JP7432208B2 - 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 - Google Patents
高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7432208B2 JP7432208B2 JP2020530251A JP2020530251A JP7432208B2 JP 7432208 B2 JP7432208 B2 JP 7432208B2 JP 2020530251 A JP2020530251 A JP 2020530251A JP 2020530251 A JP2020530251 A JP 2020530251A JP 7432208 B2 JP7432208 B2 JP 7432208B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer compound
- polymer
- arginine
- cells
- arginines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 159
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 136
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 110
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 85
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 41
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 13
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 77
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 28
- 239000005267 main chain polymer Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 21
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 18
- -1 antibodies Proteins 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 11
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 10
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 9
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 9
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Chemical class 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 8
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 108700022290 poly(gamma-glutamic acid) Proteins 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 108010006205 fluorescein isothiocyanate bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 150000008555 D-arginines Chemical class 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N n-ethenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=C RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127242 parasympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940124535 smoking cessation aid Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUQWYHSQICPAZ-UHFFFAOYSA-N 10-amino-decanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCC(O)=O XAUQWYHSQICPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 9-aminononanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCC(O)=O VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical group O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001311 Poly(hydroxyethyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
- C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/42—Nitriles
- C08F220/44—Acrylonitrile
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
- C08F220/603—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen and containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen and nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
また、依然として若干の細胞毒性があるため、更に細胞に安全な薬物の膜透過促進技術の開発が望まれていた。
本発明の目的は、汎用性が高く、より安全性の高い薬物の膜透過促進技術を提供することである。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
[1]分子量1000以上の高分子化合物であって、1個のアルギニン、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを側鎖の末端に有し、そしてアルギニンに由来するグアニジノ基を0.5~20mmol/g含む前記高分子化合物、
[2]前記高分子化合物の主鎖が、親水性高分子、アニオン性高分子、及び多糖誘導体からなる群から選択される1種又は2種以上の組み合わせである、[1]に記載の高分子化合物、
[3]前記1個のアルギニン、又は塩基性ペプチドの末端が-CONH2基である、[1]又は[2]に記載の高分子化合物、
[4]前記塩基性ペプチドが、アルギニン及びグリシンからなる、[1]~[3]のいずれかに記載の、高分子化合物、
[5][1]~[4]のいずれかに記載の高分子化合物を含む細胞への化合物導入促進剤、及び
[6][1]~[4]のいずれかに記載の高分子化合物及び薬物を含む医薬組成物、
に関する。
本明細書は、
[7][1]~[4]のいずれかに記載の高分子化合物及び薬物(特には、低膜透過性薬物)を混合する工程、及び薬物の有効量を治療対象に投与する工程を含む、薬物の投与方法、
[8]薬物(特には、低膜透過性薬物)の投与における使用のための[1]~[4]のいずれかに記載の高分子化合物、及び
[9][1]~[4]のいずれかに記載の高分子化合物の医薬組成物の製造のための使用、
