JP7447069B2 - 加齢性認知障害の処置としての血漿画分 - Google Patents
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Description
本発明は、加齢に伴う認知症及び神経変性疾患を含む、認知機能障害の処置及び/または防止のための方法及び組成物の識別及び発見に関する。本明細書には、本発明の態様である、このような障害を患う対象を処置するための方法及び組成物が記載される。本明細書に記載の方法及び組成物は、認知機能障害、加齢に伴う認知症、及び神経変性疾患の防止、認知機能障害、加齢に伴う認知症、及び神経変性疾患の症状の寛解、加齢性認知機能障害、加齢に伴う認知症、及び神経変性疾患の進行の減速、及び/または加齢性認知機能障害、加齢に伴う認知症、及び神経変性疾患の進行の逆転において有用である。本発明の一実施態様は、血液分画プロセス、例えば、後述するCohn分画プロセスなどから得られた、1つ以上の画分または流出液などの血漿画分を、処置として使用することを含む。本発明の一実施形態は、血漿画分(正常なヒトアルブミン、アルファ及びベータグロブリン、ガンマグロブリン、ならびに他のタンパク質を個々にあるいは複合体として含む溶液、以降「血漿画分」と呼ぶ)を使用することを含む。本発明の別の実施形態は、血漿タンパク質画分(PPF)を処置として使用することを含む。本発明の別の実施形態は、ヒトアルブミン溶液(HAS)画分を処置として使用することを含む。更に別の実施形態は、血液分画プロセスに由来する流出液、例えば後述の流出液Iまたは流出液II/IIIを使用することを含む。更なる実施形態は、効力を保持しつつ血栓症のリスクを低減させるために実質的に全ての凝固因子が除去されている血漿画分を含む(例えば、全体が参照により本明細書に援用されている米国特許出願第62/236,710号を参照されたい)。
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の実践または試験においては本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料を使用してもよいが、いくつかの潜在的で好ましい方法及び材料をこれより記載する。本明細書で言及される公開文献は全て、引用されるこれらの公開文献との関連で方法及び/または材料を開示ならびに説明するために、参照により本明細書に援用されている。矛盾がある場合、援用されている公開文献のあらゆる開示内容に本開示が優先するものと理解される。
第二次世界大戦中、戦場で兵士が大量の血液を失った際に用いることができる安定な血漿増量剤の必要性が生じた。結果として、凍結乾燥血漿を調製する方法が開発された。しかしながら、再構成に滅菌水が必要であったため、戦闘状況下での凍結乾燥血漿の使用は困難であった。E.J.Cohn博士は、代替策としてアルブミンが使用され得ることを提案し、ショックの処置のために直ちに導入され得る使用準備済の安定な溶液を調製した(JOHAN VANDERSANDE,CURRENT APPROACHES TO THE PREPARATION OF PLASMA FRACTIONS in(BIOTECHNOLOGY OF BLOOD)165(Jack Goldstein ed.,1st ed.1991)を参照されたい)。Cohn博士の血漿画分精製手順は、冷エタノールをその変性効果のために利用し、分離を実現するためにpH及び温度の変化を用いる。
当業者にとって、アルブミン血漿産物(Albumin Plasma Product、「APP」)には、血漿タンパク質画分(PPF)及びヒトアルブミン溶液(HAS)という、大きく分けて2つの分類がある。PPFは、HASよりも収率は高いがHASよりも低いアルブミンの最低純度(PPFでは>83%、HASでは>95%)を有するプロセスに由来する(Production of human albumin solution:a continually developing colloid,P.Matejtschuk et al.,British J.of Anaesthesia 85(6):887-95,at 888(2000))。更に、PPFは、PKAなどのタンパク質「混入物」の存在のために不利な点を有すると一部では指摘されている(同上)。結果として、PPF調製物はアルブミン血漿産物としての人気を失い、更にはある特定の国々の薬局方から外されている(同上)。これらの懸念に反して、本発明は、これらの「混入物」を有効利用する。前出のPKAはもちろん、αグロブリン、βグロブリン、及びγグロブリンに加えて、本発明の方法は、神経発生などのプロセス、神経細胞の生存、及び認知の改善を促進する、「混入物」中の更なるタンパク質または他の因子を利用する。
United States Food and Drug Administration(「FDA」)によれば、「血漿タンパク質画分(ヒト)」、すなわちPPFは、「ヒトの血漿に由来するアルブミン及びグロブリンから構成されるタンパク質の滅菌溶液」と定義される産物の正式名称である(Code of Federal Regulations“CFR”21 CFR 640.90。これは参照により本明細書に援用されている)。PPFの原材料は、21 CFR 640.1-640.5(参照により本明細書に援用されている)に規定の通りに調製された全血から回収された血漿、または21 CFR 640.60-640.76(参照により本明細書に援用されている)に規定の通りに調製された原料血漿である。
(a)最終産物がタンパク質の5.0±0.30パーセント溶液であること、ならびに
