JP7459135B2 - 電解質分析装置 - Google Patents

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Description

本発明は、電解質分析装置に関する。
電解質分析装置は、人体の血液、尿等の電解質溶液中に含まれる特定の電解質濃度を測定する装置であり、イオン選択性電極を利用して濃度測定を行うものである。電解質分析装置としては、例えば、フロー型電解質分析装置が知られている。フロー型電解質分析装置では、電解質溶液としての血清を直接、あるいは検体希釈液により希釈したサンプル溶液を、イオン選択電極に供給し、イオン選択電極と比較電極液との液間電位を測定する。続いて(又は測定に先立って)、イオン選択電極に電解質濃度が既知である標準液を供給し、血清(又はサンプル溶液)と同様に比較電極液との液間電位を測定する。そして、標準液の液間電位と血清(又はサンプル溶液)の液間電位の2つの液間電位から血清(又はサンプル溶液)の電解質濃度を算出することができる。
このようなフロー型電解質分析装置では、検体希釈液、標準液、比較電極液といった試薬が消耗品として使用されており、これらの試薬が1回の分析で使用される量は任意に設定しているパラメータによって決まっている。また、これらの試薬は個々に交換可能に設けた試薬容器(例えば、2Lのボトル)から供給するようになっているため、検査装置の台数および検査検体が増加するほど試薬ボトルの交換個数と頻度が多くなり、作業者の負担が大きくなる。加えて、従来装置では連続稼動すると数時間に一度のボトル交換が必要となり、装置オペレータが試薬ボトル交換のタイムスケジュールに縛られていた。また、特に標準液は分析標準となる試薬であり、微小な濃度変化が分析値に影響するため、ボトル交換後には改めてキャリブレーションする必要がある。このようなボトル交換作業、およびその後のキャリブレーションといった、ボトル交換に伴って発生する装置のダウンタイムによって実質的な分析スループットが低下してしまう。
このような課題に対して、例えば、特許文献1には、試薬と希釈液を収容するための調製タンクと、所定量の試薬を調製タンクに供給する試薬供給部と、供給された試薬を所望濃度に希釈する量よりも少ない量の希釈液を調製タンクに供給する希釈液供給部と、希釈液を任意の量だけ調製タンクへ補充する希釈液補充部と、タンク内の試薬濃度を検出する検出部と、希釈液補充部の補充動作を制御する制御部とを備え、制御部は、検出された試薬濃度が所望濃度よりも高いとき、検出濃度と所望濃度との差から試薬濃度を所望濃度にするための希釈液の補充量を算出し、かつ算出された補充量未満の量の希釈液を調製タンクに補充する制御を所望濃度に達するまで繰り返し行う試薬調製装置が開示されている。
特開平9-33538号公報
上記従来技術においては、高濃度の試薬を希釈しつつ用いることで、ボトルの交換頻度を低減しようとしている。しかしながら、高濃度の試薬を希釈して用いる場合、希釈後の試薬の濃度の精度を高めようとすると、希釈した所定濃度の試薬を保持するためのタンクや濃度を検出するための検出器、希釈した試薬の混合や攪拌のための機構などが必要となり、装置構成が非常に複雑になってしまう。
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、より簡便な装置構成でより高精度に試薬を希釈して調製することができる電解質分析装置を提供することを目的とする。
本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、高濃度試薬を収容する高濃度試薬ボトルと、前記高濃度試薬を希釈する試薬希釈液を収容する試薬希釈液ボトルと、前記高濃度試薬ボトルから前記高濃度試薬を送液する第一の流路と、前記試薬希釈液ボトルから前記試薬希釈液を送液する第二の流路と、前記第一の流路と前記第二の流路とを合流させる合流部と、前記合流部から前記高濃度試薬と前記試薬希釈液との混合液である調製試薬を送液する第三の流路と、前記調製試薬を収容する希釈槽と、記第三の流路で送液された前記調製試薬を前記希釈槽に吐出するための調製試薬吐出ノズルと、前記第三の流路を介して前記調製試薬吐出ノズルから前記希釈槽に吐出される前記調製試薬が予め定めた濃度となるように、前記高濃度試薬及び前記試薬希釈液を予め定めた比率で前記分岐部に送液する送液機構と、前記希釈槽に収容された前記調製試薬により分析を行う分析部とを備えたものとする。
より簡便な装置構成でより高精度に試薬を希釈して調製することができる。
第1の実施の形態に係る電解質分析装置の全体構成を概略的に示す図である。 第1の実施の形態に係る試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。 試薬調製部の1サイクルにおける試薬供給動作を概略的に示す図である。 送液動作後の第三の流路43の流路内部の状態を模式的に示す図である。 第三の流路に送液された混合液の送液過程における濃度変化を概略的に示す図である。 送液動作時の第三の流路中における高濃度試薬と試薬希釈液の液挙動を模式的に示す図である。 第1の実施の形態に対する比較例として、合流部直後から第三の流路が上下方向に構成される場合の沈降現象の様子を示す図である。 第1の実施の形態に対する比較例として、合流部直後から第三の流路が上下方向に構成される場合の沈降現象の様子を示す図である。 第三の流路の構造例を概略的に示す図である。 送液動作に伴って内部の液体を攪拌する機能を有する送液機構(送液シリンジ)の一例を示す図である。 送液動作に伴って内部の液体を攪拌する機能を有する送液機構(送液シリンジ)の他の例を示す図である。 送液動作に伴って内部の液体を攪拌する機能を有する送液機構(送液シリンジ)の他の例を示す図である。 合流部の変形例を示す図である。 合流部の他の変形例を示す図である。 高濃度試薬の吸引動作と、第三の流路への吐出動作を1サイクルの中で複数回実施する場合の動作シーケンスの概略図である。 廃棄用の流路を備えた試薬調製部を示した概略図である。 吐出動作中および吐出動作終了後の合流部における高濃度試薬の液挙動を示した図である。 吐出動作中および吐出動作終了後の合流部における高濃度試薬の液挙動を示した図である。 第2の実施の形態に係る試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。 送液動作時の第三の流路中における高濃度試薬と試薬希釈液の液挙動を模式的に示す図である。 第2の実施の形態に係る動作シーケンスを示した概略図である。 第3の実施の形態に係る試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。
