JP7480331B2 - ヒアルロン酸架橋体、及びその用途 - Google Patents
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Description
他の態様は、前記ヒアルロン酸架橋体を含む充填剤組成物を提供する。
前記ヒアルロン酸架橋体は、単一相でもなく、二相性でもない中間相特性を有するものでもある。前記ヒアルロン酸架橋体は、単一相架橋されたヒアルロン酸架橋体と類似して、高い凝集力特性を有すると共に、二相性架橋されたヒアルロン酸と類似して、水をさらに担持することができない特性を有するものでもある。
下記実施例において、以下の材料及び方法を使用した。
対照群として、下記のような市販されている架橋されたヒアルロン酸製品を使用した。単一相ヒアルロン酸(monophasic hyaluronic acid)として、アラガン(Allergan)社のジュビダーム・ボリューマ・リドカイン(Juvederm Voluma Lidocaine)、韓米薬品社のググフィル、及びメディトックス社のニューラミス・ボリューム・リドカイン(Neuramis Volume Lidocaine)を購入した。また、二相性ヒアルロン酸(biphasic hyaluronic acid)として、ガルデルマ(Galderma)社のレスチレン・リフト・リドカイン(Restylane Lyft Lidocaine)を購入した。
(2.1)臨界変形率(critical strain)測定方法
臨界変形率は、変形スウィープテスト(strain-sweep test)によって測定した。具体的には、DHR-2レオメータ機器(TA Instruments社)を駆動させた。該変形スウィープテストは、機器温度を25℃に設定し、直径25mmジオメトリを装着し、補正(calibration)を行った。適切な量の試料を、前記機器のペルチェプレートの上部及び下部のジオメトリ間中央に積載した。試料は、不足しないように、十分な量を過積載(over-loading)し、ジオメトリ下部面積外の残余物を削り取るにしても、ジオメトリの横面及び上面に付かないほどの適切な量を積載した。ジオメトリを設定した間隔まで下げた後、試料がジオメトリ下に良好に充填されているか否かということを確認した後、ジオメトリ外にある残余試料を削り取って除去した(trimming)。その後、ジオメトリを利用し、試料に0.1ないし1,000%までの変形(strain)を加えたとき、各変形率で測定される弾性係数値を測定した。変形率%(strain %)にlogを取った値をx軸に、弾性係数をy軸にし、セミロググラフを描いた。該グラフ値を微分したグラフを描いたときに生ずる最小値yを有する変形率%値うち、最も低い変形率%値を臨界変形率と定義した。
粘着力は、下記のように測定した。DHR-2レオメータ機器(TA Instruments)を駆動させた。該粘着力テストは、機器温度を25℃に設定し、直径40mmジオメトリを装着して補正を行った。適切な量の試料を、前記機器のペルチェプレートの上部及び下部のジオメトリ間中央に積載した。試料は、不足しないように十分な量を過積載し、ジオメトリの横面及び上面に付かないほどの適切な量を積載した。ジオメトリを設定した間隔まで下げた後、ジオメトリ下に試料が良好に充填されているか否かということを確認した後、ジオメトリ外にある残余試料を削り取って除去した。その後、ジオメトリギャップを1,000μm高にし、下部ペルチェプレートから垂直軸方向に、100.0μm/sの一定した速度で180秒間引っ張るとき、ジオメトリにかかる力を測定した。ジオメトリとペルチェプレートとの間にある試料が有している粘着力により、初期試料が落ちる瞬間、最大の力が測定されることになり、当該力を粘着力と定義した。
DHR-2レオメータ機器(TA Instruments)を駆動させた。粘弾性テストは、機器温度を25℃に設定し、直径40mmジオメトリを装着して補正を行った。適切な量の試料を、前記機器のペルチェプレートの上部及び下部のジオメトリ間中央に積載した。試料は、不足しないように十分な量を過積載し、ジオメトリの横面及び上面に付かないほどの適切な量を積載した。ジオメトリを設定した間隔まで下げた後、ジオメトリ下に試料が充填されているか否かということを確認した後、ジオメトリ外にある残余試料を削り取って除去した。その後、ジオメトリを、一定変形率でもって、特定周波数(frequency)により、周期的に剪断変形率(shear strain)を試料に加え、そこから得られる弾性率(modulus)値のうち、約0.1Hz周波数時の保存弾性率(storage modulus)値及び損失弾性率(loss modulus)値をそれぞれ弾性及び粘性と定義した。
注入力測定は、MecmesinのMultitest 2.5-i Universal Testing Machineを使用して測定した。機器に加えられる力を測定するロードセル(load cell)は、注入力測定範囲より高い許容値を有する適切なロードセルを装着して使用した。機器ロードセルの下部分に、試料が入っている注射器を置き、当該注射器に、27G 1/2”注射針を結合した。該注射器には、終端部分が平たいプランジャを置き、ロードセルが力を加えるとき、一定に力が加えられうるようにした。該ロードセル部分がプランジャの終端部分に達する直前まで、距離を調節した後、12mm/分の速度で、ロードセルを利用してプランジャ部分を押し、加えられる力を測定した。測定値の初期部分及び終り部分の場合、試料が注射針に流れて入るときに生ずる圧力値が、注射器を入れるときに生じる圧力より低い。また、注入物の注入がほとんど完了したときには、試料がないにもかかわらず、続けて力を加える場合が生じ、そのときには、加えられる力が試料の注入力とは関係ない力である。従って、試料が注射針に流れる部分、及び注入がほとんど完了した部分に該当する値は除き、測定される値の初期注入力値及び末期注入力値を除いた注射器充填液の中間部分で測定した注入力値の平均を注入力として定義した。