(b)最終産物中の全タンパク質が、少なくとも83パーセントのアルブミン、及び17パーセント以下のグロブリンからなること。全タンパク質の1パーセント超がガンマグロブリンであってはならない。タンパク質の組成は、Food and Drug AdministrationのCenter for Biologics Evaluation and Researchのディレクターにより各製造元に対して認可された方法によって判定される。
FDAによれば、「アルブミン(ヒト)」(本明細書では「HAS」とも呼ばれる)は、「ヒトの血漿に由来するアルブミンの滅菌溶液」と定義される産物の正式名称である(Code of Federal Regulations“CFR”21 CFR 640.80。これは参照により本明細書に援用されている)。アルブミン(ヒト)の原材料は、21 CFR 640.1-640.5(参照により本明細書に援用されている)に規定の通りに調製された全血から回収された血漿、または21 CFR 640.60-640.76(参照により本明細書に援用されている)に規定の通りに調製された原料血漿である。アルブミン(ヒト)に関する他の要件は、21 CFR 640.80-640.84(参照により本明細書に援用されている)に列記されている。
(a)タンパク質の濃度。最終産物は、タンパク質の4.0±0.25パーセント、5.0±0.30パーセント、20.0±1.2パーセント、及び25.0±1.5パーセント溶液のうちの1つの濃度に一致するものとする。
(b)タンパク質の組成。Food and Drug AdministrationのCenter for Biologics Evaluation and Researchのディレクターにより各製造元に対して認可された方法により判定したとき、最終産物中の全タンパク質の少なくとも96パーセントはアルブミンでなければならない。
本発明の別の実施形態は、血栓症のリスク低減と共に画分の効力が保持されるように凝固因子の実質的に全てが除去された血漿画分を使用する。簡便なことに、血液産物は若年ドナーまたは若年ドナープールに由来してもよく、かつ、ABO適合性である若年血液産物をもたらすためにIgMを欠いたものにすることができる。A及びB抗原に対する天然に存在する抗体の存在は輸血反応をもたらし得るため、現在、輸血される血漿は、ABO血液型に適合されている。IgMは、ABO適合でない血漿を患者に与えたときの輸血反応の一因であると思われる。血液産物または画分からのIgMの除去は、本発明の血液産物及び血漿画分が投与される対象の輸血反応を回避することに役立つ。
本発明の更なる実施形態では、PPFと比較してアルブミン濃度は低減しているが、グロブリン及び他の血漿タンパク質(一部には「混入物」と呼ばれるもの)の量は増加している血漿画分を使用する。こうした実施形態は、PPF、HAS、流出液I、及び流出液II/IIIと同様に、全て効果的に凝固因子を欠いている。以降、このような血漿画分を「タンパク質濃縮血漿タンパク質産物」と呼ぶ。例えば、本発明の一実施形態は、82%のアルブミンと、18%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の別の実施形態は、81%のアルブミンと、19%のα、β、及びγグロブリン、及び/または他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の別の実施形態は、80%のアルブミンと、20%のα、β、及びγグロブリン、及び/または他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、70~79%のアルブミンと、対応する21~30%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、60~69%のアルブミンと、対応する31~40%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、50~59%のアルブミンと、対応する41~50%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、40~49%のアルブミンと、対応する51~60%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、30~39%のアルブミンと、対応する61~70%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、20~29%のアルブミンと、対応する71~80%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、10~19%のアルブミンと、対応する81~90%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、1~9%のアルブミンと、対応する91~99%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。本発明の更なる実施形態は、0~1%のアルブミンと、99~100%のα、β、及びγグロブリン、ならびに他の血漿タンパク質とからなる、タンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用し得る。