以下、本発明の実施の形態を図面を参照しつつ説明する。
<第1の実施の形態>
本発明の第1の実施の形態を図1~図18を参照しつつ詳細に説明する。
図1は、本発明の実施の形態に係る電解質分析装置の全体構成を概略的に示す図である。なお、本実施の形態においては、電解質分析装置の一例として、イオン選択電極(以降、ISE電極(Ion Selective Electrode)と称する)を用いたフロー型電解質分析装置(以降、単に電解質分析装置と称する)を示して説明する。
図1において、電解質分析装置100は、サンプル分注部101、ISE電極部102、試薬部103、比較電極液供給部104、検体希釈液供給部105、試薬調製部106、廃液機構107、及び制御装置29とから概略構成されている。
サンプル分注部101は、サンプルプローブ14およびサンプル容器15を含む。サンプルプローブ14によって、サンプル容器15内に保持されたサンプル(患者の検体など)を分注し、自動分析装置内に引き込む。ここで、検体とは患者の生体から採取される分析対象の総称であり、例えば血液や尿などである。また、検体は、これらの分析対象に対して前処理を行ったものであってもよい。
ISE電極部102は、希釈槽11、シッパノズル13、ISE電極1、比較電極2、電圧計27、アンプ28を含む。サンプル分注部にて分注されたサンプルは、希釈槽11に吐出され、検体希釈液吐出ノズル24から希釈槽11内へ吐出される検体希釈液によって希釈され、撹拌される。シッパノズル13はISE電極1に流路によって接続され、希釈槽11から吸引された希釈されたサンプル溶液は当該流路によってISE電極1へ送液される。ここで、ISE電極部102は、制御装置29とともに、希釈槽11に収容された調製試薬によりサンプルの分析を行う分析部を構成している。
試薬部103は、測定に必要な試薬および試薬が収容された試薬ボトル、試薬ボトルから試薬を吸引するための試薬吸引ノズル8を含んで構成される。また、試薬部103は、脱ガス機構7およびフィルタ16を含んでもよい。電解質測定を行うための試薬としては、高濃度試薬、試薬希釈液、検体希釈液、比較電極液の4種の液体が使用される。なお、本実施の形態においては、例えば、高濃度試薬は通常の31倍の濃度とした内部標準液であり、試薬希釈液は純水である。
本実施の形態においては、高濃度試薬を収容する高濃度試薬ボトル3、試薬希釈液を収容する試薬希釈液ボトル4、検体希釈液を収容する検体希釈液ボトル5、比較電極液を収容する比較電極液ボトル6が試薬部103にセットされる場合を例示している。なお、試薬希釈液を収容する試薬希釈液ボトル4は純水が自動供給される構成としてよく、装置運用上において試薬希釈液ボトル4の交換を不要とできる。また、装置の洗浄を行う場合には、試薬部に洗浄液を格納する洗浄液ボトルがセットされてもよい。
脱ガス機構7は、試薬内に気泡が表れた場合に、その気泡がそのまま希釈槽11や比較電極2に供給されないようにするための機構である。各試薬を送液するためのシリンジでは、流路を陰圧にして各ボトルから試薬を吸い上げるため、試薬中に溶け込んでいたガスが試薬内に気泡として表れる場合があるが、脱ガス機構7により、試薬に気泡が入ったまま希釈槽11や比較電極2に供給される事態がある程度抑制される。
フィルタ16は試薬ボトル中に含まれる不純物(ゴミ等)をトラップするための機構である。
比較電極液供給部104は、シッパシリンジ10、ピンチ弁23、電磁弁17,21,22を含み、比較電極液の送液動作およびサンプル溶液のISE電極への送液動作を担う。比較電極液ボトル6に収容された比較電極液は、ピンチ弁23が閉鎖した状態でシッパシリンジ10を動作させることで、比較電極2へ送液される。その後、ピンチ弁23が開放されると、ISE電極流路に送液された希釈されたサンプル溶液と、比較電極流路に送液された比較電極液とが接液し、ISE電極1と比較電極2が電気的に導通する。ISE電極部は、ISE電極1と比較電極2との間の電位差(液間電位)に基づき、サンプルに含まれる特定の電解質の濃度を測定する。
具体的には、例えば、ISE電極1にはサンプル溶液中の特定のイオン(例えば、ナトリウムイオン(Na+)、カリウムイオン(K+)、クロールイオン(Cl-)など)の濃度に応じて起電力が変化する性質を持つイオン感応膜が貼り付けられている。これによって、ISE電極1はサンプル溶液中の各イオン濃度に応じた起電力を出力し、電圧計27及びアンプ28により、ISE電極1と比較電極2との間の起電力を取得する。制御装置29では、各イオンにつき取得した起電力から検体中のイオン濃度を演算し、出力する(たとえば表示する)。希釈槽11に残ったサンプル溶液は、後述の廃液機構により排出される。
検体希釈液供給部105は、検体希釈液シリンジ9、電磁弁18,20、検体希釈液吐出ノズル24を含み、検体希釈液吐出ノズル24は希釈槽11内に先端を導入した形状で設置され、流路を通じて検体希釈液ボトル5に接続される。流路中にプレヒート12を含んでいてもよい。プレヒート12は、ISE電極1へ至る試薬の温度を一定範囲内に制御することで、ISE電極1への温度の影響を抑制するための機構である。
試薬調製部106は、高濃度試薬ボトル3に収容された高濃度試薬と試薬希釈液ボトル4に収容された試薬希釈液とを混合することで希釈し、予め定めた濃度に調製して試薬(調製試薬)を生成する機能を有している。なお、試薬調製部106の詳細な構成および動作については後に詳述する。
廃液機構は、第1廃液ノズル26、第2廃液ノズル30、真空ビン34、廃液受け35、真空ポンプ33、電磁弁31,32を含み、希釈槽11に残ったサンプル溶液やISE電極部102の流路に残った反応液を排出する。
