CN101759812A - 一种新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域,确切地说它是新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途。本发明的有益成果在于提供了一组结构较为简单、合成相对容易、具有携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障作用的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,确切地说它是新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来,一些具有细胞膜穿透能力的多肽例如TAT peptide、MPG、PEP-1、penetratin、octaarginine等逐渐成为关注的焦点,它们可高效穿过细胞膜而细胞膜却完好无损。这些天然的或人工合成的多肽能够携带各种分子或纳米载体进入各种细胞膜,被称之为穿膜肽。研究发现,虽然各种穿膜肽的结构相差很远,不同类型的穿膜肽并没有共同的氨基酸序列,但综合分析,它们均具有以下两个共同的特性:(1)带正电荷。CPPs一般都富含碱性氨基酸一精氨酸(Arg)或赖氨酸(Lys),含量从17%~100%不等,因此在正常生理pH下带有较强的正电荷。(2)具有双亲性。很多穿膜肽结构中都带有亲水性和疏水性多肽区域,疏水区域有助于肽段与胞膜的相互作用及其与蛋白质的疏水性作用,而亲水区域则是增强跨膜转运的必需部分。穿膜肽可以通过共价键或非共价键偶合等方式携带各种分子或载体透过细胞膜,已经实验证实的有化学药物、基因、多肽、蛋白质、纳米颗粒和脂质体等,目前穿膜肽促进生物大分子口服和透皮吸收、促进基因转染、促进药物或载体透过血脑屏障的研究较多。
尽管穿膜肽在携带生理活性物质穿透各种细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障方面已经展现了广阔的应用潜力,但是穿膜肽由于结构复杂,制备、提纯、大量生产非常困难,限制了穿膜肽的应用。
壳聚糖是生物可降解的天然来源的聚合物,具有良好的生物相容性,且来源广泛,价格低廉。壳聚糖分子链上带有大量活性氨基和羟基,易于化学修饰而改善其生物、化学性质,壳聚糖的化学改性是目前国内外研究非常活跃的一个领域,其衍生物已经被广泛应用于医药、食品、化工、环保等领域。但具有仿穿膜肽结构并能够携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障的壳聚糖衍生物目前基本还没有报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:借鉴和模仿穿膜肽的结构,采用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料,采用带正电荷的精氨酸和疏水性氨基酸对其进行化学结构修饰,使其形成具有带正电荷并具有两亲性的可生物降解的聚合物分子,以适合于携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障。
本发明的另一个目的是提供仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的制备方法。
本发明的还有一个目的是提供上述仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的在携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障方面的应用。
本发明的目的可以通过下列技术措施来实现:
本发明所述的新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物,其特征在于壳聚糖骨架上的2位氨基分别引入精氨酸和疏水性氨基酸,其结构特征是:
结构式中R为疏水性氨基酸,k、m、n为大于零的整数,n>k≥m。
该壳聚糖衍生物中壳聚糖的分子量是3000-200000D,壳聚糖脱乙酰度大于80%,精氨酸取代度在5%-50%之间,疏水性氨基酸取代度在5%-50%之间。
本发明所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物,其特征在于所述的精氨酸是精氨酸以及它的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物;疏水性氨基酸选自下列物质中的一种或多种:色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸中以及它们的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。
本发明所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的制备方法,其特征在于包括下列步骤:
将壳聚糖分散于适当的溶剂中,加入氨基保护的精氨酸、缩合剂等,室温搅拌24-48h,再加入氨基保护的疏水性氨基酸、缩合剂等,室温搅拌24-48h,加入脱保护剂,室温搅拌24-48h,透析或者超滤,经过冷冻干燥或真空干燥或微波干燥或喷雾干燥,即制备得到仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物;或者氨基保护的精氨酸和氨基保护的疏水性氨基酸的取代反应顺序前后颠倒;或者氨基保护的精氨酸和氨基保护的疏水性氨基酸同时取代。
