JP7464986B2 - 着色光学レンズ用の光応答性形状変化ポリマー組成物 - Google Patents

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Description

関連出願および優先権の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１日に出願されたインド特許出願第２０１７２１０３８９６５号および２０１８年１０月３１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８５３８号の優先権を主張する。
本発明は、光応答性形状変化ポリマー組成物（photo-responsive shape changing polymer compositions）に関する。特に、本発明は、可視光の線量（a dose of visible light）に曝露することにより再成形されることができる光応答性形状変化ポリマー組成物に関する。また、本発明は、光退色することができる光応答性形状変化ポリマー組成物から作成された着色眼内レンズ、およびそれらの使用方法に関する。
光学レンズは、カメラや望遠鏡などの光学機器用のレンズから、人間の目で使用する眼内レンズ（ＩＯＬ）まで、様々な用途で使用されている。ほとんどの光学レンズは、焦点距離や屈折力（optical power）などの屈折特性を所定の値にして製造されている。典型的に、レンズの製造後の屈折特性の変更は難しく、面倒で、時間がかかる。したがって、特に高感度の医療用途のために、製造後に屈折特性を簡単かつ効率的に変更できる光学レンズが強く求められている。この要件は、白内障手術で使用される眼内レンズの場合、さらに重要である。
特性を製造後に変更できる光学レンズを製造するために、過去に多くの努力がなされてきた。いくつかの例は、モーター、磁石、電歪または流体圧力を使用する機械的調整、および、液晶材料を使用する電気光学的調整を含む。しかし、臨床的に最も適切な方法は、光を使用して光学特性を変更することである。光を使用して光学特性を変更することができる多くの眼内レンズは、先行文献に開示されている。それらのいくつかは、材料組成物を含む。その材料組成物の屈折力は、適切な線量の放射線に曝露することにより所望の値に変更されるか、または、特定の値にロック（固定）されることができる。しかし、これらのレンズに関連した多くの制限がある。
これらのレンズは、度数（power）調整のために紫外光の線量を必要とする。この線量は、網膜への曝露に対して確立された安全限界をしばしば超える。したがって、多くの安全対策が、レンズ度数調整中、特に、レンズ度数ロックイン（固定）中、網膜の損傷を防ぐために講じられる必要がある。その結果、高度な訓練を受けたスタッフは、これらの術後手順を実行する必要がある。光供給デバイスは、高度なコンポーネントと、光のアライメントと強度の頻繁なキャリブレーションを必要とする。老人性白内障が蔓延している世界の一部では、患者集団のサイズに対して、高度に訓練されたスタッフが比較的少ない。高度な機器を購入するコストは法外であり、専門的なメンテナンスが問題になる。したがって、レンズが製造された後、可視光の安全な線量を使用して、屈折特性を調整し、固定することができる眼内レンズを有することが望ましい。
さらに、従来技術の光調整可能な眼内レンズは、度数調整および度数固定が行われたという視覚的に観察可能な表示を提供しない。資源の乏しい環境では、患者が手順において度数調整および度数固定ために診療所に戻ることが非常に難しいことがよくある。フォローアップの訪問中に、医療提供者は、調整と固定サービスを提供するために、田舎の環境で積極的に患者を探す必要がある。したがって、医学的フォローアップがペンディング中であることを明確に示す着色された眼内レンズを有することが望ましい。
さらに、従来技術の光調節可能レンズは、日光への露出を回避するために、手術後、眼内レンズが固定される日まで、患者が防護メガネを使用する必要がある。しかし、過酷な生活環境や労働条件に戻った患者の場合、保護メガネが損傷し、交換用の保護メガネを入手するのが難しい場合がある。したがって、目を保護し、追加の保護メガネを着用する必要性を減らす着色された眼内レンズを有することが非常に望ましい。従来技術で報告された努力にもかかわらず、可視光の安全な線量を使用して光学特性を変更することができる光学レンズが必要である。また、度数が変更されて固定されているかどうかを明確に示す着色光学レンズ用の要件がある。また、白内障手術後の眼の保護の必要性を排除する着色光学レンズ用の要件もある。また、非医療用の着色光学レンズの製造に適した材料組成物を開発する必要性もある。米国特許第６，４５０，６４２号は、製造後の度数変更が可能なレンズを記載する。それは、ポリマーマトリックスを含む第１の組成物と、第２の屈折調節組成物とを記載する。第１の組成物は、第２の屈折調節組成物の存在下で架橋される。さらに、実施例に示されるように、第１の組成物および第２の組成物は、２つの成分が互いに相溶性であるように、必然的にシロキサンに基づいている。この特許の教示によれば、第１の組成物を架橋するためのメカニズムは、屈折調節組成物の成分の重合のためのメカニズムとは異なることが望ましい。これは、屈折調節組成物のシロキサンの機能的修飾を必要とした。さらに、このアプローチは、光退色および着色眼内レンズの生産を可能にしない。
驚くべきことに、光応答形状変化ポリマー組成物と、光学レンズと、より具体的には、それから製造された眼内レンズとの合成および性能における多くの制限は、架橋ポリマーマトリックスを含む組成物を調製し、重合性組成物を架橋ポリマーマトリックスに組み込み、次いで、重合性組成物を重合することによって克服できることができることがわかった。
本発明は、光応答性形状変化ポリマー組成物を提供することによって、先行技術の制限を克服する。その光応答性形状ポリマー組成物は、網膜光曝露のための確立された安全限界内で、可視光の線量によく曝露することによって固定されることもできる。
本発明の一実施形態によれば、着色光学レンズに適した光応答性形状変化ポリマー組成物が提供される。その組成物は、約４００ｎｍから約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する光開始剤と、架橋ポリマーマトリックスと、重合性組成物とを含む。約４００ｎｍから約７００ｎｍの波長範囲の光退色線量の光に光応答性形状変化ポリマー組成物を曝露することは、前記光応答性形状変化ポリマー組成物を著しく光退色させる。
別の実施形態では、本発明は、明るい屋外の太陽光に対応する条件下で、光化学反応に抵抗する光応答性形状変化ポリマー組成物を提供する。それにより、ポリマー組成物の形状の変化、光学特性の変化および固定の前の術後期間における保護眼鏡の必要性を低減または排除さえすることができる。
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の詳細な説明を添付の図面とともに読むと、よりよく理解される。
図１は、緑色ＬＥＤの発光スペクトルとともに、水中のエオシン－Ｙ、ｎ－ヘキサンに溶解したエステル化エオシン－Ｙの典型的な吸収スペクトルの比較を示す。
図２は、疎水性アクリレートモノマーの組成物Ｓ１と架橋ポリマーマトリックスフォームの組成物Ｓ１の光退色の比較を示す。
図３は、同一線量の光への曝露前後の、組成物Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３の架橋ポリマーマトリックスの吸光度スペクトルの比較を示す。
図４は、架橋ポリマーマトリックスＳ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７の引張強度テスト、すなわち、ＤＭＡ（動的機械分析器）を使用した荷重対伸びを示す。
図５は、露光時間の関数としての光重合率を示す。
図６は、光退色線量の光への曝露前後の架橋ポリマーマトリックスＰＢ１、ＰＢ２、ＰＢ３の吸収スペクトルの比較を示す。
図７は、レンズを成形するための型のデザインを示す。
図８は、人間に自然なレンズと、光応答性形状変化ポリマー組成物から作られた光退色眼内レンズと、４つの市販の青色光フィルタリング眼内レンズとの透過率の比較を示す。
図９は、レンズの波面を測定するための実験用のセットアップを示す。
図１０は、レンズの球面度数を変更するための空間強度プロファイルを示す。
図１１は、高次の球面収差を変更するための空間強度プロファイルを示す。
図１２は、高次のコマ収差を変更するための空間強度プロファイルを示す。
図１３は、レンズの非点収差を変化するための空間強度プロファイルを示す。