制御装置29は、図示は省略するが、電解質分析装置の全体の動作を制御するものであり、CPU(Central Processing Unit)等の演算手段と、RAM(Random Access Memory)等の記憶手段と、I/Oポート等の入出力手段とを備えたコンピュータとして構成することができる。記憶手段および入出力手段は、内部バス等を介して、演算手段とデータ交換可能なように構成される。入出力手段は、電解質分析装置の上述した各機構に接続されており、制御装置29は、入出力手段を介して各機構の動作を制御する。記憶手段は、電解質分析装置の動作を規定するプログラムを格納していてもよく、制御装置29はこのプログラムを実行することによって電解質分析装置の動作を制御してもよい。このプログラムは、記憶手段に読み込まれ、演算手段によって実行される。また、制御装置29には入出力装置が接続されてもよく、電解質分析装置はこの入出力装置を介してユーザからの入力や測定結果の表示を行ってもよい。
ここで、電解質分析装置100における基本的な電解質濃度の測定動作について説明する。
電解質分析装置100における測定動作は、制御装置29により制御される。制御装置29は、まず、サンプル分注部のサンプルプローブ14によりサンプル容器15から分注したサンプルを、ISE電極部の希釈槽11に吐出する。その後、検体希釈液シリンジ9の動作によって、検体希釈液ボトル5から検体希釈液吐出ノズル24を介して希釈槽11に検体希釈液を吐出する。希釈槽11内において、検体希釈液によってサンプルを希釈する。前述の通り、流路内の検体希釈液の温度や圧力変化により気泡が発生することを防ぐため、検体希釈液流路の途中に取り付けられた脱ガス機構7で脱ガス処理を行ってもよい。希釈されたサンプル溶液は、シッパシリンジ10の動作により、ISE電極1へ送液される。
一方、ピンチ弁23およびシッパシリンジ10の動作により、比較電極液ボトル6から比較電極2へと比較電極液が送液される。比較電極液が送液された後、ピンチ弁23が開放されてサンプル溶液と比較電極液とが接液することにより、ISE電極1と比較電極2とが電気的に導通する。比較電極電位を基準としたISE電極電位(液間電位)を電圧計27とアンプ28を用いて計測する。
なお、サンプル溶液を送液している間の濃度変動の影響を抑制するためには、比較電極液の電解質濃度を高濃度とすることが望ましい。比較電極液は例えば、所定濃度の塩化カリウム(KCl)水溶液である。一方で、飽和濃度付近では結晶化し流路詰まりの原因となる可能性がある。これらを総合的に考慮すると、比較電極液の電解質濃度は、0.5mmol/Lから3.0mmol/Lの間であることが望ましい場合がある。
また、サンプル溶液を用いた測定の前または後に、サンプル溶液を用いた測定と同様に、内部標準液の電解質濃度測定を行う。本実施の形態において内部標準液は、試薬調製部において高濃度試薬を希釈することにより調製される。具体的な試薬調製部の動きについては後述する。
サンプル溶液について計測されたISE電極電位を用いて制御装置29にて演算を行い、サンプル溶液中の電解質濃度を算出する。このとき、内部標準液について計測されたISE電極電位に基づく較正を行うことで、より正確な電解質濃度の測定が行える。較正処理の具体的な演算内容は、当業者が公知技術等に基づいて適宜設計可能である。
以上の検体の分注、検体の電解質測定、およびその前後に実施される内部標準液の電解質測定の一連の分析を1サイクルとして、1サイクルにつき1つの検体を処理し、繰り返しサイクルを実施することで複数の検体についての電解質分析を実施する。
続いて、電解質分析装置100の試薬調製部106について詳細に説明する。
図2は、試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。
試薬調製部106は、高濃度試薬ボトル3から高濃度試薬を送液する第一の流路41と、試薬希釈液ボトル4から試薬希釈液を送液する第二の流路42と、第一の流路41と第二の流路42とを合流させる合流部37と、合流部37から高濃度試薬と試薬希釈液との混合液である調製試薬を送液する第三の流路43と、調製試薬を収容する希釈槽11と、第三の流路43で送液された調製試薬を希釈槽11に吐出するための調製試薬吐出ノズル25と、高濃度試薬及び試薬希釈液を合流部37に送液する送液機構を構成する送液シリンジ36と、電磁弁38,39,40とを含んで構成される。第三の流路43には、プレヒート12が設けられている。
送液シリンジ36は、第二の流路42に備えられている。合流部37は、単一の分岐点を有しており、合流部37に接続される第一の流路41、第二の流路42、及び第三の流路43の各流路とはコネクタで接続されている。合流部37は、例えば、アクリルや塩化ビニルなどのように耐薬性に優れた材料で構成されている。また、第一の流路41、第二の流路42、及び第三の流路43の各流路は、例えば、直径1mmの流路内径を持つ樹脂製のチューブを用いて構成されている。
試薬調製部106は、その流路中に1つの送液機構(送液シリンジ36)を備える。送液シリンジ36および電磁弁38,39,40の動作によって、第一の流路41から合流部37に高濃度試薬を、第二の流路42から合流部37に試薬希釈液をそれぞれ送液し、合流部37から第三の流路43に高濃度試薬と試薬希釈液の混合液が送液される。高濃度試薬と試薬希釈液の混合液は、第三の流路43中で混ざりあい、最終的に調製試薬として調製試薬吐出ノズル25から希釈槽11へ所定量(1サイクルの送液量分)が吐出される。また、希釈槽11へ吐出された試薬は吐出の勢いによって希釈槽11内でされに攪拌され、その後、分析部(ISE電極部102)による分析に使用される。
ここで、本実施の形態における試薬調製部における試薬の送液動作について具体的に説明する。
図3は、試薬調製部の1サイクルにおける試薬供給動作を概略的に示す図であり、横軸に時間を示している。
図3に示すように、まず、電磁弁39を開放した状態で送液シリンジ36の吸引動作を行うことによって、高濃度試薬を第一の流路41から第二の流路42に引き入れる(STEP1)。その後、電磁弁40を開放した状態で送液シリンジ36の吸引動作を行うことによって、試薬希釈液ボトル4から試薬希釈液を第二の流路42に導入する(STEP2)。その後、電磁弁38を開放した状態で送液シリンジ36の吐出動作を実施することにより、第三の流路43に高濃度試薬および試薬希釈液を送液する。第三の流路43に送液された高濃度試薬と試薬希釈液に押される形で、送液量分の高濃度試薬と試薬希釈液の混合液(以下、単に混合液)が、調製試薬吐出ノズル25から希釈槽11に吐出される(STEP3)。上記手順は1回の分析(1サイクル)ごとに実施される。なお、STEP1とSTEP2の順番は逆転してもよい。このように、本実施の形態においては、第三の流路43に高濃度試薬と試薬希釈液とが1サイクル中に1回ずつ、交互に送液される。
