JP7431838B2 - 放射性同位元素が標識された光架橋性ハイドロゲル及びその製造方法 - Google Patents
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Description
本発明は、放射性同位元素が標識された光架橋性ハイドロゲル及びその製造方法に関する。
癌は、現在までも人類が直面している最も致命的な疾病の１つであって、早期診断と治療法とに多くの発展を遂げたが、依然として癌は、全世界の死亡原因の３０％を占める。癌を治療する方法の１つである化学療法は、大衆的に使われるが、薬物の濃度を調節しにくく、腫瘍部位への低い標的化能力という限界を有する。外部放射線療法は、機器を通じて体内に放射線を誘導し、腫瘍細胞を破壊する方法で相対的によく制御され、調節される治療法であるが、腫瘍に隣接した正常組織の非特異的破壊、イオンビームの経路での不良、浸透する組織に対する高い放射線量の必要性など問題点が依然として残っている。対照的に、内部放射線療法は、外科的手術と外部放射線療法とに比べて簡便であり、患者の苦痛を最小化させる。９０Ｙ、６７Ｃｕ、１８８Ｒｅ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉなどと放射性元素が含まれた溶液を静脈注射して腫瘍細胞の破壊を誘導してきた。
ヨード（Ｉｏｄｉｎｅ）放射性同位元素は、放射線イオン化の効果で甲状腺組織に蓄積されて癌細胞の細胞死と壊死とを誘発する内部放射線治療剤である。しかし、体内注入後、迅速に全身に広がって所望しない臓器や正常組織に損傷を与える副作用がある。それを解決するために、ヨウ素を高分子に標識するか、担持して、留まる時間を高めるか、所望の部位にターゲティング（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）する効果を収めた。しかし、生体適合性が低い伝達体（ｃａｒｒｉｅｒ）を使用するか、製造時間が長くて効率を落とし、所望の部位に効果的に留まりが低かった。両親媒性高分子であるポリＬ－乳酸（ｐｏｌｙ Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ、ＰＬＬＡ）に１３１Ｉを標識したナノ粒子は、腫瘍組織に移動したが、標的器官を除いた器官での放射線の検出によって、局所的な伝達には難しい点がある。また、抗ガン治療剤であるドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）を内包する１３１Ｉが標識されたキトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）マイクロハイドロゲルは、局所的に注入部位で保持しているが、マイクロハイドロゲルを製作する過程が複雑であって、臨床に適用するのに難点がある。
前記問題点を解決するために、本発明は、光架橋性化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、前記化合物またはその塩を含有する放射線治療用光架橋性ハイドロゲル及びその製造方法を提供する。
また、本発明は、前記ハイドロゲルを含有する放射線治療用、放射線診断イメージング用または抗ガン治療用薬学組成物を提供する。
本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記化学式１で表され、
前記化学式１において、
Ｘは、光架橋が可能なアクリレート（ａｃｒｙｌａｔｅ）、メタクリレート（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、グリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、及びビニルエステル（ｖｉｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）からなる群から選択され、
Ｙは、ＯＨであるか、下記化学式２であり、
前記化学式１または前記化学式２において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一または異なり、水素、１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）、フラン（ｆｕｒａｎ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、インドール（ｉｎｄｏｌｅ）、及び３，４－ジヒドロキシフェニル（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）からなる群から選択され、ｍ１及びｍ２は、０～２の整数であり、ｎは、２０～４，０００である。
本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、放射性同位元素が標識される。
本発明による放射線治療用光架橋性ハイドロゲルは、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有することができる。
本発明による放射線治療用薬学組成物は、前記ハイドロゲルを有効成分として含有することができる。
本発明による放射線診断イメージング用組成物は、前記ハイドロゲルを有効成分として含有することができる。
本発明による抗ガン治療用薬学組成物は、前記ハイドロゲル及び抗ガン剤を含みうる。
本発明による放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法は、光架橋性化合物を製造する段階；前記製造された光架橋性化合物を光開始剤溶液に溶解させた後、微小流体デバイスのインレット（ｉｎｌｅｔ）に注入する段階；前記微小流体デバイスのアウトレット（ｏｕｔｌｅｔ）に界面活性剤を含有したオイルを注入する段階；遠心分離を用いてマイクロドロップレット（ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔｓ）を形成する段階；及び前記形成されたマイクロドロップレットを抽出して光架橋させた後、洗浄してマイクロゲルを形成する段階；を含みうる。
本発明によるハイドロゲルは、ヒアルロン酸に光架橋的性質を付与し、放射性核種を標識したマイクロサイズのハイドロゲルであって、放射線治療が必要な局所的部位に留まりに優れて、周辺組織の損傷を最小化しながら治療することができる。それによって、前記ハイドロゲルは、放射線治療用薬学組成物、放射線診断イメージング用組成物として用いられる。また、抗ガン剤と併用して抗ガン治療用薬学組成物として利用できて、効果的に癌を治療することができる。
本発明によるハイドロゲルは、生分解性、生体適合性に優れたヒアルロン酸を用いて免疫拒絶反応がほとんどなくて、安全な治療組成物として使われる。
本発明によるハイドロゲルは、携帯用微小流体システムを用いて現場で即時迅速かつ簡便に製造して使用することができ、これを通じて放射線治療の効果を極大化することができる。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明者らは、生分解性及び生体適合性に優れたヒアルロン酸に光架橋的性質を付与し、放射性核種である１３１Ｉを標識して現場で携帯用微小流体システムを用いてマイクロサイズのハイドロゲルを製作し、これにより製作されたマイクロゲルを生体内に注入した時、他の組織に広がらず、注入した部位に局所的に保持していることを確認することにより、本発明を完成した。
本明細書において、「放射線（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」は、エネルギーが空間を通じて伝播される現象または伝播を媒介する物質を意味し、多様な放射性核種によって放出される。
本明細書において、「放射線治療」は、前記高エネルギー放射線を用いて細胞の増殖と生存とに必須的な核酸、細胞膜などに化学的変性を招く作用を通じて癌細胞などを殺す治療を意味する。
本明細書において、「放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、前記放射線の強度を意味する。
本明細書において、「マイクロハイドロゲル」は、注射器を用いて注入される数ないし数百マイクロメートル（μｍ）単位レベルに水に溶けず、膨潤される架橋された粒子であって、一般的に膨潤性の球状または板状のゲル粒子を意味し、「マイクロジェル」または「マイクロゲル」などの用語として表現される。
本明細書において、「ＨＡＭＡ」は、メタクリレート基が結合されたヒアルロン酸を意味するものであって、ヒアルロン酸メタクリレート（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、メタクリル化ヒアルロン酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などの用語として表現される。