根据上述的制备方法,用于分散壳聚糖的溶剂并无特殊限制,只要有适当的溶解度即可。适合的溶剂实例包括稀盐酸、醋酸溶液、甲醇、异丙醇、无水乙醇、含一定量水的乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。这些溶剂可能单独使用或两种或多种溶剂联合使用,优选稀盐酸、醋酸溶液、甲醇、异丙醇。
根据上述的制备方法,氨基保护的精氨酸、氨基保护的的疏水性氨基酸其氨基保护方法并无特殊限制,芴甲氧羰酰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)、2-联苯基-2-丙氧羰基(2-biphenyl-2-propoxycarbonyl)、邻苯二甲酰亚胺基(phthaloyl)、对甲苯磺酰基(p-toluenesulfonyl)、三苯甲基(triphenylmethyl)、甲酰基(formyl)、三氟乙酰基(trifluoroacetyl)等均在本发明的保护范围内。
根据上述的制备方法,精氨酸和疏水性氨基酸的侧链必要时也可采用适当的基团进行保护。
根据上述的制备方法,本发明所述的缩合剂是指能使壳聚糖的氨基和氨基酸的羧基发生缩合反应生成酰胺键的试剂,包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯等,这些试剂可以单独使用或两种或多种联合使用,优选NHS和EDC。
根据上述的制备方法,本发明所述的脱保护剂是指能将精氨酸和疏水性氨基酸的氨基或侧链保护基团脱去的试剂,包括三氟乙酸、HF、HCl/乙酸乙酯、HCl/1,4二氧六环、哌啶-二氯甲烷、哌啶-DMF等,这些试剂可以单独使用或两种或多种联合使用。
本发明所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物,其用途在于所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物能够携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障,含有本发明所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的药物组合物都在本发明的保护范围之内,仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物作为口服难吸收药物胃肠道吸收促进剂的应用在本发明的保护范围之内,采用仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物促进胰岛素和阿德福韦的口服胃肠道吸收在本发明的保护范围之内。
本发明的有益成果在于提供了一组结构较为简单、合成相对容易、具有携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障作用的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物。我们在实验中惊奇的发现仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物可以自由穿过细胞膜,并能显著改善胰岛素和阿德福韦的口服胃肠道吸收。
以下通过非限定性实施例进一步详细说明本发明,本发明的保护范围,不局限于此。具体实施方式:
实施例1
精氨酸和苯丙氨酸修饰的壳聚糖(N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖)的制备
取壳聚糖(Mw20000)(2g)溶于(150ml)2%的醋酸溶液中,搅拌直至完全溶解,大约24h,加入一定量的经BOC酸酐保护的精氨酸(0.98g)、BOC酸酐保护的苯丙氨酸(1.25g)、NHS(1.35g)和EDC(5.58g),搅拌48h,加入2ml的三氟乙酸,室温搅拌24h,透析袋(MWCO 3500)透析,冷冻干燥,干燥后,得到可溶于水的淡黄色粉末2.2g。
FTIR:1615.97(精氨酸胍基),1526.23,1563.58(精氨酸和苯丙氨酸形成的酰胺键),3086.12,1532.31,701.59(苯丙氨酸的苯环)。
元素分析法结合核磁共振法测得其精氨酸取代度为18%,苯丙氨酸的取代度为17%。
实施例2
N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖的穿膜能力实验
与壳聚糖(Mw20000)对比,说明N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖的穿膜能力;N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖为本实验室按照实施例1制备,壳聚糖与N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖均标记FITC荧光素。
ECV-304培养于RPMI 1640培养基中,含10%的小牛血清、各100mg/L的氨苄青霉素和链霉素。在37℃,5%CO2,完全饱和湿度下正常培养,每3d传代一次。
取九十六孔板,加入盖玻片,接种ECV-304细胞,密度为2×105个/孔,培养过夜,在细胞贴壁后,更换新鲜培养液,30min后,去掉培养液,更换含有相同浓度的壳聚糖或N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖的1640培养基(无血清,无双抗)1mL。细胞孵化一定时间后,去掉培养液,细胞用PBS洗3次,用3.7%的多聚甲醛固定液(PBS配制)在室温下固定细胞5min,再用PBS洗3次。50%的甘油(PBS配制)封片后,在荧光显微镜下观察。采用Image-Pro Plus(Version4.5for WindowsTM)来分析细胞荧光强度。
