CN113521281B - 具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 - Google Patents
具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113521281B CN113521281B CN202110757553.1A CN202110757553A CN113521281B CN 113521281 B CN113521281 B CN 113521281B CN 202110757553 A CN202110757553 A CN 202110757553A CN 113521281 B CN113521281 B CN 113521281B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- paa
- peg
- solution
- liquid metal
- rgd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了具有光热、光动力和放射增敏三种治疗肿瘤方式协同作用的液体金属微球及制备方法。先用酯化反应连接甲硝唑MN到聚乙二醇‑聚丙烯酸PEG‑PAA共聚链上,制得放射增敏共聚物PEG‑PAA‑MN;再用迈克尔加成反应,制备靶向肿瘤的共聚物RGD‑PEG‑PAA‑MN;用超声方法使镓基液体金属破碎为纳米微球(LM),再经靶向共聚物RGD‑PEG‑PAA‑MN在LM表面上静电包覆,制备液体金属纳米复合微球。本发明工艺简单,反应条件温和,易于操作;所制备产品具有光热、复合光动力、乏氧下低强度放射增敏三种协同治疗肿瘤的功能,还有多肿瘤靶向性、良好生物相容性、体内可降解性、肿瘤乏氧响应和酸性响应性能。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域,具体是具有光热、光动力和放射增敏三种治疗方式协同作用的靶向肿瘤共聚物包覆液体金属纳米微球及其制备方法。
背景技术
肝癌是一种原发于肝细胞或者肝内胆管上皮细胞的一种恶性肿瘤,目前是我国新发病例数第5位的癌症和第2位癌症致死病因。肝癌的早期症状不明显,发病隐匿,所以肝癌患者往往确诊时就处于晚期;失去了最佳治疗时期,这给治疗带来了极大的难度。即使在肝癌早期得到了有效的治疗,但其复发率很高,特别是对于晚期的癌症患者,预后也不乐观。由于肿瘤具有高度的浸润性,所以肝癌也会扩散到周边淋巴结,导致患者的5年生存率只有11%;当扩散到其他器官时,其5年的生存率就只有3%。
目前,肝癌的治疗方法包括传统的手术切除、肝移植、放化疗;目前有新型的治疗方法,如光热治疗和光动力治疗等。肝切除术和肝移植术是目前肝癌病人获得长期生存的最重要手段。但是单纯的手术切除后,其肝癌复发的概率非常大;其5年的复发转移率高达40%~70%;肝移植很难找到相对应的肝脏。化疗只能延缓肿瘤的恶化,从而延长患者的生存时间,但同时给患者带来极大的痛苦。放射治疗是肿瘤治疗的有效和重要方法之一,是临床实践中为避免肿瘤复发、延长患者生存期而采取的一种治疗措施。但是放疗的效果取决于放射敏感性,以及不同组织器官和各种肿瘤组织对辐射暴露变化的反应程度变化。放射敏感性与肿瘤细胞的增殖周期和病理分级有关,即具有活跃增殖的细胞比没有增殖的细胞更敏感。细胞分化程度越高,放射敏感性越低,反之越高。此外,肿瘤细胞的氧含量直接影响了肿瘤对放射线强度的敏感性。
肿瘤的光热治疗是利用具有高的光热转换效率的光热剂(PTA),在外部光源(一般是近红外光)的照射下,在肿瘤处产生高的热效率,从而使杀死癌细胞、消融肿瘤的治疗方法。光热治疗是一种绿色的物理治疗方法,具有应用范围广、无创伤、过程简单、选择性较强、对病灶周围正常组织损伤小等优点。光动力治疗是光敏剂在一定波长下的光线照射后与氧分子发生反应,并将其转化为活性氧,再通过氧化应力效应破坏肿瘤细胞,从而诱发癌细胞的凋亡。目前,光动力技术已被应用到临床肿瘤的治疗中。
近年来,一种具有良好生物相容性、光热转换能力和可变换性的低熔点室温液体金属(LM)被用于肿瘤的光热治疗中。但是其治疗手段单一,其效果并不理想。因此,联合多模式治疗癌症是当前的主流。光热治疗具有微创、无毒副作用、治疗时间短和效果明显等优点,其已在肿瘤治疗领域有着广泛的应用;光动力治疗从肿瘤组织内部将肿瘤细胞或者组织杀死,能有效且微创地治疗肿瘤,目前已在临床中应用。放射治疗作为现阶段临床中肿瘤治疗的主要手段之一,可以抑制局部肿瘤的生长。因此,本专利的目的是构建一种具有多种功能治疗肿瘤的液体金属复合纳米微球。该系统应具有良好的生物相容性、生物可降解性、肿瘤靶向性、光热和光动治疗以及肿瘤的乏氧放射增敏的协同治疗效果。