を開示する。
本発明の高分子化合物は、分子量1000以上の高分子化合物であって、1個のアルギニン、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを側鎖の末端に有し、そしてアルギニンに由来するグアニジノ基を0.5~20mmol/g含む。
高分子化合物の分子量は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば下限は1000以上であり、好ましくは5000以上であり、より好ましくは1万以上であり、より好ましくは5万以上であり、より好ましくは10万以上であり、より好ましくは20万以上であり、より好ましくは30万以上である。分子量の上限は、例えば5000万以下であり、好ましくは4000万以下であり、より好ましくは3000万以下であり、より好ましくは2000万以下であり、更に好ましくは1000万以下である。前記分子量の上限値と下限値とは、任意の組み合わせの範囲で実施することができる。高分子化合物の分子量が小さすぎる場合や高分子化合物の分子量が大きすぎる場合には、本発明の効果が十分に得られない場合がある。
本明細書において、分子量は重量平均分子量である。重量平均分子量とは、水系溶媒を用いてGPC分析を行った場合の重量平均分子量であって、プルラン、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリエチレンオキシド(PEO)換算の重量平均分子量を意味する。
本発明の高分子化合物は、1個のアルギニンを側鎖の末端に有するか、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを側鎖の末端に有する。1個のアルギニン又は塩基性ペプチドを有することにより、本発明の高分子化合物は、薬物などの化合物を効率的に細胞内に導入することができる。
前記2~6鎖長の塩基性ペプチドは、少なくとも1つのアルギニンを含むが、アルギニンの個数の下限は好ましくは2個以上であり、より好ましくは3個以上である。上限は6個以下であり、好ましくは5個以下であり、より好ましくは4個以下である。塩基性ペプチドに含まれる2個以上のアルギニンは、塩基性ペプチドに連続して含まれてもよく、不連続に含まれてもよい。前記塩基性ペプチドに含まれるアルギニンの上限値と下限値とは、本発明の効果が得られる限りにおいて、任意の組み合わせの範囲で実施することができる。
前記2~6鎖長の塩基性ペプチドの鎖長は、2~6鎖長である限りにおいて、特に限定されるものではないが、ある態様では2~6鎖長であり、ある態様では2~5鎖長であり、ある態様では2~4鎖長であり、ある態様では2~3鎖長であり、ある態様では3~6鎖長であり、ある態様では3~5鎖長であり、ある態様では3~4鎖長であり、ある態様では4~6鎖長であり、ある態様では4~5鎖長である。これらの塩基性ペプチドにおいて、すべてのアミノ酸がアルギニンでもよく、1個以上のアルギニン以外のアミノ酸(例えばグリシン)を含んでもよい。
塩基性ペプチドに含まれるアミノ酸は、L体又はD体のいずれであってもよく、細胞及び導入しようとする水溶性高分子量物質に応じて適宜選択される。なお、本明細書中でアミノ酸と記載する場合、特に断らない限り、α-アミノ酸を意味する。
例えば、2~6鎖長の塩基性ペプチドとしては、RR(Rはアルギニンを表す。以下同様)、RRR、RRRR、RRRRR、若しくはRRRRRRのペプチド、又は1個のアルギニンと1個のグリシンの組み合わせの2鎖長の塩基性ペプチド、2個のアルギニンと1個のグリシンとの3鎖長の塩基性ペプチド、3個のアルギニンと1個のグリシンとの4鎖長の塩基性ペプチド、2個のアルギニンと2個のグリシンとの4鎖長の塩基性ペプチド、4個のアルギニンと1個のグリシンとの5鎖長の塩基性ペプチド、3個のアルギニンと2個のグリシンとの5鎖長の塩基性ペプチド、5個のアルギニンと1個のグリシンとの6鎖長の塩基性ペプチド、4個のアルギニンと2個のグリシンとの6鎖長の塩基性ペプチド、又は3個のアルギニンと3個のグリシンとの6鎖長のペプチドが挙げられる。グリシンとアルギニンの並びは限定されるものではないが、アルギニンが側鎖の末端に位置するものが好ましい。
下記一般式(2):
で表すことができる。
前記式(1)で表される塩基性ペプチドの末端は-CONH2基である。塩基性ペプチドの末端は-COOH(カルボキシル基)であってもよいが、末端が-CONH2基(又はNH2基)であることにより、得られる細胞内化合物導入促進剤又は医薬組成物の分散性が向上することがある。
本明細書における高分子化合物の主鎖は、1個のアルギニンを含む側鎖以外の部分、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖以外の部分を意味する。具体的には、主鎖は、1本鎖の主鎖でもよく、グラフト重合した主鎖でもよい。主鎖は、一般的には化合物内で最も長い炭素鎖を意味し、部分的にヘテロ原子で置換されていてもよい。主鎖は環構造を有してもよく、最も長くなる経路を主鎖とする。
本発明の高分子化合物は、例えば一本鎖の高分子化合物又はグラフト重合体(以下、まとめて主鎖高分子と称することがある)に、末端に1個のアルギニンを含む側鎖、又は末端に1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖を結合させることによって製造することができる。
前記主鎖高分子は、特に限定されるものではなく、親水性高分子、アニオン性高分子、又は多糖誘導体を挙げることができるが、親水性高分子又は多糖誘導体が好ましい。本明細書において、親水性高分子とは、水溶性高分子、または水中で膨潤する高分子を意味する。水溶性高分子は常圧下で25℃の水に0.1質量%以上の量で均一に溶解する高分子をいう。
アニオン性高分子は、側鎖にアニオン性基を有する高分子である。アニオン性高分子中の「アニオン性基」は、両性高分子に関して上述したアニオン性基から適宜選択しうる。
アニオン性基は一態様として、カルボキシル基、カルボキシ基、リン酸基、スルホン酸基、硝酸基、ボロン酸基を含む。アニオン性高分子の具体的な例としては、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸、カルボキシルメチル化ポリヒスチジン、ヒアルロン酸、アルギン酸、又はポリアスパラギン酸等が挙げられる。
主鎖高分子は、前記の親水性高分子、アニオン性高分子、及び多糖誘導体の中の1種又は2種以上の組み合わせを、適宜用いることができる。
本発明の高分子化合物の側鎖は、末端側に1個のアルギニン、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む限りにおいて、特に限定されるものではない。すなわち、本明細書において、側鎖とは末端側に1個のアルギニンを含む鎖、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む鎖を意味する。また、側鎖の末端とは、主鎖から分岐して再び主鎖に結合しない分岐鎖の末端部分を意味する。
末端側に1個のアルギニンを含む側鎖、及び1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖は、そのアルギニン又は塩基性ペプチドの主鎖側に、任意の鎖を含むことができる。任意の鎖は、特に限定されるものではないが、例えばリンカーペプチドが挙げられる。
リンカーペプチドの鎖長は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば1~30であり、好ましくは1~20であり、より好ましくは1~10であり、更に好ましくは1~5である。
本発明の高分子化合物は、アルギニンに由来する下記式(3):
発明の高分子化合物のグアニジノ基の含有量は、限定されるものではないが、例えば高分子化合物の1H-NMRを測定して、高分子の主鎖由来の水素原子及びアルギニン由来の水素原子を測定し、アルギニン由来の基の含量を計算する。この結果から、高分子化合物当たりのグアニジノ基の密度を算出することができる。具体的な測定方法は、実施例に示す。