図4は、送液動作後の第三の流路43の流路内部の状態を模式的に示す図である。
試薬調製部106において送液動作を実施すると、高濃度試薬と試薬希釈液は合流部37を介して第三の流路43に交互に送液される。高濃度試薬として、例えば、31倍に濃縮された内部標準液を使用する場合、最終的に通常濃度(1倍)の内部標準液(調製試薬)を調製するためには、高濃度試薬の30倍の量の試薬希釈液を送液する必要がある。本実施の形態においては、例えば、15μLの高濃度試薬を合流部37に送液するとともに、高濃度試薬に対して450μLの試薬希釈液を合流部37送液し、合流部37を介しての高濃度試薬と試薬希釈液の第三の流路43への送液によって押し出されるかたちで、希釈槽11に465μLの高濃度試薬と試薬希釈液の混合液(調製試薬)が吐出される。すなわち、送液機構(送液シリンジ36)は、制御装置29の制御により、第三の流路43を介して調製試薬吐出ノズル25から希釈槽11に吐出される調製試薬が予め定めた濃度となるように送液を行う。
図5は、第三の流路に送液された混合液の送液過程における濃度変化を概略的に示す図である。また、図6は、送液動作時の第三の流路中における高濃度試薬と試薬希釈液の液挙動を模式的に示す図である。
図6に示すように、送液動作中において、管内壁面付近の流体は配管の壁面抵抗によって管内中央付近の流体よりも移動速度が遅くなるため、壁面付近の液体は管内中央付近において後続の液体に追い越される。すなわち、合流部37を介して第三の流路43に交互に送液された高濃度試薬と試薬希釈液は、管内壁面付近と中央付近との移動速度の差により生じる送液方向とは異なる流れ(例えば、乱流)により第三の流路43内で混合される。また、送液動作中において、壁面付近の流体と管内中央付近の流体とで移動速度に差があるため、第三の流路43に交互に送液された高濃度試薬と試薬希釈液との境界が送液方向に引き伸ばされ、高濃度試薬と試薬希釈液との接触面積が増加する。これにより、高濃度試薬と試薬希釈液との接触部分における拡散作用(高濃度試薬の試薬希釈液への拡散作用)が増進され、高濃度試薬と試薬希釈液の混合がより促進される。このような、本願発明者が得た新たな2つの知見に基づけば、高濃度試薬と試薬希釈液の混合作用の大きさは送液流路の長さに依存し、送液流路が長いほど高濃度試薬と試薬希釈液の混合が促進されるため、送液流路(ここでは、第三の流路43)が長いほど、より均一な混合液(調製試薬)を得ることができる。
図5においては、高濃度試薬の濃度を濃度A、試薬希釈液の濃度を濃度C、目標とする濃度を濃度Bとして、第三の流路43の各断面における濃度を示している。図5に示すように、第三の流路43の上流側(合流部37直後)においては高濃度試薬と試薬希釈液はまだ十分な混合がなされておらず濃度に大きな差があるが、送液過程を経るたびに流路内での混合が促進され、最終的に均一な濃度となる。
なお、第三の流路43に送液された混合液は十分な混合がなされていない場合であっても、分析1回分の体積ごとにある一定の濃度となっていればよいので、連続して均一な濃度である必要はない。すなわち、最終的に希釈槽11に吐出された混合液が、分析ごとにある一定の濃度となっていればよいため、吐出される直前の混合液において、高濃度部分と低濃度部分の濃度差が大きい状態(濃度ムラがある状態)でもよい。しかしながら、より高い精度を求める場合には第三の流路43に送液された2液は吐出前の段階で十分混合され、均一な濃度となっていることが望ましい。十分混合されていた方が、分析1回分の体積中に含まれる高濃度試薬量のばらつきを減らすことができるためである。また、十分混合されていれば、希釈槽に吐出する量が多少変動したとしても濃度には影響がないため、濃度の安定性を増すことができる。
上記を踏まえると、第三の流路43内での混合過程は流路の長さに依存するので、できるだけ第三の流路43を長く構成するほうが望ましい。第三の流路43を長く構成することで、吐出前の段階で混合液が十分に混合された状態を実現することが可能である。加えて、第三の流路43を長く構成すると、例えば高濃度試薬の吸引量のばらつきなど、濃度ばらつきに影響を及ぼすその他の因子も流路中の混合過程によって均一化することが可能であり、最終的に希釈槽11に吐出する混合液の濃度の再現性を確保できる。ただし、あまりに流路を長くすると配管抵抗が送液機構の駆動力を上回り、送液不可能となる恐れがある。ほかにも、流路が長くなると同じ吐出動作であったとしても吐出動作中の管内圧力が大きくなり、流路部品(例えば電磁弁や配管チューブ)の耐圧範囲を超える恐れがある。そのため、流路の長さは求められる測定結果の再現性が得られるだけの長さがあればよく、これは当業者が対象の装置構成における測定結果の目標値ごとに適宜最適化できる。また、電解質分析は測定試薬の温度安定性が分析結果に大きく影響するため、流路を長くする場合には、合流部37から調製試薬吐出ノズル25の吐出口までの流路のうちプレヒート通過前の流路を長くする方が望ましい。
ここで、第三の流路43内での高濃度試薬の沈降現象について説明する。
第三の流路43において、送液直後は高濃度部分と低濃度部分(試薬希釈液部分)が明確に分かれており、混合が十分になされていない状態である。この状態で時間が経過すると高濃度試薬は試薬希釈液より比重が大きいため、その比重差により高濃度試薬が下方に沈降する。なお、高濃度試薬と試薬希釈液の混合液が不完全な混合状態で流路中に滞留した場合、高濃度試薬の自然拡散によって長時間経たのちには完全な混合状態となるが、自然拡散の拡散速度は沈降速度と比較してはるかに遅いため、実用上、自然拡散の影響は無視してよく、逆に沈降は液静定後数秒から数十秒の短い時間においてもその現象がみられるため無視できない。
図7及び図8は、本実施の形態に対する比較例として、合流部直後から第三の流路が上下方向に構成される場合の沈降現象の様子を示す図である。