本明細書において、「ＨＡＭＡ－Ａ」は、メタクリレート基が結合されたヒアルロン酸（ＨＡＭＡ）に多種の環式化合物Ａが接合（コンジュゲート、ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）されることを意味する。
本明細書において、「ＨＡＭＡ－Ａ－Ｂ」は、前記ＨＡＭＡに接合された環式化合物Ａに放射性同位元素（Ｂ）が標識されたことを意味する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記化学式１で表され、
前記化学式１において、Ｘは、光架橋が可能なアクリレート、メタクリレート、グリシジルメタクリレート、及びビニルエステルからなる群から選択された１つであり、
Ｙは、ＯＨであるか、下記化学式２であり、
前記化学式１または前記化学式２において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一または異なり、水素、１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択される環式化合物であり、ｍ１及びｍ２は、０～２の整数であり、ｎは、２０～４，０００（数平均分子量は、１０，０００～２，０００，０００）、望ましくは、１００～４００（数平均分子量は、５０，０００～２００，０００）である。
より詳細には、前記Ｙには、Ｎ－（３－アミノプロピル）－イミダゾール（Ｎ－（３－Ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ；ＡＰＩ）、３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－プロパンアミン（３－（１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌ－１－ｙｌ）－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）、１－（３－フリル）メタンアミン（１－（３－Ｆｕｒｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）、チエニルメチルアミン（ｔｈｉｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリプタミン（ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、ドーパ（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ；ＤＯＰＡ）及びその誘導体からなる群から選択されたものが結合されうる。
これにより、前記化合物は、ヒアルロン酸メタクリレート（以下、ＨＡＭＡ）－ＡＰＩ、ＨＡＭＡ－ＤＯＰＡ、ＨＡＭＡ－ｐｙｒｒｏｌ、ＨＡＭＡ－ｆｕｒａｎ、ＨＡＭＡ－ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ、ＨＡＭＡ－ｉｎｄｏｌｅ及びその誘導体などが含まれうる。
本発明による前記薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩基性塩または酸性塩のうち何れか１つの形態を含みうる。
塩基性塩は、有機塩基塩、無機塩基塩のうち何れか１つの形態で使用することができ、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、セシウム塩、アミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）塩、アンモニウム塩、トリエチルアミニウム塩、及びピリジニウム塩からなる群から選択されうるが、これらに制限されるものではない。
酸性塩は、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸とを使用することができ、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、二重リン酸、硝酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、マイレン酸、リンゴ酸、フマル酸、グルコサン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４－トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、クエン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸などを使用することができる。望ましくは、無機酸としては、塩酸、有機酸としては、メタンスルホン酸を使用することができる。
また、本発明による前記化合物は、薬学的に許容される塩だけではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水化物及び溶媒化物をいずれも含みうる。例えば、前記化合物をアセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどの水混和性有機溶媒に溶かし、過量の有機塩基を加えるか、無機塩基の塩基水溶液を加えた後、沈殿または結晶化させて製造することができる。または、この混合物で溶媒や過量の塩基を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るか、または析出された塩を吸入濾過させて製造することができる。
本発明による化合物または塩において、前記放射性同位元素は、ハロゲン族放射性同位元素を含み、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１７７Ｌｕ、及び２１１Ａｔからなる群から選択された１つ以上であり、望ましくは、１３１Ｉであるが、これらに制限されるものではない。
本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に放射性同位元素が標識されたことを特徴とする化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記放射性同位元素は、ハロゲン族放射性同位元素を含み、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１７７Ｌｕ、及び２１１Ａｔからなる群から選択された１つ以上であり、望ましくは、１３１Ｉであるが、これらに制限されるものではない。
前記放射性同位元素は、前記化合物に含まれたイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択される環式化合物に１つ以上標識され、より詳細には、Ｎ－（３－アミノプロピル）－イミダゾール（ＡＰＩ）、３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－プロパンアミン、１－（３－フリル）メタンアミン、チエニルメチルアミン、トリプタミン、ドーパ（ＤＯＰＡ）及びその誘導体からなる群から選択された環式化合物に標識されて、ＨＡＭＡ－ＡＰＩ－Ｉ、ＨＡＭＡ－ＤＯＰＡ－Ｉ、ＨＡＭＡ－ｐｙｒｒｏｌ－Ｉ、ＨＡＭＡ－ｆｕｒａｎ－Ｉ、ＨＡＭＡ－ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－Ｉ、ＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅ及びその誘導体などを形成しうる。より詳細なことは、下記の製造例によって後述される。
本発明は、放射線治療用光架橋性ハイドロゲルを提供する。
本発明による放射線治療用光架橋性ハイドロゲルは、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に放射性同位元素、詳細には、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１７７Ｌｕ、及び２１１Ａｔからなる群から選択された１つ以上を標識する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有することができる。
前記ハイドロゲルは、軟質及び多孔性構造を形成するために、架橋結合過程で組織化された３次元ネットワークを形成する親水性高分子で構成された高度に水和された物質であって、特に、光架橋を通じて形成された前記ハイドロゲルは、柔らかくて流動性に優れた長所がある。