DHR-2レオメータ機器(TA Instruments)を駆動させた。圧縮力テストは、機器温度を25℃に設定し、直径25mmジオメトリを装着して補正を行った。1mLほどの試料を、前記機器のペルチェプレートの上部及び下部のジオメトリ間中央に積載した。ジオメトリを設定した間隔まで下げた後、ジオメトリを遅い速度で回転させ、試料がジオメトリ基準で真ん中に来ることができるように調節した。その後、13.33μm/sの一定した速度で、2,500μmで900μm位置になるまで、ジオメトリを下に下げながら、ジオメトリに加えられる力を測定した。圧縮力は、試験開始から最後まで測定された力をY軸に、動いた時間をX軸にしたグラフを描いたとき、グラフの積分値であるグラフ下の面積値に該当する値を圧縮力と定義した。
粒度測定は、Microtrac社のParticle Size Analyzer S3500を利用して行う。該粒度測定は、溶媒に試料を添加して行い、レーザ回折分析法を利用して行う。該溶媒は、蒸溜水を利用して測定する。遂行前、試料投入口を、十分に蒸溜水を利用して洗浄した後、蒸溜水の屈折率、及び試料の屈折率を、それぞれ1.33、1.37として入力し、試料の類型を、透明であって不規則な様相を有する粒子と設定する。測定前、機器試料投入口に蒸溜水を充填した後、試料をチューブなどに投入した後、過量の蒸溜水を入れて希釈した後、ボルテックス(vortex)などを利用し、試料を十分に分散させた後、機器に投入して測定を実施する。測定結果値のうち、平均粒子サイズ(D50)をデータとして使用した。
1.架橋されたヒアルロン酸の製造
臨界変形率が0.1%ないし8%であり、粘着力が3Nないし15Nであるヒアルロン酸架橋体(以下、「実験群」と言う)を次のように製造した。
まず、1%(w/w)NaOH溶液を製造した。製造された1% NaOH溶液に、5gのヒアルロン酸ナトリウム(IV 1.7ないし1.9)を14.50%(w/w)になるように混合した後で撹拌し、十分に溶解させた。ここで、IVは、固有粘度(intrinsic viscosity)を示す。該溶液に、0.528gのブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE:butanediol diglycidyl ether)(Sigma-Aldrich)を入れ、追加して撹拌し、良好に混じるようにした後、取り出し、25℃で18時間架橋反応を進め、架橋されたヒアルロン酸ゲルを製造した。次に、得られた架橋されたゲルを透析膜に入れた後で密封し、1mol/kg NaCl水溶液及び1x PBS水溶液を透析液にし、透析を進めた。透析完了後、架橋及び透析が完了したヒアルロン酸ナトリウムの重さを、損失率を勘案して計算して算出し、総ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が2%(w/w)になるように、1x PBSを利用して含量補正を進め、このとき、リドカイン塩酸塩水和物の場合、0.3%(w/w)になるように含量補正を進めた。その結果、架橋されたヒアルロン酸が2%(w/w)含有され、リドカインが0.3%含有されたPBS溶液を製造した。製造された架橋されたヒアルロン酸含有溶液1mlを、ガラス注射器に充填を実施した後、高温蒸気滅菌を実施した。
まず、1%(w/w)NaOH溶液を製造した。製造された1% NaOH溶液に、5gのヒアルロン酸ナトリウム(IV 1.7ないし1.9)が14.0%(w/w)になるように混合した後で撹拌し、6時間溶解させた。該の溶液に、0.428gのブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)(Sigma-Aldrich)を入れ、10分間追加して撹拌し、良好に混じるようにした後で取り出し、25℃で18時間放置し、架橋反応を進め、架橋されたヒアルロン酸ゲルを製造した。次に、実験群1と同一に、透析及び含量補正を進めた後、ガラス注射器に充填した。
まず、1%(w/w)NaOH溶液を製造した。製造された1% NaOH溶液に、5gのヒアルロン酸ナトリウム(IV1.7ないし1.9)が、15.0%(w/w)になるように混合した後で撹拌し、6時間溶解させた。該溶液に、0.251gのブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)(Sigma-Aldrich)を入れ、10分間追加して撹拌し、良好に混じるようにした後で取り出し、40℃で18時間放置し、架橋反応を進め、架橋されたヒアルロン酸ゲルを製造した。次に、実験群1と同一に、透析及び含量補正を実施した後、ガラス注射器に充填した。
比較群1ないし3の架橋されたヒアルロン酸は、ヒアルロン酸溶解濃度、BDDE添加量、架橋温度及び架橋時間を、下記表1に記載された通りにしたことを除いては、実験群1と同一に製造した。表1は、実験群1ないし3、及び比較群1ないし3の架橋されたヒアルロン酸製造に使用された物質及び条件を示す。BDDE濃度の場合、投入されたヒアルロン酸(HA)の単一体(monomer)のモル数対比で投入されたBDDEモルの%を示す。