図7及び図8に示すように構成した場合、特に沈降による影響が顕著となり、高濃度試薬が下方に沈降することにより、高濃度部分と低濃度部分の送液パターンにずれが生じる。その結果、最終的に希釈槽11に吐出されたときに、先に濃度が低い(または高い)試薬が吐出され、その後濃度が高い(または低い)試薬が吐出されることになり、毎回の測定において一定濃度の試薬を調製できなくなる。この沈降現象は、連続的に分析が実施されている場合、すなわち常に同じ時間間隔で動作している場合は、たとえ沈降現象が発生していようとも毎回同様の沈降具合となっているため、大きな問題とならない。しかし、実際の装置の運用においては測定間隔が不規則になるのが一般的であり、かつ、装置が一度スタンバイ状態となった際には、確実に連続的に測定動作を実施している場合よりも動作の時間間隔が長くなるため、沈降現象による影響が無視できなくなる。
図9は、第三の流路の構造例を概略的に示す図である。
図9において、第三の流路43は、予め定めた半径でつるまきばね状に巻かれた巻き構造を有している。これにより、高濃度試薬の沈降による影響を抑制することが可能である。このような構成とすることで、沈降現象が発生したとしても高濃度試薬は巻き付けられた1周のうちの下方位置に沈降し、それ以上の沈降現象の進行を防ぐことができる。これより、たとえ不規則に動作時間が変化したとしても沈降具合をある程度同様にすることが可能であり、それによって送液パターンを保つことが可能となる。なお、巻き方向は図9に示すように回転軸が水平方向を向く(すなわち、流路方向に進む場合に上下方向の傾斜を周期的に繰り返すように構成する)ことが望ましい。また、巻き径は1周の流路体積が1サイクルで送液される量以下になるようにして決定されることが望ましい。また、第三の流路43すべてを巻き構造としてもよいが、主として高濃度試薬の沈降現象は、高濃度部分と低濃度部分の濃度差が大きい領域、すなわち第三の流路43の合流部37直後の領域において顕著となるので、第三の流路43の当該領域のみを部分的に巻き構造としてもよい。
なお、沈降現象を考慮した場合、試薬調製部106に備えられる送液機構(ここでは、送液シリンジ36)は、第一の流路41もしくは第二の流路42のどちらかに一方に備えられることが望ましい。これは、内部における高濃度試薬と試薬希釈液との混合液の滞留によって沈降現象が生じやすい送液機構を極力減らすことにより、送液機構内部における高濃度試薬の沈降の発生を抑制するためである。
また、送液機構を第三の流路43に備える場合には、調製試薬吐出ノズル25(吐出口)の直前に備えることが望ましい。このようにすることで、第三の流路43に導入された混合液は送液機構に到達する前に流路中で可能な限り混合された状態となるため、送液機構内部に導入された混合液における高濃度成分の沈降の影響を抑制することが可能である。
図10は、送液動作に伴って内部の液体を攪拌する機能を有する送液機構(送液シリンジ)の一例を示す図である。また、図11及び図12は、送液動作に伴って内部の液体を攪拌する機能を有する送液機構(送液シリンジ)の他の例を示す図である。
図10に示す送液機構(送液シリンジ)では、図示しない駆動モータによって円筒型の駆動プランジャ44を動作させることにより送液を実施するが、駆動プランジャ44の先端に駆動プランジャ44の半径より大きな半径を持つ円筒部品45を備えることで、送液動作に伴って送液機構内部の液体を攪拌することが可能となる。
また、図11及び図12に示す送液機構(送液シリンジ)では、駆動プランジャ44の先端に駆動プランジャ44の半径より大きな半径を持つプロペラ部品47と、プロペラ部品47を駆動プランジャ44に対して周方向に摺動可能に保持するベアリング46とを備えている。なお、図12は、駆動プランジャ44、ベアリング46およびプロペラ部品47を軸方向から見た図である。この様な構成とすることで、送液動作時に駆動プランジャ44が動作することによってプロペラ部品47が回転するため、より効果的に内部の液体を攪拌することが可能となる。
このように送液動作に伴って送液機構の内部を攪拌する機能を有する場合、送液機構を合流部37の直後の第三の流路43に取り付けることにより、第三の流路43に送液された高濃度試薬と試薬希釈液を素早く混合することが可能となる。なお、駆動プランジャ44の形状および送液機構の内部の攪拌のための追加部品等の形状は上記の例によらず、高濃度試薬と試薬希釈液の混合を促進する効果を奏する範囲で当業者が適宜選択可能である。
なお、沈降現象を考慮する場合、合流部37においては、高濃度試薬が送液される第一の流路41よりも試薬希釈液が送液される第二の流路42(及び第三の流路43)の方が上方となるように接続する、言い換えると、高濃度側が低濃度側よりも下方となるように接続することが望ましい。例えば、本実施の形態では、上記の条件を満たす構成として、高濃度試薬が送液される第一の流路41が鉛直下向きから接続され、試薬希釈液が送液される第二の流路42(及び第三の流路43)が第一の流路41の接続部分よりも上方に水平方向から接続される形状(いわゆる、T字形状:図4等参照)の合流部37を例示している。このようにすることで、装置が動作していないとき(試薬調製部106が動作していないとき)に高濃度試薬が沈降し、第二の流路42から第一の流路41および第三の流路43へ漏れ出ることを予防できる。
図13は、合流部の変形例を示す図である。
図13において、合流部48は、複数の分岐点を有している。複数の分岐点を持つことにより、高濃度試薬を合流部48に吸引(送液)した際、複数の分岐点から同時に吸引がなされるので、高濃度試薬と試薬希釈液が短い間隔で交互に送液され、高濃度試薬と刺客希釈液とをより素早く混合することが可能となる。なお、合流部48と各流路とはコネクタにより接続される。
図14は、合流部の他の変形例を示す図である。
図14においては、単一の合流部を有する合流部37を複数個有した構成を示している。この場合においても図13の場合と同様に、混合を促進することができる。
なお、第三の流路43での混合を促進するため、高濃度試薬の吸引動作と、第三の流路43への吐出動作を1サイクルの中で複数回実施してもよい。
図15は、高濃度試薬の吸引動作と、第三の流路への吐出動作を1サイクルの中で複数回実施する場合の動作シーケンスの概略図である。