检索国内外有关复合液体金属制备的专利结果(CN 110564157A;CN111013503A;CN 102296405A)表明,目前只相关液体金属制备的方法,而没有具有光热、光动力和放射增敏治疗肿瘤的靶向聚合物包覆液体金属纳米微球的研究和报道。
发明内容
本发明的目的在于提供本发明工艺简单,反应条件温和,易于操作,具有光热、光动力、放射增敏协同治疗肿瘤的功能,并且还有肿瘤靶向性、良好生物相容性、可降解性、低氧响应和pH值响应性能的靶向复合液体金属纳米微球的制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一方面,本发明提供了一种具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球,所述具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球由聚乙二醇-聚丙烯酸共聚物PEG-PAA、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸短肽RGD以及液体金属LM作为原料,经过酰胺化反应、迈克尔加成反应以及静电包覆而制备得到。
所述复合液体金属微球的外层,为所述PEG-PAA与MN、短肽RGD,通过酯化反应和迈克尔加成反应分别连接到PEG和PAA分子链上,而得到的MN、RGD修饰的PAA-PEG共聚分子链RGD-PAA-PEG-MN,其具有靶向和射线增敏性。
所述复合液体金属微球的内层,为所述室温下的液体金属纳米微球,其具有光热和光动力特性;所述复合液体金属微粒,为MN、RGD修饰的PAA-PEG共聚分子链通过静电组装而包覆在液体金属微粒LM表面,亲水的短肽RGD在复合微球最外面,使复合液体金属微球具有靶向性;所述复合液体金属微球,在近红外光照射下具有光热转换效应和光动力性能,在放射性辐照下具有光动力和射线增敏性能,使得所述复合液体微球对于肿瘤具有光热、光动力和射线增敏的协同作用。
所述具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)将0.001~0.01g分子量1000~20000Da的聚丙烯酸(PAA),加入到装有10~30mL2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液(MES,10Mm,pH 5.2)中;然后再将0.15~0.45g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07~0.21g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入到该溶液中,得到溶液A;室温下活化30min后得到溶液A,再用300~900μL的三乙胺(TEA)调节A溶液的pH值至7.2,得到溶液B。将分子量1000~20000Da、一端含有马来酰亚胺基、另一端含有氨基的聚乙二醇(Mal-PEG-NH2,0.2~0.6g)加入到溶液B中;室温下反应4~72小时后,用透析袋透析以去除其中未反应物;最后冷冻干燥,得到含有马来酰亚胺端基的PEG-PAA白色粉末。
b)将0.05~0.15g、含有马来酰亚胺端基的PEG-PAA溶解在5~15mL的二甲亚砜(DMSO)中;随后将0.041~0.123g的EDC·HCl和0.009~0.027g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入溶液中;在搅拌溶解后,用100~300μL的TEA调节溶液的pH值至7.2,得到溶液C,并室温反应2小时;同时将0.01~0.08g的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(MN)溶解在1~6mL的DMSO中。然后,以0.1~10mL/min的速率将MN溶液逐滴加入溶液C中,并在室温下避光反应4~72小时;再将反应溶液用截留分子量8000~14000Da的透析袋透析3天,以去掉未反应物;最后,冷冻干燥而得到MN改性的PEG-PAA-MN的白色粉末。
c)将0.01~0.03g的PEG-PAA-MN,加入到通有氮气且避光的三口烧瓶中,并加入10~30mL的PBS(pH=7.2)溶液使其溶解;再将0.005~0.015g、带有异硫氰酸荧光素酯(FITC)标记的精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸短肽(RGD)加入到溶液中,得到溶液E,并室温下避光反应6~72小时;最后经透析、冷冻干燥而得到的RGD和MN连接修饰的黄色嵌段共聚物粉末RGD-PEG-PAA-MN。