本発明の高分子化合物の製造方法は特に限定されず、例えば1個のアルギニンを含む側鎖を有する重合性モノマー、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖を有する重合性モノマーを重合して製造してもよい。また、前記主鎖高分子に、前記1個のアルギニンを含む側鎖(例えば、1個のアルギニン)又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖(例えば、1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチド)を導入して製造してもよい。しかしながら、製造の容易さの点から、前記主鎖高分子に、1個のアルギニンを含む側鎖(例えば、1個のアルギニン)又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖(例えば、1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチド)を導入して製造することが好ましい。
主鎖高分子がカルボキシル基を有する場合は、カルボキシル基にアルギニン又は塩基性ペプチドのアミノ基をペプチド反応させることにより、高分子化合物を製造することができる。カルボキシル基とアミノ基との反応は、公知の方法を用いればよく、例えば、カルボキル基をN-ヒドロキシコハク酸イミドによりスクシイミドエステル化した後、アミノ基を反応させる方法等が挙げられる。
一方、主鎖高分子がアミノ基を有する場合は、アミノ基にアルギニン又は塩基性ペプチドのカルボキシル基をペプチド反応させることにより得ることができる。アルギニンを含む側鎖又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖の固定法は、本法に限るものではなく、一般的に知られている化学反応を用いて、固定化できる。
また、前記主鎖高分子が、カルボキシル基又はアミノ基を末端に有する側鎖を有する主鎖高分子である場合は、それらのカルボキシル基又はアミノ基に1個のアルギニン、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを結合させることによっても、本発明の高分子化合物を製造することができる。
本発明の化合物導入促進剤は、本発明の高分子化合物を含む。前記高分子化合物を含むことにより、薬物などの化合物を細胞内に効率的に導入することができる。
本発明の化合物導入促進剤によって、細胞へ導入される化合物は、特に限定されるものではなく、タンパク質(ペプチド)、DNA、RNA、脂質、糖質、又は低分子化合物が挙げられる。特には、細胞への導入効率の低い低膜透過性化合物を、細胞内に導入するために使用できる。
低膜透過性化合物としては、例えば、インスリン及びインスリン分泌促進剤(例えば、エキセンディン-4、GLP-1)などのペプチド・タンパク性医薬品、ステロイドホルモン、非ステロイド系鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、抗痴呆薬、シェーングレン症候群治療薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β1作動薬、β2作動薬、副交感神経作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンH1レセプター拮抗薬、ヒスタミンH2レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、禁煙補助薬、ビタミン等の医薬品;デオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)及びこれらの類似体又は誘導体(例えば、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロチオエートDNA等)等の核酸化合物;酵素、抗体、糖タンパク質、転写因子等のペプチド化合物;プルラン、アミロペクチン、アミロース、グリコーゲン、シクロデキストリン、デキストラン、ヒドロキシエチルデキストラン、マンナン、セルロース、デンプン、アルギン酸、キチン、キトサン、ヒアルロン酸等の多糖誘導体およびそれらの誘導体等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、薬物及び本発明の高分子化合物を含む。前記高分子化合物を含むことにより、薬物を細胞内に効率的に導入することができる。
本発明の医薬組成物に含まれる薬物は、特に限定されるものではないが、例えばインスリン及びインスリン分泌促進剤(例えば、エキセンディン-4、GLP-1)などのペプチド・タンパク性医薬品、ステロイドホルモン、非ステロイド系鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、抗痴呆薬、シェーングレン症候群治療薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β1作動薬、β2作動薬、副交感神経作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンH1レセプター拮抗薬、ヒスタミンH2レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、禁煙補助薬、ビタミン等の医薬品、抗体医薬等が挙げられる。
本発明の薬物の投与方法は、前記高分子化合物及び薬物(特には、低膜透過性薬物)を混合する工程、及び薬物の有効量を治療対象に投与する工程を含む。本発明の薬物の投与方法においては、前記高分子化合物を限定することなく用いることができ、投与される薬物も特に限定されるものではない。更に、本発明の薬物の投与方法によれば、薬物を効率的に細胞に導入することができる。
本発明の高分子化合物は、薬物(特には、低膜透過性薬物)の投与における使用のための高分子化合物である。すなわち、薬物投与用の高分子化合物であり、前記高分子化合物及び薬物を限定することなく、用いることができる。本発明の高分子化合物は、薬物を効率よく細胞に投与することができる。
本発明の使用は、前記高分子化合物の医薬組成物の製造のための使用である。医薬組成物の製造においては、高分子化合物及び薬物を含む医薬組成物を製造する。医薬組成物の製造においては、本発明の高分子化合物を用いることを除いては、公知の医薬組成物の製造方法に従って、医薬組成物を製造することができる。
本発明の高分子化合物が、効率的に薬物などの化合物を細胞内に導入できる機構は、詳細に解明されたわけではない。しかしながら、以下のように推定することができる。しかしながら、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
本発明の高分子化合物は、1個のアルギニンを含む側鎖、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖を有している。この側鎖に含まれるアルギニンはグアニジノ基を有しており、本発明の高分子化合物はグアニジノ基を0.5~20mmol/g含んでいる。前記の範囲のグアニジノ基を有していることにより、高分子化合物が細胞膜に近づいた時に、細胞のマクロピノサイトーシスが誘発されると考えられる。細胞は、アルギニン等を含む高分子化合物を、マクロピノサイトーシスにより取り込もうとするが、巨大分子である高分子化合物を取り込むことが困難である。一方、高分子化合物に共存する薬物などの化合物は、高分子化合物と比較して分子量が小さいために、細胞内に取り込まれると考えられる。すなわち、本発明の高分子化合物はグアニジノ基を0.5~20mmol/g含んでいることにより、細胞のマクロピノサイトーシスを誘発することが可能であり、それによって共存する薬物などの化合物が、細胞内に取り込まれると推定される。一方、高分子化合物の主鎖高分子は、1個のアルギニンを含む側鎖、又は1個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを含む側鎖を結合できれば、マクロピノサイトーシスを誘発でき、本発明の効果を発揮できると推定される。従って、本発明の高分子化合物において、前記主鎖高分子は特定の主鎖高分子に限定されるものではない。