図15に示す場合、まず初めに電磁弁40を開放した状態で送液シリンジ36の吸引動作を実施し、試薬希釈液ボトル4から第二の流路42へ試薬希釈液を吸引する(STEP1)。その後、電磁弁39を開放した状態で送液シリンジ36の吸引動作を実施し、高濃度試薬を第一の流路41から第二の流路42へ引き入れる(STEP2)。この際の吸引量は必要量以下とする(例えば必要量の50%を吸引する)。その後、電磁弁39を開放した状態で送液シリンジ36の吐出動作を実施する(STEP3)。この際の吐出量も必要量以下とする(例えば必要量の50%を吐出する)。その後、STEP2とSTEP3を再度実施し、残りの必要量すべてを吸引および吐出する(STEP4,STEP5)。このように動作することで、高濃度試薬と試薬希釈液が短い間隔で交互に送液されることになるため、混合を促進する効果を奏する。STEP2とSTEP3の繰り返しは、1サイクルの中で複数回実施することが可能であり、その繰り返し数は当業者が適宜最適化可能である。
ここで、本実施の形態におけるエラー発生時について考える。本実施の形態では、第三の流路43に高濃度試薬と試薬希釈液を一定の間隔(一定パターン)で送液する。そのため動作中、不意にエラーが発生しシリンジの動作が中途半端に停止した場合、その送液パターンに乱れが生じる。こうなってしまうと、パターンが乱れた領域を廃棄しなければならず、第三の流路43すべてを新規の試薬(高濃度試薬と試薬希釈液の混合液)で満たすためのリフレッシュ動作が必要となる。しかし、特に第三の流路43を長く構成している場合には、リフレッシュ動作に時間を要し、かつリフレッシュのための試薬の消費も必要となる。そこでリフレッシュ動作にかかる時間を短縮し、かつリフレッシュのための試薬の消費量を低減するために、試薬調製部は廃棄用の流路を備えていてもよい。
図16は、廃棄用の流路を備えた試薬調製部を示した概略図である。
図16において、試薬調製部106は、第三の流路43に配置された廃棄用分岐部49と、廃棄用分岐部49から分岐して接続される第四の流路50と、廃液流路への送液先切り替え用の電磁弁51とを備えている。通常運転時には電磁弁51は閉じており、第四の流路50に送液されない。そして、エラー発生時には、その後のリフレッシュ動作として、電磁弁38を閉じて電磁弁51を開放した状態で送液する。このとき、エラー発生前後の送液機構による送液量を制御装置29により監視・把握し、送液パターンが乱れた領域のみを第四の流路50に送液して廃棄する。このように、送液パターンが乱れた領域のみを廃棄するように構成することにより、廃棄用分岐部49はリフレッシュ動作に必要なサイクル数を削減することができる。
なお、廃棄用分岐部49および第四の流路50を備える場合、廃棄用分岐部49から見た第四の流路50における配管抵抗が廃棄用分岐部49以降の第三の流路43の配管抵抗と等しくなるように構成することが望ましい。これによって、吐出動作後の合流部37において、第一の流路41から漏出する高濃度試薬の量を一定に制御することが可能となる。
図17及び図18は、吐出動作中および吐出動作終了後の合流部における高濃度試薬の液挙動を示した図である。
図17及び図18に示すように、吐出動作中、電磁弁39が閉塞しているため第一の流路41に流れは発生しない。しかし、第一の流路41は吐出動作時の第二の流路42から第三の流路43に向かって流れる流体の動圧を受けるため、第一の流路41の高濃度試薬は送液中の液体(主として試薬希釈液)にわずかに押しこまれる形となる。吐出動作終了後には押されていた第一の流路41は元の状態に戻るが、この時、押されていた時の反動により、合流部37の分岐点から高濃度試薬が漏出する。この漏出量は、吐出動作中に第一の流路41が受ける動圧に起因しており、大きな圧を受けるほど押し込みが強くなるため、その反動として漏出量が増加する。そして、吐出速度(送液シリンジ36の駆動速度)が同じであるならば、吐出流路の配管抵抗が大きくなるほど、吐出動作中に第一の流路41が受ける動圧は大きくなる。つまり、漏出量は吐出流路の配管抵抗に依存しており、配管抵抗が異なる流路に送液した場合、吐出動作後に合流部37で第一の流路41から漏出する高濃度試薬の量が変化することとなる。常に同じ漏出量であれば問題ないが、時として漏出量が異なる状態が発生するような場合には、最終的な試薬の濃度の再現性を確保できなくなる。そこで、廃棄用分岐部49以降の第三の流路43と第四の流路50における配管抵抗を等しくすることにより、吐出動作後の高濃度試薬成分の漏出量を合わせることが可能である。ここで配管抵抗を等しくするとは、簡単には第四の流路50を廃棄用分岐部49以降の第三の流路43と全く同じ構成とすればよい。また、そのようにせずとも例えば第四の流路を第三の流路43よりもはるかに短く構成する場合、第四の流路は第三の流路43と比較して配管抵抗が小さい状態になるので、その場合はあえて第四の流路に絞りを設けるなどして配管抵抗を一致させる構成とすればよい。
以上のように構成した本実施の形態においては、より簡便な装置構成でより高精度に試薬を希釈して調製することができる。
<第2の実施の形態>
本発明の第2の実施の形態を図19~図21を参照しつつ説明する。
本実施の形態は、試薬調製部106の高濃度試薬を送液する第一の流路41と試薬希釈液を送液する第二の流路42のそれぞれに送液機構(送液シリンジ)を配置した場合を示すものである。
図19は、本実施の形態に係る試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。図中、第1の実施の形態と同様の部材には同じ符号を付し、説明を省略する。
図19において、試薬調製部106は、試薬を希釈槽11に吐出するための調製試薬吐出ノズル25と、高濃度試薬と試薬希釈液の流路の分かれ目となる合流部37と、合流部37から高濃度試薬ボトル3に配管された第一の流路41と、合流部37から試薬希釈液ボトル4に配管された第二の流路42と、合流部37から調製試薬吐出ノズル25に配管された第三の流路43と、第一の流路41に備えられた送液シリンジ36と、第二の流路42に備えられた第二の送液シリンジ52と電磁弁51を含んで構成される。
本実施の形態においては、2つの送液機構(送液シリンジ36,52)を同時に動作させることにより、それぞれの試薬を第一の流路41および第二の流路42から第三の流路43へ同時に送液することで、合流部37の分岐点において高濃度試薬と試薬希釈液を混合できる。そのため、合流部37後すぐに混合された試薬を調製することが可能である。
図20は、送液動作時の第三の流路中における高濃度試薬と試薬希釈液の液挙動を模式的に示す図である。