结果:N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖组的荧光强度是壳聚糖组的695倍,说明N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖具有显著的穿膜能力。
实施例3
N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖促进胰岛素胃肠道吸收的实验
胰岛素-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液的制备:10mg胰岛素(效价为29.5IU/mg,下同)用少量稀盐酸溶解,加入10mg按照实施例1制备的N-精氨酸-N-苯丙氨酸,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至50mL。
灌胃给药的胰岛素溶液的制备:10mg胰岛素用少量稀盐酸溶解,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至50mL。
皮下注射的胰岛素溶液的制备:10mg胰岛素用少量稀盐酸溶解,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至250mL。
将SD糖尿病大鼠随机分成3组,每组6只,给药前禁食12h,第一组为胰岛素对照组,灌胃给予胰岛素溶液(剂量为50IU/Kg);第二组为N-精氨酸-N-苯丙氨酸组,灌胃给予胰岛素-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液(剂量为50IU/Kg);第三组为皮下注射组,皮下注射胰岛素溶液(剂量为2IU/Kg)。于给药后0,0.5,1,2,3,4,5,6小时于眼角静脉丛取血,血糖仪(稳捷基础倍加型,美国强生公司)测定血糖含量,计算胰岛素的相对药理学生物利用度。
结果:N-精氨酸-N-苯丙氨酸组胰岛素的口服相对药理学生物利用度为21.7±5.5%,胰岛素对照组胰岛素的口服相对药理学生物利用度为0,说明N-精氨酸-N-苯丙氨酸能够显著促进胰岛素的口服吸收。
实施例4
N-精氨酸-N-苯丙氨酸壳聚糖促进阿德福韦胃肠道吸收的实验
阿德福韦-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液的制备:10mg阿德福韦用少量稀盐酸溶解,加入10mg按照实施例1制备的N-精氨酸-N-苯丙氨酸,用0.1mol/L的NaOH调节pH至5.0,用pH5.0的缓冲液定容至10mL。
阿德福韦溶液的制备:10mg阿德福韦用少量稀盐酸溶解,,用0.1mol/L的NaOH调节pH至5.0,用pH5.0的缓冲液定容至10mL。
将SD大鼠随机分成3组,每组6只,给药前禁食12h,第一组为阿德福韦对照组,灌胃给予阿德福韦溶液(剂量为1mg阿德福韦/Kg);第二组为N-精氨酸-N-苯丙氨酸组,灌胃给予阿德福韦-N-精氨酸-N-苯丙氨酸溶液(剂量为1mg阿德福韦/Kg);第三组为静脉注射组,尾静脉注射阿德福韦溶液(剂量为1mg阿德福韦/Kg)。于给药后0,0.5,1,2,4,6,8,12,24小时于眼角静脉丛取血,血样处理后用经可靠性确证的LC-MS方法分析血浆中阿德福韦的浓度,计算阿德福韦的口服生物利用度。
结果:N-精氨酸-N-苯丙氨酸组的阿德福韦的口服生物利用度为38.3±7.1%,阿德福韦对照组的口服生物利用度为2.2±0.6%,说明N-精氨酸-N-苯丙氨酸能够显著促进阿德福韦的口服吸收。
实施例5
精氨酸和亮氨酸修饰的壳聚糖(N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖)的制备
取壳聚糖(Mw5000)(2g)溶于(100ml)2%的醋酸溶液中,搅拌直至完全溶解,大约24h,加入一定量的经BOC酸酐保护的精氨酸(0.95g)、BOC酸酐保护的亮氨酸(1.33g)、NHS(1.27g)和EDC(4.536g),搅拌48h,加入2ml的三氟乙酸,室温搅拌24h,透析袋(MWCO 3500)透析,冷冻干燥,干燥后,得到可溶于水的淡黄色粉末2.1g。
元素分析法结合核磁共振法测得其精氨酸取代度为21%,亮氨酸的取代度为22%。
实施例6
N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖的穿膜能力实验
与壳聚糖(Mw5000)对比,说明N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖的穿膜能力;N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖为本实验室按照实施例5制备,壳聚糖与N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖均标记FITC荧光素。
ECV-304培养于RPMI 1640培养基中,含10%的小牛血清、各100mg/L的氨苄青霉素和链霉素。在37℃,5%CO2,完全饱和湿度下正常培养,每3d传代一次。
取九十六孔板,加入盖玻片,接种ECV-304细胞,密度为2×105个/孔,培养过夜,在细胞贴壁后,更换新鲜培养液,30min后,去掉培养液,更换含有相同浓度的壳聚糖或N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖的1640培养基(无血清,无双抗)1mL。细胞孵化一定时间后,去掉培养液,细胞用PBS洗3次,用3.7%的多聚甲醛固定液(PBS配制)在室温下固定细胞5min,再用PBS洗3次。50%的甘油(PBS配制)封片后,在荧光显微镜下观察。采用Image-Pro Plus(Version 4.5for WindowsTM)来分析细胞荧光强度。
结果:N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖组的荧光强度是壳聚糖组的562倍,说明N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖具有显著的穿膜能力。
实施例7
N-精氨酸-N-亮氨酸壳聚糖促进胰岛素胃肠道吸收的实验
胰岛素-N-精氨酸-N-亮氨酸溶液的制备:10mg胰岛素(效价为29.5IU/mg,下同)用少量稀盐酸溶解,加入10mg按照实施例5制备的N-精氨酸-N-亮氨酸,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至50mL。
灌胃给药的胰岛素溶液的制备:10mg胰岛素用少量稀盐酸溶解,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至50mL。
皮下注射的胰岛素溶液的制备:10mg胰岛素用少量稀盐酸溶解,用0.1mol/L的NaOH调节pH至7.4,用pH7.4的PBS缓冲液定容至250mL。
将SD糖尿病大鼠随机分成3组,每组6只,给药前禁食12h,第一组为胰岛素对照组,灌胃给予胰岛素溶液(剂量为50IU/Kg);第二组为N-精氨酸-N-亮氨酸组,灌胃给予胰岛素-N-精氨酸-N-亮氨酸溶液(剂量为50IU/Kg);第三组为皮下注射组,皮下注射胰岛素溶液(剂量为2IU/Kg)。于给药后0,0.5,1,2,3,4,5,6小时于眼角静脉丛取血,血糖仪(稳捷基础倍加型,美国强生公司)测定血糖含量,计算胰岛素的相对药理学生物利用度。
结果:N-精氨酸-N-亮氨酸组的胰岛素的口服相对药理学生物利用度为17.9±3.9%,胰岛素对照组的胰岛素的口服相对药理学生物利用度为0,说明N-精氨酸-N-亮氨酸能够显著促进胰岛素的口服吸收。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物,其特征在于所述的精氨酸是精氨酸以及它的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物;疏水性氨基酸选自下列物质中的一种或多种:色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸中以及它们的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。
3.根据权利要求2所述的疏水性氨基酸,其特征在于所述的疏水性氨基酸是色氨酸以及它的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。
4.根据权利要求2所述的疏水性氨基酸,其特征在于所述的疏水性氨基酸是组氨酸以及它的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。
5.根据权利要求2所述的疏水性氨基酸,其特征在于所述的疏水性氨基酸是苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和丙氨酸以及它们的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。
6.根据权利要求1所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的制备方法,其特征在于包括下列步骤:
将壳聚糖分散于适当的溶剂中,加入氨基保护的精氨酸、缩合剂等,室温搅拌24-48h,再加入氨基保护的疏水性氨基酸、缩合剂等,室温搅拌24-48h,加入脱保护剂,室温搅拌24-48h,透析或者超滤,经过冷冻干燥或真空干燥或微波干燥或喷雾干燥,即制备得到仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物;或者氨基保护的精氨酸和氨基保护的疏水性氨基酸的取代反应顺序前后颠倒;或者氨基保护的精氨酸和氨基保护的疏水性氨基酸同时取代。
7.根据权利要求1所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物,其用途在于所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物能够携带或促进生理活性物质穿透各种生物的细胞、粘膜、消化道、皮肤、血脑屏障和其它生理屏障。
8.根据权利要求7所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的用途,其特征在于是一种含有权利要求1-6所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的药物组合物。
9.根据权利要求7-8所述的仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物的用途,其特征在于是仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物作为口服难吸收药物的胃肠道吸收促进剂的应用。
10.根据权利要求9所述的口服难吸收药物,其特征在于是胰岛素和阿德福韦。
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102093489A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 中国药科大学 | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 |
CN102120781A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
CN102321158A (zh) * | 2011-08-23 | 2012-01-18 | 常州德健生物科技有限公司 | 阻止细胞dna合成抑制细胞增殖的多肽及用途 |
CN104395391A (zh) * | 2012-03-21 | 2015-03-04 | 恩根尼公司 | 双重衍生化的壳聚糖纳米粒子以及制造和使用其用于体内基因转移的方法 |
CN106132978A (zh) * | 2014-02-19 | 2016-11-16 | 波兰科学院生物化学与生物物理研究所 | 一种生物聚合物衍生物的合成方法,该生物聚合物衍生物及其用途 |
CN106474486A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-08 | 浙江大学 | 一种聚合物胶束及其应用 |
CN108191994A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-22 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种具有选择抑菌特性的壳聚糖衍生物及其制备方法 |
CN108239181A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种壳聚糖衍生物r6h6-cs、其制备方法及应用 |
WO2020013265A1 (ja) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
CN113318234A (zh) * | 2021-06-11 | 2021-08-31 | 盐城师范学院 | 一种精氨酸和熊果酸修饰的壳聚糖纳米递药载体及其制备方法和应用 |
CN113559324A (zh) * | 2021-07-08 | 2021-10-29 | 上海叮铃铃信息技术有限公司 | 纳米复配液在软骨细胞自体修复及再生医学美学中的应用 |
-
2009
- 2009-12-28 CN CN200910264548A patent/CN101759812A/zh active Pending
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102093489A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 中国药科大学 | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 |
CN102120781A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
CN102120781B (zh) * | 2011-03-16 | 2013-07-17 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
CN102321158A (zh) * | 2011-08-23 | 2012-01-18 | 常州德健生物科技有限公司 | 阻止细胞dna合成抑制细胞增殖的多肽及用途 |
CN104395391A (zh) * | 2012-03-21 | 2015-03-04 | 恩根尼公司 | 双重衍生化的壳聚糖纳米粒子以及制造和使用其用于体内基因转移的方法 |
CN106132978A (zh) * | 2014-02-19 | 2016-11-16 | 波兰科学院生物化学与生物物理研究所 | 一种生物聚合物衍生物的合成方法,该生物聚合物衍生物及其用途 |
CN106474486A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-08 | 浙江大学 | 一种聚合物胶束及其应用 |
CN106474486B (zh) * | 2016-10-17 | 2019-10-01 | 浙江大学 | 一种聚合物胶束及其应用 |
CN108239181A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种壳聚糖衍生物r6h6-cs、其制备方法及应用 |
CN108191994A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-22 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种具有选择抑菌特性的壳聚糖衍生物及其制备方法 |
WO2020013265A1 (ja) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
CN112424239A (zh) * | 2018-07-11 | 2021-02-26 | 学校法人常翔学园 | 高分子化合物及使用了该高分子化合物的细胞内化合物导入促进剂 |
EP3822292A4 (en) * | 2018-07-11 | 2022-04-06 | Josho Gakuen Educational Foundation | POLYMER COMPOUND AND PROMOTER FOR INTRODUCING A COMPOUND INTO CELLS USING THEREOF |
CN112424239B (zh) * | 2018-07-11 | 2023-12-05 | 学校法人常翔学园 | 高分子化合物及使用了该高分子化合物的细胞内化合物导入促进剂 |
JP7432208B2 (ja) | 2018-07-11 | 2024-02-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
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