PPF及び他の血漿画分を調製する方法は、当業者には周知である。本発明の一実施形態によれば、ヒト血漿タンパク質画分の調製に使用される血液を、凝固の阻止のためにクエン酸塩または抗凝固性クエン酸デキストロース溶液が入ったフラスコに収集し、Hinkらによって開示された方法に従って画分I、II+III、IV、及びPPFを更に分離することができる(参照により本明細書に援用されている、Hink,J.H.,Jr.,et al.,Preparation and Properties of a Heat-Treated Human Plasma Protein Fraction,VOX SANGUINIS 2(174)(1957)を参照されたい)。この方法によれば、2~8℃で混合物を収集してもよい。その後、血漿を遠心分離により7℃で分離し、取り出し、-20℃で保管してもよい。次にこの血漿は、好ましくは-20℃の保管場所から取り出してから8時間以内に、37℃で解凍し、分画してもよい。
本明細書に記載される本発明の方法の態様は、例えば上記のような、血漿を含む血液産物、例えば血漿画分による、対象の処置を含む。一実施形態は、血漿を含む血液産物によるヒト対象の処置を含む。血漿を含む血液産物で対象を処置する方法が当技術分野で知られていることを当業者は認識している。限定としてではなく例として、本明細書に記載の本発明の方法の一実施形態は、認知機能障害及び/または加齢性認知症の処置及び/または防止のために対象に新鮮凍結血漿を投与することを含む。一実施形態において、血漿を含む血液産物は、直ちに、例えば、ドナーから収集されてから約12~48時間以内に、認知機能障害及び/または加齢性認知症を患っているかそのリスクがある個体に投与される。そのような事例では、この産物は、冷蔵下、例えば、0~10℃で保管され得る。別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、-18℃以下で冷凍保存(凍結保存)されているものである。新鮮凍結血漿は、投与前に解凍され、解凍され次第、解凍プロセスが開始してから60~75分後に対象に投与される。各対象は、好ましくは、単一単位の新鮮凍結血漿(200~250mL)を受ける。この新鮮凍結血漿は、好ましくは、所定の年齢範囲のドナーに由来するものである。本発明の一実施形態において、新鮮凍結血漿は、若年個体から寄付される(それらに由来する)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、同じ性別のドナーから寄付される(それらに由来する)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、18~22歳の年齢範囲のドナーから寄付される(それらに由来する)。一実施形態において、対象は、1週間に2回、注入間に3~4日間おいて処置される。本発明の一実施形態では、処置は、特定のエンドポイントに達するまで持続する。
本発明の別の態様は、認知機能障害及び/または加齢性認知症の処置に関する、対象に対する薬物の影響をモニタリングする方法であって、処置の前及び後の認知機能を比較することを含む方法に関する。当業者は、認知機能を評価する周知の方法があることを認識している。限定としてではなく、例えば、本法は、診療歴、家族歴、認知症及び認知機能を専門にする臨床医による身体検査及び神経学的検査、臨床検査、ならびに神経心理学的鑑定に基づく認知機能の評価を含み得る。本発明により想定される更なる実施形態には、例えばGlasgow昏睡尺度(EMV)を使用した意識状態の鑑定、簡易メンタルテストスコア(AMTS)またはミニメンタルステート検査(MMSE)(Folstein et al.,J.Psychiatr.Res 1975;12:1289-198)を含む精神状態の検査、高次機能の包括的評価、眼底検査などによる頭蓋内圧の推定が含まれる。
本発明の方法の実践において、血漿画分が対象に投与される。一実施形態において、血漿画分は、静脈内注入によって投与される。注入の速度は様々であり得るが、本発明の一実施形態では、注入速度は5~8mL/分である。当業者には、注入速度が対象の状態及び投与への応答に左右され得ることが認識される。
本発明の方法の実践において、血漿画分が対象に投与される。一実施形態において、血漿画分は、血漿タンパク質画分(PPF)である。更なる実施形態において、PPFは、商業的PPF調製物から選択される。
本発明の一実施形態は、ある特定の年齢範囲の個体の血漿に由来する血漿画分または血漿画分を投与することを含む。更なる実施形態は、ある特定の年齢範囲の個体の血漿に由来する血漿タンパク質画分を投与することを含む。一実施形態は、若年個体の血漿に由来しているPPFまたはHASを投与することを含む。本発明の別の実施形態では、若年個体は、単一の特定の年齢または特定の年齢範囲のものである。更に別の実施形態では、ドナーの平均年齢は、対象の年齢未満、または処置されている対象の平均年齢未満である。
本方法ならびに血漿を含む血液産物及び画分は、加齢性状態、例えば、個体の認知能力の機能障害、例えば、加齢に伴う認知症を含む(しかしこれに限定されない)認知障害、免疫学的状態、がん、ならびに身体及び機能の衰えの処置、例えば防止に役立つ。加齢性認知機能障害を患っているか発症するリスクがあり、例えば、本明細書に開示される方法による、本発明の血漿を含む血液産物による処置の恩恵を受ける個体としては、約50歳以上、例えば、60歳以上、70歳以上、80歳以上、90歳以上、及び100歳以上、すなわち、約50~100歳、例えば、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳、または約100歳で、自然な加齢プロセスに関連する認知機能障害、例えば、軽度認知機能障害(M.C.I.)を患っている個体、及び、約50歳以上、例えば、60歳以上、70歳以上、80歳以上、90歳以上、かつ通常100歳以下、すなわち、約50~90歳、例えば、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳、または約100歳で、認知機能障害の症状を未だ示し始めていない個体が挙げられる。自然な加齢に起因する認知機能障害の例としては、以下のものが挙げられる。