本実施例では、主鎖高分子として、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体を用いて、1個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
特開平08-081428の実施例14を参考に、アクリル酸ナトリウム30.0g及びN-ビニルアセトアミド70.0gを原料として、常法に従って共重合体(NVA-AANaポリマー)を合成した。
続いて、カラム管に陽イオン交換樹脂(IR120B,オルガノ製)を充填し、5.0wt%NVA-AANaポリマー水溶液130.0gを2.6mL/minにて通液することで、NVA-AAポリマー水溶液を得た。得られたNVA-AAポリマー水溶液を凍結乾燥し、NVA-AAポリマーを5.7g得た。
300mLの5つ口フラスコに、NVA-AAポリマー(5.0g)及びDMF(142.0g)を仕込み、氷浴にて10℃以下に冷却した。この溶液に、N-ヒドロキシコハク酸イミドのDMF溶液58.2g(0.2g/mL)を、2.0mL/minで滴下した。更に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドのDMF溶液66.2g(0.4g/mL)を、1.0mL/minで滴下した。氷浴下1時間攪拌した後、室温に昇温し24時間撹拌した。反応溶液を吸引濾過して濾液を回収し、アセトニトリル2Lを用いて再沈殿した。その後、沈殿をアセトン2Lにて洗浄し吸引濾過により固体を回収した。得られた固体を減圧乾燥することでスクシンイミドエステル化されたNVA-AAポリマー(NVA-AAポリマーOSu体)5.4gを得た。
NVA-AAポリマーOSu体10.0mgをDMF1.0mLに溶解した。この溶液に、モノ-L-アルギニン(NH2-R1/L、メルク製)のDMF溶液(77.5mg/mL)0.2mLとトリエチルアミン(TCI製)0.02mLを混合し、50℃で24時間撹拌した。その後イオン交換水1.0mLで希釈し、セルロース透析チューブ(シームレスセルロースチューブ、スペクトラム製)に入れ、チューブの両端を縛った後、イオン交換水を用いて5日間透析を行った。精製後チューブ内液を凍結乾燥し、モノ-L-アルギニンが導入された高分子化合物(以下、NVA-AA-R1/Lと称することがある)を11.5mg得た。GPC測定により、分子量375000(PEG/PEO換算)であった。
得られた高分子化合物について、1H-NMRを測定することによりアルギニン由来の基の含量を求め、この結果から、高分子化合物あたりのグアニジノ基の密度を算出した。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=4.16-3.75(br,1H),3.50-3.31(br,0.67H)
具体的には以下の手順で行った。まず、アルギニンが導入される前のNVA-AAポリマーの1H-NMRを測定することにより、下記構造式(4)の「繰り返しユニット」のx/(y+z)比を算出する。
続いて、下記式(4)の(*1)の1つの水素原子と、(*2)の2つの水素原子の積分値からx/zを算出する。これらの結果からx/y/z比が得られる。(実施例1では14/1.32/4.68)
なお、ここでいう「繰り返しユニット」とは、高分子化合物の主鎖を構成するモノマー単位(実施例1ではN-ビニルアセトアミド由来部分、アクリル酸由来部分及びペプチド鎖の結合したアクリル酸由来部分)の構成比に基づく繰り返し構造をいう。主鎖がランダム共重合体の場合は、便宜上、構成比に基づくブロック状の配列が繰り返されるものとして「繰り返しユニット」として扱う。
1つの繰り返しユニット(実施例1ではx/y/z=14/1.32/4.68から成る)に含まれるグアニジノ基のモル数は、塩基性ペプチドに含まれるアルギニンの繰り返し数とzを掛け合わせることによって、単位構造式中に含まれるグアニジノ基のモル数を算出することができる(なお、本実施例においては、アルギニンが1個であるため、アルギニンの繰り返し数は1である)。
得られた「グアニジノ基のモル数」を、上記x/y/z比を有する単位構造式の分子量(便宜上の重量)で除することによって、高分子化合物のグアニジノ基の密度を算出した。結果を表1に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体を用いて、2個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、2個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-R2/L)を使用したことを除いては、実施例1の操作を繰り返して、2個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、NVA-AA-R2/Lと称することがある)を16.5mg得た。GPC測定により、分子量482000(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例1と同様に算出した。結果を表1に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体を用いて、4個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、4個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-R4/L)を使用したことを除いては、実施例1の操作を繰り返して、4個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、NVA-AA-R4/Lと称することがある)を20.3mg得た。GPC測定により、分子量531000(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例1と同様に算出した。結果を表1に示す。
本比較例では、主鎖高分子として、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体を用いて、8個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、8個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-R8/L)を使用したことを除いては、実施例1の操作を繰り返して、8個のL-アルギニンが導入された高分子化合物(以下、NVA-AA-R8/Lと称することがある)を17.8mg得た。GPC測定により、分子量671000(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例1と同様に算出した。結果を表1に示す。
本比較例では、主鎖高分子として、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体を用いて、8個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、8個のD-アルギニンからなる塩基性ペプチドを使用したことを除いては、実施例1の操作を繰り返して、8個のD-アルギニンが導入された高分子化合物(以下、NVA-AA-R8/Dと称することがある)を17.8mg得た。GPC測定により、分子量611000(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例1と同様に算出した。結果を表1に示す。
前記実施例1~3、及び比較例1~2で得られた高分子化合物を用いて、細胞へのFITC-OVAの取り込みを測定した。