前記ハイドロゲルは、マイクロメートル単位サイズの平均粒子を有し、詳細には、１０～２００μｍ、望ましくは、５０～１００μｍの平均粒子を有するマイクロゲルである。本発明の一実験例によれば、前記マイクロゲルは、放射線治療のために人体内に注入される。
本発明は、放射線治療用薬学組成物を提供する。
本発明による放射線治療用薬学組成物は、前記光架橋性ハイドロゲルを有効成分として含有することができる。
本発明において、「治療」は、癌のような疾患または疾病が好転または有利になるあらゆる行為であれば、制限なしに含まれうる。
本発明による薬学組成物において、前記放射線治療の対象となる疾患の種類は、特に制限しないが、例えば、甲状腺癌、乳癌、胆道癌、胆嚢癌、膵臓癌、大腸癌、子宮癌、食道癌、胃癌、脳癌、直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭頸部癌、皮膚癌、血液癌、及び肝癌からなる群から選択される１つ以上の癌であり、望ましくは、乳癌、子宮癌、前立腺癌または皮膚癌である。
本発明の薬学組成物は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、硬膜内、病巣内及び頭蓋骨内注射または注入技術を含む非経口投与で投与され、望ましくは、注射剤の剤型で投与される。
前記非経口投与のための薬学組成物は、滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤だけではなく、滅菌液剤または懸濁剤として使用する直前に再調剤する滅菌散剤がある。適した滅菌水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの混合物、植物性オイル（例えば、オリーブオイル）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）がある。例えば、分散剤及び懸濁剤の場合には、レシチンのような被覆材を使用して適切な特定のサイズを保持し、界面活性剤を使用して適切な流動性を保持することができる。
また、非経口組成物は、防腐剤、湿和剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有することができる。注射用剤型の滅菌は、例えば、滅菌フィルターを通じて濾過させるか、混合する前、製造時に、または投与直前（二重容器注射器パッケージの場合でのように）に混合物の成分をあらかじめ滅菌して使用することができる。
本発明による薬学組成物は、疾病の治療のために、単独で固形癌の周辺に注入されるか、または手術後、残存または散在された癌を治療するために使われる。それだけではなく、ホルモン治療、薬物治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用することができる。
本発明は、放射線診断イメージング用組成物を提供する。
本発明による放射線診断イメージング用組成物は、前記光架橋性ハイドロゲルを有効成分として含有することができる。前記放射線診断イメージは、疾患または疾病の診断のために、放射線が被写体を通過するか、内部に注入されて生成された放射線イメージデータを意味する。前記イメージデータを通じて疾病有無、癌のサイズ、位置などを把握することができる。
また、本発明は、抗ガン治療用薬学組成物を提供する。
本発明による抗ガン治療用薬学組成物は、前記光架橋性ハイドロゲル及び抗ガン剤を含みうる。前記抗ガン剤は、タキサンまたはその誘導体、例えば、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）であり、その他にも、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｕｒａｃｉｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、これらの薬学的に許容可能な塩及び水化物からなる群から選択される１つ以上であるが、これらに制限されるものではない。
前記ハイドロゲルの放射性同位元素と前記抗ガン剤とを併用して抗ガン治療に利用することにより、より効果的に治療することができる。
本発明は、放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法を提供する。本発明によるマイクロハイドロゲルの製造方法は、前記化合物のような光架橋性化合物を製造する段階；前記製造された光架橋性化合物を光開始剤溶液に溶解させた後、微小流体デバイスのインレットに注入する段階；前記微小流体デバイスのアウトレットに界面活性剤を含有したオイルを注入する段階；遠心分離を用いてマイクロドロップレットを形成する段階；及び前記形成されたマイクロドロップレットを抽出して光架橋させた後、洗浄してマイクロゲルを形成する段階；を含みうる。
本発明による製造方法において、前記光架橋性化合物の製造段階は、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、その塩及びこれらの組み合わせからなる群から選択された生分解性高分子及びメタクリレートを反応させる段階；前記反応させた反応物に１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択された１つの化合物を接合させる段階；及び前記接合された化合物に放射性同位元素を標識する段階；を含みうる。
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）は、軟組織の細胞外基質から見つけられる線形ポリサッカライドであって、優れた生体適合性及び生分解性を有する生体高分子である。前記「生分解性」は、ｐＨが６～８である生理的溶液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に露出された時に分解される性質を意味し、望ましくは、ヒトを含んだ哺乳動物の生体内で体液または微生物などによって分解される性質を意味する。
前記ヒアルロン酸の塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルトなどの無機塩と、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムなどの有機塩と、がいずれも含まれうるが、これらに限定されるものではない。本発明では、ヒアルロン酸自体、またはその塩を単独で、またはヒアルロン酸及びその塩を２種以上組み合わせて使用することができる。
前記生分解性高分子は、前記ヒアルロン酸の以外にもポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）のような合成高分子；ヘパランサルフェート（ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、コンドロイチンサルフェート（ｃｈｏｎｄｒｏｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、キトサン、アルギン酸のような多糖類または炭水化物；ゼラチン、コラーゲン、アルブミンのような天然タンパク質を構成要素として含みうる。
前記メタクリレートは、光架橋剤であって、前記ヒアルロン酸と反応して光架橋性のハイドロゲルを収得することができる。前記「光架橋剤」は、光照射によってラジカルが形成されることにより、反応系内でラジカル反応を誘発することができる化合物を意味し、通常の光架橋剤または光開始剤として使われる化合物は、本発明の光架橋剤として使われるが、但し、生体内毒性がないか、微弱な光架橋剤または光開始剤を使用することがより望ましい。
前記光架橋の技術は、前駆体溶液の現場での架橋結合を可能にし、化学的架橋結合の技術よりも架橋密度に対するさらに良い空間及び時間制御を提供する。紫外線または可視光を使用する光架橋結合方法は、広い範囲の機械的性質及び分解性を有するハイドロゲルを製造することができる。
前記高分子及びメタクリレートを反応させる段階は、０～１０℃、望ましくは、３～７℃に冷却させた前記生分解性高分子溶液に前記メタクリレートを３０分～２時間、望ましくは、１時間～１時間３０分にわたって滴加し、ｐＨ７～ｐＨ１１、望ましくは、ｐＨ８～ｐＨ１０の範囲で２０～３０時間保持させて行われ、これにより、メタクリレート化されたヒアルロン酸（以下、ＨＡＭＡ）が形成されうる。前記段階の方法によって形成されたＨＡＭＡは、１００％以上のメタクリル化度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｉｏｎ；ＤＭ）、すなわち、高いメタクリレート基置換程度を有し、前記メタクリル化度が高いほど機械的物性、強度も向上する。前記機械的物性が向上したＨＡＭＡは、生体内で生分解が徐々に起こって、適切な時間の間に放射線治療が行われる。