本発明は、概して、光応答性形状変化ポリマー組成物に関する。特に、本発明は、可視光の線量に曝露することにより、再成形されることができる光応答性形状変化ポリマー組成物に関する。より具体的には、本発明は、レンズに形成され、人間の目への曝露に対して安全な可視光の線量にレンズを曝露することによって再形成されることができる光応答性形状変化ポリマー組成物に関する。それはまた、光退色することができる眼内レンズ、および光応答性形状変化ポリマー組成物から作成された着色眼内レンズ、ならびにそれらの使用方法に関する。
「光応答性形状変化」という用語は、前記組成物が約４００ｎｍから約７００ｎｍの範囲の可視光に曝露されたときに生じる形状変化ポリマー組成物の屈折特性の変化を指す。
ポリマー組成物の光応答性形状変化は、ポリマー組成物、具体的には光学レンズ、より具体的には眼内レンズの屈折特性に現れる。「屈折特性」という用語は、光が光学レンズを通して屈折することを指し、当業者に知られている焦点距離、レンズの視度および波面（wavefront）を含む用語に関する。当業者は、レンズの屈折表面の屈折率および形状の勾配、ならびにレンズが使用される媒体の屈折率が、レンズの屈折特性に寄与することに精通している。当業者は、球面視度、円柱視度、および円柱軸の向きに関する屈折特性の特徴付けに精通しており、波面がレンズの屈折特性を特徴付けるために使用されることを理解している。
「レンズが使用される媒体」は、使用目的に応じて特定される。たとえば、カメラの場合、レンズは通常、空気で囲まれる（屈折率は１．００に非常に近い）。人間の目では、眼内レンズは通常、水性流体および硝子体液またはこれらの臨床代替物によって囲まれている。
本明細書で使用される「光」という用語は、約４００ｎｍから約７００ｎｍの範囲の波長の光を指す。
本明細書で使用される「着色」という用語は、可視スペクトルのいくつかの部分にわたって光を優先的に吸収するポリマー組成物を指す。それは、ポリマー組成物によって優先的に吸収されなかった波長に対応する色を透過光に与える。
本明細書で使用される「光退色」という用語は、光応答性形状変化ポリマー組成物中の１つまたは複数の発色団を励起する波長を含む光に曝露されたときの光応答性形状変化ポリマー組成物による可視光のピーク吸収の減少を指す。
光応答性形状変化ポリマー組成物は、ａ）約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する光開始剤と、ｂ）架橋ポリマーマトリックスと、ｃ）重合性組成物と、任意で、ｄ）水素供与体と、ｅ）電子供与体とを含む。これらの特徴は、以下で詳しく説明される。
本明細書で使用される「マクロマー」は、２つ以上のビニル不飽和を含むように官能化されたオリゴマーを指す。
本明細書で使用される「レンズ」は、光を屈折させることができる光学要素を指す。本説明の文脈において、レンズは、窓、プリズム、円柱、球、平面または曲面を有する要素である。
明細書で使用される「光開始剤」は、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収し、光の吸収が化学反応の速度を高めるように化学反応に参加することができる化学種を指す。
本明細書で使用される「光重合」は、光の存在下で行われる重合反応を指す。重合速度は、光の非存在下での速度よりも大きい。他のすべての実験条件は、同じままである。
「形状変化線量」という用語は、重合性組成物の少なくとも１％の光重合を達成するために、光応答性形状変化ポリマー組成物によって吸収される光線量（曝露強度と曝露時間の積）である。
「大幅に光退色」という用語は、可視波長領域のピーク吸光度が元の値から５０％以上減少されることを意味する。
本発明の目的のために、「光の光退色線量（photobleaching dose of light）」という用語は、約４００ｎｍから約７００ｎｍの波長範囲の光のピーク吸光度をその元の値の少なくとも半分に低下させるように、光開始剤を大幅に光退色させることができる光線量（曝露強度と曝露時間の積）を意味する。
「固定（ロックイン）線量」という用語は、重合性組成物の９０％以上を光重合させるために、光応答性形状変化ポリマー組成物によって吸収される光線量（曝露強度と曝露時間の積）を意味する。
低次収差という用語は、光線がレンズやミラーなどの光学面で屈折または反射したときの光線の波面の変化を指す。ゼルニケ多項式表現で表される低次収差は、チップ、偏向、デフォーカス（ピンぼけ）、垂直乱視、斜め非点収差である。
高次収差という用語は、光線がレンズやミラーなどの光学面で屈折または反射したときの光線の波面の変化を指す。ゼルニケ多項式表現で表される高次収差は、垂直コマ、水平コマ、垂直トレフォイル、斜めトレフォイル、一次球面、垂直二次非点収差、斜め二次非点収差、斜め四面体、垂直四面体である。
選択された光開始剤は、約４００ｎｍから約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する。光応答性形状変化ポリマー組成物の色は、主に光開始剤の選択によって左右される。選択した光開始剤の種類に応じて、１）結合開裂によって、２）電子または水素供与体分子にエネルギーを伝達することによって、ラジカルを生成して光重合を開始することができる。第１のタイプの光開始剤は、タイプ１光開始剤と呼ばれる。そして、後者のタイプは、タイプ２光開始剤と呼ばれる。
通常、タイプ２の光開始剤は、光重合反応を開始するために、電子供与体などの共開始剤を必要とする。そのような状況では、電子供与体は、架橋ポリマーマトリックスに導入される。電子供与体は、脂肪族または芳香族の第一級、第二級、第三級アミン、塩化ジフェニルヨードニウム塩、Ｎフェニルグリシン（ＮＰＧ）、ベンジルトリメチルスタンナン、チオール、アリールスルフィン酸塩、硫黄化合物、１，３－ジケトンエノラート、ホスフィン、カルボン酸塩、ホウ酸塩、有機スズ、およびアミノ酸（フェノキサジンの存在下）からなるグループから選択される分子を含む。
タイプ１およびタイプ２の光開始剤の選択とその詳細は、Jean Pierre Fouassier and Jacques Lalevee, Wiley 2012による「ポリマー合成用の光開始剤」の第８章と第９章で説明されている。
架橋ポリマーマトリックスは、アクリレートおよびメタクリレートモノマーのファミリーから選択されるモノマーを含む。
架橋ポリマーマトリックスは、２エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、２エチルヘキシルメタクリレート、イソブチルアクリレート、ターシャリーブチルアクリレート、オクチルアクリレート、オクチルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレートから選択されるモノマーを含む。
架橋ポリマーマトリックスは、架橋剤を含む。
架橋ポリマーマトリックスは、エチレングリコールジメタクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ＥＤ２０アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、グリセロールトリアクリレート、ヘキサンジオールジアクリレートから選択される架橋剤を含む。
架橋ポリマーマトリックスは、マクロマーを含む。アクリレートおよびメタクリレートマクロマーの様々な合成技術は、Couthouis et al Macromol. Chem. Phys. (2015) Vol 216, 1791-1800、Haloi et al Journal of Polymer Science： Part A： Polymer Chemistry, Vo. 47, 6526-6533 (2009)、Datta et al Journal of Polymer Science： Part A： Polymer Chemistry, Vol. 45, 1661-1669 (2007)、Chan et al Macromol. Chem. Phys. 2008, 209, 1797-1805（2008）および米国特許7763688によって説明される。
重合性組成物は、２エチルヘキシルアクリレート、２エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレートから選択される疎水性モノマーを含む。
重合性組成物は、エチレングリコールジメタクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ＥＤ２０アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、グリセロールトリアクリレート、ヘキサンジオールジアクリレートから選択される疎水性架橋剤を含む。