比較群4ないし6として、単一相架橋されたヒアルロン酸であるアラガン(Allergan)社のジュビダーム・ボリューマ・リドカイン(Juvederm Voluma Lidocaine)(比較群4)、韓米薬品社のググフィル(比較群5)、及びメディトックス社のニューラミス・ボリューム・リドカイン(Neuramis Volume Lidocaine)(比較群6)をそれぞれ使用した。また、比較群7として、二相性架橋されたヒアルロンであるガルデルマ(Galderma)社のレスチレン・リフト・リドカイン(Restylane Lyft Lidocaine)(比較群7)を使用した。
1.で製造された架橋ヒアルロン酸ゲルの物理的特性を分析した。製造された架橋されたヒアルロン酸実験群1ないし3、及び比較群1ないし7について測定された物性は、表2に示した通りである。
実験群2及び3、比較群1,2,3,4、5,6及び7の架橋されたヒアルロン酸、及び陰性対照群としての塩水(saline)を動物に注入し、注入部位の高さ、最大長及び体積を測定した。該動物は、無毛マウス(SKH1-hr)6週齢メス(18.0~24.0gで平均22.3g)総84匹を使用した。1試料当たり8匹を使用し、対照群である塩水については、4匹を使用した。
実験群2及び3、比較群1,2,3,4,5,6及び7の架橋されたヒアルロン酸、及び陰性対照群としての塩水(saline)を動物に注入し、注入部位において、刺激誘発程度につき、紅斑及び浮腫を測定して確認した。該実験は、ISO 109993-10「Tests for irritation and skin sensitization」に記載されたガイドラインにより、(株)Knotus(韓国)に委託して行った。動物は、ニュージーランド白兎(New Zealand White Rabbit)オスをISO 10993-10に基づいて選定し、総12匹使用した。1つの試料当たり3匹を使用した。具体的には、前述の架橋されたヒアルロン酸試料それぞれを、前述の兎1匹当たり200μlを、背中側領域部位(dorsal region site)の皮下5ヵ所に投与し、45日間観察した。注入後、前記ガイドラインにより、紅斑及び浮腫を評価して点数化した。各試料に係わる点数を、塩水を使用した対照群との評価点数の差を、累積合算値に係わる部位(site)別に平均を求めた。その結果、試料が投与された全ての動物において、紅斑は観察されていない。表3は、兎に、架橋されたヒアルロン酸試料を投与し、3日及び45日目に観察された浮腫点数(erythema score)を示した表である。試料が投与された動物において、投与群間における浮腫点数(erythema score)は、統計的に有意な違いは、なかった。
Claims (13)
- 臨界変形率が0.1%ないし8%であり、粘着力が3Nないし15Nである、ヒアルロン酸架橋体。
- 弾性係数(G’)が、400Paないし2,000Paである、請求項1に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 粘性係数(G”)が、100Paないし600Paである、請求項1または2に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 圧縮力が15N・sないし100N・sである、請求項1ないし3のうちいずれか1項に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 注入力が、1Nないし50Nである、請求項1ないし4のうちいずれか1項に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 二作用性エポキシ基を有する架橋剤によって架橋されたものである、請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 前記二作用性エポキシ基を有する架橋剤は、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、ポリ(エチレングリコール)ジグリシジルエーテル、ポリ(プロピレングリコール)ジグリシジルエーテル、ポリ(テトラメチレングリコール)ジグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、トリエチレンジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、エチレンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル及び1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選択される1以上のものである、請求項6に記載のヒアルロン酸架橋体。
- 請求項1ないし7のうちいずれか1項に記載のヒアルロン酸架橋体を含む、充填剤組成物。
- ヒアルロン酸架橋体の濃度が、10mg/mLないし30mg/mLである、請求項8に記載の組成物。
- 架橋されていないヒアルロン酸をさらに含まない、請求項8または9に記載の組成物。
- 局所麻酔剤をさらに含む、請求項8ないし10のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 注射器に充填されているものである、請求項8ないし11のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 顔面部整形、しわ改善、顔面輪郭術、乳房整形、乳房増大術、性器増大、亀頭増大、尿失禁治療及び関節炎治療からなる群から選択される1以上の用途に使用するためのものである、請求項8ないし12のうちいずれか1項に記載の組成物。
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