JP7467027B2 - 免疫刺激性ポリペプチドおよび抗原性ポリペプチドを含む酵母ワクチンベクター並びにそれを使用する方法 - Google Patents
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ある特徴では、酵母ワクチン組成物が提供される。当該組成物は、HMGB1ポリペプチドまたはCD40リガンドから選択される免疫刺激性ポリペプチドをコードする免疫刺激性ポリヌクレオチドを含む酵母を含む。当該酵母は操作されて、当該酵母の表面にHMGB1ポリペプチドまたはCD40リガンドを発現する。当該組成物はまた抗原性ポリペプチドを含むことができ、適切には、前記は当該酵母の表面で同様に発現される。組成物を医薬的に許容できる担体および/またはアジュバントと一緒にして、医薬組成物を作製することができる。組成物は2つ以上の抗原性ポリペプチドを含むことができ、前記2つ以上の抗原性ポリペプチドは同じ若しくは異なる生物または種に由来することができる。
別の特徴では、対象動物で免疫応答を増強する方法が提供され、前記方法は、本明細書で提供されるワクチン組成物および医薬組成物を当該対象動物に、当該ワクチン組成物および当該抗原性ポリペプチドに関連する感染性因子に対する当該対象動物の免疫応答の増強に有効な量で投与することによる。
HMGB1は炎症媒介因子であり、核損傷(例えば壊死細胞に由来する)シグナルとして機能する。HMGB1はまた、タンパク質のアセチル化、核内での移転、および分泌を必要とする過程で、単球/マクロファージ系列の細胞によって活発に分泌され得る。細胞外HMGB1は、終末糖化産物受容体(Receptor for Advanced Glycated End-product, RAGE)を介して、さらにToll様受容体ファミリー(TLR)のメンバー(特にTLR4)を介してシグナルを発することによって炎症の強力な媒介因子として作用する。RAGE結合活性は同定されていて、HMGB1 RAGE結合ドメインのポリペプチドを必要とする。TLR4結合は、ニワトリのHMGB1配列(配列番号:2)の106位のシステインを必要とし、前記はHMGB1のBボックス領域で見いだされる。
HMGB1の炎症性活性は完全長タンパク質を必要とせず、機能的なフラグメントが同定されている。HMGB1の炎症促進作用を媒介するためにBボックスで十分であることが示され、したがって、HMGB1ボックスb1およびHMGB1ボックスb2が本発明の関係ではHMGB1ポリペプチドまたはその機能的フラグメントである。例えば配列番号:35または36を参照されたい。加えて、RAGE結合部位および炎症促進性サイトカイン活性がマッピングされている。配列番号:37および38をそれぞれ参照されたい。したがって、本発明の関係ではこれらのポリペプチドがHMGB1ポリペプチドの機能的フラグメントである。配列番号:31-38を参照されたい。
免疫刺激性ポリペプチドはまたCD40リガンドまたはCD40アゴニストでもよい。対象動物でCD40と結合し、さらにワクチン組成物に対して応答するように対象動物を刺激することができるCD154ポリペプチドおよびその関連する外来抗原性ポリペプチドを免疫刺激性ポリペプチドとして用いことができる。CD154ポリペプチドは完全長CD154であってもよく、または50アミノ酸長よりも短くても、より適切には40より短くても、30より短くても、または長さが20アミノ酸より短くてもよい。当該ポリペプチドは10から15アミノ酸の間、10から20アミノ酸の間、または長さが10から25アミノ酸の間であることができる。CD154配列およびCD40結合領域は多様な種の間で高度には保存されていない。ニワトリおよびヒトのCD154配列は、それぞれ配列番号:106および配列番号:107に提供される。
別の選択では、CD40リガンドはCD40アゴニスト抗体またはその部分でもよい。そのようなCD40アゴニスト抗体は少なくとも国際特許出願No.WO2015/187969に開示されている。CD40抗体およびアゴニストCD40抗体はまた、いくつかの種(特にマウスおよびヒト)について市場で入手することができる。抗体がCD40を発現する標的細胞内でシグナリングを誘発できるならば、当該抗体はCD40に対してアゴニストである。CD40を介するシグナリングは、抗原提示細胞の表面でCD40およびTNF受容体の発現増加をもたらし、反応性酸素種および酸化窒素の生成、並びにアイソタイプ切り替えに至るB細胞活性化を誘発する。