24穴プレートの各ウエルに、チャイニーズハムスター卵巣由来細胞(CHO細胞)のHam’sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)500μLを播種し、炭酸ガスインキュベーター(37℃、5%CO2)で24時間、前培養した。上清を除去しリン酸緩衝生理食塩水500μLで2回洗浄した後、フルオレセイン標識-オボアルブミン(FITC-OVA;サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)のHam’s F12培地溶液(終濃度5μg/mL)250μLを添加した。次に、実施例1~3及び比較例1~2で得られた高分子化合物を、Ham’s F12培地溶液に溶解した溶液(終濃度1μg/mL)250μL添加して、炭酸ガスインキュベーターで2時間培養した。上清の培地溶液を除去し、リン酸緩衝生理食塩水500μLで2回洗浄した後、トリプシンEDTA溶液(Life Technologies社製)100μLを添加して、培養したCHO細胞をプレートから剥離、分散させた。次にトリパンブルー溶液400μLを添加して細胞を懸濁させ、マイクロチューブに回収した。回収した細胞懸濁液を、セルストレーナーを通過させ、フローサイトメトリーによりMFI(平均蛍光強度)を測定した。コントロールとして、アクリル酸/N-ビニルアセトアミド共重合体のみを添加したもの(主鎖高分子)、4個のアルギニンからなる塩基性ペプチドのみを添加したもの(R4/L)、FITC-OVAのみを添加したもの(FITC-OVA)、細胞のみのもの(細胞)を実施した。結果を表1に示す。
細胞外のFITC-OVAはトリパンブルーにより消光して蛍光を発せず、細胞内に導入されたFITC-OVAのみが蛍光を発する。MFIは細胞1個当たりの蛍光強度の平均値を示すことから、MFIの値が大きい程、水溶性高分子化合物であるFITC-OVAが細胞内に取り込まれたことを表している。
また、フローサイトメトリー解析によりFITC-OVAの「取り込み効率」を算出した。「取り込み効率」とは、細胞のみ測定した場合の自家蛍光強度の最大値を基準とし、FITC-OVAを細胞に取り込ませた際、基準値よりも大きい細胞数の割合を測定したものである。
結果を表1に示す。
Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST(同仁化学)を用いて、細胞毒性を測定した。
96穴プレートの各ウエルにCHO細胞のHam’sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)100μLを播種し、炭酸ガスインキュベーター(37℃、5%CO2)で24時間、前培養した。実施例1~3および比較例1~2で得られた高分子化合物をHam’s F12培地溶液に溶解した溶液(終濃度5μg/mL)を220μL、Ham’s F12培地を低コントロールウエルにHam’s F12培地を220μL、高コントロールウエルに200μL、バックグラウンドウエル(細胞のいないウエル)に220μL添加して、炭酸ガスインキュベーターで1.5時間培養した。その後、高コントロールウエルにLysis Buffer20μLを加え、炭酸ガスインキュベーター内で更に30分間培養した。各ウエルから上清100μLを取り、測定用96穴マイクロプレートに移した。すべてのウエルにWorking Solution 100μL加え、遮光下、室温で30分間呈色反応を実施し、その後すべてのウエルにStop Solution 50μLを加えた。プレートリーダーを用いて490nmの吸光度を測定し、細胞毒性(%)を算出した。結果を表1に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、ヒアルロン酸(分子量30,000)を用いて、2個のグリシン及び2個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
ヒアルロン酸(TCI製、平均分子量:30,000)20.0mgを、ジメチルスルホキシド(DMSO)0.8mLに60℃にて攪拌することで溶解させた。この溶液に、0.15mLのDMSOに溶解した18mgのN-ヒドロキシコハク酸イミドを添加し、更に0.15mLのDMSOに溶解した34.0mgのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加して、室温24時間撹拌した。析出した固体を濾過により濾別し、スクシンイミドエステル化されたヒアルロン酸のDMSO溶液を得た。このスクシンイミドエステル化されたヒアルロン酸のDMSO溶液へ、2個のグリシン及び2個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-G2R2/L、SIGMA製)のDMSO溶液(116mg/mL)0.40mLとトリエチルアミン(TCI製)0.04mLを混合し、室温にて24時間撹拌した。反応後、反応溶液をイオン交換水1mLで希釈し、セルロース透析チューブ(シームレスセルロースチューブ、スペクトラム社製)に入れ、チューブ両端を縛った後、イオン交換水を用いて5日間透析を実施した。その後、チューブ内液を凍結乾燥し、2個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、HA(30k)-G2R2/Lと称することがある)を14.0mg得た。
得られた高分子化合物(HA-G2R2/L)について、1H-NMRを測定することによりアルギニン由来の基の含量を求め、この結果から、高分子化合物あたりのグアニジノ基の密度を算出した。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=3.45-3.34(br,1.64H),2.26-2.12(br,3H)
具体的には以下の手順で行った。
まず、下記式(5)の(*3)の3つの水素原子と、(*4)の2つの水素原子の積分値から、l/m比を算出する。(実施例4では0.41/0.59)
1つの繰り返しユニット(実施例4ではl/m=0.41/0.59から成る)に含まれるグアニジノ基のモル数は、塩基性ペプチドに含まれるアルギニンの繰り返し数とlを掛け合わせることによって、単位構造式中に含まれるグアニジノ基のモル数を算出することができる(なお、本実施例4においては、アルギニンが2個であるため、アルギニンの繰り返し数は2である)。
得られた「グアニジノ基のモル数」を、下記l/m比を有する単位構造式の分子量(便宜上の重量)で除することによって、高分子化合物のグアニジノ基の密度を算出した。結果を表2に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、分子量22万のヒアルロン酸を用いて、2個のグリシン及び2個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
分子量3万のヒアルロン酸に代えて分子量22万のヒアルロン酸を用いたことを除いては、実施例4の操作を繰り返して、2個のグリシン及び2個のL-アルギニンが導入された高分子化合物(以下、HA(220k)-G2R2と称することがある)を21.0mg得た。
本実施例では、グアニジノ基濃度の異なる2種類のHA(220k)-G2R2/Lを得た。表2においては、それぞれ実施例5-1、及び実施例5-2と記載する。グアニジノ基の密度は実施例4と同様に算出した。結果を表2に示す。
前記実施例4~5で得られた高分子化合物を用いて、細胞へのFITC-BSAの取り込みを測定した。FITC-OVAに代えて、フルオレセイン標識-牛血清アルブミン(FITC-BSA;サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用い、実施例4~5で得られた高分子化合物、主鎖高分子、G2R2を添加する際の濃度、およびFITC-BSAの濃度を変更したことを除いては、前記実施例1~3、及び比較例1~2の細胞への取り込みの評価の操作を繰り返した。結果を表2に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、γ-ポリグルタミン酸(以下、γ-PGAと略記する)を用いて、1個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調整した。
γ-PGA(和光純薬工業製、平均分子量200,000~500,000)10mg及びDMSO1.0mLを仕込み、70℃で撹拌溶解した後、室温まで冷却した。この溶液にN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドのDMSO溶液248.8mg(0.12g/mL)及び、N-ヒドロキシコハク酸イミドのDMSO溶液236.3mg(0.067g/mL)を混合し、室温で24時間撹拌した。続いて、反応溶液を吸引濾過し濾液を回収することで、スクシンイミド化されたγ-PGA(γ-PGA-OSu体)のDMSO溶液を得た。