d)将0.01~0.03g的RGD-PEG-PAA-MN溶解在12~36mL混合溶液(无水乙醇/水=2~20:1,v/v)中;再将0.2~0.6g的液体金属LM加入其中,得到混合液体金属悬浊液F。在冰浴中用100-1000W的功率超声处理1~10小时,然后共聚分子链静电组装包覆在金属微球表面上的时间0.1~1.0小时,再用500~5000rpm的转速离心去除大尺寸的液体金属颗粒;最后将小尺寸的复合液体金属微球分散在PBS中保存,而得RGD-PEG-PAA-MN分子链静电包覆的复合液体金属微球RGD-PEG-PAA-MN@LM。
作为本发明进一步的方案:步骤a)中,PAA的分子量为1000~20000Da;溶液A的活化时间为10~60分钟;溶液B中加入的一端是马来酰亚胺基MAL、另一端是胺基NH2的PEG,分子量为1000~20000Da;溶液B的反应时间为4~48小时。
作为本发明进一步的方案:步骤b)中,溶液C的pH值是7.1~7.8;1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN溶液的浓度为1~45mg/mL,逐滴加入的速率为0.1~10mL/min;滴加完毕后,溶液D中含马来酰亚胺端基的PEG-PAA与1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN的质量比为10~1:1。
作为本发明进一步的方案:步骤c)中,PEG-PAA-MN与FITC标记RGD的质量比为10~1:1;溶液E在通氮气和避光条件中的反应时间为2~72小时。
作为本发明进一步的方案:步骤d)中,液体金属悬浊液F的分散剂为乙醇和水的混合溶液,它们体积比为2~20:1;在冰水中以100-1000W的功率超声处理液体金属,处理时间为1~10小时。
作为本发明进一步的方案:步骤d)中,液体金属为纯镓、镓铟合金、镓铟锡合金、镓铟锡锌合金的任意一种。
作为本发明进一步的方案:步骤d)中,在RGD-PEG-PAA-MN混合液体金属悬浊液F中,靶向改性共聚物RGD-PEG-PAA-MN与金属液体的质量比1:5~50;超声处理后,RGD-PEG-PAA-MN分子链静电组装包覆在金属液体微球表面的时间为0.1~1.0小时。
作为本发明进一步的方案:具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的应用为,可应用于多模式治疗的肿瘤包括骨肉瘤、脑神经胶质瘤、卵巢瘤、黑色素瘤、肝肿瘤、胰腺瘤、乳腺瘤中的任意一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明的目的在于提供本发明工艺简单,反应条件温和,易于操作,所制备的改性共聚分子链包覆的液体金属纳米微粒在近红外光或射线照射下,具有光热转换、复合光动力、乏氧放射增敏协同治疗肿瘤的功能,并且还有多肿瘤靶向性、良好生物相容性、体内可降解性、肿瘤乏氧响应和酸性响应性能的靶向复合液体金属纳米微球的制备方法,所制备的靶向复合液体金属纳米微球可用于多模式、高效地治疗肝癌、骨癌、脑癌、卵巢癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌,为这些癌症的临床治疗提供一种新的思路。
附图说明
图1是靶向聚合物RGD-PEG-PAA-MN和肿瘤治疗的复合液体金属纳米微球的制备和改性过程示意图。
图2是经靶向共聚物包覆的液体金属纳米微球的透射电镜和扫描电镜照片。
图3是不同浓度液体金属微球被肿瘤治疗共聚分子链包覆前后的光热转换对比图。
图4是不同材料及液体金属微球在近红外NIR和X射线照射下产生活性氧的强度(光动力效应)对比图
图5是不同照射条件下,不同浓度液体金属微球对乏氧环境中肝肿瘤细胞毒性的对比图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
不断改进的纳米技术已经被应用到癌症的治疗领域,可以实现将生物活性分子的不利物理化学性质恢复到理想的生物药理学特征状态;通过克服血瘤生物屏障来改善肿瘤的治疗效果;通过将治疗剂药物的选择性地递送至肿瘤靶标区域,来增强其治疗功效;通过将多模式同步及先后治疗结合到多功能纳米平台中,来实现诊断功能。
聚乙二醇-聚丙烯酸(PEG-PAA)具有良好的生物相容性,使用具有良好生物相容性和可生物降解性的聚乙二醇-聚丙烯酸共聚物,对纳米颗粒表面进行修饰,可以有效地减少体内网状内皮系统对纳米颗粒的吞噬和摄取,也能够促进纳米颗粒及其代谢物的有效清除。
液体金属是在室温下具有液体流动性的金属,它与其他金属复合后容易降低其熔点。镓(Ga)基液体金属具有高导热性和导电性等金属特性,还有高流动性、柔韧性、低粘度和低毒性。镓化合物还有抗炎、抗菌药物和免疫抑制活性的作用。镓铟合金(EGaIn,质量比为75%Ga、25%In)的毒性更小,不挥发,无放射性;其高化学稳定性还保证了它的低毒性和高生物相容性;EGaLnSn合金在临床上已经被用作牙科充填生物材料,显示了镓基液体金属良好的生物相容性以及大规模临床应用的潜力。