当該抗原性ポリペプチドの少なくとも一部分および当該免疫刺激性ポリペプチドの少なくとも一部分が、当該ピキア・パストリスまたは他の酵母系ワクチン組成物の表面に存在する。ワクチン組成物の表面に存在するポリペプチドには、トランスメンブレンタンパク質内に含まれるか、トランスメンブレンタンパク質、膜脂質または膜GPI係留炭水化物若しくはタンパク質と相互作用するか、前記に共有結合的に若しくは化学的に架橋されるポリペプチドが含まれる。ポリペプチドは、トランスメンブレンタンパク質のN-末端、C-末端またはトランスメンブレンタンパク質内の任意の場所にペプチド結合を介して連結される(すなわち、トランスメンブレンタンパク質の2つのアミノ酸の間にまたはトランスメンブレンタンパク質の1つ以上のアミノ酸の代わりに挿入される(欠失-挿入))ポリペプチドを含むアミノ酸を有することによって、トランスメンブレンタンパク質内に含まれ得る。自然のままではない免疫刺激性ポリヌクレオチドまたは抗原性ポリヌクレオチドは、トランスメンブレンの細胞外ループまたは細胞壁タンパク質内にインフレームで挿入されて、当該免疫刺激性ポリペプチドまたは抗原性ポリペプチドの表面発現を達成できることは当業者には理解されよう。例では、酵母の共有結合的に連結されるGPI係留系を利用するα-アグルチニンC-末端係留法が用いられるが、しかしながら他の類似方法も当業者にとって利用可能である。
また別には、抗原性ポリペプチドおよび/または免疫刺激性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは分泌されるポリペプチドに挿入され、酵母ワクチンの表面のタンパク質、脂質または炭水化物との結合を介して酵母ワクチンの表面でディスプレー又は提示され得る。抗原性ポリペプチドおよび/または免疫刺激性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは様々な酵母ポリヌクレオチドに挿入されて、当該酵母で処置される対象動物の免疫細胞に対し抗原性ポリペプチドおよび/または免疫刺激性ポリペプチドの発現および提示を提供し得ることは当業者には理解されよう。
上記考察で特記したように、本明細書に記載のワクチンはまた抗原性ポリペプチドをコードする抗原性ポリヌクレオチドを含むことができる。抗原性ポリペプチドは、適応免疫系によって特異的に認識され得るポリペプチドである。抗原性ポリペプチドは、ベクターとして選択された酵母によって自然のままで発現され、ワクチンベクターとして機能する酵母に対するワクチン免疫を付与する。また別には、酵母ワクチンベクターは、当該ワクチンベクターに自然のままでは結合されない異種ポリペプチドをコードする異種ポリヌクレオチドを抗原性ポリペプチドとして保持することができる。抗原性ポリペプチドには免疫原性である任意のポリペプチドが含まれる。抗原性ポリペプチドには、病原体関連、アレルゲン関連、腫瘍関連、または疾病関連抗原が含まれるが、ただしこれらに限定されない。病原体には、ウイルス性、寄生性、真菌性および細菌性病原体とともにタンパク質病原体(例えばプリオン)が含まれる。抗原性ポリペプチドは完全長タンパク質またはその部分であり得る。
抗原性ポリペプチドに対する免疫応答を増強できる免疫刺激性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドはまた抗原性ポリペプチドをコードすることができる。ワクチンベクターにおいて免疫刺激性ポリペプチドおよび抗原性ポリペプチドが同じポリヌクレオチドによってコードされるように、免疫刺激性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに連結することができる。抗原性ポリペプチドおよび免疫刺激性ポリペプチドの少なくとも一部分が、酵母ワクチンベクターの表面に存在する。ワクチン組成物は、抗原性ポリペプチドをコードする抗原性ポリヌクレオチドおよび免疫刺激性ポリペプチドをコードする抗原性ポリヌクレオチドを含む。免疫刺激性ポリペプチドおよび抗原性ポリペプチドを、例えば融合タンパク質の場合のように連結させることができる。免疫刺激性ポリペプチドおよび抗原性ポリペプチドを両方ともトランスメンブレンタンパク質の外部ループ内に挿入するか、またはGPI係留メカニズムを介して表面に接着させることができる。