重合性組成物は、複数の不飽和を有するマクロマーを含む。アクリレートおよびメタクリレートマクロマーの合成の様々な技術は、Couthouis et al Macromol. Chem. Phys. (2015) Vol 216, 1791-1800、Haloi et al Journal of Polymer Science： Part A： Polymer Chemistry, Vol. 47, 6526-6533 (2009)、Datta et al Journal of Polymer Science： Part A： Polymer Chemistry, Vol. 45, 1661-1669 (2007)、Chan et al Macromol. Chem. Phys. 2008, 209, 1797-1805 (2008)および米国特許7763688によって説明される。
重合性組成物は、ａ）モノマーおよび架橋剤、ｂ）モノマーおよびマクロマー、ｃ）架橋剤およびマクロマー、またはｄ）上記のモノマー、架橋剤およびマクロマーの混合物を含む。
水素供与体は、Ｎフェニルグリシン、ベンジルトリメチルスタンナン、チオール、アリールスルフィン酸塩、硫黄化合物、１，３－ジケトンエノラート、ホスフィン、カルボン酸塩、ホウ酸塩、有機スズ、およびアミノ酸（フェノキサジンの存在下）、ヒドロキシルアクリレート、ヒドロキシルメタクリレート、アスコルビン酸から選択される。
水素供与体は、前述の幅広い化合物から選択されるが、モノマーとして使用されるヒドロキシルアクリレートは、水素供与体としても機能する。
不要な光重合を回避するために、光開始剤が生成する反応性ラジカルは、光重合を開始する前に捕捉される必要がある。従来技術では、重合阻害剤は、ラジカルが重合を引き起こす前にラジカルを捕捉するために、ポリマー組成物に添加される。しかしながら、必要な阻害剤の量は、目の周囲の光への曝露に依存する。周辺光への曝露量を計算するには、患者の日常生活を見つける必要がある。これは、難しい作業である。これを回避するために、従来技術は、典型的には大量の阻害剤を添加することを提案した。しかし、阻害剤の量を増やすと、形状の調整と固定に必要な光束が増加する。その光束は、人間の目に適した安全限界を超える可能性がある。本発明は、光開始剤、電子供与体および水素供与体の選択により、これらの制限を克服する。
本明細書に記載される光応答性形状変化ポリマー組成物は、多くの用途で有用である。そのような用途において、ポリマー組成物が特定の製品に形成された後、ポリマー組成物の特性を変化させることは望ましい。組成物は、眼鏡レンズ、鏡、コンタクトレンズ、眼内レンズ、望遠鏡レンズ、記録可能な媒体（例えば、コンパクトディスクなど）などの幅広い光学素子の製造に有用である。前記ポリマー組成物は、インプラントが移植された後、インプラントの形状または物理的特性を変更することが望ましい様々なタイプのインプラントを形成するのに有用である。
本発明の光応答性形状変化ポリマー組成物の主な利点は、それらの屈折特性を製造後に変更できることである。ポリマー組成物の形状は、可視光に曝露されると変化する。例えば、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光の線量に曝露することにより、ポリマー組成物の形状は、重合性組成物の光重合を引き起こすために光開始剤を誘導することにより、変化されることができる。光応答性形状変化ポリマー組成物の形状、したがって、屈折特性は、可視波長範囲の光にそれを曝露することにより変化される。従来技術で開示されている光調節可能なレンズのほとんどは、度数調節のために紫外光の線量を必要とする。その線量は、網膜露出のために確立された安全限界を超える。さらに、ポリマー組成物およびそれから作成された眼内レンズの形状変化は、安全な線量の可視光への曝露によって固定されることができる。
一実施形態によれば、本発明は、光応答性形状変化ポリマー組成物を提供する。その光応答性形状変化ポリマー組成物は、ａ）約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する光開始剤と、ｂ）架橋ポリマーマトリックスと、ｃ）重合性組成物と、ｄ）水素供与体と、ｅ）電子供与体とを含む。
一実施形態によれば、本発明は、光応答性形状変化ポリマー組成物を提供する。その組成物において、ａ）光開始剤と、ｃ）重合性組成物と、ｄ）水素供与体と、ｅ）電子供与体とは、架橋ポリマーマトリックスｂ）内に導入される。
本発明の一実施形態によれば、重合性組成物は、２エチルヘキシルアクリレート、２エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ラウリルメタクリレートから選択されるモノマーＭを含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、１）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＴＭＰＴＡＣＡＳ‐１５６２５‐８９‐５）、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート（ＤＰＨＡ、ＣＡＳ‐６０５０６‐８１‐２）、グリセロールトリアクリレート（ＧＴＡ、ＣＡＳ－５４５９－３８－１）、ヘキサンジオールジアクリレート（ＨＤＤＡ、ＣＡＳ－１３０４８－３３－４）から選択される架橋剤Ｃｘを含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、マクロマーを含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、実施例６Ａおよび６Ｂに記載される、Ｍａ１およびＭａ２から選択されるマクロマーを含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、モノマーと、架橋剤との混合物を含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、モノマーと、マクロマーとの混合物を含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、架橋剤と、マクロマーとの混合物を含む。
本発明の実施形態によれば、重合性組成物は、モノマーと、架橋剤と、マクロマーとの混合物を含む。
本発明の一実施形態では、光開始剤組成物は、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光を吸収し、光の吸収が化学反応の速度を高めるように化学反応に参加することができる分子を含む。
本発明の一実施形態によれば、光開始剤は、タイプ１光開始剤である。
本発明の実施形態によれば、光開始剤は、タイプ２光開始剤である。
本発明の別の実施形態によれば、光開始剤の組み合わせは、約４００ｎｍから約７００ｎｍの範囲の吸収スペクトルを得るために使用される。
本発明の別の実施形態によれば、光開始剤組成物の成分は、架橋ポリマーマトリックスに可溶である。
本発明の別の実施形態によれば、光開始剤分子は、架橋ポリマーマトリックスを形成するために選択された組成物において溶解度を高めるために化学的に修飾される。
本発明の別の実施形態によれば、光開始剤は、疎水性アルキル鎖を光開始剤分子に共有結合させることによって修飾される。
本発明の別の実施形態によれば、光開始剤は、分散させるか、または、ポリマーマトリックスまたはマクロマーまたはその両方に共有結合させることができる。
本発明の実施形態によれば、閾値限界（それ未満では光重合がない）を有する光開始剤組成物が提供される。閾値強度は、図１に示すように、０．５ｍｗ／ｃｍ２の緑色光スペクトルである。
本発明の好ましい実施形態によれば、光開始剤は、エオシン－Ｙ誘導体を含む。
本発明のより好ましい実施形態によれば、光開始剤は、エオシン－Ｙの２エチルヘキシルエステルを含む。
本発明の実施形態によれば、光開始剤は、光応答性形状変化ポリマー組成物の約０．０１重量％～１重量％の濃度範囲で存在する。
本発明の別の実施形態では、光応答性形状変化ポリマー組成物は、架橋ポリマーマトリックスの外に、光開始剤、電子供与体および水素供与体をさらに含む。
本発明の別の実施形態によれば、電子供与体は、光応答性形状変化ポリマー組成物の０．０１～１０重量％の濃度範囲で存在する。
本発明の別の実施形態によれば、電子供与体分子の組み合わせが使用される。
本発明の別の実施形態では、電子供与体は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレートなどの脂肪族アミンから選択される。