一部の事例では、神経認知関連疾患を診断し、その進行及び改善をモニタリングするための種々の方法の中でも、以下の種類の鑑定が、単独で、または所望により神経変性疾患を患う個体と組み合わせて使用される。以下の種類の方法は例として提示されるものであり、列挙される方法に限定されない。所望により、疾患をモニタリングするための任意の簡便な方法を本発明の実践に使用してもよい。これらの方法も本発明の方法により想定される。
本発明の方法の実施形態は、認知機能障害及び/または加齢性認知症の処置に関する、対象に対する薬物または処置の影響をモニタリングする方法であって、処置の前及び後の認知機能を比較することを含む方法を更に含む。当業者は、認知機能を評価する周知の方法があることを認識している。限定としてではなく、例えば、本法は、診療歴、家族歴、認知症及び認知機能を専門にする臨床医による身体検査及び神経学的検査、臨床検査、ならびに神経心理学的鑑定に基づく認知機能の評価を含み得る。本発明により想定される更なる実施形態には、例えばGlasgow昏睡尺度(EMV)を使用した意識状態の鑑定、簡易メンタルテストスコア(AMTS)またはミニメンタルステート検査(MMSE)(Folstein et al.,J.Psychiatr.Res 1975;12:1289-198)を含む精神状態の検査、高次機能の包括的評価、眼底検査などによる頭蓋内圧の推定が含まれる。
上記の方法のうちの1つ以上を実践するための試薬、デバイス、及びそのキットも提供される。本試薬、デバイス、及びそのキットは、大きく異なる場合がある。
以下の実施例は、本発明を作製し利用する方法に関する完全な開示及び説明を当業者に提供するために記述されるものであり、以下の実験が行われた全てまたは唯一の実験であることを表明する意図はない。使用される数字(例えば、量、温度など)に関する正確さを確保するように努力したが、いくらかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。特記なき限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧付近である。
USP食塩水はHospira(Lake Forest,IL)から購入した。注射は、27.5G針または30G針を用い、注射1回あたり150μLの体積で行った。5%溶液中の上記の商業的PPF調製物などの市販のPPF(「PPF1」)を4℃で保管した。5%溶液中の上記の商業用HAS調製物などの市販のHAS(「HAS1」)を4℃で保管した。
マウス系統NOD.CB17-Prkdcscid/NcrCrl(「NODscid」、系統コード394、Charles River,MA)(Bosma,M.et al.,The scid mouse mutant.137 Curr Top Microbiol Immunol 197(1988))及びNODscidガンマ(「NSG」、系統コード005557、The Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)を使用した。各マウスに耳パンチを行って固有の識別番号を割り当てた。全てのマウスは、12時間明、12時間暗サイクル下で、特定病原体除去条件下で個々に収容し、全ての動物の取り扱い及び使用は、IACUCが認可した標準的ガイドラインに従った。
以下に別途の記載がない限り、NSG及びNODscidマウスには、USP食塩水、5%PPF1、または5%HAS1を最長6か月にわたって1週間に2回、尾静脈注射(注射1回あたり150μL)によって静脈内注射した。
オープンフィールド試験を利用して、対象マウスの探索行動を判定した。オープンフィールド試験は、通常は円形または四角形の、空の試験アリーナである。マウスを50cm×50cmのオープンフィールドアリーナに15分間入れ、マウスの活動のレベルを測定する。前肢が箱の壁部に接していた持続時間を追跡することにより、立ち上がり時間を測定した。カバーされた全距離及び速度も試験期間を通して測定した。CleverSys TopScan V3.0(Reston,VA)を使用して、オープンフィールドにおけるマウスの行動を追跡した。オープンフィールドチャンバはCleverSysによって構築された。
マウスには、Y迷路の2つのアーム(開始+非新奇)を5分間探索させた。1時間後、マウスが3つ全てのアームを探索できるようにし、これらのアームに入った合計時間及び回数を記録した。
改変されたBarnes迷路においてマウスを4日連続で訓練し、出口穴を見つけるために最大で120秒間与えた(Barnes,C.A.,Memory deficits associated with senescence:A neurophysiological and behavioral study in the rat,J.COMPARATIVE AND PHYSIOLOGICAL PSYCHOLOGY,93(1):74-104(1979)、また改変された迷路については、Faizi,M.et al.,Thy1-hAPP(Lond/Swe+)mouse model of Alzheimer’s disease displays broad behavioral deficits in sensorimotor,cognitive and social function.,BRAIN BEHAV.2(2):142-54,(2012)を参照されたい)。出口穴は、訓練日の4回の試行では同じままにしたが、訓練日の間で変更した。4日間の訓練日それぞれで、各マウスコホートについて出口穴までの所要時間を記録した。