ワクチン組成物は対象動物で複製能力をもたなくてもよい。酵母は実験室環境外では増殖不能であることができる(例えば当該酵母の弱毒化型)。適切には、酵母は、ワクチン組成物への添加前に弱毒化または殺滅される。ワクチン組成物はまたアジュバントを含むことができる。アジュバントは当業界では公知であり、実施例ではマンノシル化キトサンアジュバントが用いられた。WO 2014/070709を参照されたい。
本明細書に記載する組成物を用いて、抗原性ポリペプチドまたはワクチンベクターそのものに対する免疫応答を増強することができる。本明細書に記載する組成物およびワクチンベクターは、その後の疾病の重篤度を、疾病の期間を減じ当該疾病に関係する罹患率または死亡率を減じまたは当該疾病に罹患する可能性を低下させることによって軽減させることができる。本明細書に記載するワクチンベクターの投与後の当該疾病に関係する罹患率または死亡率は、当該ワクチンベクターを提供されていない類似の対象動物と比較して25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%さえも軽減させることができる。
組成物は、多様な手段(皮下、経口、鼻内および経粘膜が含まれるが、ただしこれらに限定されない)によって投与できる。例えば、ワクチン組成物またはワクチンベクターは、エーロゾルによって、スプレーによって、食物若しくは水への添加によって、経口胃管栄養によって、または点眼を介してデリバリーされ得る。いくつかの実施態様では、組成物は、注射(例えば皮内、非経口、皮下、腹腔内、静脈内、頭蓋内、または筋肉内)によって投与される。ニワトリまたは他の家禽のためには、組成物は卵内に投与できる。投与手段の組合せもまた用いることができる。例では、皮下ワクチン接種の後に経口的に投与されるワクチン組成物のブーストが続く。他の組合せもまた用いることができる。例えば、鼻内またはエーロゾル若しくはスプレーによるデリバリーの後に経口胃管栄養または飼料若しくは飲水中への混合が続く。
投与されるべき有用な投与量は、対象動物の齢、体重および種、投与の態様およびルート、並びに免疫応答が求められる病原体のタイプまたは疾病に応じて変動するであろう。組成物は、免疫応答を惹起させるために十分な酵母ワクチンベクターの任意の用量で投与することができる。105から1010の酵母ベクターコピーの範囲の用量が十分であると想定される。具体的は、1mm3中の酵母数を400倍の倍率下で血球計算版を用いて数えることによって決定された1回分投薬量108ピキア・パストリス-HMGB1ワクチンベクターコピーが、酵母細胞表面のHMGB1に隣接する抗原性カーゴに対する免疫応答の刺激を究極的に意味するワクチンベクター特異的免疫応答の誘発のために最適である。
組成物はただ1回投与してもよく、免疫応答を高めるために2回以上投与してもよい。組成物が2回以上投与される場合は、上記で考察したようにワクチンを投与する毎に異なる投与ルートを介して当該組成物を投与してもよい。例えば、1週間、2週間若しくは3週間、1か月、2か月、3か月、6か月、またはそれより長く間をあけて組成物を2回以上投与することができる。酵母は投与前には生存可能であり得るが、しかしながら大半の実施態様では、酵母は投与前に殺滅されるかまたは不活化されるであろう。いくつかの実施態様では、酵母は対象動物で複製できるが、他の実施態様では、酵母は対象動物で複製能力がなくてもよい。実施例に示すように、酵母ワクチンベクターは、ホルマリン、グルタルアルデヒド、エタノール、酸性化、熱または抗生物質を用いて投与前に不活化できる。酵母ワクチン不活化の他の手段も同様に利用し得ることは当業者には理解されよう。
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で特段の指示がないかぎり、単にある範囲内に入る別個の各値を個々に言及する簡潔な表記方法として機能させることを意図し、各別個の値はあたかも本明細書に個々に記載されたかのように本明細書に含まれる。例えば、濃度の範囲が1%から50%と記述されている場合、例えば2%から40%、10%から30%、または1%から3%などの値が本明細書に明確に列挙されていることが意図される。これらは具体的に意図されることの単なる例であり、列挙された値の間の数値(最低値および最高値を含む)の全ての可能な組合せが、本開示で明確に記述されていると考えられるべきである。列挙された特定の量または量の範囲を記載するための“約”という語の使用は、当該列挙された量に非常に近い値(例えば測定実施における製造公差、装置及び人的誤差などによると考えられるまたはそのために自然に生じ得る値)が当該量に含まれることを指示していること意味する。量を指す全てのパーセンテージは特段の指示がなければ重量による。