次に、前記接合段階は、前記形成されたＨＡＭＡに１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択された１つの化合物を接合させることができる。より詳細には、Ｎ－（３－アミノプロピル）－イミダゾール（ＡＰＩ）、３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－プロパンアミン、１－（３－フリル）メタンアミン、チエニルメチルアミン、トリプタミン、ドーパ（ＤＯＰＡ）及びその誘導体からなる群から選択された環式化合物が接合される。
前記放射性同位元素標職段階は、前記接合された化合物に放射性同位元素、例えば、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１７７Ｌｕ、及び２１１Ａｔからなる群から選択された１つ以上を標識して放射性同位元素が標識された光架橋性化合物を形成しうる。
本発明による製造方法において、前記光架橋性化合物は、前記光開始剤溶液のうち、１～２０重量％含有され、前記遠心分離は、１０００～２０００ＲＰＭ、望ましくは、１４００～１６００ＲＰＭで行われる。これにより、放射線治療に適切な量のマイクロハイドロゲルを製造することができる。
本発明による製造方法において、前記マイクロゲルは、ゲル（ｇｅｌ）タイプの注射剤型で製造可能であり、体内に注入されて１～３週間注入部位に留まる。また、前記製造方法は、現場で１０～６０分以内、望ましくは、１０～３０分以内に前記マイクロゲルを製造して、即時使われて、放射線治療が必要である時、適切に製造して使われる。
以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものであり、本発明の範囲が、下記の実施例に限定されるものではない。本発明の実施例は、当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜準備例１＞
無水メタクリル酸（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－イミダゾール（ＡＰＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（１－Ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ；ＥＤＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ；ＮＨＳ）、クロラミンＴ（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ Ｔ）、メタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ヨウ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＤＭＳＯ）、アセトアルデヒド（ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）、シクロヘキシルイソシアニド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ）、フルオレセイン－アミン（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－ａｍｉｎｅ）は、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ；ＰＤＭＳ、Ｓｙｌｇａｒｄ １８４）は、ダウコーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）から購入した。Ｐｉｃｏ－ｓｕｒｆ（ＴＭ）２ｗｔ％ ｉｎ ＮｏｖｅｃＴＭ ７５００は、スフィアフルイディクス（Ｓｐｈｅｒｅ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）から購入した。Ｎｏｖｅｃ ７５００ ｏｉｌは、３Ｍ（Ｓｔ Ｐａｕｌ、ＭＮ）から購入した。分子量９０ＫＤａのヒアルロン酸（ＨＡ）は、バイオランド（Ｂｉｏｌａｎｄ、ＳＫ、Ｋｏｒｅａ）から購入した。
＜実施例１＞１３１Ｉ－標識されたメタクリル化ヒアルロン酸（ＨＡＭＡ）の製造
図１は、本発明の一実施例による１３１Ｉ－標識された光架橋性メタクリル化ヒアルロン酸（ＨＡＭＡ）の合成過程を示す図式化したものである。
図１を参照すれば、メタクリル化ヒアルロン酸（以下、ＨＡＭＡ）は、ヒアルロン酸（ＨＡ）の１次ヒドロキシ基のエステル化（ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）反応を通じて製造された。２５℃で脱イオン水５０ｍＬにヒアルロン酸２４０ｍｇを溶かした。この溶液を４℃で１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ９に製造した後、無水メタクリル酸４２０ｍｇを入れ、２４時間撹拌した。完了した合成物を８時間ごとに水を交換しながら、９６時間脱イオン水で透析した。透析された生成物を凍結乾燥してＨＡＭＡを得た。
ＨＡＭＡ－ＡＰＩは、ＨＡＭＡのカルボキシ基とＮ－（３－アミノプロピル）－イミダゾール（以下、ＡＰＩ）のアミン基とのアミド化（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）反応を通じてヒアルロン酸にＡＰＩが接合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）された。ＨＡＭＡ ２４０ｍｇを２５℃で４０ｍＬ ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、ｐＨ７．４）に４時間溶かした。
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（以下、ＥＤＣ）２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌとＮ－ヒドロキシスクシンイミド（以下、ＮＨＳ）２７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌとを入れ、３０分間カルボキシ基を活性化させるために撹拌した。この化合物にＰＢＳ １０ｍＬに溶かしたＡＰＩ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、１２時間反応を行った。完了した合成物は、ＰＢＳで透析され、凍結乾燥してＨＡＭＡ－ＡＰＩを得た。
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（以下、ＥＤＣ）２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌとＮ－ヒドロキシスクシンイミド（以下、ＮＨＳ）２７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌとを入れ、３０分間カルボキシ基を活性化させるために撹拌した。この化合物にＰＢＳ １０ｍＬに溶かしたＡＰＩ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、１２時間反応を行った。完了した合成物は、ＰＢＳで透析され、凍結乾燥してＨＡＭＡ－ＡＰＩを得た。
ＨＡＭＡ－ＡＰＩのイミダゾール環（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）にヨードを置換するために、クロラミンＴ方法を使用した。２ｍＬの遠心分離用チューブにＨＡＭＡ－ＡＰＩ ２４ｍｇを入れて、ＰＢＳ ５００μｌに溶かし、ＮａＩ（Ｎａ１３１Ｉ）１００μｌを入れ、１０分間置いた。ＰＢＳに溶かしたクロラミンＴ溶液１０μｌ（５ｍｇ／ｍＬ）を入れ、１０分間ボルテックシングした。反応を終結するために、ＰＢＳに溶かした重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）溶液１０μｌ（１０ｍｇ／ｍＬ）を入れた。残余物を除去するために、エタノール１ｍＬを反応物に入れ、２０分間５０００ＲＰＭで遠心分離した。上澄み液は、除去した後、ヨードが標識されたＨＡＭＡを得た。
ヒアルロン酸基盤のコンジュゲートは、１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ Ａｇｉｌｅｎｔ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳＡ）を通じて化学的特性を分析した。