γ-PGA-OSu体のDMSO溶液に、モノ-L-アルギニン(NH2-R1/L、メルク製)のDMSO溶液(72.3mg/mL)428.9mgとトリエチルアミン(TCI製)0.02mLを混合し、室温で24時間撹拌した。その後イオン交換水2.0mLで希釈し、セルロース透析チューブ(シームレスセルロースチューブ、スペクトラム製)に入れ、チューブの両端を縛った後、イオン交換水を用いて5日間透析を行った。精製後チューブ内液を凍結乾燥し、モノ-L-アルギニンが導入された高分子化合物(以下、γ-PGA-R1/Lと称することがある)を8.8mg得た。GPC測定により、分子量7,180(PEG/PEO換算)であった。
得られた高分子化合物(γ-PGA-R1/L)について、1H-NMRを測定することによりアルギニン由来の基の含量を求め、この結果から、高分子化合物あたりのグアニジノ基の密度を算出した。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=3.20-3.05(br,0.67H),2.49-2.19(br,1H)
具体的には以下の手順で行った。
まず、下記式(6)の(*5)の2つの水素原子と、(*6)の2つの水素原子の積分値から、p/q比を算出する。(実施例6では0.33/0.67)
1つの繰り返しユニット(実施例6ではp/q=0.33/0.67から成る)に含まれるグアニジノ基のモル数は、塩基性ペプチドに含まれるアルギニンの繰り返し数とqを掛け合わせることによって、単位構造式中に含まれるグアニジノ基のモル数を算出することができる(なお、本実施例6においては、アルギニンが1個であるため、アルギニンの繰り返し数は1である)。
得られた「グアニジノ基のモル数」を、下記p/q比を有する単位構造式の分子量(便宜上の重量)で除することによって、高分子化合物のグアニジノ基の密度を算出した。結果を表3に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、γ-PGAを用いて、2個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、2個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-R2/L)を使用したことを除いては、実施例6の操作を繰り返して、2個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、γ-PGA-R2/Lと称することがある)を20.2mg得た。GPC測定により、分子量13,900(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例6と同様に算出した。結果を表3に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、γ-PGAを用いて、4個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、4個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-R4/L)を使用したことを除いては、実施例6の操作を繰り返して、4個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、γ-PGA-R4/Lと称することがある)を21.1mg得た。GPC測定により、分子量7,630(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例6と同様に算出した。結果を表3に示す。
本実施例では、主鎖高分子として、γ-PGAを用いて、1個のグリシン及び2個のアルギニンを側鎖に有する高分子化合物を調製した。
モノ-L-アルギニンに代えて、1個のグリシン及び2個のL-アルギニンからなる塩基性ペプチド(NH2-G1R2/L)を使用したことを除いては、実施例6の操作を繰り返して、1個のグリシン及び2個のアルギニンが導入された高分子化合物(以下、γ-PGA-G1R2/Lと称することがある)を29.3mg得た。GPC測定により、分子量14,000(PEG/PEO換算)であった。グアニジノ基の密度は実施例6と同様に算出した。結果を表3に示す。
前記実施例6~9で得られた高分子化合物を用いて、細胞へのFITC-OVAの取り込みを測定した。
24穴プレートの各ウエルに、チャイニーズハムスター卵巣由来細胞(CHO細胞)のHam’sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)500μLを播種し、炭酸ガスインキュベーター(37℃、5%CO2)で24時間、前培養した。上清を除去しリン酸緩衝生理食塩水500μLで2回洗浄した後、フルオレセイン標識-オボアルブミン(FITC-OVA;サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)のHam’s F12培地溶液(終濃度1μg/mL)250μLを添加した。次に、実施例6~9で得られた高分子化合物を、Ham’s F12培地溶液に溶解した溶液(終濃度5μg/mL)250μL添加して、炭酸ガスインキュベーターで2時間培養した。上清の培地溶液を除去し、リン酸緩衝生理食塩水500μLで2回洗浄した後、トリプシンEDTA溶液(Life Technologies社製)100μLを添加して、培養したCHO細胞をプレートから剥離、分散させた。次にトリパンブルー溶液400μLを添加して細胞を懸濁させ、マイクロチューブに回収した。回収した細胞懸濁液を、セルストレーナーを通過させ、フローサイトメトリーによりMFI(平均蛍光強度)を測定した。コントロールとして、γ-PGAのみを添加したもの(主鎖高分子)、4個のアルギニンからなる塩基性ペプチドのみを添加したもの(R4/L)、FITC-OVAのみを添加したもの(FITC-OVA)、細胞のみのもの(細胞)を実施した。結果を表3に示す。
細胞外のFITC-OVAはトリパンブルーにより消光して蛍光を発せず、細胞内に導入されたFITC-OVAのみが蛍光を発する。MFIは細胞1個当たりの蛍光強度の平均値を示すことから、MFIの値が大きい程、水溶性高分子化合物であるFITC-OVAが細胞内に取り込まれたことを表している。
また、フローサイトメトリー解析によりFITC-OVAの「取り込み効率」を算出した。「取り込み効率」とは、細胞のみ測定した場合の自家蛍光強度の最大値を基準とし、FITC-OVAを細胞に取り込ませた際、基準値よりも大きい細胞数の割合を測定したものである。
結果を表3に示す。
Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST(同仁化学)を用いて、細胞毒性を測定した。
96穴プレートの各ウエルにCHO細胞のHam’sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)100μLを播種し、炭酸ガスインキュベーター(37℃、5%CO2)で24時間、前培養した。実施例6~9で得られた高分子化合物をHam’s F12培地溶液に溶解した溶液(終濃度5μg/mL)を220μL、Ham’s F12培地を低コントロールウエルにHam’s F12培地を220μL、高コントロールウエルに200μL、バックグラウンドウエル(細胞のいないウエル)に220μL添加して、炭酸ガスインキュベーターで1.5時間培養した。その後、高コントロールウエルにLysis Buffer20μLを加え、炭酸ガスインキュベーター内でさらに30分間培養した。各ウエルから上清100μLを取り、測定用96穴マイクロプレートに移した。すべてのウエルにWorking Solution 100μL加え、遮光下、室温で30分間呈色反応を実施し、その後すべてのウエルにStop Solution 50μLを加えた。プレートリーダーを用いて490nmの吸光度を測定し、細胞毒性(%)を算出した。結果を表3に示す。