本发明,采用聚乙二醇-聚丙烯酸的共聚物,可以显著地提高聚合物纳米颗粒的受控释放和体内循环半衰期;采用具有优异的pH值响应性特性的聚丙烯酸,使得制备的复合液体金属微球也具有良好的酸性响应;采用1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑作为缺氧细胞放射增敏剂,使得制备的复合液体金属微球具有良好的乏氧还原响应和具有射线增敏的作用,可有效增加肿瘤吸收的辐射量,提高肿瘤的放疗效果。
通过检索国内外有关聚乙二醇-聚丙烯酸-1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑嵌段聚合物合成的文献和专利,其结果表明,只有聚乙二醇-聚谷氨酸-甲硝唑两亲纳米粒(CN106750273A)、聚乙二醇-聚谷氨酸-g-甲硝唑两亲性嵌段聚合物胶束纳米粒子作为肿瘤放疗增敏剂(CN106750273B、CN108774319A)、N-异丙基丙烯酞胺-甲基丙烯酸-甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯的嵌段水凝胶(CN102659978A)、聚乙二醇-聚丙烯酸-甲硝唑包覆阿霉素微球(CN2020101825223)的制备。
本申请通过将液体金属微球与RGD-PEG-PAA-MN共聚分子链复合,得到RGD-PEG-PAA-MN包覆液体金属的复合微球。其中,纳米微球的外层结构(RGD-PAA-PEG结构)作为靶向的保护屏障,将液体金属微球与生物机体隔开,避免液体金属对生物组织的毒副作用;当RGD-PEG-PAA-MN包覆液体金属微球在体内循环,并通过RGD肽的靶向作用而在肿瘤组织处聚集;然后该复合微球的内层液体金属结构,在近红外光和X射线照射下,能产生大量的氧自由基,而杀死肿瘤细胞;同时液体金属还能高效转化近红外光为热能,也能杀死肿瘤细胞;并且,外层的共聚链上的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑,能在肿瘤缺氧环境下高效吸收X射线,而杀死肿瘤细胞;最后,在肿瘤组织环境中的酸性作用下,还能缓慢释放出大量金属离子,也有达到肿瘤治疗的效果。
因此,本发明中用迈克尔加成法和静电自组装包覆方法合成RGD肽-聚乙二醇-聚丙烯酸-1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑共聚分子链包覆镓基液体金属纳米微球,以应用于肿瘤放疗与光热和光动力多模式相结合治疗的增敏研究,目前还未见报道。
为使本领域技术人员更好地理解本发明,以下通过多个具体的实施例来说明本发明的一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。
实施例1
将0.01g、分子量5000Da的PAA加入装有10mL、2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液中(MES,10Mm,pH 5.5);再将0.15g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入溶液中;室温活化30min后,得到混合溶液A,再用300μL的三乙胺(TEA)调节A溶液的pH值至7.2得到溶液B。将分子量5000Da、一端为马来酰亚氨基、另一端为氨基的聚乙二醇(Mal-PEG-NH2,0.2g)加入到溶液B中;室温反应48小时后,将反应液装入透析袋(截留分子量MWCO:7000)中透析2天,以去除溶液中未反应的小分子;最后将反应产物冷冻干燥,得到PEG-PAA白色粉末。
将0.05g的PEG-PAA溶解在5mL的DMSO中;再将0.041g的EDC·HCl和0.009g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入溶液并溶解;然后用100μL的TEA调节溶液pH值至7.2,室温反应2小时,得到溶液C;同时将0.025g的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(MN)溶解在2mL的DMSO中。将MN溶液以2.0mL/min的速率逐滴加入溶液C中,得到溶液D,之后在室温下避光搅拌反应24小时;随后将反应液用截留分子量8000~14000Da的透析袋于二次水中透析,再冷冻干燥,得到PEG-PAA-MN的白色粉末。
