- ７５～８５ｍＭのクエン酸緩衝液を含む、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
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