Claims (6)
- 分子量1000以上の高分子化合物であって、
2個以上のアルギニンを含む2~6鎖長の塩基性ペプチドを側鎖の末端に有し、そしてアルギニンに由来するグアニジノ基を0.5~20mmol/g含む前記高分子化合物。 - 前記高分子化合物の主鎖が、親水性高分子、アニオン性高分子、及び多糖誘導体からなる群から選択される1種又は2種以上の組み合わせである、請求項1に記載の高分子化合物。
- 前記塩基性ペプチドの末端が-CONH2基である、請求項1又は2に記載の高分子化合物。
- 前記塩基性ペプチドが、アルギニン及びグリシンからなる、請求項1~3のいずれか一項に記載の、高分子化合物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の高分子化合物を含む細胞への化合物導入促進剤。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の高分子化合物及び薬物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018131529 | 2018-07-11 | ||
JP2018131529 | 2018-07-11 | ||
PCT/JP2019/027455 WO2020013265A1 (ja) | 2018-07-11 | 2019-07-11 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020013265A1 JPWO2020013265A1 (ja) | 2021-08-02 |
JPWO2020013265A5 JPWO2020013265A5 (ja) | 2022-07-06 |
JP7432208B2 true JP7432208B2 (ja) | 2024-02-16 |
Family
ID=69142665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020530251A Active JP7432208B2 (ja) | 2018-07-11 | 2019-07-11 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210268113A1 (ja) |
EP (1) | EP3822292A4 (ja) |
JP (1) | JP7432208B2 (ja) |
KR (1) | KR20210031478A (ja) |
CN (1) | CN112424239B (ja) |
WO (1) | WO2020013265A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022080294A1 (ja) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | 学校法人常翔学園 | 組成物 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004261024A (ja) | 2003-02-28 | 2004-09-24 | Japan Science & Technology Agency | ペプチド修飾多糖類を用いる遺伝子治療剤 |
CN101759812A (zh) | 2009-12-28 | 2010-06-30 | 中国药科大学 | 一种新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物 |
CN102093489A (zh) | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 中国药科大学 | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 |
CN102120781A (zh) | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
CN103360531A (zh) | 2013-07-30 | 2013-10-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类侧基天然精氨酸修饰的聚(甲基)丙烯酰胺阳离子聚合物、制备方法及用途 |
JP2015512372A (ja) | 2012-03-21 | 2015-04-27 | エンジーン,インコーポレイティド | 二重に誘導体化されたキトサンナノ粒子並びにinvivoの遺伝子送達のためのその作製および使用方法 |
WO2016136708A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 学校法人常翔学園 | 膜透過性ペプチドを側鎖に有する高分子化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3144324A1 (en) * | 2006-06-02 | 2017-03-22 | Synedgen, Inc. | Chitosan-derivative compounds and methods of controlling microbial populations |
US20120135054A1 (en) * | 2009-06-29 | 2012-05-31 | Cornell University | Poly (Ester Ether Amide)s and Uses Thereof |
CN103539866A (zh) * | 2012-07-09 | 2014-01-29 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 可控性精氨酸偶联壳聚糖的制备方法 |
JP6692051B2 (ja) | 2015-02-27 | 2020-05-13 | 学校法人常翔学園 | 膜透過性ペプチド鎖を有する多糖誘導体 |
KR20160136708A (ko) | 2015-05-20 | 2016-11-30 | 정봉건 | 3d 승화전사용 잉크 및 전용 필름 |
WO2017183559A1 (ja) * | 2016-04-19 | 2017-10-26 | 学校法人神戸学院 | 薬物の経粘膜吸収促進剤 |
-
2019
- 2019-07-11 CN CN201980046537.2A patent/CN112424239B/zh active Active
- 2019-07-11 US US17/258,868 patent/US20210268113A1/en active Pending
- 2019-07-11 WO PCT/JP2019/027455 patent/WO2020013265A1/ja active Application Filing
- 2019-07-11 EP EP19833337.9A patent/EP3822292A4/en active Pending
- 2019-07-11 JP JP2020530251A patent/JP7432208B2/ja active Active
- 2019-07-11 KR KR1020217003496A patent/KR20210031478A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004261024A (ja) | 2003-02-28 | 2004-09-24 | Japan Science & Technology Agency | ペプチド修飾多糖類を用いる遺伝子治療剤 |
CN101759812A (zh) | 2009-12-28 | 2010-06-30 | 中国药科大学 | 一种新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物 |
CN102093489A (zh) | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 中国药科大学 | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 |