いずれかの参考文献(本明細書に引用された任意の非特許または特許資料を含む)が先行技術を構成するということは認められない。特に、特段の指定がないかぎり、本明細書におけるいずれかの資料の言及は、これら資料のいずれかが合衆国または他のいずれかの国の通常的一般知識の部分を形成することの容認を構成しないことは理解されよう。これら参考文献に関するいずれの考察もそれらの著者が主張するものを記述し、本出願人は、本明細書に引用するいずれの資料の正確性及び妥当性にも挑む権利を保留する。本明細書に引用される全ての参考文献は、特段の指示がないかぎり参照によってその全体が本明細書に含まれる。引用された参考文献で見いだされる定義および/または記述の間で何らかの相違が存在する場合においては本開示が優先するであろう。
下記の例は単に例証することを意図し、本発明または添付の特許請求の範囲の制限を意図しない。
我々はHMGB1の細胞表面発現のためにピキア・パストリスを操作した。ピキア・パストリスの染色体にHMGB1タンパク質を挿入するためにプラスミド組み込み系を用い、ワクチンカーゴに対する免疫応答を高めた。ピキア・パストリスは、サッカロミセス・セレビシアエよりも10から100倍高いタンパク質発現を生じる。HMGB1は危険信号を免疫系に送ってRAGE応答を引き起こす。上記に記載する食作用アッセイは、HMGB1は、担体系(例えばサルモネラ・エンテリジチス)のネズミマクロファージへの取り込みを高めることができる強力な免疫刺激分子であることを示す。酵母の細胞表面におけるHMGB1食作用アッセイは、HMGB1は、担体系(例えばサルモネラ・エンテリジチス)のネズミマクロファージへの取り込みを高めることができる強力な免疫刺激分子であることを示す。酵母の細胞表面におけるHMGB1発現は、サルモネラ・エンテリジチス構築物で観察されるように、食作用による酵母ベクター系ワクチンのマクロファージへの取り込みを増強するはずである。我々は、インビトロゲン社(Invitrogen(商標))からイージーセレクト(EasySelect)ピキア発現キットを入手した(ピキア・パストリスでの発現のためにpPICZ発現ベクターを含む)。ピキア・パストリスのための細胞表面発現キットは従来入手できないが、幾人かの研究者はGPI係留タンパク質を用い酵母系で細胞表面発現を始めた(Wasilenko et al., 2009)。用いられたGPI係留タンパク質は、サッカロミセス・セレビシアエ由来のα-アグルチニンのC-末端部分である。サッカロミセス・セレビシアエのα-アグルチニンのC-末端にセリンスペーサーによって接続したHMGB1をpPICZ細胞内発現プラスミドに挿入した(図2および配列番号:1)。pPICZは、高速高レベルのタンパク質発現のためのメタノール誘導性プラスミドである。HMGB1の細胞表面発現は図3で確認された(図3は、形質転換酵母細胞上でのみHMGB1存在の蛍光を示す(図3Eおよび図3F))。
続いて、我々は、3週齢のブロイラー鶏をピキア・パストリス-HMGB1構築物#3、4または6でワクチン接種し、同様なIgG抗体応答が観察されるか否かを決定した。我々は、3週齢のブロイラー鶏を各ピキア・パストリスワクチンの0.25mLでワクチン免疫した(表1:n=10ニワトリ/グループ)。ピキア・パストリス-HMGB1陽性構築物#3、4または6を滅菌水中の0.3%グルタルアルデヒドを用いて不活化し、マンノシル化キトサンアジュバントに1:2で混合した。ブロイラー鶏を21日目および35日目にワクチン接種した。IgG抗体力価測定のために、血清を21日目に収集した。ピキア・パストリスに特異的なIgGを測定する直接ELISAは我々の実験室で最適化した。ELISAアッセイ内のプレート間の変動性を説明するために、ワクチン非接種ニワトリ(グループ1)に対して正規化した450nmの吸収を報告した。ピキア・パストリスに特異的な抗体力価を各ブロイラー雛で決定した。ピキア・パストリス-HMGB1ワクチン接種雛のIgGを非改変ピキア・パストリス(X33)ワクチン接種雛のIgGと比較した。結果は図5に示される。