ダブルコルチン(DCX)は、神経前駆細胞によって発現される微小管関連タンパク質であり、胚及び成体の皮質構造内の未成熟ニューロンによっても発現される。神経前駆細胞は、活発に分裂しているとき、DCXを発現する。このタンパク質は2週間後に下方調節される。この関連のため、これは神経発生のマーカーとして有用である。
老齢NSGマウス(12か月齢)をいくつかの群(全てn=14)に分け、行動試験の開始前に尾静脈注射によって150μLの食塩水、若年血漿、流出液I、または流出液II/IIIを与えた。別個の各群を3つのコホートに分け、各コホートで異なる週に行動試験を開始した。
老齢(12か月)の雄NSGマウスに、4週間にわたって1週間に3回、尾静脈注射により、150μLの浄化した若年ヒト血漿(若年血漿)、PPF1、または食塩水を静脈内処置した。行動試験の週であった第5週及び第6週の間は、このレジメンを1週間に2回に変更した。
1.Tuj1及びDAPI染色
B27、2mM Glutamax(Sigma-Aldrich)を補充した12mLの神経基本培地に、マウスC57 E14,15の皮質(Lonza:M-CX-300)を懸濁した。コラーゲンI(Corning,Inc.)で予めコーティングされた96ウェルプレートの各ウェルに200μLを加えた。16時間後、播種培地を、予熱した(37℃)対照培地(B27、2mM Glutamax(Gibco)を加えた神経基本培地)に置き換えた。インビトロでの培養4日目(「days in vitro」すなわち「DIV」)に、培養培地を、新鮮な対照培地、対照培地及び10%PPF1、対照培地及び10%HAS1、ビヒクル及び10%PPF1、またはビヒクル及び10%HAS1に置き換えた。3日おきに培地の75%を新鮮培地に変えながら、21日間にわたって培養物を維持した。21DIVに培養物をPBSで3回洗浄し、次に、室温(RT)で20分間にわたって4%パラホルムアルデヒドで固定した。固定後、培養物をPBSで2回洗浄し、次に、0.1%のTriton X100で5~20分間透過処理した。透過処理後、RTで60分間にわたり、3%ウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrich)を用い、培養物のブロッキングを行った。60分後、ブロッキング溶液を吸引し、4℃で一晩かけて培養物を抗Tuj1抗体(AbCam-1:500)で標識した。標識後、培養物をPBS+0.1%BSAで3回洗浄し、次に、4℃で一晩かけてA647共役ロバ抗マウス抗体で染色した(1:1000)。次に、培養物をPBSで2回洗浄し、Hoechst 33342(1:1000)で20分間標識した。Hoechst標識の後、試料をPBSで3回洗浄した。GE InCell Analyzer 2000(GE Healthcare Life Sciences)を使用し、10倍拡大率を使用して、各ウェルで25個のフィールドを獲得した。結果は図19に示してある。
前項に記載の培養物から正味の神経突起長を判定した。GE InCell Investigator Developer Toolboxにより作成されたカスタムアルゴリズムを使用して、神経突起の解析を行った。対照及びビヒクル処置試料からの結果はほぼ同一であったため、統計解析のために組み合わせた。結果は図20に示してある。
B27、2mM Glutamax(Sigma-Aldrich)を補充した12mLの神経基本培地に、マウスC57 E14,15の皮質(Lonza:M-CX-300)を懸濁した。ポリリジン及びラミニンで予めコーティングされた96ウェルプレートの各ウェルに200μLを加えた。4日後、培地の50%を新鮮培地と交換し、試験品(ビヒクル、PPF1、またはHAS1)で処置して10%の最終濃度とした。これを3日後に繰り返した。処置7日目にIncuCyte(Ann Arbor,MI)を用いて10倍拡大率で細胞の位相差画像を撮り、標準的な「Neurite and Cell-Body」アルゴリズムを用いて解析した。6つの複製物を解析し、複製物1つあたり4つの画像を撮った。標準誤差を示している。有意は、両側T検定でP<0.5として示してある。結果は図21及び図22に示してある。
B27、2mM Glutamax(Sigma-Aldrich)を補充した神経基本培地に、マウスC57 E14,15の皮質ニューロン(Lonza:M-CX-300)を100~200K細胞/mLで懸濁した。コラーゲンI(Corning,Inc.)で予めコーティングされた96ウェルプレートの各ウェルに200μLを加えた。16時間後、播種培地を、予熱した(37℃)対照培地(B27、2mM Glutamax(Gibco)を加えた神経基本培地)に置き換えた。インビトロでの培養4日目(「days in vitro」すなわち「DIV」)に、培養培地を、新鮮な対照培地、HASビヒクル(ビヒクル)を含む対照培地、対照培地及び10%PPF1、対照培地及び10%HAS1に置き換えた。3~4日おきに培地の75%を新鮮培地に変えながら、21日間にわたって培養物を維持した。21DIVに培養物をPBSで3回洗浄し、次に、室温(RT)で20分間にわたって4%パラホルムアルデヒドで固定した。