将0.01g的PEG-PAA-MN加入到通有氮气、避光的三口烧瓶中;随后加入10mL的PBS(pH=7.2)溶液,使其溶解PEG-PAA-MN;再将0.005g带有异硫氰酸荧光素酯(FITC)标记的RGD肽加入到溶液中,得到溶液E,并室温通氮气、避光反应24小时;然后在二次水中透析(MWCO:8000~14000)2天,并冷冻干燥,得到RGD-PEG-PAA-MN黄色共聚物。
将0.01g的RGD-PEG-PAA-MN溶解在12mL乙醇与水的混合液(体积比为5:1)中;再将0.2g的镓铟液体合金加入到溶液中,得到液体金属悬浊液F;在冰水浴中用600W的功率超声处理悬浊液4.5小时,期间要保持超声池的温度不高于4℃;随后再静电组装5min,使共聚物分子链包覆在液体金属微球表面;然后在1000rpm下离心去除大尺寸的颗粒,最后将上清液分散在PBS中保存,制得RGD-PEG-PAA-MN@LM复合微球。
实施例2
将0.02g、分子量6000Da的PAA加入装有20mL、2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液中(MES,10Mm,pH 5.5);再将0.30g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.14g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入溶液中;室温活化30min后,得到混合溶液A,再用600μL的三乙胺(TEA)调节A溶液的pH值至7.2得到溶液B。将分子量6000Da、一端为马来酰亚氨基、另一端为氨基的聚乙二醇(Mal-PEG-NH2,0.4g)加入到溶液B中;室温反应48小时后,将反应液装入透析袋(截留分子量MWCO:7000)中透析3天,以去除溶液中未反应的小分子;最后将反应产物冷冻干燥,得到PEG-PAA白色粉末。
将0.10g的PEG-PAA溶解在10mL的DMSO中;再将0.082g的EDC·HCl和0.018g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入溶液,并搅拌溶解;然后用200μL的TEA调节溶液的pH值至7.2,室温反应2.5小时,得到溶液C;同时将0.05g的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(MN)溶解在4mL的DMSO中。将MN溶液以1.0mL/min的速率逐滴加入溶液C中,得到溶液D,在室温下避光搅拌反应24小时;随后将反应液用截留分子量8000~14000Da的透析袋于二次水中透析3天,再冷冻干燥,得到PEG-PAA-MN的白色粉末。
将0.02g的PEG-PAA-MN加入到通有氮气、避光的三口烧瓶中;随后加入20mL的PBS(pH=7.2)溶液,使其溶解PEG-PAA-MN;再将0.01g带有异硫氰酸荧光素酯(FITC)标记的RGD肽加入到溶液中,得到溶液E,并室温通氮气、避光反应24小时;然后在二次水中透析(MWCO:8000~14000)2天,并冷冻干燥,得到RGD-PEG-PAA-MN黄色共聚物。
将0.02g的RGD-PEG-PAA-MN溶解在24mL乙醇与水的混合液(体积比为6:1)中;再将0.4g的镓铟锡液体合金加入到溶液中,得到液体金属悬浊液F;在冰水浴中用700W的功率超声处理液体金属悬浊液5.0小时,期间要保持超声池的温度不高于4℃;随后再静电组装20min,使共聚物分子链包覆在液体金属微球表面;然后在1500rpm速率下离心去除大尺寸的颗粒,最后将上清液分散在PBS中保存,制得RGD-PEG-PAA-MN@LM复合微球。
实施例3
将0.03g、分子量4500Da的PAA加入装有30mL、2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液中(MES,10Mm,pH 5.5);再将0.45g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.21g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入溶液中;室温活化30min后,得到混合溶液A,再用900μL的三乙胺(TEA)调节A溶液的pH值至7.2得到溶液B。将分子量4500Da、一端为马来酰亚氨基、另一端为氨基的聚乙二醇(Mal-PEG-NH2,0.4g)加入到溶液B中;室温反应48小时后,将反应液装入透析袋(截留分子量MWCO:7000)中透析3天,以去除溶液中未反应的小分子;最后将反应产物冷冻干燥,得到PEG-PAA白色粉末。