図２は、本発明の一実施例によるヒアルロン酸基盤のコンジュゲートの１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び化学的構造を示す。図２を参照すれば、メタクリレート基（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｇｒｏｕｐ）は、５．５～６．５ｐｐｍ、ＡＰＩ基は、７．０～８．５ｐｐｍの範囲で鮮明に観察された。そして、ヨウ素化されたＩ－ＨＡＭＡは、イミダゾール環の５番炭素がヨード置換によって強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）が減ったと分析した。
＜実施例２＞光架橋性ＨＡＭＡマイクロゲルの製作
同位元素で標識された高分子の放射能低下を最小化するためには、現場で迅速にマイクロゲル（ｍｉｃｒｏｇｅｌｓ）を作らなければならない。このために、１３１Ｉ－標識された光架橋性ヒアルロン酸を携帯用遠心微小流体システム（Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ）を通じて油中水型（ｗａｔｅｒ－ｉｎ－ｏｉｌ；Ｗ／Ｏ）エマルジョンでＨＡＭＡマイクロゲルを製作した。
図３は、本発明の一実施例によるマイクロゲル製作中、マイクロドロップレット形成の概略図である。
図３を参照すれば、まず、調節された量のＨＡＭＡを２００μｌの１重量％イルガキュア（ｉｒｇａｃｕｒｅ）２９５９（水溶性光開始剤）溶液に溶かした後、微小流体装置のインレットに注入した。この装置のアウトレットには、２重量％ｐｉｃｏ－ｓｕｒｆを溶かしたノベックオイル（ｎｏｖｅｃ ｏｉｌ）を５０μｌ注入した。溶液が満たされた装置を携帯用遠心分離機（Ｍｉｃｒｏ－１２、Ｈａｎｉｌ、Ｋｏｒｅａ）にアウトレットが中心に向かって結合し、３分間ＲＰＭを調節してマイクロドロップレットを形成させた。アウトレット方向に加えられる遠心力とアウトレット内部のノズルの毛細血管現象とによってドロップレット（ｄｒｏｐｌｅｔｓ）が形成された。
アウトラットに形成されたマイクロゲルをピペットで抽出後、マイクロチューブ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｅ）に移し、ＵＶ光（３５０～５００ｎｍ、ＯｈｍｉＣｕｒｅ Ｓ１５００、Ｅｘｃｌｉｔａｓ、ＵＳＡ）を通じてマイクロドロップレットを形成するＨＡＭＡの架橋を完了した。架橋されたマイクロゲルのオイル（ｏｉｌ）を除去するために、ミニセルストレーナー（ｍｉｎｉ ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒ、ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ：４０μｍ、Ｂｉｏ－Ｒｅｖ、Ｊａｐａｎ）に入れ、エタノールで１０００ＲＰＭで３分間遠心分離を繰り返してオイル及び光架橋剤を洗浄した。引き続き、洗浄されたＨＡＭＡマイクロゲルをＰＢＳに分散させた。
図４は、本発明の一実施例によるマイクロゲル形成溶液のＨＡＭＡ濃度による粘度変化を測定したものである。図４を参照すれば、ＨＡＭＡ溶液の濃度が高くなるほどマイクロゲル形成溶液の粘度も高くなり、それによる粘度は、７ｃＰから１３５ｃＰまでに測定された。
図５は、本発明の一実施例による遠心分離機の分当り回転数（ＲＰＭ）によるＨＡＭＡマイクロドロップレットのサイズを示す。図５を参照すれば、ＨＡＭＡ溶液の濃度とＲＰＭによるＨＡＭＡマイクロドロップレットのサイズは、７０～９０μｍにサイズの変化は鮮明に表われず、生成されたドロップレットのサイズは、ＲＰＭと無関係であるという結果を得た。しかし、同じ濃度でＲＰＭが変化すれば、生成されるＨＡＭＡマイクロドロップレット量の差が発生するために、現場で所望の量のＨＡＭＡマイクロゲルを製作するためには、１５００ＲＰＭ条件で３～６重量％のＨＡＭＡを適用することが適していると考えられる。
＜実施例３＞１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルの現場での製作
図６は、本発明の一実施例による１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルの現場での製作過程である。図６を参照すれば、前記実施例２によるマイクロゲルの製作方法によって１３１Ｉが標識されたＨＡＭＡ粉末をＰＢＳ溶液に分散させて、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルの製作に１５分がかかり、現場で放射性同位元素が標識されたマイクロハイドロゲルを製作できるという長所を有する。
＜実験例１＞生体外（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ）１３１Ｉ放出の実験
常温で６ウェル（ｗｅｌｌ）にセルストレーナー（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ：７０μｌ、ＳＰＬ）を入れ、セルストレーナー上に０．３ｍＣｉの１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルをキャスティングした。１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルが満たされたウェルに５ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を充填し、経時的にセルストレーナーに残っている１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルの放射線強度をＣＲＣ０１５Ｒドーズキャリブレータ（ｄｏｓｅ ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ、Ｃａｐｉｎｔｅｃ Ｉｎｃ．，Ｒａｍｓｅｙ、ＵＳＡ）で測定した。
図７は、本発明の一実施例によって製造された１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル内の放射線強度を定量化したものである。
図７を参照すれば、経時的な１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル内に留まる１３１Ｉの強度を示したものであって、初期１時間は、未標職された１３１Ｉや架橋反応に参加することができなかった１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル内１３１Ｉ－ＨＡＭＡの放出で放射線の強度が３５％減少したと観察されたが、その以後には、理論的な放射性崩壊（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｄｅｃａｙ）である１３１Ｉの半減期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ ｏｆ １３１Ｉ＝８．０２ ｄａｙ）と類似している減少傾向を示した。挿入された絵の目盛りは、２０μｍを示す。
すなわち、製造された１００μｍ程度のサイズを有する放射性マイクロゲルは、注射器を通じて容易に所望の部位に注入され、定量の放射線治療（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）を果たすことができる。そして、マイクロゲルの分解及び溶解速度は、架橋度によって変わりうるために、所望の期間の間に放射線治療が可能であり、これを通じて投与容量（ｄｏｓｅ）を最小化しながら、局所部位に放射線治療を極大化することができ、これは、組織損傷の最小化を期待することができる。
＜実験例２＞光架橋性ＨＡＭＡマイクロゲルの生体内（Ｉｎ Ｖｉｖｏ）生分解性の実験
雄ラット（ｒａｔ、１２～１３週齢）は、セムタコ（ＳａｍＴａｃｈｏ、Ｏｓａｎ、Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）から購入した。あらゆるラットは、釜山大学校動物資源センター（Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）で管理された。
生体内でＨＡＭＡマイクロゲルの安定性を評価するために、蛍光物質が結合されたＨＡＭＡを製造した。ＨＡＭＡ ２００ｍｇを２５℃で超純水（ＤＩ ｗａｔｅｒ）１６０ｍＬとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７０ｍＬの溶液に溶かした。この混合物にフルオレセイン－アミン、アセトアルデヒド、シクロヘキシルイソシアニド１００μｌを入れて、アミド化反応を２４時間進行した。
図８は、本発明の一実験例によって製造された蛍光物質が結合したＨＡＭＡである。