固定後、培養物をPBSで2回洗浄し、次に、0.1%のTriton 100Xで5~20分間透過処理した。透過処理後、RTで60分間にわたり、3%ウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrich)を用い、培養物のブロッキングを行った。60分後、ブロッキング溶液を吸引し、4℃で一晩かけて培養物を抗Tuj1抗体(AbCam-1:500)及びウサギ抗SOX2(AbCam:1:5000)で標識した。標識後、培養物をPBS+0.1%BSAで3回洗浄し、次に、4℃で一晩かけてロバ抗マウス647(AbCam)及びヒツジ抗ウサギTexas Redで染色した(1:1000)。次に、培養物をPBSで2回洗浄し、Hoechst(1:1000)で20分間標識した。Hoechst標識の後、試料をPBSで3回洗浄した。InCell Analyzer 2000(GE Healthcare Life Sciences)の10倍拡大率を使用し、各ウェルで20または25個のフィールドを獲得した。GE InCell Investigator Developer Toolboxにより作成されたカスタムアルゴリズムを使用して、神経球及び神経突起の解析を行った。対照及びビヒクル処置試料からの結果はほぼ同一であったため、統計解析のために組み合わせた。結果は図23に示してある。
1.3か月齢及び13か月齢のNSGマウスを用いたオープンフィールド試験
3か月齢(若年)または13か月齢(高齢)のNSGマウスをオープンフィールドチャンバに15分間入れた。立ち上がり時間(図1)、速度(図2)、及び距離(図3)を測定した。図1は、13か月齢のマウスは3か月齢のマウスよりも立ち上がり時間が少なかったが、PPF1処置マウス及びHAS1処置マウスには若年マウスとの有意差がなかったことを示す。図2は、13か月齢の食塩水処置マウス(対照)及びPPF1処置マウスが3か月齢のマウスよりも有意に緩慢であったことを示す。しかしながら、HAS1処置マウスは食塩水処置マウスよりも有意に速く、若年マウスとの有意差はなかった。図3は、高齢の食塩水処置マウス(対照)及びHAS1処置マウスは若年マウスよりも低い自発運動活性を有し、PPF1処置マウスは食塩水処置マウスよりも長い距離をカバーしたことを示す。示されているデータは全て、平均±s.e.m.であって、 *P<0.05、**P<0.01、 ***P<0.001、t検定、n=20、18、18、19(SAL=食塩水)である。
若年(3か月齢)及び高齢(13か月齢)のNSGマウスを、記憶の試験として手がかり付きY迷路において試験した。図4は、全てのマウスが非新奇(F)アームよりも新奇(N)アームにおいて有意に長い時間をかけたことを示す。図5は、HAS1処置した高齢マウスは若年マウスと比較して非新奇アームに関する記憶が有意に損なわれていたが、一方でPPF1処置マウスは、非新奇アームに関する記憶が改善している傾向にあったことを示す。図6は、高齢の食塩水処置マウス及びPPF1処置マウスは若年マウスよりも有意に緩慢であったが、HAS1処置マウスには若年マウスとの有意差がなかったことを示す。図7は、高齢の食塩水処置マウス及びPPF1処置マウスは若年マウスよりも短い距離をカバーしたが、HAS1処置マウスには若年マウスとの有意差がなかったことを示す。示されているデータは全て、平均±s.e.m.であって、 *P<0.05、**P<0.01、 ***P<0.001、対応t検定、n=20、18、18、19(SAL=食塩水)である。
若年(3か月齢)及び高齢(13か月齢)のNSGマウスを、記憶に関する恐怖条件付け試験において試験した。図8Aは、13か月齢のマウスは3か月齢のマウスよりもすくむ時間が短い傾向にあったが、一方でHAS1処置マウスがすくむ時間は3か月齢のマウスとほぼ同じ時間であったことを示す。図8Bは、聴覚的手がかりの記憶に関する手がかり試験において、13か月齢の対照処置マウスが最低の成績を示し、最も短い時間すくんだことを示す。HAS1処置マウスは、より長い時間すくむ傾向にあり、音に対する記憶の改善を示している。図9は、記憶に関する手がかり試験の最後の90秒間の数量化を示し、HAS1処置マウスはより長い時間すくむ傾向にあることを示し、記憶の改善を示している。n=20、16、17、19(SAL=食塩水)である。
若年(3か月齢)及び高齢(13か月齢)のNSGマウスを、空間記憶に関するBarnes迷路試験において試験した。図10Aは、3か月齢のマウスが最良の成績を示し、最後の試行までで標的の穴に達するまでの所要時間が最も短かったことを示す。図10Bには、高齢の食塩水処置マウス及びHAS1処置マウスにおける標的の穴の記憶が若年マウスと比較して有意に損なわれていたが、PPF1処置マウスには若年マウスとの有意差がなかったことを示す、最後の3回の試行の平均の数量化が示されている。**P<0.01、 ***P<0.001、独立t検定、n=20、18、18、19(SAL=食塩水)である。
食塩水、PPF1、またはHAS1で1週間に2回処置した3か月齢及び13か月齢のNSGマウスにおいて、新生ニューロンのマーカーであるダブルコルチン(Dcx)について、または増殖性細胞のマーカーであるKi67について、脳切片を染色した。若年マウス及び高齢NSGマウスの歯状回において、Dcx陽性細胞及びKi67陽性細胞を計数した。図11A及び図11Bは、それぞれ、全ての高齢マウスが劇的に低い数のDcx陽性細胞またはKi67陽性細胞を有したことを示す。PPF1処置マウス及びHAS1処置マウスは、食塩水処置マウスと比較してDcx陽性細胞及びKi67陽性細胞の数が増加する傾向にあった。