本発明の好ましい実施形態では、電子供与体は、光応答性形状変化ポリマー組成物の０．０１～１０重量％の濃度範囲のジメチルアミノエチルアクリレートを含む。
本発明の実施形態によれば、水素供与体は、光応答性形状変化ポリマー組成物の０．００１重量％～１０重量％の範囲の濃度で存在する。
本発明の一実施形態によれば、水素供与体は、光応答性形状変化ポリマー組成物の機械的特性、屈折特性および熱的特性に影響を与えることなく光退色をもたらすように、光応答性形状変化ポリマー組成物内に優先的に分配される）。
本発明の実施形態によれば、水素供与体分子の組み合わせが使用される。水素供与体分子は、分散されるか、または、マトリックスまたはマクロマー、またはその両方の組み合わせに共有結合される。
本発明の一実施形態では、水素供与体は、クエン酸を含む。
本発明の一実施形態では、水素供与体は、クエン酸エステル、クエン酸アミドから選択されるクエン酸誘導体を含む。
本発明の別の実施形態では、水素供与体は、ヒドロキシル－アクリレートを含む。
本発明の別の実施形態では、ヒドロキシルアクリレートの濃度は、光応答性形状変化ポリマー組成物の０．００１重量％から０．１０重量％の範囲である。
本発明の実施形態によれば、架橋ポリマーマトリックスは、－７０℃～１０℃の範囲のガラス転移温度を有する。
本発明の一実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物は、重合性組成物が吸着される架橋ポリマーマトリックスを含む。
本発明の実施形態によれば、ポリマーマトリックス中の重合性組成物の拡散率は、１０－２ｍｍ２／秒～１０－７ｍｍ２／秒の範囲である。重合性組成物は、架橋ポリマーマトリックス内に優先的に分配される。
本発明の一実施形態によれば、架橋ポリマーマトリックスは、ポリアクリレートを含む。
本発明の一実施形態によれば、架橋ポリマーマトリックスは、ポリメタクリレートを含む。
本発明の一実施形態によれば、架橋ポリマーマトリックスは、架橋剤によって架橋される。
本発明の実施形態によれば、架橋ポリマーマトリックスは、マクロマーによって架橋される。
本発明の実施形態によれば、光学レンズに有用な光応答性形状変化ポリマー組成物は、重合性組成物および架橋ポリマーマトリックスを含む。その結果、後者における前者の拡散率は、２５℃で、１０－４ｍｍ２／秒～１０－７ｍｍ２／秒の範囲内であり、２５℃で１００重量％から１０００重量％の範囲の平衡膨潤である。
本発明の実施形態によれば、広範囲に正確に制御された形状変化および屈折特性の変化を可能にする光応答性形状変化ポリマー組成物が開示される。
本発明の実施形態によれば、形状変化は、複数回行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、形状変化が達成された後、光応答性形状変化ポリマー組成物は、光への曝露による形状の意図しない変化を防止する光の固定線量に曝露される。
本発明の実施形態によれば、固定線量は、１００ミリジュール／ｃｍ２～５０ジュール／ｃｍ２の範囲である。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物の組成は、安全な光強度レベルで著しく光退色することができるように選択される。
本発明の実施形態では、光の光退色線量は、光の形状変化線量より実質的に大きい。
本発明の好ましい実施形態では、光応答性形状変化ポリマー組成物の光退色線量は、その形状変化線量の１．５～２０倍である。
本発明の一実施形態では、光応答性形状変化ポリマー組成物の光退色線量は、光応答性形状変化ポリマー組成物の固定線量と実質的に同じである。
本発明の実施形態において、本発明の光応答性形状変化ポリマー組成物は、光学レンズの形態に成形される。これは、ポリマーレンズを作成するために典型的に使用される型および方法を使用することによって達成される。
本発明の実施形態において、本発明の光応答性形状変化ポリマー組成物は、ポリマーレンズを作成するために典型的に使用される型および方法を使用することによって達成される眼内レンズの形態に成形される。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物は、着色眼内レンズを作成するために使用される。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物から作成された眼内レンズは、光応答性屈折特性を発揮する。
本発明の一実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物が眼内レンズの製造に使用される場合、それは、ＩＳＯ１０９９３－６による直接接触法によるインビトロ細胞毒性試験中に７０％を超える細胞生存率を示す。
眼内レンズとしての光応答性形状変化ポリマー組成物の用途に関する本発明の実施形態によれば、電子供与体は、レンズの０．０１～１０重量％の範囲で存在する。
本発明の別の実施形態によれば、電子供与体は、光応答性形状変化ポリマー組成物内で優先的に分配され、光学的に透明な組成物を提供し、形状変化ポリマー組成物の機械的、光学的および熱的特性を変えない。
眼内レンズとしての形状変化ポリマー組成物の用途に関する本発明の別の実施形態によれば、前記ポリマー組成物は、明るい部屋で、テレビを見ているとき、外で働いているときなどの周囲光条件下で光重合または光退色しない。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物から作成された眼内レンズの度数は、レンズを眼に挿入した後、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の可視光の形状変化線量にそれを単に曝露することによって、容易に変更されることができる。
本発明の一実施形態では、着色光学レンズに適した光応答性形状変化ポリマー組成物が提供される。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物が白内障手術後に使用される着色眼内レンズを作成するために使用される場合、着色光学レンズは、固定の状態を明確に示す。
本発明の実施形態によれば、光応答性形状変化ポリマー組成物から作成された着色眼内レンズは、光退色すると、有害なＵＶ放射線から目を保護する。
本発明のさらに別の実施形態では、着色眼内レンズが提供される。
本発明のさらに別の態様は、光応答性形状変化ポリマー組成物で作られた着色眼内レンズを実装し、それを眼内に埋め込む方法を提供することである。その方法は、（ａ）レンズの形状を変化させるように、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光の形状変化線量に着色眼内レンズの少なくとも一部を曝露する工程と、（ｂ）レンズの形状を固定し、屈折特性に現れるような形状のさらなる実質的な変化を防ぐように、約４００ｎｍ～約７００ｎｍの波長範囲の光の固定線量に着色された眼内レンズの少なくとも一部を曝露する工程と、（ｃ）光開始剤を大幅に光退色させるように、約４００ｎｍから約７００ｎｍの波長範囲の光の光退色線量に着色眼内レンズの少なくとも一部を曝露する工程と、（ｄ）大幅に光退色され、固定された眼内レンズを生成する工程と、を含む。
本発明は、例示としてのみ提供され、本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない以下の実施例によってさらに説明される。
実施例１：修飾されたエオシン－Ｙ光開始剤の調製
エオシンＹ（メルク、ＣＡＳ番号１７３７２－８７－１）は、疎水性アクリレートモノマーに不溶である。疎水性鎖は、エステル化反応によってエオシン－Ｙに結合され、エオシン－Ｙを疎水性アクリレートモノマーに溶解させた。２５０ｍＬ丸底フラスコに、５．０ｇのエオシン－Ｙを１００ｍＬのトルエンに加えた。１０ｇのアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）－１５－水素フォームマクロポーラスビーズ（シグマ－アルドリッチ、ＣＡＳ番号３９３８９－２０－３）を加えた。フラスコを７０℃に維持した油浴に浸漬し、磁気攪拌棒を使用して断続的に（１０分に１回）一晩攪拌した。次に、１１．３５ｍＬの２－エチルヘキサン－１－オール（ＳＤファインケミカルズ、ＣＡＳ番号１０４－７６－７）を加え、丸底フラスコにクリーンディーンスターク装置を取り付けた。反応混合物の温度を１２０℃に上げた。反応混合物を１０分間に１回断続的に撹拌し、１２０℃で３６時間維持した。アンバーリスト－１５および未反応のエオシンＹは、ワットマン濾紙Ｎｏ．１を用いた濾過により除去された。トルエンは、ロータリーエバポレーターで蒸発により除去された。得られた赤褐色の混合物を、冷たいｎ－ヘキサン（３０ｍｌ×３回）で洗浄することにより精製した。