不活化HMGB1+ピキア・パストリスをSQ注射されたブロイラーでは、HMGB1は、非改変ピキア・パストリスを注射されたブロイラーと比較してピキア・パストリスに特異的なIgG抗体力価を有意に上昇させた(図4および図5)。HMGB1は、ピキア・パストリスワクチンベクターに対する免疫応答を高め、同じピキア・パストリスワクチンによって発現される任意の抗原性カーゴは、当該抗原カーゴがHMGB1の存在しないピキア・パストリスで発現される場合よりも高い免疫応答を引き出すであろうと示唆した。
ピキア・パストリスX-33(野生型)は、イージーセレクトTMピキア発現キットの部分としてインビトロゲン(Carlsbad, CA, USA)から入手された。ピキア・パストリス-での発現のために最適化されたHMGB1コード配列-はゲンスクリプト社(Genscript, Piscataway, NJ, USA)で合成され、我々の研究室にpCU57クローニングベクターとして供給された。TOP10エレクトロコンピテント大腸菌(Invitrogen)をワクチン構築中に必要とされる全てのプラスミド増殖のために用いた。プラスミドDNAによる形質転換に続いて、大腸菌を100μg/mLアンピシリン補充LB培地または50μg/mLゼオシンを含む低塩LB培地のどちらかを用いて37℃で増殖させた。日常的なピキア・パストリス増殖は、適切な時は50μgのゼオシンを補充したYPD培地を用い30℃で実施された。ヒスチジンを含む酵母用最少培地(MMH)およびデキストロースを含む酵母用最少培地(MDH)は、組換えワクチン株のその後のスクリーニングのために用いられた。グリセロール含有最少培地(MGY)およびメタノール含有最少培地(MM)は、培養ピキア・パストリスからHMGB1の発現を誘発するために用いられた。
ワクチンベクターの構築:
ピキア・パストリス-HMGB1発現ベクターを作製するために、pPICZをKpnIおよびPmeIで消化し、クローニングのためのベクター骨格を調製した。pUC57/HMGB1-アルファアグルチニンをKpnIおよびEcoRVで消化し、1.6kbのHMGB1-アルファアグルチニン挿入物を続いてゲル精製した。連結およびTOP10大腸菌の形質転換に続いて、コロニーPCRを実施して、適切なpPICZ/HMGB1-アルファアグルチニン連結プラスミドを保持するコロニーを同定した。このPCRのためのプライマー、AOXSeqF(5'GACTGGTTCCAATTGACAAGC 3';配列番号:128)、AOXSeqR(5'GCAAATGGCATTCTGACATCC 3';配列番号:129)は、イージーセレクトTMキットで提供された。アンプリコンはKOD DNAポリメラーゼ(Millipore; Darmstadt, Germany)を用いて生成された。この反応のためのサイクリングパラメーターは以下のとおりである:98℃で10分;その後、98℃15秒、55℃5秒の25サイクル。連結されたプラスミドpPICZ/HMGB1-アルファアグルチニンはさらにまたアーカンサス大学DNAコアラボラトリー施設(University of Arkansas DNA core laboratory facility, Fayetteville, AR)で検証された。pPICZ/HMGB1-アルファアグルチニンを続いてPmeI消化によって線状化し、精製してピキア・パストリスX-33へのエレクトロポレーションのために調製した。
エレクトロポレーションのために、5mLのピキア・パストリスX-33をYPDブロスで30℃で一晩増殖させた。次の日にこの5mL培養に500ミリリットルの新しいYPDブロスを加え、OD 1.5まで増殖させた。続いて、細胞を氷冷滅菌水で2回さらに氷冷無菌的ソルビトール(1M)で1回洗浄した。最終的に細胞を1mLの氷冷ソルビトールに再懸濁した。80マイクロリットルのコンピテントなピキア・パストリスを10μgの線状化pPICZ/HMGB1-アルファアグルチニンと混合し、2.0KVで1回パルスして酵母細胞のエレクトロポレーションを実施した。ゼオシン耐性遺伝子を含む線状化ワクチン構築物の染色体組み込みが成功した形質転換体を100μg/mLゼオシン含有YPDプレートで選別した。再度、コロニーPCRを用いて形質転換体を分析した。前述のプライマーおよびサイクリングパラメーターを利用した。
得られたワクチン株を試験して、HMGB1-アルファアグルチニンの発現を駆動するために必要なAOX1遺伝子の存在および安定性を検証した。GS115 Mut-(イージーセレクトTMピキア発現キットで提供される非機能的AOX1遺伝子を有する陰性コントロール)に加えて9つのゼオシン耐性株を、MDHおよびMMH寒天にプレートすることによって試験した。AOX1欠損株はMDH培地よりもMMH培地ではるかに遅い増殖を示す。これら2つの培地における増殖時間を利用して、AOX1欠損株を同定した。当該9株+陰性コントロールGS115 Mut-の各々をMMHおよびMDHにレプリカプレートし、3日間インキュベートした。培養を24時間毎にチェックし、増殖レベルを記録した。
HMGB1-アルファアグルチニンタンパク質の誘導:
培養でHMGB1の発現を誘導するために、50mLのピキア・パストリスpPICZ/HMGB1-アルファアグルチニン培養を単一コロニーからMGYブロスで30℃にて一晩増殖させた。前記一晩培養の25mLを250mLの事前に温めたMMブロスに移し、適切なエアレーションのために滅菌寒冷紗で覆った。続いて、前記培養を激しく振盪しながら96時間増殖させ、100%メタノールを24時間毎に最終濃度0.5%に添加して誘導を維持した。HMGB1-アルファアグルチニン遺伝子生成物の誘導は96時間後に最大化した。
誘導後、9つのピキア・パストリス-HMGB1陽性構築物の各々を、免疫蛍光アッセイを用いてピキア・パストリス細胞表面におけるHMGB1タンパク質発現について試験した。ピキア・パストリス-HMGB1構築物#1、3、4、5、6、7、8、9および10並びにX33骨格を、ウサギポリクローナルHMGB1 156-177(リン酸緩衝食塩水(PBS)で1:5に希釈)をAlexa 488結合ヤギ抗ウサギIgGのF(ab)2部分(PBS中のヤギ血清で1:1000に希釈)ともに用いて染色した。HMGB1タンパク質発現は、形質転換をもたらした9つのピキア・パストリス-HMGB1構築物のうち3つ(#3、4および6)で最適に発現された(図3)。
酵母ベクター系ワクチン候補によるワクチン免疫後のS. エンテリチジス回収の評価:
次に、我々は、チャレンジ後にS. エンテリチジス(SE)(血清型Dサルモネラ)の回収を低下させる、酵母ベクター系PAL-HMGB1(配列番号:2に連結された配列番号:54)および抗体ガイドPALワクチン候補の有効性を試験した。60羽のSPFレグホン雛を家禽農場で孵化させた。孵化日に、雛を2つのグループ(コントロールまたはワクチン接種)に分けた。ワクチン接種雛を4.25x109 cfu/トリの酵母-PAL-HMGB1で皮下および経口胃管栄養によってワクチン接種し、続いて両グループをワイヤー床付き養鶏ケージに入れ、飼料および水は自由に供給された。ワクチン接種前に、サンプリングのために10羽の1日齢雛をCO2吸入によって安楽死させ、雛がサルモネラ陰性であることを確認した。7日目に、ワクチン接種鶏を5x109 cfu/トリで皮下および経口胃管栄養によってブーストした。14日目に、全ての雛を1.2x108 cfu/トリのSEで経口胃管栄養によってチャレンジした。21および28日目に、各グループにつき10の排泄腔スワブを入手しチャレンジ株の排出を査定した。32日目に、20羽のニワトリ(コントロール)および10羽のニワトリ(ワクチン接種)から肝および脾臓(LS)並びに盲腸(CT)を収集し、直接プレーティング(CFU/g)およびSE事象増大によって培養した。
実験手順の要旨:
表2に示すように、酵母-PAL-HMGB1ワクチンでワクチン免疫されたニワトリからは有意に少ないサルモネラがチャレンジ後18日で回収された。表3に示すように、有意に少ないサルモネラが排泄腔スワブから回収され、チャレンジ後2週間という早期に完全に除去された。
次に、我々は、チャレンジ後にアイメリア・マキシマM6株による感染後の罹患率及び死亡率を低下させる、酵母(ピキア・パストリス)ベクター系MPP-TRAP-HMGB1(配列番号:2に連結された配列番号:65に連結された配列番号:61)の有効性を試験した。MPP-TRAP-HMGB1の発現は、免疫蛍光によって表面発現であることが確認された。80羽の雛を市場の孵化業者から孵化日に入手した。孵化日に、雛を無作為に4つのグループに分けた:陰性コントロール、陽性コントロール、孵化日および14日目のMCA中のピキア-MPP-TRAP-HMGB-1ワクチンの経口胃管栄養によるワクチン接種、または孵化日および14日目のMCA中のピキア-MPP-TRAP-HMGB-1ワクチンの飲水によるワクチン接種。ワクチン接種雛を5x107 cfu/トリの酵母-MPP-TRAP-HMGB1で経口胃管栄養または飲水によってワクチン免疫した。マンノシル化キトサンアジュバント(MCA)ストック溶液(1.5%キトサンw:v)をピキア懸濁物で1:2に希釈した(0.5%最終濃度)。経口胃管栄養のためには、MCA(0.5%)+ピキア構築物(1x107細胞)がプライムおよびブーストの両方のために0.25mLで経口胃管栄養によってデリバリーされた。飲水での投与のためには、飲水でのMCAの最終濃度は0.004%であり、ピキアの最終濃度は飲水中で2.3x106細胞/mLであり、前記はプライムおよびブースト投与の両方に用いられた。全ての雛に個々にタグを付け、さらに飲水によるワクチン免疫時を除いて全ての雛を混合し(各群N=20)、飼料と水は自由に供給された。