13か月齢のマウスにおいて、新生ニューロンのマーカーであるダブルコルチン(Dcx)について、または増殖性細胞のマーカーであるKi67について、脳切片を染色した。マウスは、食塩水、PPF1、1倍濃縮HAS1、または5倍濃縮HAS1で1週間に3回処置した。歯状回においてDcx陽性細胞及びKi67陽性細胞を計数した。図12は、PPF1で処置したマウスは食塩水処置した対照動物と比較して神経発生(Dcx染色により示される)が増加する傾向にあったことを示す。また、より濃縮されたHAS1は、食塩水処置動物と比較して神経発生を増加させる傾向にあったことも示されている。
NODscidマウスに、6か月齢から開始して1週間に2回、尾静脈注射により食塩水またはPPF1のいずれかを静脈内処置した。開始時のマウス数は各群で20であった。マウスをオープンフィールドチャンバに15分間入れ、自発運動活性を記録した。図14Aは、PPF1処置マウスは食塩水処置マウスと比較して立ち上がり活動が増加する傾向にあることを示す。図14B及び図14Cは、それぞれ、PPF1処置マウスは食塩水処置マウスと比較して速度及びカバーする距離も改善する傾向にあることを示す。
老齢NSGマウス(12か月齢)をいくつかの群(全てn=14のサイズ)に分け、行動試験の開始前に尾静脈注射によって150μLの食塩水、若年血漿、流出液I、または流出液II/IIIを与えた。別個の各群を3つのコホートに更に分け、各コホートで異なる週に行動試験を開始した。改変されたBarnes迷路(上記の通り)においてマウスを試験し、空間学習及び記憶を鑑定した。図15は、若年血漿、流出液I、または流出液II/IIIでの処置により、老齢NSGマウスが標的の穴に達するまでの所要時間が有意に改善する傾向にあったことを示す。
上記のように、老齢の雄NSGマウス(12か月齢)を、4週間にわたって1週間に3回(i.v.)、そして報告されている試験が行われた週である第5週及び第6週の間は1週間に2回、150μLの浄化した若年ヒト血漿(若年血漿)、PPF1、または食塩水で処置した。
図19は、PPF1とHAS1とが皮質培養物中の神経球増殖を差次的に調整することを示す。コラーゲンIでコーティングされた96ウェルプレート上で、ビヒクル単独、PPF1(10%)、またはHAS1(10%)を含む培養培地において、E14-15 C57マウスの皮質を培養した。Tuj1(ニューロン特異的クラスIIIベータチューブリン)、DAPI(4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)、またはTuJ1とDAPIとの両方に関して画像化した、21日間のインビトロ培養後の皮質培養物における神経球の画像例が示されている。図19は、PPF1により、Tuj1またはDAPIのいずれかを発現する神経球の量が増加することを示す。Tuj1発現の増加は、PPF1処置した皮質培養物が、よりニューロン様の表現型に分化した神経球をより多く産生することを示す。
本出願は、米国特許法第119条(e)に従い、2016年10月24日に出願された米国仮特許出願第62/412,258号の出願日に基づく優先権を主張する。この米国仮特許出願の開示内容は、参照により本明細書に援用されている。
Claims (11)
- 加齢性認知障害を処置する際に使用するための医薬組成物であって、
加齢性認知障害と診断された対象に投与すべき有効量の血漿画分を含んでおり、前記血漿画分は流出液II/IIIである、医薬組成物。 - 前記血漿画分は、若年個体のプールからの血漿に由来する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記血漿画分が、哺乳動物の血液産物から生成される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物の血液産物は、ヒトの血液産物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記対象は哺乳動物である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、認知機能改善についてモニタリングされる請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- i)最終濃度8%のエタノールを使用して、血漿から画分Iを沈殿させ、
ii)画分Iから流出液Iを分離し、
iii)最終濃度21%のエタノールを使用して、流出液Iから画分IIを沈殿させ、及び
iv)画分IIから流出液II/IIIを分離する
ことにより、前記流出液II/IIIが血漿から調整される、請求項1に記載の医薬組成物。 - i)最終濃度約8%でpH約7.2のエタノールを使用して、血漿から画分Iを沈殿させ、
ii)画分Iから流出液Iを分離し、
iii)最終濃度約21%~約25%でpH約6.8~約6.9のエタノールを使用して、流出液Iから画分IIを沈殿させ、及び
iv)画分IIから流出液II/IIIを分離する
ことにより、前記流出液II/IIIが血漿から調整される、請求項1に記載の医薬組成物。 - i)最終濃度約8%でpH約7.2のエタノールを使用して、血漿から画分Iを沈殿させ、
ii)画分Iから流出液Iを分離し、
iii)最終濃度21%~25%でpH6.8~6.9のエタノールを使用して、流出液Iから画分IIを沈殿させ、及び
iv)画分IIから流出液II/IIIを分離する
ことにより、前記流出液II/IIIが血漿から調整される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 対象の加齢性認知障害を処置する際に使用するためのキットであって、