図８を参照すれば、ＨＡＭＡのカルボキシル基とフルオレセイン－アミンとのアミド化反応を通じてコンジュゲーションされた。最終混合物を１００ｍＭ ＮａＣｌ溶液で４８時間透析し、凍結乾燥した後、微小流体システムを通じてフルオレセインイソチオシアナート（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ；以下、ＦＩＴＣ）がコンジュゲートされたＨＡＭＡマイクロゲルを製作した。
図９は、本発明の一実験例によって製造されたマイクロゲルの形状である。
図９を参照すれば、蛍光顕微鏡を通じて安定してコンジュゲートされたＦＩＴＣ－ＨＡＭＡマイクロゲルの形状を確認することができた。
図１０は、本発明の一実験例によるＦＩＴＣ－ＨＡＭＡマイクロゲルをラットに注射した部位である。図１０を参照すれば、ＦＩＴＣ－ＨＡＭＡの生体分布を評価するために、動きが活発なラットの大腿部筋肉内にＰＢＳ（ｐＨ７．４）に分散された溶液を０．２ｍＬを注入した。
図１１は、図１０による実験の結果である。
図１１を参照すれば、ＦＩＴＣ－ＨＡＭＡマイクロゲルを注入してから１，１６８時間が経った後、ラットの大腿部筋肉を摘出し、０．１ｃｍの厚さに切った組織を蛍光顕微鏡（Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＳ１００、Ｎｉｋｏｎ、Ｊａｐａｎ）を通じて分析した。ＦＩＴＣ－ＨＡＭＡマイクロゲルは、ラットの大腿筋肉内に安定して注入されて、注入部位の筋肉組織に埋め込まれている形態で観察され、高分子分解または留まりによる組織での炎症は観察されていない。
＜実験例３＞１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルの生体内局所的留まり（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）の実験
１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルが生体内に注入された部位でどれほど保持され、１３１Ｉの分布を確認するために実験を進行した。ＰＢＳに分散されたＮａ１３１Ｉと１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル（１ｍＣｉ／ｍＬ）溶液をラットの大腿部筋肉内に０．２ｍＬを注入した後、ＳＰＥＣＴイメージングシステム（Ｉｎｆｉｎｉａ Ｈａｗｋｅｙｅ ４、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＳＡ）で経時的にガンマイメージを得た。注入した直後から３０分以内には、動的モード（ｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅ）で注入部分での放射能を秒当たりカウンターで測定した。３０分以後からは、静的モード（ｓｔａｔｉｃ ｍｏｄｅ）で経時的に１３１Ｉが注入されたレット全体のイメージを得て、注入部位、甲状腺、前記のような主要組織のガンマカウンターを測定した。
図１２は、本発明の一実験例によるラットのＳＰＥＣＴイメージである。
図１２を参照すれば、ａは、Ｎａ１３１Ｉ溶液、ｂは、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル溶液を注入したものであって、２００μＣｉの放射性を有する１３１Ｉ溶液を筋肉質内に注入したラットは、３０分で全身に流れ、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル溶液を注入したラットは、１６８ｈが経っても注入部位に局所的に留まることを確認することができた（Ｔ：甲状腺、Ｓ：胃、Ｂ：膀胱）。
図１３は、本発明の一実験例による１３１Ｉの流れを示す。
図１３を参照すれば、注入部位での１３１Ｉの流れを動的映像を通じて分析した結果、１３１Ｉ溶液の体内での広がる速度が、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲルよりもさらに早いと表われた。
図１４は、本発明の一実験例による１３１Ｉ溶液の他の組織への移動を測定したものであり、図１５は、本発明の一実験例による１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル溶液の他の組織への移動を測定したものである。図１４及び図１５を参照すれば、１３１Ｉ溶液は、注入部位以外に甲状腺、胃、そして、膀胱でも測定されたが、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル溶液は、他の部位でほとんど発見されていない。また、１３１Ｉ溶液では、放射線強度が急減したが、１３１Ｉ－ＨＡＭＡマイクロゲル溶液では、ハイドロゲルの分解と共に徐々に減少した。
図１６は、本発明の一実施例によるマイクロゲルの活用例を示す概略図である。図１６を参照すれば、１３１Ｉで標識された光架橋結合性ヒアルロン酸（ＨＡ）で製造された放射性マイクロゲルは、注射部位に限定され、注入後、筋肉組織に張り付いて放射性核種の標的部位への滞在時間は増加するが、体液での早い吸収は最小化することができる。このような技術を適用すれば、既存の放射性核種を周期的に患者に注射する放射線治療法を改善することができ、また、低い毒性を有する新たな注射可能な放射能核種製剤の伝達剤への潜在力を保有する。
＜実施例４＞メタクリレート置換が向上したヒアルロン酸の製造
約１．０ｇヒアルロン酸（ＨＡ、Ｍｗ：９０ｋＤａ；ＳＮｖｉａ、Ｋｏｒｅａ）を１２ｍＬの蒸留水に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを８まで調整した。ヒアルロン酸溶液は、５℃まで冷却させた後、ヒアルロン酸の二糖単位に対して１倍または４倍当量の無水メタクリル酸（ＭＡ）を１時間にわたって滴加した。同時に、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを８．０から１０．０の間に保持させた。温度とｐＨは、２３時間さらに保持させた後、マクロマ（ｍａｃｒｏｍｅｒ）溶液を３日間蒸留水で透析（Ｃｅｌｌｕ Ｓｅｐ、ｎｏｍｉｎａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｕｔｏｆｆ ３５００ Ｄａ）し、－５５℃で冷凍して凍結乾燥させ、使用する前まで－２０℃で保管した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ６００－ＮＭＲ分光器（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて獲得した。これは、メタクリレート基のヒアルロン酸への結合を確認し、メタクリル化度（以下、ＤＭ）の計算に用いられた（ｎ＝３）。
図１７は、本発明の一実施例によるＨＡＭＡの製造過程である。
光架橋性メタクリレート基は、一般的に水性塩基性条件下で無水メタクリル酸と反応させてヒアルロン酸重合体の主鎖（ｂａｃｋｂｏｎｅ）に混入される。
ヒアルロン酸の１次ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）は、エステル交換反応に最も反応性がある部位と見なされる。ヒアルロン酸は、二糖類単位当たり４個のヒドロキシル基を有し、４個のヒドロキシル基いずれもは、メタクリレート基と混入される。
ヒアルロン酸の１次ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）は、エステル交換反応に最も反応性がある部位と見なされる。ヒアルロン酸は、二糖類単位当たり４個のヒドロキシル基を有し、４個のヒドロキシル基いずれもは、メタクリレート基と混入される。
ヒアルロン酸の分子量、ヒアルロン酸に対する無水メタクリル酸のｍｏｌ比及び反応時間を変化させることにより、異なるＤＭを有するＨＡＭＡが合成される。反応混合物のｐＨ及び温度のようにＤＭを決定する他の媒介変数もある。無水メタクリル酸は、水性媒質で加水分解されるが、特に、ｐＨ１０．０以上で水酸化イオンによって触媒化されてメタクリル酸を形成し、ヒアルロン酸とさらに反応しない。低温で無水メタクリル酸のメタクリル酸への加水分解は、さらに遅いと見なされる。しかし、この温度で無水メタクリル酸は、別途の段階として存在する。
図１７を参照すれば、生物学的活性とより優れた溶液加工性とを考慮する時、９０ｋＤａヒアルロン酸が選択された。異なるＤＭでＨＡＭＡを合成するために、二糖類単位に対して無水メタクリル酸の１倍及び４倍当量をヒアルロン酸と反応させた。また、無水メタクリル酸の過度な加水分解を最小化し、反応中の相分離を減少させるために、激しく撹拌しながら、１時間にわたって滴加した。同時に、ｐＨは、５℃で２４時間８．０～１０．０に保持された。
図１８は、図１７によって製造されたＨＡＭＡの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。１Ｈ ＮＭＲ実験は、メタクリレート基をヒアルロン酸に混入させてＤＭの決定に使われた。
図１８を参照すれば、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アクリレート陽性子に相応するδ５．６及び６．０ｐｐｍ付近に新たなピークを表わして、メタクリレート基がヒアルロン酸に混入されたことを示した。ＤＭは、メタクリレート陽性子（５．６及び６．０ｐｐｍ）とヒアルロン酸のメチル陽性子（１．９ｐｐｍ）との相対的な統合から計算され、これは、無水メタクリル酸の１及び４当量に対して二糖当たり４６±４％及び１８１±３６％の値を示した。
ヒアルロン酸及びその誘導体の分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーシステムで推定された。これらは、類似した重合体分子量の分布を示し、反応中に早期の架橋結合または鎖分裂を示さなかった。１００％以上のメタクリル化は、４当量の無水メタクリル酸が使われた時、１つ以上のヒドロキシル基が置換されたことを示唆する。
すなわち、前記実施例４によって、１時間にわたって無水メタクリル酸を徐々に添加することにより、無水メタクリル酸の過度な加水分解を最小化し、５℃で２４時間ｐＨ８．０とｐＨ１０．０との間で激しく撹拌し、保持させて、４倍超過した無水メタクリル酸で１００％以上の高いＤＭを得た。
＜実験例４＞メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡハイドロゲルの機械的物性
簡略に、５％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）及び２０％（ｗ／ｖ）の異なる濃度の高分子前駆体溶液を光架橋結合させて、幅は５ｍｍ、長さは２０ｍｍ、厚さは１．５ｍｍの引張試験構造で製造した。
ハイドロゲルは、機械的テスター（ＡＮＤ ２１０、Ｋｏｒｅａ）で直接分析した。ひずみ速度（ｓｔｒａｉｎ ｒａｔｅ）は、引張試験のために、１ｍｍ ｍｉｎ－１に設定された。サンプルの極限引張強度（ｕｌｔｉｍａｔｅ ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）は、ハイドロゲルの破断点（引張破断）で決定された。引張強度（ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、応力－変形率曲線で応力の最大点で決定された。
ヤング率（Ｙｏｕｎｇ’ｓ ｍｏｄｕｌｕｓ；引張弾性率）は、変形率－応力曲線で傾きの初期５％を求めて計算した。弾性（ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）は、応力変形率曲線の変形率の最大点で決定された。
図１９は、本発明の一実験例によるハイドロゲルの機械的物性を示すグラフである。図１９を参照すれば、（Ａ）は、低いＤＭ及び高いＤＭでＨＡＭＡ溶液（ｎ＝５）の多様な濃度（５％、１０％、２０％［ｗ／ｖ］）から生成されたＨＡＭＡハイドロゲルの応力－変形曲線であり、（Ｂ）は、前記ハイドロゲルの引張強度グラフ、（Ｃ）は、前記ハイドロゲルのヤング率グラフ、及び（Ｄ）は、前記ハイドロゲルの延伸率（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）グラフを示す（＊表は、ｐ＜０．０５（＊）、ｐ＜０．０１（＊＊）及びｐ＜０．００１（＊＊＊）の統計的有意レベルを示す）。
前記（Ａ）の応力－変形曲線は、高いＤＭのＨＡＭＡ溶液の濃度が高いほど曲線の傾きも大きいと表われた。
前記（Ｂ）の引張強度は、ＨＡＭＡ溶液の濃度が５％から２０％に増加するにつれて、低いＤＭは、３．３１±０．６１から２１．２２±６．４８ｋＰａに、高いＤＭは、８．８３±２．９９から４４．２４±７．０９ｋＰａに一定に増加すると表われた。
前記（Ｃ）のヤング率も、ＤＭ及び濃度が高いほど増加すると表われた。
前記（Ｄ）の延伸率は、ＤＭ及び濃度によって６～１７％の範囲で多様に表われた。
＜製造例１＞ＨＡＭＡ－ＤＯＰＡ－Ｉ
[反１]
[反１]
反応式１は、ＨＡＭＡ－ＤＯＰＡ－Ｉの製造過程を示す。前記実施例４によって、メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡを製造した後、１００ｍｇのＨＡＭＡを１０ｍＬ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを５．５に調整した後、前記実施例１のＨＡＭＡ－ＡＰＩの製造方法と同じ方法で、ＥＤＣ ８５．５ｍｇとＮＨＳ １０２．７ｍｇとを溶液に添加し、３０分間撹拌した。以後、前記ＡＰＩの代わりに、前記反応式１によって、１２６．９ｍｇのドーパミン塩酸塩を添加し、１Ｎ ＮａＯＨを使用して反応混合物のｐＨを７に調整した後、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５．０溶液で２日間透析（Ｃｅｌｌｕ Ｓｅｐ、ｎｏｍｉｎａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｕｔｏｆｆ ３５００ Ｄａ）し、引き続き、１日間蒸留水で透析した。得られた溶液を凍結乾燥して生成物を得て、生成されたＨＡＭＡ－ＤＯＰＡ溶液を製造した後、１３１Ｉを標識した。前記実施例１によるＨＡＭＡ－ＡＰＩよりも１３１Ｉ置換がさらに多くなって、放射線治療の効果もさらに高いと予想された。
＜製造例２＞ＨＡＭＡ－ｐｙｒｒｏｌ－Ｉ
[反２]
[反２]
反応式２は、ＨＡＭＡ－ｐｙｒｒｏｌ－Ｉの製造過程を示す。前記実施例４によって、メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡを製造した後、１００ｍｇのＨＡＭＡを１０ｍＬ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを５．５に調整した後、前記実施例１のＨＡＭＡ－ＡＰＩの製造方法と同じ方法で、ＥＤＣ ８５．５ｍｇとＮＨＳ １０２．７ｍｇとを溶液に添加し、３０分間撹拌した。以後、前記ＡＰＩの代わりに、前記反応式２によって、１１０．７ｍｇの３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－プロパンアミンを添加して２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５．０溶液で２日間透析し、引き続き、１日間蒸留水で透析した。得られた溶液を凍結乾燥して生成物を得て、生成されたＨＡＭＡ－ｐｙｒｒｏｌ溶液を製造した後、１３１Ｉを標識した。
＜製造例３＞ＨＡＭＡ－ｆｕｒａｎ－Ｉ
[反３]
[反３]
反応式３は、ＨＡＭＡ－ｆｕｒａｎ－Ｉの製造過程を示す。前記実施例４によって、メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡを製造した後、１００ｍｇのＨＡＭＡを１０ｍＬ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを５．５に調整した後、前記実施例１のＨＡＭＡ－ＡＰＩの製造方法と同じ方法で、ＥＤＣ ８５．５ｍｇとＮＨＳ １０２．７ｍｇとを溶液に添加し、３０分間撹拌した。以後、前記ＡＰＩの代わりに、前記反応式３によって、１１９．２ｍｇの３－（アミノメチル）フラン塩酸塩（３－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加して２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５．０溶液で２日間透析し、引き続き、１日間蒸留水で透析した。得られた溶液を凍結乾燥して生成物を得て、生成されたＨＡＭＡ－ｆｕｒａｎ溶液を製造した後、１３１Ｉを標識した。
＜製造例４＞ＨＡＭＡ－ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－Ｉ