CN102120781A (zh) | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
JP2015512372A (ja) | 2012-03-21 | 2015-04-27 | エンジーン,インコーポレイティド | 二重に誘導体化されたキトサンナノ粒子並びにinvivoの遺伝子送達のためのその作製および使用方法 |
CN103360531A (zh) | 2013-07-30 | 2013-10-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类侧基天然精氨酸修饰的聚(甲基)丙烯酰胺阳离子聚合物、制备方法及用途 |
WO2016136708A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 学校法人常翔学園 | 膜透過性ペプチドを側鎖に有する高分子化合物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
A. MANSUR et al.,Design and Development of Polysaccharide-Doxorubicin-Peptide Bioconjugates for Dual Synergistic Effe,Bioconjugate Chemistry,米国,2018年05月23日,Vol.29,Pages 1973-2000 |
K. MOHRI et al.,Effects of the Chemical Structures of Oligoarginines Conjugated to Biocompatible Polymers as a Mucos,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,2018年04月01日,Vol.66, No.4,Pages 375-381 |
LIU W. G. et al.,A chitosan-arginine conjugate as a novel anticoagulation biomaterial,JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE,2004年,Vol. 15,Pages 1199-1203 |
MOHY ELDIN MOHAMED S. et al.,L-Arginine grafted alginate hydrogel beads: A novel pH-sensitive system for specific protein delivery,Arabian Journal of Chemistry,2014年01月15日,Vol. 8,Pages 355-365 |
XIAO B. et al.,Preparation and characterization of antimicrobial chitosan-N-arginine with different degrees of substitution,Carbohydrate Polymers,2010年07月24日,Vol. 83,Pages 144-150 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112424239B (zh) | 2023-12-05 |
WO2020013265A1 (ja) | 2020-01-16 |
JPWO2020013265A1 (ja) | 2021-08-02 |
EP3822292A4 (en) | 2022-04-06 |
CN112424239A (zh) | 2021-02-26 |
EP3822292A1 (en) | 2021-05-19 |
US20210268113A1 (en) | 2021-09-02 |
KR20210031478A (ko) | 2021-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Peptide-and saccharide-conjugated dendrimers for targeted drug delivery: a concise review | |
KR101617790B1 (ko) | 치료, 진단과 실험적 혼합물들의 운반을 위한 공학적으로 가변된 나노입자 및 치료용 관련 조성물 | |
JP5784142B2 (ja) | ヒアルロン酸−タンパク質コンジュゲート及びその製造方法 | |
JP7244582B2 (ja) | 二重誘導体化キトサンナノ粒子、並びに生体内での遺伝子導入のためのその製造、及び使用方法 | |
JP5856069B2 (ja) | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
EA032034B1 (ru) | Наночастицы двукратно дериватизованного хитозана и способы их получения и применения для переноса генов in vivo | |
JPH07508727A (ja) | 生体分子と結合したポリオキシメチレン−オキシエチレン共重合体 | |
EA016911B1 (ru) | Полиглутаминовые кислоты, функционализированные катионными и гидрофобными группами, и их применения, в частности терапевтические применения | |
KR20090013179A (ko) | 이관능화된 다당류 | |
JP2022058911A (ja) | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 | |
WO2011012850A9 (en) | Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins | |
KR20110020779A (ko) | 도세탁셀 고분자 유도체 및 그 제조 방법 및 그 용도 | |
CN102905730A (zh) | 两性离子聚合物生物缀合物以及相关的方法 | |
KR0184858B1 (ko) | 폴리믹신 복합체 | |
JP7432208B2 (ja) | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 | |
JP6692051B2 (ja) | 膜透過性ペプチド鎖を有する多糖誘導体 | |
WO2016136708A1 (ja) | 膜透過性ペプチドを側鎖に有する高分子化合物 | |
JP5281358B2 (ja) | 高分子、経上皮吸収促進剤、及び医薬用製剤 | |
EP4230223A1 (en) | Composition | |
WO2023149528A1 (ja) | 新規ブロックコポリマーを含む高分子ミセル | |
US20240207306A1 (en) | Composition controlling pharmacokinetics in the body | |
JP2024532289A (ja) | 非免疫原性高密度poegmaコンジュゲート | |
KR20200047350A (ko) | 히알루론산 말단의 알데하이드 그룹을 이용하여 제조한 약물 접합체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220628 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230711 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240123 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7432208 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |