CN101412747A - 新型穿膜肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是一组新型穿膜肽，其特征是：具有细胞膜穿透能力；每个肽由三部分组成：可以表示为X－Y－Z，X代表6－9个连续的精氨酸残基组成的碱性氨基酸簇，Y代表0－1个谷氨酸残基，Z代表1－2个色氨酸残基，碱性氨基酸簇既可以位于C端，也可位于N端。穿膜肽的用途在于参与携带生理活性物质或检测试剂穿透细胞膜。
Description
技术领域：
本发明属于生物医药领域，确切地说它是新型穿膜肽及其用途。
背景技术：
近年来，一些具有细胞膜穿透能力的多肽例如TAT、MPG、PEP-1、penetratin、寡聚精氨酸、寡聚赖氨酸等逐渐成为关注的焦点，它们可穿过细胞膜而细胞膜却完好无损。这些天然的或人工合成的多肽具有水溶性、低裂解性并通过非吞噬作用进入各种细胞膜，称之为穿膜肽(cell—permeable peptides，CPP)，穿膜肽最早发现于全链蛋白质的跨膜转运，故又称蛋白转导域(protein transduction domain，PTD)。穿膜肽对生物大分子的转运效率非常高，不耗能，穿膜肽的穿膜机制目前还不完全清楚，但是这些穿膜肽在穿膜效率上非常相近，它们共同的特点是氨基酸序列对其穿膜功能非常重要。在穿膜肽的毒性情况方面，寡聚精氨酸、寡聚赖氨酸等没有发现有任何毒性或不良反应；MAP、transportan 10、penetratin等对细胞膜有轻微毒性；而TAT、pAntp(43-58)，pTAT(48-60)、pVEC(615-632)等对细胞膜基本无毒性。穿膜肽可以通过共价键或非共价键偶合等方式携带各种生物大分子透过细胞膜，已经实验证实的这些生物大分子有基因、多肽、蛋白质、纳米颗粒和脂质体等。(lain Prochiantz.Protein andpeptide transduction，twenty years later a happy birthday[J].Adv Drug Deliv Rev，2008 Mar 1；60(4-5)：448-51.)
在已有的穿膜肽转运研究中，天然穿膜肽及其衍生的人工合成肽在携带外源大分子进入细胞时必须与目的大分子以共价键相连。相比较而言，人工合成的MPG、PEP-1等两亲性穿膜肽能够以非共价键携带蛋白质透过细胞膜，但这些穿膜肽由于结构复杂，合成、提纯、大量生产非常困难。
发明内容：
本发明的目的旨在提供新型穿膜肽及其用途。
本发明所述的新型穿膜肽，其特征是：具有细胞膜穿透能力；每个肽由三部分组成：可以表示为X—Y—Z，X代表6-9个连续的精氨酸残基组成的碱性氨基酸簇，Y代表0-1个谷氨酸残基，Z代表1-2个色氨酸残基，碱性氨基酸簇既可以位于C端，也可位于N端。
本发明所述的穿膜肽的各种药用盐如盐酸盐、柠檬酸盐等在本发明的保护范围之内。
本发明所述的穿膜肽中的任何一个或多个直至全部氨基酸残基可以被其对应体D型氨基酸取代，取代后的多肽序列在本发明的保护范围之内。
本发明所述的穿膜肽可以采用固相多肽合成法或液相多肽合成法进行合成。
本发明所述的穿膜肽的用途在于参与携带生理活性物质或检测试剂穿透细胞膜。生理活性物质包括生物技术药物、化学药物、中药、DNA、RNA、siRNA、miRNA、正RNA、反义RNA、疫苗、寡糖、多糖等。检测试剂包括各种用于生物体内检查的试剂。
含有本发明所述的穿膜肽的药物组合物都在本发明的保护范围之内，含有本发明所述的穿膜肽的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
含有本发明所述的穿膜肽的胰岛素制剂在本发明的保护范围之内。在pH6-10的条件下，本发明所述的穿膜肽荷正电，可以和荷负电的胰岛素在适当的溶剂中通过电荷作用形成复合物，复合物可以进一步制备成各种制剂，其口服肠溶制剂等都在本发明的保护范围之内。
本发明的有益成果在于提供了一组结构较为简单、合成相对容易、穿膜效率较高的新型穿膜肽。
以下通过非限定性实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
以RRRRRREW(R在C端)为例，说明采用固相法合成多肽的方法
在50mL侧面带支管、支管带有砂板滤芯的圆底烧瓶内加入1g Rinkamide-MBHA树脂(0.74mmolN/g)，加20mL DMF溶胀10分钟，抽滤去掉溶剂。然后加入20mL20％哌啶/DMF溶液，搅拌30分钟，抽滤。用DMF洗涤树脂6次，抽滤去掉溶剂。向反应瓶中加入1.44g(2.22mmol)Fmoc-Arg(Pbf)-OH(Pbf为2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)、0.46g(2.22mmol)二环己基碳二亚胺和0.30g(2.22mmol)}HOBt(1-羟基苯并三唑)和20mLDMF，室温下搅拌进行缩合反应。反应2小时后取少量树脂进行茚三酮显色试验，结果表明缩合反应已完全。抽滤，用DMF洗涤树脂6次，抽滤去掉溶剂。C端的第一个(保护的)氨基酸已联接于树脂上。后面接着联接由C端起的第二个至最后一个(保护的)氨基酸，反应步骤重复上面的操作，即从用20％哌啶/DMF溶液脱保护开始，到茚三酮显色试验后用DMF洗涤止。如果茚二酮显色试验表明缩合未完全，则可延长缩合时间直至完全。所有氨基酸的α-氨基都用Fmoc保护，氨基酸依次为：Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OBut)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH。最后树脂用甲醇洗涤三次，真空干燥。
将上述己接肽的树脂加入到50mL圆底烧瓶中，加入15ml试剂K(TFA/苯甲硫醚/EDT/苯酚/水＝87.5/5/2.5/2.5/2.5(v/v))，室温下搅拌3小时。过滤，收集滤液。用三氟乙酸洗三次树脂。合并滤液，将滤液旋蒸除去大部分的三氟乙酸，加入体积为8-10倍的乙醚沉淀多肽，放入冰箱中过夜。离心，除去乙醚，真空干燥，得到RRRRRREW粗肽。
将100mg上述的RRRRRREW粗肽溶于2ml纯水中，用制备型反相HPLC纯化，收集保留主峰，收集液经旋转蒸发浓缩，然后冷冻干燥得RRRRRREW纯肽。纯肽的质谱表明，其分子量为1270，与计算值相符。
实施例2
以RRRRRREW(R在C端)、RRRRRREW(R在N端)、RRRRRREWW(R在C端)、RRRRRREWW(R在N端)、RRRRRRW(R在C端)、RRRRRRW(R在N端)为例与经典穿膜肽RRRRRRRRR比较，说明本发明合成多肽的穿膜活性。
RRRRRREW、RRRRRREWW、RRRRRRW为本实验室采用固相法合成，RRRRRRRRR购自AnaSpec公司；N端均标记FITC荧光素。
ECV—304培养于RPMI 1640培养基中，含10％的小牛血清、各100mg/L的氨苄青霉素和链霉素。在37℃，5％ CO2，完全饱和湿度下正常培养，每3d传代一次。
取六孔板，加入盖玻片，接种ECV—304细胞，密度为2×105个/孔，培养过夜，在细胞贴壁后，更换新鲜培养液，30min后，去掉培养液，更换含有一定浓度穿膜肽的1640培养基(无血清，无双抗)1mL。细胞与肽段孵化一定时间后，去掉培养液，细胞用PBS洗3次，用3.7％的多聚甲醛固定液(PBS配制)在室温下固定细胞5min，再用PBS洗3次。50％的甘油(PBS配制)封片后，在荧光显微镜下观察。采用Image—Pro Plus(Version 4.5 for WindowsTM)来分析细胞荧光强度。
结果：RRRRRREW(R在C端)、RRRRRREW(R在N端)、RRRRRREWW(R在C端)、RRRRRREWW(R在N端)、RRRRRRW(R在C端)、RRRRRRW(R在N端)、RRRRRRRRR均能有效进入细胞，RRRRRREWW(R在C端)、RRRRRREWW(R在N端)进入细胞最多，其次是RRRRRREW(R在C端)、RRRRRREW(R在N端)、RRRRRRW(R在C端)、RRRRRRW(R在N端)，RRRRRRRRR进入细胞的最少。
实施例3
RRRRRREWW(R在C端)递送的胰岛素肠溶给药系统
10mg胰岛素(效价为29.3IU/mg，下同)用少量稀盐酸溶解，加入2mL PBS缓冲液，冷冻干燥，加入适量稀释剂，分装入大鼠用肠溶胶囊。
100mg RRRRRREWW加入2mL PBS缓冲液中，冷冻干燥，分装入大鼠用肠溶胶囊。
10mg胰岛素用少量稀盐酸溶解，加入2mL PBS缓冲液和100mg RRRRRREWW，冷冻干燥，分装入大鼠用肠溶胶囊。
将SD糖尿病大鼠随即分成3组，每组6只，给药前禁食12h，第一组为胰岛素对照组，口服给予胰岛素肠溶胶囊(剂量为20IU/Kg)；第二组为RRRRRREW对照组，口服给予RRRRRREWW肠溶胶囊(剂量为20mg/Kg)；第三组RRRRRREWW递送的胰岛素肠溶胶囊组(剂量为20IU/Kg)。于给药后0，0.5，1，2，3，4，5，6小时于眼角静脉丛取血，血糖仪(稳捷基础倍加型，美国强生公司)测定血糖含量。各组的降糖效应如图1所示，实验表明RRRRRREWW递送的胰岛素肠溶胶囊有显著的降血糖作用，胰岛素对照组和RRRRRREW对照组均无降血糖作用。
附图说明：图1是糖尿病大鼠口服RRRRRREWW递送的胰岛素肠溶胶囊降糖效应曲线图。
序列表
<110>中国药科大学
<120>新型穿膜肽及其用途
<160>32
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>1
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>2
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>3
<210>4
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>4
<210>5
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>5
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<211>9
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<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
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<213>人工序列
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<223>穿膜肽
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<213>人工序列
<220>
<223>穿膜肽
<400>32
Claims (10)
1.一组新型穿膜肽，其特征是：具有细胞膜穿透能力；每个肽由三部分组成：可以表示为X—Y—Z，X代表6-9个连续的精氨酸残基组成的碱性氨基酸簇，Y代表0-1个谷氨酸残基，Z代表1-2个色氨酸残基，碱性氨基酸簇既可以位于C端，也可位于N端。
2.根据权利要求1所述的穿膜肽，其特征是：根据权利要求1所述的穿膜肽的药用盐类。
3.根据权利要求1所述的穿膜肽，其特征在于所述的穿膜肽中的任何一个或多个直至全部氨基酸残基可以被其对应体D型氨基酸取代。
4.根据权利要求1所述的穿膜肽，其特征在于穿膜肽具有序列表中所列的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的穿膜肽，其可以采用固相多肽合成法或液相多肽合成法进行合成。
6.权利要求1—4所述的穿膜肽的用途，其特征在于所述的穿膜肽参与携带生理活性物质或检测试剂穿透细胞膜。
7.根据权利要求1—4所述的穿膜肽的用途，其特征在于是一种含有权利要求1-4所述的穿膜肽的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂、干粉吸入剂及各种微粒给药系统。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，是含有权利要求1-4所述的穿膜肽的胰岛素制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，是含有权利要求1-4所述的穿膜肽的胰岛素的口服肠溶制剂。
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| CN101412747B (zh) | 2011-04-20 |
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Granted publication date: 20110420 Termination date: 20121021 |