生成物を６０ｍｌのジクロロメタンに溶解することによりさらに精製し、不純物を濾紙で濾過し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によりジクロロメタンを除去した。得られた生成物を高真空デシケーター中でさらに乾燥させて、ふわふわした赤褐色の乾燥粉末を得た。精製された生成物はアクリレートモノマーに完全に溶解し、残留物が残っていなかったことが観察された。
図１は、水中のエオシン－Ｙの吸収スペクトルと、ｎ－ヘキサンに溶解したエステル化エオシン－Ｙ（ＥＹＥ）との比較を、緑色のＬＥＤの発光スペクトルとともに示す。
実施例２：架橋ポリマーマトリックスサンプルＳ１～Ｓ１０の調製
モノマーＭ１、モノマーＭ２、モノマーＭ３、架橋剤Ｃｘ、電子供与体Ｅ１、水素供与体Ｈ１、エステル化エオシン－Ｙ（実施例１に記載の方法で調製）、熱開始剤Ｒ１を表１に示す比率で一緒に混合した。混合物を、厚さ１ｍｍのテフロンスペーサーで分離された２枚の平らなガラスプレートを使用して作られた型に注いだ。アセンブリは、７０℃の熱風オーブンで一晩保持された。得られた架橋マトリックスを取り出し、サイズが約５ｍｍ×５ｍｍ×１ｍｍ（ｌ×ｂ×ｈ）の断片に切断した。
表１ 架橋ポリマーマトリックスＳ１～Ｓ１７の合成
Figure 0007464986000001

ここで、ＥＨＡはエチルヘキシルアクリレート、ＢＡはブチルアクリレート、ＥＨＭＡはエチルヘキシルメタクリレート、ＥＧＤＭＡはエチレングリコールジメタクリレート、ＨＤＤＡはヘキサンジオールジアクリレート、ＤＭＡＥＭＡはジメチルアミノエチルメタクリレート、ＯＡはオクチルアクリレートの直鎖および分岐鎖異性体の混合物、ＤＭＡＥＡはジメチルアミノエチルアクリレート、ＥＹＥはエステル化エオシン－Ｙ、Ｒ１はＬｕｐｅｒｏｘ２６である。
実施例３ 溶液中の組成物対架橋ポリマーマトリックス中の組成物の光退色特性の比較
溶液中の組成物Ｓ１および同じ組成物を重合することによって作成された架橋ポリマーマトリックスとしての組成物Ｓ１を、強度８ｍｗ／ｃｍ２の緑色光に別々に５分間曝露した。図２は、架橋ポリマーマトリックスでの光退色が、溶液形態のそれと比較して、同じ割合の光退色を達成するために、はるかに高い光の線量を必要とすることを示す。
実施例４ 架橋ポリマーマトリックスの光退色特性の比較
組成物Ｓ１、Ｓ２およびＳ３を使用して作成された架橋ポリマーマトリックスを、８ｍｗ／ｃｍ２の強度の緑色光に５分間曝露した。図３は、組成物Ｓ２およびＳ３から作成された架橋ポリマーマトリックスにおける光退色が、組成物Ｓ１を使用して作成された架橋ポリマーマトリックスと比較して高いことを示している。図は、ピーク吸光度のパーセント減少によって特徴付けられる光退色がＳ３＞Ｓ２＞Ｓ１の順序であることを明確に示している。したがって、架橋ポリマーマトリックスにおける光退色線量は、組成物を変更することによって変えることができる。
実施例５ 架橋ポリマーマトリックスの機械的特性
組成物Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６およびＳ７から作成された架橋ポリマーマトリックスの機械的特性は、動的機械分析器を使用して測定された。図４は、アクリル酸ブチルから作られたサンプルＳ６とＳ７の両方において、架橋剤のタイプを変更すると、曲線の勾配、すなわち、ヤング率が変化したことを示す。同様に、Ｓ４およびＳ５サンプルでは、架橋剤密度を変更すると、マトリックスのブレークポイントが変化した。
実施例６ マクロマーの調製
実施例６Ａ マクロマーＭａ１の合成
マクロマーＭａ１は、以下の方法で調製された。使用される化学物質は、２－エチルヘキシルアクリレート：８．０ｇ、４－ヒドロキシブチルアクリレート：０．６９８ｇ、Ｌｕｐｅｒｏｘ－２６：２．０３ｇＭＥＫ（メチルエチルケトン）である。
反応は、窒素をパージするためのポートを備えた内径５５ｍｍの円筒容器内で行われた。使用した攪拌機は、直径２４ｍｍの６枚羽根のラストンタービンである。２－エチルヘキシルアクリレート８．０ｇと、ヒドロキシブチルアクリレート０．６９８ｇをメチルエチルケトン１００ｍＬに加え、円筒形反応容器に注いだ。次に、予熱した油浴を使用して、反応容器を７５℃に維持した。溶液を窒素でブランクし、１０ｍＬのメチルエチルケトン中のＬｕｐｅｒｏｘ－２６（２．０８ｇ）を加えた。さらに、反応混合物を、オーバーヘッドスターラー（ＲＥＭＩ ＲＱ－２０）を使用して、３００ｒｐｍの攪拌速度で７５℃で３．０時間攪拌した。タービンのブレードは、反応容器内の全反応混合物の３分の１の高さに配置された。３．０時間後、溶媒（メチルエチルケトン）をロータリーエバポレーターで７５℃、真空度６５０Ｔｏｒｒで蒸発させて除去した。Ｌｕｐｅｒｏｘ－２６を除去するために、ジメチルスルホキシドを使用して、オリゴマーを洗浄した。Ｌｕｐｅｒｏｘ－２６はジメチルスルホキシドに可溶で、オリゴマーは不溶である。丸底フラスコ（１００ｍＬ）のオリゴマーにＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを１０分間振とうし、１時間放置した。次に、混合物を分液漏斗に注ぎ、３０分間放置して、両方の層を分離した。ジメチルスルホキシド層を分離して廃棄した。オリゴマー層にｎ－ヘキサン６０ｍＬを添加して、オリゴマーを溶解した。ｎ－ヘキサン層を蒸留水（ＤＷ）で洗浄して（８０ｍＬ×３回）、残留ＤＭＳＯを除去した。Ｎ－ヘキサン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｎ－ヘキサンをロータリーエバポレーターで７０℃で蒸発させることにより除去し、透明な粘稠液体が得られた。
オリゴマーのエステル化
オリゴマーは、塩化アクリロイル、オリゴマー：７．６２ｇ、塩化アクリロイル：０．５２ｍＬ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）：１．０１ｍＬ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）：５０ｍＬを使用してエステル化された。
反応は、１００ｍＬの丸底フラスコで行われた。オリゴマー（７．６２ｇ）を４０ｍＬの乾燥ＤＣＭ（Ｆｉｎａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に溶解した。ＴＥＡ１．０ｍＬを加えた。反応混合物を、０～５℃の温度に維持した氷浴中で暗所に保ち、磁気バー（３００ｒｐｍ）で撹拌した。塩化アクリロイル（ＤＣＭ１０ｍＬ中に０．６６７ｍＬ）を滴下漏斗を使用して、約３０分かけて滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下の氷浴で０～５℃に維持した。反応混合物を、室温で窒素雰囲気下、暗所でさらに１８時間継続的に撹拌した。ＤＣＭは、水浴を４０℃に維持し、真空度を５００～５５０Ｔｏｒｒに維持するロータリーエバポレーターでの蒸発により除去した。ＤＣＭを除去した後、マクロマーをｎ－ヘキサン（７０ｍＬ）に溶解し、食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液（８０ｍＬ×３回））で３回洗浄した。Ｎ－ヘキサン層を分離し、硫酸ナトリウムで約１時間乾燥させた。分離したＮ－ヘキサン層をロータリーエバポレーターで蒸発させて除去し、マクロマーを得た。マクロマーを４Ａのモレキュラーシーブを使用してデシケーター内で４℃で一晩、暗所で乾燥した。透明なわずかに黄色がかった液体を得た。
実施例６Ｂ マクロマーＭａ２の合成
ブチルアクリレート（ＢＡ）：７．１６ｇ、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）：１．８２ｇ、臭化第一銅（ＣｕＢｒ）：０．４２９ｇ、ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）：１．１２６ｇ、エチル２－ブロモプロピオネート（ＥＢＰ）：０．５９７ｇ、溶剤としてのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）：１０ｍｌ。
反応は、窒素ブランケット下、５０ｍＬの二口丸底フラスコ内で行われた。ＢＡとＨＥＭＡを丸底フラスコで計量し、窒素ガスを５０分間パージした。次に、上記の量のＭＩＢＫ；ＣｕＢｒ；ＰＭＤＥＴＡおよびエチル-２ブロモプロピオネートを加えた。溶存酸素を除去するために、窒素ガスと真空ポンプを使用して、反応容器を３回パージした。次に、反応容器を９０℃の予熱した油浴に浸漬し、窒素雰囲気下でマグネチックバーを使用して３時間撹拌した。反応混合物を１２０ｍｌのＤＣＭで希釈し、混合物を分液漏斗に入れた。次に、ＤＣＭ層をＥＤＴＡ溶液（８０ｍＬ×４回）を使用して洗浄し、次に蒸留水（８０ｍＬ×３回）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで１．０時間乾燥させた。ＤＣＭをロータリーエバポレーターで４０℃で蒸発させて除去し、オリゴマーを単離した。