図20に示すように、送液動作中において、第一の流路41から第三の流路43に送液された高濃度試薬は、第二の流路42のから同時に送液される試薬希釈液とともに下流側に順次送液される。このとき、第三の流路43に同時に送液された高濃度試薬と試薬希釈液との境界が送液方向に引き伸ばされ、高濃度試薬と試薬希釈液との接触面積が増加する。これにより、高濃度試薬と試薬希釈液との接触部分における拡散作用(高濃度試薬の試薬希釈液への拡散作用)が増進され、高濃度試薬と試薬希釈液の混合がより促進される。すなわち、高濃度試薬と試薬希釈液の混合作用の大きさは送液流路の長さに依存し、送液流路が長いほど高濃度試薬と試薬希釈液の混合が促進されるため、送液流路(ここでは、第三の流路43)が長いほど、より均一な混合液(調製試薬)を得ることができる。
図21は、本実施の形態における動作シーケンスを示した概略図である。
図21において、制御装置29は、まず、電磁弁40を開放した状態で送液シリンジ36が吸引動作を実施することで、試薬希釈液ボトル4から試薬希釈液を吸引する(STEP1)。一方で電磁弁39を開放した状態で第二の送液シリンジ52が吸引動作を実施することで、高濃度試薬ボトル3から高濃度試薬を吸引する(STEP2)。STEP1とSTEP2はどちらを先に実施してもよく、また同時に実行開始してもよい。吸引動作完了後、電磁弁38を開放した状態で送液シリンジ36の吐出動作を実施する(STEP3)。一方で、電磁弁53を開放した状態で送液シリンジ52の吐出動作を実施する(STEP4)。STEP3とSTEP4の動作開始を同時とすることにより、合流部37の分岐点において第一の流路41および第二の流路42から同時に液が流入し、第三の流路43に送液されるため、分岐点で両液体が混合される。
本実施の形態において、送液量は高濃度試薬15μLに対して、試薬希釈液450μLであり、2つの送液機構(送液シリンジ36,52)の駆動量は大きく異なる。これより、2つの送液機構(送液シリンジ36,52)を同時に動作開始させた場合、駆動速度が同じであるならば、第一の流路41に備えられた送液機構の方が早く動作が終了する。このことは、送液開始直後は分岐点から高濃度試薬と試薬希釈液の混合液が送液されるが、高濃度試薬が送液完了後は試薬希釈のみ送液される状態となることを意味する。そこで、2つの送液機構(送液シリンジ36,52)において送液速度を調整し、常に高濃度試薬と試薬希釈液が同時に送液される状況とすることで、より流路中での混合を促進することが可能となる。
本実施の形態において、合流部37を調製試薬吐出ノズル25の直前に配置し、第三の流路43を短く構成してもよい。第三の流路43を長く構成することで、これまでに述べたように流路中の壁面抵抗により流路内での混合が促進されるが、本実施の形態においては高濃度試薬と試薬希釈液を同時に送液することにより、合流部37を通過した直後から両液体が十分混合された状態を実現できる。これによって、第三の流路43を短く構成でき、第三の流路43のリフレッシュ動作の簡便化が図れる。例えば、第三の流路43はその体積が分析1回に使用される量以下となるように構成することで、エラー発生により第三の流路43内に滞留した混合液の濃度が正規の濃度から外れた場合においても、1サイクル分を廃棄することで元の状態に回復することが可能となる。
なお、送液機構を2つ用いる場合、第一の流路41に備えられた送液機構の駆動プランジャ44の径を第二の流路42に備えられた送液機構の駆動プランジャ44の径よりも小さくしてもよい。本実施の形態においては、試薬希釈液は高濃度試薬に比較してはるかに多く送液されることに加え、試薬希釈液の送液量のばらつきが最終的な濃度及ぼす影響は、高濃度試薬のそれと比較してはるかに小さい。すなわち、最終的な濃度の再現性は、主として高濃度試薬の送液量およびその精度に依存するため、高濃度試薬を精度よく送液することが重要である。高濃度試薬側の送液機構の駆動プランジャ44の径を小さくすることにより、送液機構の単位駆動量あたりの送液量である送液分解能を向上させることができるため、高濃度試薬の送液量の精度向上が図ることができる。
その他の構成は第1の実施の形態と同様である。
以上のように構成した本実施の形態においても第1の実施の形態と同様の効果を得ることができる。
<第3の実施の形態>
本発明の第3の実施の形態を図22を参照しつつ説明する。
本実施の形態は、試薬調製部106が複数の希釈槽11(言い換えると、ISE分析ユニット)に調製試薬を送液するように構成したものである。
図22は、本実施の形態に係る試薬調製部を関連構成とともに抜き出して示す図である。図中、第1及び第2の実施の形態と同様の部材には同じ符号を付し、説明を省略する。なお、図22においては、第1の実施の形態の試薬調製部をベースとしているが、第2の実施の形態の試薬調製部をベースとしてもよい。
図22においては、第三の流路43において試薬の供給先を分岐させるための試薬供給分岐部54を備える。対応する電磁弁の動作により吐出先の希釈槽11を変更することができ、それぞれの希釈槽11に吐出された試薬は図示しないそれぞれのISE分析ユニットによって分析可能である。図18では1つの試薬供給分岐部54により2つの希釈槽11へ試薬供給可能であるが、試薬供給分岐部54を増設することで、さらに異なる希釈槽11へ供給する構成が可能である。
複数の希釈槽11へ試薬を供給する場合、試薬供給分岐部54から各調製試薬吐出ノズル25までの流路における配管抵抗を一致させることが望ましい。これは、51段落目で説明した通り、配管抵抗が異なる系に送液した際、吐出終了時に合流部37において第一の流路41から漏出する高濃度試薬の量を一定とするためである。
その他の構成は第1及び第2の実施の形態と同様である。
以上のように構成した本実施の形態においても第1及び第2の実施の形態と同様の効果を得ることができる。
<付記>
なお、本発明は、上述した実施の形態に限定されるものでなく、様々な変形例を含んでいる。例えば、上述した実施の形態は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備える必要はない。また、ある実施の形態の一部を他の実施の形態の構成に置き換えることができる。また、ある実施の形態の構成に他の実施の形態の構成を追加することもできる。また、各実施の形態の構成の一部を削除することもできる。