請求項1~4及び7~10のいずれか1項に記載の血漿画分を含む容器を含む、キット。
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WO2024102244A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Alkahest, Inc. | Blood plasma fractions for improvement of myelination |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009108059A (ja) | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Grifols Sa | 認知障害を患う患者の治療のための薬物の調製を目的とする治療用ヒトアルブミンの使用 |
JP2016518411A (ja) | 2013-05-06 | 2016-06-23 | バックスアルタ インコーポレイテッド | プールされた免疫グロブリンgを用いたアルツハイマー病の亜集団の治療 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3869431A (en) | 1973-03-12 | 1975-03-04 | Firestone Tire & Rubber Co | Polyamides and their production |
US4624780A (en) | 1982-06-28 | 1986-11-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Fractionation of blood plasma |
DE3612137A1 (de) * | 1986-04-10 | 1987-10-15 | Biotest Pharma Gmbh | Steriles plasmaaustauschmittel |
US5138034A (en) * | 1989-07-12 | 1992-08-11 | The Green Cross Corporation | Method of fractionating plasma proteins |
US5110907A (en) | 1989-08-01 | 1992-05-05 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii complex purification using heparin affinity chromatography |
US5288853A (en) | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
US5219995A (en) | 1992-07-14 | 1993-06-15 | Alpha Therapeutic Corporation | Plasma fraction purification |
US5561115A (en) * | 1994-08-10 | 1996-10-01 | Bayer Corporation | Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent |
WO2002092121A1 (fr) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Nouveaux remedes pour maladies neurodegeneratives |
US20070010435A1 (en) * | 2002-12-19 | 2007-01-11 | New York University | Method for treating amyloid disease |
US20040146565A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Lauridsen Group Incorporated | First lipoprotein fraction and therapeutic compositions of same |
US20130121979A1 (en) * | 2003-12-29 | 2013-05-16 | Allan Mishra | Method of treating cancer using platelet compositions |
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---|---|---|---|---|
JP2009108059A (ja) | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Grifols Sa | 認知障害を患う患者の治療のための薬物の調製を目的とする治療用ヒトアルブミンの使用 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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Nature Medicine,2014年,20(6),659-663 |
Neurologia,2016年07月,31(7),473-481 |
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