オリゴマーのエステル化
反応は、１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）で行われた。オリゴマー（７．０ｇ）を１００ｍＬのＲＢＦで４０ｍＬ乾燥ＤＣＭ（Ｆｉｎａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に溶解した。２．５７ｍＬのＴＥＡ（ＴＣＩ）を加えた。反応混合物を、０～５℃の範囲の温度を維持した氷浴中で、３００ｒｐｍで磁気バーを用いて撹拌しながら暗所に保った。塩化アクリロイル（ＤＣＭ１０ｍＬに１．３ｍＬ）を滴下漏斗を使用して約３０分間滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下の氷浴で０～５０℃に維持した。反応混合物を、室温で窒素雰囲気下、暗所でさらに１８時間継続的に撹拌した。水浴の温度を４０℃に維持し、真空度を５００～５５０Ｔｏｒｒに維持するロータリーエバポレーターでの蒸発により、溶媒ＤＣＭを除去した。マクロマーをｎ－ヘキサン（７０ｍＬ）に溶解し、食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液（８０ｍＬ×３回））で３回洗浄した。Ｎ－ヘキサン層を分離し、硫酸ナトリウムで約１時間乾燥させた。Ｎ－ヘキサン層をロータリーエバポレーターで蒸発させて除去し、マクロマーを得た。マクロマーを、４Ａモレキュラーシーブを使用してデシケーター内で４℃で一晩、暗所で乾燥させた。マクロマーを塩基性アルミナカラムに通すことによりさらに精製した。
実施例６Ｃ 重合性組成物中の架橋ポリマーマトリックスの膨潤および架橋ポリマーマトリックス中の重合性組成物の拡散性
表１の組成に従って合成された架橋ポリマーマトリックスを、表２に記載されている重合性組成物に浸漬した。吸着前後の重量の違いに注目して、重合性組成物におけるポリマーマトリックスの平衡膨潤を測定した。時間の関数として重合性組成物の収着を測定し、時間の平方根の関数として収着した量をプロットすることにより、架橋ポリマーマトリックス中の重合性組成物の拡散率を決定した。結果を以下の表２にまとめた。
表２ Ｐ１におけるＰ２の拡散率と平衡膨潤
Figure 0007464986000002


Ｐ１－架橋ポリマーマトリックス
Ｐ２－重合性組成物
ＥＳ－平衡膨潤（マクロマー摂取後の重量変化％）
Ｍｎ－数平均分子量
ＰＤ－多分散性指数
Ｄ－架橋ポリマーマトリックス中の重合性組成物の拡散性（ｍｍ２／ｓｅｃ）
実施例７ 架橋ポリマーマトリックス中のマクロマーの収着
マクロマーＭａ１は、架橋ポリマーマトリックスＳ９の１５個のサンプルに収着された。重量の増加は、約４０％だった。次に、収着した架橋ポリマーマトリックスを、強度３ｍｗ／ｃｍ２の緑色光の線量の光に様々な期間曝露した。各曝露期間は、３回繰り返された。光重合したマクロマーの量は、ｎ－ヘキサン中で未反応のマクロマーを徹底的に抽出することにより推定された。架橋ポリマーマトリックスの重量の増加により、光重合したマクロマーの量が得られた。図５は、露光により光重合した吸着したマクロマーの割合が、光の線量とともに直線的に増加することを示す。
実施例８ 光応答性形状変化ポリマー組成物の光退色および固定
組成物Ｓ１４を重合することにより、４つの架橋ポリマーマトリックスが作成された。組成物Ｓ９を重合することにより、２つの架橋ポリマーマトリックスが作成された。ヘキサンジオールジアクリレートＨＤＤＡ、およびマクロマーＭａ２は、表３に記載されているように収着された。サンプルの吸収スペクトルは、ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を使用して、等張溶液で測定された。次に、サンプルを光退色線量の光に曝露した。曝露後、吸収スペクトルを再度記録した。表３は、曝露前後のピーク吸光度を示す。この例は、光応答性形状変化ポリマー組成物における光退色を示す（図６を参照）。
表３ 曝露前後のマトリックスマクロマーペアのピーク吸光度の変化
Figure 0007464986000003

架橋ポリマーマトリックスＳ９の２つのサンプルが作成され、ＨＤＤＡがその中に収着された。等張溶液中の両方のサンプルの吸収スペクトルを記録した。１つのサンプルを光退色線量の光に曝露し、他のサンプルを対照として使用した。吸収スペクトルは、光退色線量の光への曝露後に記録された。次に、両方のサンプルをメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で徹底的に抽出して、未重合のＨＤＤＡを抽出した。初期の未吸着重量からの重量の変化は、光重合したＨＤＤＡの量を与える。以下の表は、レンズが固定される前に光退色したことを示す。これは、光退色線量の光が固定線量よりも低いことを示す。
表４ 種々の比率の添加剤の光退色対光重合
Figure 0007464986000004

上記の実験は、組成物Ｓ１４およびマクロマーＭａ２から作成された架橋ポリマーマトリックスを使用して繰り返された。表５は、レンズが固定され、光退色されていることを示す。これは、マトリックス内の添加剤の比率を変更することにより、光の光退色線量を変更し、光の固定線量に匹敵することができることを示す。
表５ 種々のサンプルについて重合したマクロマーの量
Figure 0007464986000005

実施例９ ガラス転移温度の測定
架橋ポリマーマトリックスＳ１４の４つのサンプルと、架橋ポリマーマトリックスＳ１７の２つのサンプルを準備し、それぞれ３つのバッチに分けた。以下のプロトコルに従って、６つのサンプルのガラス転移温度を測定した。
７～１０ｍｇのフィルムを切り、アルミニウムＤＳＣパンに入れた。最初にフィルムを２０℃／分の速度で１００℃に加熱して、熱メモリと吸着水を除去した。次に、サンプルを１００℃で２分間、等温保持した。次に、サンプルを－５０℃に達するまで、４０℃／ｍｉｎで急冷した。次に、サンプルを－５０℃で２分間、等温保持した。次に、サンプルを２０℃／分で５０℃まで加熱した。全サイクルの間、窒素ガスがパージされた。同じ流量が全体にわたって維持された。
架橋ポリマーマトリックスＳ１４の４つのサンプルの別のバッチを準備した。ＨＤＤＡは、架橋ポリマーマトリックスＳ１４に収着されて、２０重量％の収着を達成した。他のセットでは、５０重量％の収着が達成された。次に、これらのサンプルは、サンプル中の重合性組成物の９０％以上を重合する光の固定線量に曝露された。次に、サンプルをメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で徹底的に抽出し、熱風オーブンで一晩乾燥させた。サンプルのガラス転移温度は、上記のプロトコルを使用して測定され、表６に報告される。
表６ 未吸着および吸着ロックＩＯＬのガラス転移温度
Figure 0007464986000006
実施例１０ 細胞毒性の特性
架橋ポリマーマトリックスＳ１４の１０個のサンプルを準備し、Ｔ１～Ｔ１０の番号を付けた。サンプルＴ１～Ｔ８は、重合性組成物トリメチロールプロパントリアクリレートＴＭＰＴＡ、ＨＤＤＡ、Ｍａ１およびＭａ２で２回吸着された。Ｔ９およびＴ１０は、吸着されなかった。サンプルＴ１、Ｔ３、Ｔ５、Ｔ７は、光の固定線量を使用して固定された。Ｔ２、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ８は、曝露されなかった。サンプルＴ１～Ｔ１０は、ＩＳＯ１０９９３－５「直接接触による試験」に従って、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性について評価された。ＩＳＯ１０９９３－５による細胞株は、Ｌ９２９マウス線維芽細胞ＮＣＴＣクローン９２９株Ｌだった。陰性対照は、高密度ポリエチレンフィルムであった。陽性対照は、有機スズ安定化ポリウレタンフィルムであった。細胞生存率は、ＭＴＴアッセイで測定された。生存率が陰性対照の７０％未満に減少した場合、それは細胞障害能を有する。
表７ 細胞生存率の特性
Figure 0007464986000007

細胞生存率実験の結果は、光応答性形状変化ポリマー組成物を固定（ロックイン）することにより、重合性組成物の選択によって細胞生存率を達成できることを示す。
実施例１１ 光応答性形状変化ポリマー組成物からレンズの調製
組成物Ｓ１４の１０ｇを、２５０ｍｌの丸底フラスコ中の５０ｍｌのシクロヘキサンに溶解した。フラスコを窒素ガスで３０分間パージした。その後、窒素ブランケットで密閉した。溶液を２５０ｒｐｍで撹拌し、７５℃で１．５時間加熱した。次に、ロータリーエバポレーターを使用した蒸発によりシクロヘキサンを除去し、粘性のあるプレポリマーを残した。図７に示すように、粘性のあるプレポリマーを２つの透明なガラス型１０に注いだ。これらの２つの型は、スペーサーによって分離されて、互いの上に保たれた。アセンブリ全体をホルダーに保持し、２ｍｗ/ｃｍ２の均一な強度分布および波長３７５ｎｍのＵＶ光に曝露した。強度は、レンズの光退色がなく、同時に完全な重合が保証されるように選択された。約３０分後、プレポリマーは、光開始剤の光退色を引き起こすことなく、着色された光学レンズに重合された。上記の方法で作成したレンズの波面を表９に示す。
表９ レンズの低次収差および高次収差
Figure 0007464986000008

高次収差項のＲＭＳ（二乗平均平方根）値
自然の人間のレンズと、表３に記載されている光退色された眼内レンズＰＢ２と、４つの市販の青色光フィルタリング眼内レンズとの透過率の比較を図８に示す。
実施例１２ 波面の変化を示すことによって形状変化を証明する方法
周囲の媒体およびレンズの特性が一定に保たれている場合、測定面上のレンズの波面の変化は、当業者に知られている光線追跡技術によってレンズの形状の変化を知ることによって計算できる。
しかし、検眼と眼科では、レンズの波面は、その形状よりも臨床的により関連性がある。波面は、相互に変換可能な多くの方法（例えば、ゼルニケ多項式、シーデル多項式など）で数学的に表現される。臨床的に眼の異常は、低次および高次のゼルニケ多項式で表される波面によって定義される。眼科と検眼では、最初の１５のゼルニケ項は、臨床的に関連性がある。つまり、デフォーカスと非点収差と呼ばれる低次項と、残りの高次項である。低次項および高次項と、その表現の表を以下に示す。
図９は、レンズの波面を測定するためのセットアップ（配置）を示す。波面センサー（ＷＦＳ）は、ＴｈｏｒｌａｂｓからのＳｈａｃｋ Ｈａｒｔｍａｎｎ波面センサーモデルＷＦＳ１５０－５Ｃである。ＷＦＳは、平面波面用に較正された製造業者である。図９に示すように、光学テストベンチはセットアップである。２０ミクロンのピンホールと、ピンホールに焦点を合わせた６３３ｎｍのレーザー光源を使用して、点光源を作成した。発散ビームの波面は、４．５ｍｍ瞳孔サイズの波面センサーで測定された。測定された波面には、デフォーカス項のみが含まれていることがわかった。高次項は存在しなかった。
表８ ゼルニケ項のリスト
直径６ｍｍで９０％のクリア開口の両凸テストＩＯＬは、ピンホールと波面センサーとの間にある。そして、テストＩＯＬの距離は、ピンホールがテストＩＯＬの焦点にあるように変更された。ピンホールがテストＩＯＬの焦点にあるとき、測定された波面のデフォーカス項は、ゼロに近くなる。波面は、瞳孔サイズ４．５ｍｍで測定され、下表に示すようにゼルニケ多項式の最初の１５項を使用してフィットされた。理想的な両凸ＩＯＬから予想されるように、測定された波面に存在する高次のゼルニケ項のみは、球面収差だった。
形状変化する光の線量に曝露されたときの波面の変化を測定するために、ピンホールからの未曝露のＩＯＬの距離は、そのデフォーカス項がゼロに近いときに測定される。次に、ＩＯＬを、形状変化する光の線量に曝露した。２４時間後、ＩＯＬは、テストベンチでの曝露前と同じ位置に配置された。その波面は、瞳孔４．５ｍｍで再度測定された。レンズの形状が変化すると、レンズの波面も変化する。以下の表は、形状変化する光の線量のさまざまな光強度パターンに曝露されたときのＩＯＬの波面の変化を示す。
実施例１３ 形状変化をもたらした後の眼内レンズの屈折特性の変化を以下にまとめる
表１０Ａ レンズから出現する波面の低次成分は、形状変化する光の線量の異なる光強度プロファイルＰ１～Ｐ４への曝露時に変化した
Figure 0007464986000010

表１０Ｂ 異なる光強度プロファイルＰ１～Ｐ４での曝露前後のレンズの波面の高次成分
Figure 0007464986000011

Claims (27)

  1. ａ）４００ｎｍ～７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する光開始剤と、
    ｂ）架橋されたポリマーマトリックスと、
    ｃ）重合性組成物と、を含む光応答性着色形状変化ポリマー組成物であって、
    前記架橋されたポリマーマトリックスは、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択されるモノマー（Ａ）と、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから合成されるマクロマー（Ｂ）および１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択される架橋剤（Ｃ）から選択される少なくとも一種との重合物を含み、
    前記重合性組成物は、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択されるモノマー（Ａ）、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから合成されるマクロマー（Ｂ）および１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択される架橋剤（Ｃ）から選択される少なくとも一種を含み、
    前記架橋されたポリマーマトリックスは、－７０℃～１０℃の範囲のガラス転移温度を有し、
    前記ポリマーマトリックス中の前記重合性組成物の拡散率は、１×１０ －７ ｍｍ ２ ／秒～１×１０ －２ ｍｍ ２ ／秒の範囲であり、
    ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲で１００ミリジュール／ｃｍ２～５０ジュール／ｃｍ２の線量の光に、前記光開始剤、前記架橋されたポリマーマトリックスおよび前記重合性組成物を含む前記光応答性着色形状変化ポリマー組成物を曝露することにより、可視波長領域の最大吸光度が前記線量の光に曝露する前の値から少なくとも５０％以上減少することを特徴とする光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  2. 前記光開始剤は、チオキサントンフルオレノン、アントラキノン、キサンテン系染料、アクリジン、ピロメテン、ポリメチン、スクアリリウム、ジュロリジン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  3. 前記光開始剤は、エオシン－Ｙの２エチルヘキシルエステルを含む請求項２に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  4. 前記架橋されたポリマーマトリックスは、モノ不飽和モノマーと架橋剤との重合によって得られる請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  5. 前記架橋されたポリマーマトリックスは、モノ不飽和モノマーとマクロマーとの重合によって得られる請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  6. 前記モノ不飽和モノマーは、２エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、２エチルヘキシルメタクリレート、イソブチルアクリレート、ｔブチルアクリレート、オクチルアクリレート、およびオクチルメタクリレートから選択される請求項４に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  7. 前記架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ＥＤ２０アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、グリセロールトリアクリレートから選択される請求項４に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  8. 前記モノ不飽和モノマーは、２エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、２エチルヘキシルメタクリレート、イソブチルアクリレート、ｔブチルアクリレート、オクチルアクリレート、オクチルメタアクリレートから選択される請求項５に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  9. 前記マクロマーは、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリロイルエステルアルキルアクリレート、アクリロイルエステルアルキルメタクリレートから選択されるモノマーの重合により得られ、
    アルキル官能基は、２～１２個の炭素を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素を含む請求項５に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  10. 前記重合性組成物は、モノマーを含む請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  11. 前記重合性組成物は、２エチルヘキシルアクリレート、デシルアクリレート、またはラウリルアクリレートから選択されるモノマーを含む請求項１０に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  12. 前記重合性組成物は、架橋剤を含む請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  13. 前記重合性組成物は、エチレングリコールジメタクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ＥＤ２０アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、およびグリセロールトリアクリレートから選択される架橋剤を含む請求項１２に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  14. 前記重合性組成物は、マクロマーを含む請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  15. アルキルアクリレートのマクロマー、アルキルメタクリレートのマクロマー、ヒドロキシアルキルアクリレートのマクロマー、ヒドロキシアルキルメタクリレートのマクロマー、アクリロイルエステルアルキルアクリレートのマクロマー、アクリロイルエステルアルキルメタクリレートのマクロマーから選択されるマクロマーを含み、
    アルキル官能基は、２～１２個の炭素を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素を含む請求項１４に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  16. Ｎフェニルグリシン、ベンジルトリメチルスタンナン、チオール、アリールスルフィネート、硫黄化合物、１，３－ジケトンエノレート、ホスフィン、カルボン酸塩、ホウ酸塩、有機スズ、アミノ酸（フェノキサジンの存在下）、ヒドロキシルアクリレート、ヒドロキシルメタクリレート、およびアスコルビン酸からなる群から選択される水素供与体を含む請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  17. 脂肪族または芳香族の第一級、第二級、第三級アミン、ジフェニルヨードニウムクロリド、Ｎフェニルグリシン（ＮＰＧ）、ベンジルトリメチルスタンナン、チオール、アリールスルフィン酸塩、硫黄化合物、１，３－ジケトンエノラート、ホスフィン、カルボン酸塩、ホウ酸塩、有機スズ、およびアミノ酸（フェノキサジンの存在下）からなる群から選択される電子供与体を含む請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  18. 前記電子供与体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートを含む請求項１７に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  19. 前記光応答性着色形状変化ポリマー組成物が着色レンズに加工される、請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  20. ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲の光の形状変化線量に前記着色レンズを曝露することにより、前記着色レンズの形状を変化させる、請求項１９に記載の、前記着色レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  21. ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲の固定線量の光に曝露することにより、前記着色レンズの屈折特性は固定される請求項１９に記載の、前記着色レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  22. 前記固定線量の光は、１００ミリジュール／ｃｍ２～５０ジュール／ｃｍ２の範囲にある請求項２１に記載の、前記着色レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  23. 前記光応答性着色形状変化ポリマー組成物が着色眼内レンズに加工される、請求項１に記載の光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  24. ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲の前記光への前記着色眼内レンズの曝露は、空気中で０．１～５０ジオプターの前記着色眼内レンズの球面度数の変化を引き起こす請求項２３に記載の、前記着色眼内レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  25. ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲の前記光への前記着色眼内レンズの曝露は、空気中で０．１～５０ジオプターの前記着色眼内レンズの円柱度数の変化を引き起こす請求項２３に記載の、前記着色眼内レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  26. ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲の前記光への曝露時、前記光応答性着色形状変化ポリマー組成物の形状の変化は、空気中で０．００１ミクロン～２５ミクロンの高次収差のＲＭＳ値の変化をもたらす請求項２３に記載の、前記着色眼内レンズに加工される光応答性着色形状変化ポリマー組成物。
  27. ａ．４００ｎｍ～７００ｎｍの波長範囲の光を吸収する光開始剤と、
    ｂ．架橋されたポリマーマトリックスと、
    ｃ．重合性組成物と、を含む着色眼内レンズであって、
    前記架橋されたポリマーマトリックスは、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択されるモノマー（Ａ）と、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから合成されるマクロマー（Ｂ）および１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択される架橋剤（Ｃ）から選択される少なくとも一種との重合物を含み、
    前記重合性組成物は、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択されるモノマー（Ａ）、１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから合成されるマクロマー（Ｂ）および１）アクリレートモノマー、２）メタクリレートモノマーから選択される架橋剤（Ｃ）から選択される少なくとも一種を含み、
    前記架橋されたポリマーマトリックスは、－７０℃～１０℃の範囲のガラス転移温度を有し、
    前記ポリマーマトリックス中の前記重合性組成物の拡散率は、１×１０ －７ ｍｍ ２ ／秒～１×１０ －２ ｍｍ ２ ／秒の範囲であり、
    ４００ｎｍ～７００ｎｍの前記波長範囲で１００ミリジュール／ｃｍ２～５０ジュール／ｃｍ２の線量の光に前記光開始剤、前記架橋されたポリマーマトリックスおよび前記重合性組成物を含む前記着色眼内レンズを曝露することにより、可視波長領域の最大吸光度が前記線量の光に曝露する前の値から少なくとも５０％以上減少することを特徴とする着色眼内レンズ。
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