反応式４は、ＨＡＭＡ－ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－Ｉの製造過程を示す。前記実施例４によって、メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡを製造した後、１００ｍｇのＨＡＭＡを１０ｍＬ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液に溶解させた。１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを５．５に調整した後、前記実施例１のＨＡＭＡ－ＡＰＩの製造方法と同じ方法で、ＥＤＣ ８５．５ｍｇとＮＨＳ １０２．７ｍｇとを溶液に添加し、３０分間撹拌した。以後、前記ＡＰＩの代わりに、前記反応式４によって、１００．９ｍｇの２－チオフェンメチルアミン（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を添加して２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ５．０溶液で２日間透析し、引き続き、１日間蒸留水で透析した。得られた溶液を凍結乾燥して生成物を得て、生成されたＨＡＭＡ－Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ溶液を製造した後、１３１Ｉを標識した。
＜製造例５＞ＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅ（誘導体１）
[反５]
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反応式５は、ＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅの製造過程を示す。前記実施例４によって、メタクリレート置換が向上したＨＡＭＡを製造した後、１００ｍｇのＨＡＭＡを２０ｍＬジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）溶液に溶解させた。次いで、前記実施例１のＨＡＭＡ－ＡＰＩの製造方法と同じ方法で、ＥＤＣ １１５．１ｍｇとＮＨＳ １３８．１ｍｇとを溶液に添加し、２時間撹拌した。以後、前記ＡＰＩの代わりに、前記反応式５によって、７７．５ｍｇのＮ－エチルジイソプロピルアミン（Ｎ－ｅｔｈｙｌｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）を前記混合物に添加した後、９６．１ｍｇのトリプタミンを添加した。反応物を３６時間窒素下で撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ溶液で１２時間透析し、引き続き、３日間蒸留水で透析した。得られた溶液を凍結乾燥して生成物を得て、生成されたＨＡＭＡ－ｉｎｄｏｌｅ溶液を製造した後、１３１Ｉを標識してＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅを製造した。
図２０は、本発明の一製造例によって生成されたＨＡＭＡ及びＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｎｄｏｌｅのＵＶ／ｖｉｓスペクトルであり、図２１は、本発明の一製造例によって生成されたＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｎｄｏｌｅ及びＨＡＭＡ－Ｎ－ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
以上、本発明についての具体的な実施例を説明した。当業者ならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態として具現可能であるということを理解できるであろう。したがって、開示された実施形態は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にあるあらゆる差異点は、本発明に含まれたものと解釈しなければならない。
Claims (13)
- 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、
体内に注入された時、１～３週間注入部位に留まることを特徴とする、放射線治療用光架橋性ハイドロゲル：
ＯＨは、光架橋が可能なメタクリレートで置換され、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルで分析したＯＨのメタクリレートで置換された、メタクリル化度（degree of methacrylation; DM）は１００～１８１％であり、
Ｒ２は水素であり、ｍ２は1であり、
Ｙは、下記化学式２であり、
Ｒ１は、１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ｍ１は、１～３の整数であり、
ｎは、２０～４，０００である。 - 前記放射性同位元素は、
１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１７７Ｌｕ、及び２１１Ａｔからなる群から選択された１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の放射線治療用光架橋性ハイドロゲル。 - 前記ハイドロゲルは、
１０～２００μｍの平均粒子を有するマイクロゲルであることを特徴とする、請求項１に記載の放射線治療用光架橋性ハイドロゲル。 - 請求項１に記載のハイドロゲルを有効成分として含有する、放射線治療用薬学組成物。
- 請求項１に記載のハイドロゲルを有効成分として含有する、放射線診断イメージング用組成物。
- 請求項１に記載のハイドロゲル及び抗ガン剤を含む、抗ガン治療用薬学組成物。
- 下記化学式３で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される１つ以上の光架橋性化合物を製造する段階と、
前記製造された光架橋性化合物を光開始剤溶液に溶解させた後、微小流体デバイスのインレットに注入する段階と、
前記微小流体デバイスのアウトレットに界面活性剤を含有したオイルを注入する段階と、
遠心分離を用いてマイクロドロップレットを形成する段階と、
前記形成されたマイクロドロップレットを抽出して光架橋させた後、洗浄してマイクロゲルを形成する段階と、
を含む、放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法：
ＯＨは、光架橋が可能なメタクリレートで置換され、１Ｈ-ＮＭＲスペクトルで分析したＯＨのメタクリレートで置換されたメタクリル化度（degree of methacrylation; DM）は１００～１８１％であり、
Ｒ２は水素であり、ｍ２は１であり、
Ｙは、下記化学式４であり、
Ｒ１は、１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ｍ１は、１～３の整数であり、
ｎは、２０～４，０００である。 - 前記光架橋性化合物の製造段階は、
ヒアルロン酸、その塩及びこれらの組み合わせからなる群から選択された生分解性高分子及びメタクリレートを反応させる段階と、
前記反応させた反応物に１つ以上の放射性同位元素を標識することができるイミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、及び３，４－ジヒドロキシフェニルからなる群から選択された１つ以上の化合物を接合させる段階と、
前記接合された化合物に放射性同位元素を標識する段階と、
を含むことを特徴とする、請求項７に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。 - 前記反応段階は、
０～１０℃に冷却させた前記生分解性高分子溶液に前記メタクリレートを３０分～２時間にわたって滴加し、ｐＨ７～ｐＨ１１の範囲で２０～３０時間保持させて行われることを特徴とする、請求項８に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。 - 前記光架橋性化合物は、
前記光開始剤溶液のうち、１～２０重量％含有されることを特徴とする、請求項７に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。 - 前記製造方法は、
現場で１０～６０分以内に前記マイクロゲルを製造して、即時使われることを特徴とする、請求項７に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。 - 前記マイクロゲルは、
ゲルタイプの注射剤型で製造されることを特徴とする、請求項７に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。 - 前記マイクロゲルは、
体内に注入されて１～３週間注入部位に留まることを特徴とする、請求項７に記載の放射線治療用光架橋性マイクロハイドロゲルの製造方法。
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