1…ISE電極、2…比較電極、3…高濃度試薬ボトル、4…試薬希釈液ボトル、5…検体希釈液ボトル、6…比較電極液ボトル、7…脱ガス機構、8…試薬吸引ノズル、9…検体希釈液シリンジ、10…シッパシリンジ、11…希釈槽、12…プレヒート、13…シッパノズル、14…サンプルプローブ、15…サンプル容器、16…フィルタ、17…電磁弁、18…電磁弁、20…電磁弁、21…電磁弁、22…電磁弁、23…ピンチ弁、24…検体希釈液吐出ノズル、25…調製試薬吐出ノズル、26…第1廃液ノズル、27…電圧計、28…アンプ、29…制御装置、30…第2廃液ノズル、31…電磁弁、32…電磁弁、33…真空ポンプ、34…真空ビン、36…送液シリンジ、37…合流部、38…電磁弁、39…電磁弁、40…電磁弁、41…第一の流路、42…第二の流路、43…第三の流路、44…駆動プランジャ、45…円筒部品、46…ベアリング、47…プロペラ部品、48…合流部、49…廃棄用分岐部、50…第四の流路、51…電磁弁、52…第二の送液シリンジ、53…電磁弁、54…試薬供給分岐部、100…電解質分析装置、101…サンプル分注部、102…ISE電極部、103…試薬部、104…比較電極液供給部、105…検体希釈液供給部、106…試薬調製部、107…廃液機構

Claims (15)

  1. 高濃度試薬を収容する高濃度試薬ボトルと、
    前記高濃度試薬を希釈する試薬希釈液を収容する試薬希釈液ボトルと、
    前記高濃度試薬ボトルから前記高濃度試薬を送液する第一の流路と、
    前記試薬希釈液ボトルから前記試薬希釈液を送液する第二の流路と、
    前記第一の流路と前記第二の流路とを合流させる合流部と、
    前記合流部から前記高濃度試薬と前記試薬希釈液との混合液である調製試薬を送液する第三の流路と、
    前記調製試薬を収容する希釈槽と、
    前記第三の流路で送液された前記調製試薬を前記希釈槽に吐出するための調製試薬吐出ノズルと、
    前記第三の流路を介して前記調製試薬吐出ノズルから前記希釈槽に吐出される前記調製試薬が予め定めた濃度となるように、前記高濃度試薬及び前記試薬希釈液を予め定めた比率で前記合流部に送液する送液機構と、
    前記希釈槽に収容された前記調製試薬により分析を行う分析部とを備え、
    前記送液機構は、前記高濃度試薬と前記試薬希釈液を合流部に交互に送液することを特徴とする電解質分析装置。
  2. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記調製試薬は、前記第三の流路の下流側に行くにしたがって、前記試薬希釈液に対する前記高濃度試薬の濃度がより均一になることを特徴とする電解質分析装置。
  3. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記第三の流路は、予め定めた半径でつるまきばね状に巻かれた巻き構造を有することを特徴とする電解質分析装置。
  4. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記送液機構は、前記第一の流路及び前記第二の流路の何れか一方に備えられた送液シリンジを有することを特徴とする電解質分析装置。
  5. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記送液機構は、第三の流路の前記調製試薬吐出ノズル側に配置された送液シリンジを有することを特徴とする電解質分析装置。
  6. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記送液機構は、前記第三の流路の前記合流部側に配置された送液シリンジを有し、
    前記送液シリンジは、前記送液シリンジの内部の流体を送液動作に伴って攪拌する攪拌機構を有することを特徴とする電解質分析装置。
  7. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記合流部は、前記第一の流路が鉛直下向きから接続され、前記第二の流路が前記第一の流路よりも上方から接続されることを特徴とする電解質分析装置。
  8. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記合流部は、前記第一の流路で送液された前記高濃度試薬を少なくとも2つに分岐する分岐構造を有し、前記分岐構造で分岐された前記高濃度試薬をそれぞれ前記第一の流路で送液された前記試薬希釈液に合流させることを特徴とする電解質分析装置。
  9. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記合流部を複数備えたことを特徴とする電解質分析装置。
  10. 請求項に記載の電解質分析装置であって、
    前記分析部による1回の分析に必要な前記調製試薬の前記第三の流路への送液の間に、前記第一の流路から前記合流部への前記高濃度試薬の送液を複数回行うことを特徴とする電解質分析装置。
  11. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記第三の流路の前記高濃度試薬と前記試薬希釈液の混合液を廃棄する第四の流路と、
    前記第三の流路に設けられ、前記第四の流路を前記第三の流路に接続する廃棄用分岐部と
    を備えることを特徴とする電解質分析装置。
  12. 請求項11に記載の電解質分析装置であって、
    前記廃棄用分岐部から見た前記第三の流路の配管抵抗と前記第四の流路の配管抵抗とが等しくなるよう構成されたことを特徴とする電解質分析装置。
  13. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    複数の前記希釈槽を有し、
    前記第三の流路は、前記複数の希釈槽に前記調製試薬を送液する複数の流路に分岐するに試薬供給分岐部を備えたことを特徴とする電解質分析装置。
  14. 請求項13に記載の電解質分析装置であって、
    前記試薬供給分岐部から見た前記複数の流路の配管抵抗が等しくなるように構成されたことを特徴とする電解質分析装置。
  15. 請求項1に記載の電解質分析装置であって、
    前記調製試薬吐出ノズルから前記希釈槽への試薬を吐出した際の勢いによって前記希釈槽内で前記調製試薬が攪拌されることを特徴とする電解質分析装置。
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