全グループを20日目にチャレンジし、病巣スコアを接種後6日目に決定した。いくつかのオーシストが最初のチャレンジから流出し(それらは未変化のまま通過する)、したがって、これらの混合された雛では非常に軽度のチャレンジが非チャレンジコントロールで予想される。20日目に、陽性コントロール鳥および両セットのワクチン接種鳥を100,000アイメリア・マキシマ(M6株)のオーシストでチャレンジした。26日目に、ジョンソンとリードの病巣スコアインデックス(Johnson and Reid Lesion Score Index)(Johnson, J.and W.M.Reid 1970; Experimental Parasitology 28: 30-36)を用いて、各鳥を病巣について採点した。この病巣スコア方法では、数値スコアは以下を示す:0では、肉眼病巣は無い;1では、小さな赤色点状出血が中腸の漿膜側に出現することがある、腸の膨張または肥厚は存在しないが少量の橙色の粘液が存在することがある;2では、漿膜表面に多数の赤色点状出血が斑状に形成されることがある、腸は橙色の粘液で満たされることがある、腸の膨張はほとんどまたは全くない、壁の肥厚;3では、腸壁は膨張および肥厚する、粘膜表面は粗くなる、腸内容物はピンポイントの凝血および粘液で満たされる;4では、腸壁はその全長の大半で膨張することがある、多数の凝血および消化された赤血球を含み特徴的な色および不快な臭いを生じる、壁は甚だしく肥厚する、死亡した鳥にはこのスコアが記録される。
図6はチャレンジ後6日目に病巣スコア4を有する動物のパーセントを示し、各棒線で表示されるパーセンテージはチャレンジ6日後のパーセント死亡率を示す。注目すべきは、ワクチン免疫された鳥のいずれも6日までに死亡せず、陽性コントロール動物の15%と対照的であった。病巣スコアはまた、図6に示される計算p値によって示されるように低下した(飲水ワクチン接種についてはp=0.037、経口胃管栄養についてはp=0.067)。免疫刺激性ポリペプチドとしてHMGB1と一緒にMPPおよびTRAP抗原の両方を発現するピキアが飲水に混合されるとき、病巣スコアは有意に低下する。統計分析を以下のように実施した。病巣データをSASのPROC MIXED ANOVAを用いて分析し、スコア0と1の間の重篤度の相違はスコア1と2の間の重篤度の相違と類似し、以下同様であると仮定した。この仮定の下では、スコアの期待値(means)をPROC MIXED ANOVA分析のために分析することができる。病巣スコアはジョンソンとリード(1970)が記載したように0から4の範囲である。変量および固定効果検定を実施した。期待値の相違を計算して、処置グループにおける病巣スコア間の何らかの有意な相違を決定した。データはポアソン分布を示すことが決定され、テューキークレマー検定を用いて処置グループ間で何らかの統計的有意差が存在するか否かを決定した。
図7に示すように、全病巣スコアの分布もワクチン接種動物で低下した。ワクチン接種動物はより低い病巣スコアを示した。したがって、飲水または経口胃管栄養のどちらかによるワクチン免疫は、アイメリアによるチャレンジ後により低い死亡率及びより低い罹患率をもたらした。
Claims (23)
- 酵母を含む酵母ワクチン組成物であって、前記酵母が、5'から3'方向に、免疫刺激性HMGB1ポリペプチド、セリンリンカー、およびα-アグルチニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、当該HMGB1ポリペプチド、セリンリンカー、およびα-アグルチニンポリペプチドが融合タンパク質の一部であり、当該酵母が当該融合タンパク質を当該酵母の表面に発現する、前記酵母ワクチン組成物。
- さらにまた、前記酵母が、抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、当該酵母が当該抗原性ポリペプチドを当該酵母の表面に発現する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 抗原性ポリペプチドが、インフルエンザポリペプチド、カンピロバクターポリペプチド、クロストリジウムポリペプチド、サルモネラポリペプチド、アイメリアポリペプチドおよび腫瘍関連ポリペプチドから成る群から選択される、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 抗原性ポリペプチドが配列番号:39-56および58-93のいずれかから選択される、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 酵母が2つ以上の、抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項2-4のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- 2つ以上の、抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、2つ以上の種に由来する、請求項5に記載のワクチン組成物。
- 酵母がピキアである、請求項1から6のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- ピキアがピキア・パストリス(Pichia pastoris)である、請求項7に記載のワクチン組成物。
- HMGB1ポリペプチドが、配列番号:2-30および94-105で提供されるHMGB1配列並びにそれら配列と95%同一性を有する配列から成る群から選択される、請求項1-8のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- 抗原性ポリペプチドおよびHMGB1ポリペプチドが融合タンパク質の一部分である、請求項2-9のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- α-アグルチニンポリペプチドがサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)に由来する、請求項1~10のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- セリンリンカーが、長さが少なくとも2つのリンカーアミノ酸である、請求項1から11のいずれかの項に記載のワクチン組成物。
- 請求項1から12のいずれかの項に記載のワクチン組成物を含み、経口投与または経鼻投与用に処方されている医薬組成物。
- 酵母が複製できない、請求項13に記載の医薬組成物。
- 酵母が不活化または殺滅される、請求項13-14のいずれかの項に記載の医薬組成物。
- 非ヒト対象動物で免疫応答を増強する方法であって、請求項1-12のいずれかの項に記載のワクチン組成物または請求項13-15のいずれかの項に記載の医薬組成物を、当該ワクチン組成物に対する当該非ヒト対象動物の免疫応答を増強するために有効な量で当該非ヒト対象動物に投与する工程を含む、前記方法。
- ワクチン組成物が経口的にまたは鼻内に投与される、請求項16に記載の方法。
- 非ヒト対象動物が、乳牛、ネコ、イヌ、ブタ、魚類、ナマズ、タイ、金魚、鳥類、家禽、ニワトリ、およびシチメンチョウから成る群から選択される、請求項16または17のいずれかの項に記載の方法。
- ワクチン組成物または当該ワクチン組成物中のポリペプチドに対する抗体応答が当該ワクチン組成物の投与後に増強される、請求項16-18のいずれかの項に記載の方法。
- ワクチン組成物中の酵母が非ヒト対象動物で複製できない、請求項16-19のいずれかの項に記載の方法。
- ワクチン組成物中の酵母が、非ヒト対象動物への投与前に不活化または殺滅される、請求項16-20のいずれかの項に記載の方法。
- 請求項1-12のいずれかの項に記載のワクチン組成物または請求項13-15のいずれかの項に記載の医薬組成物に対する対象動物の免疫応答を増強するための、前記ワクチン組成物または医薬組成物。
- 経口にまたは鼻内投与用に処方されている、請求項22記載のワクチン組成物または医薬組成物。
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