将0.15g的PEG-PAA溶解在15mL的DMSO中;再将0.123g的EDC·HCl和0.027g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入溶液,并搅拌溶解;然后用300μL的TEA调节溶液的pH值至7.2,并室温反应2.5小时,得到溶液C;同时将0.075g的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(MN)溶解在6mL的DMSO中。将MN溶液以2.0mL/min的速率逐滴加入溶液C中,得到溶液D,在室温下避光搅拌反应24小时;随后将反应液用截留分子量8000~14000Da的透析袋于二次水中透析3天,再冷冻干燥,得到PEG-PAA-MN的白色粉末。
将0.03g的PEG-PAA-MN加入到通有氮气、避光的三口烧瓶中;随后加入30mL的PBS(pH=7.2)溶液,使其溶解PEG-PAA-MN;再将0.015g带有异硫氰酸荧光素酯(FITC)标记的RGD肽加入到溶液中,得到溶液E,并室温通氮气、避光反应24小时;然后在二次水中透析(MWCO:8000~14000)2天,并冷冻干燥,得到RGD-PEG-PAA-MN黄色共聚物。
将0.03g的RGD-PEG-PAA-MN溶解在36mL乙醇与水的混合液(体积比为5:1)中;再将0.2g的镓铟锡锌液体合金加入到溶液中,得到液体金属悬浊液F;在冰水浴中用650W的功率超声处理悬浊液4小时,期间要保持超声池的温度不高于4℃;随后再静电组装10min,使共聚物分子链包覆在液体金属微球表面;然后在1000rpm下离心去除大尺寸的颗粒,最后将上清液分散在PBS中保存,制得RGD-PEG-PAA-MN@LM复合微球。
图1是制备聚合物RGD-PEG-PAA-MN与靶向复合液体金属纳米微球RGD-PEG-PAA-MN@LM的反应示意图。由该图可见本发明具有工艺简单,反应条件温和,易于操作等优点。
图2是经靶向共聚物包覆的液体金属纳米微球RGD-PEG-PAA-MN@LM的透射电镜和扫描电镜照片。由该图可知,所制备的RGD-PEG-PAA-MN@LM复合液体金属纳米微球是呈现出均匀的球形,平均粒径为167nm,透射电镜照片中可以看到LM外的包覆层RGD-PEG-PAA-MN。
图3是不同浓度液体金属微球被靶向共聚分子链包覆前后的光热转换对比图。由该图可知,在共聚分子链包覆前后的液体金属微球,在近红外光照射后都使其分散液的温度增加了40度以上,表明它们都具有良好的光热转换效率。
图4是不同材料及液体金属微球在近红外NIR和X射线照射下产生活性氧的强度(光动力效应)对比图。由该图可知,在共聚物分子链包覆的液体金属微球在近红外和X射线照射下有具有显著增强的光动力效率;与PBS液相比,在近红外光照射的RGD-PEG-PAA-MN分数体系的活性氧增加了26倍(图4A所示),在X射线辐照的RGD-PEG-PAA-MN分散体系的活性氧增加了4倍多。
图5是不同照射条件下液体金属微球对乏氧肝肿瘤细胞毒性的对比图。由该图可知,随着液体金属纳米微球浓度的增加,两种液体金属微球使肿瘤细胞的毒性,随着其浓度的增加而逐步增加;特别是在X射线下,共聚物分子链包覆的液体金属微球对肿瘤细胞的毒性显著大于未被共聚分子链包覆的液体金属微球(图5B所示),并且在近红外和X射线先后照射后,RGD-PEG-PAA-MN@LM的瘤细胞毒性不仅显著大于LM,而且还在800mg/mL浓度下能完全杀死肿瘤细胞(图5C所示)。肿瘤细胞荷瘤鼠的体内实验,也有类似的研究结果。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球,其特征在于,所述具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球由聚乙二醇-聚丙烯酸共聚物PEG-PAA、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸短肽RGD以及镓基液体金属LM作为原料,经过酯化反应、迈克尔加成反应以及静电组装包覆而制备得到RGD-PEG-PAA-MN@LM;所述肿瘤治疗液体金属微球的外层,为所述聚丙烯酸-聚乙二醇共聚物PEG-PAA与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN和短肽RGD,通过酯化反应和迈克尔加成反应分别连接到PEG和PAA分子链上,而得到的MN、RGD修饰的PAA-PEG共聚分子链RGD-PAA-PEG-MN,其具有靶向肿瘤和射线增敏性;所述肿瘤治疗液体金属微球的内层,为室温下的镓基液体金属纳米微球,具有光热和光动力特性;所述肿瘤治疗液体金属微粒,为MN、RGD修饰的RGD-PAA-PEG-MN共聚分子链通过静电组装而包覆在液体金属微粒表面,亲水的短肽RGD在复合微球最外面,使肿瘤治疗液体金属微球具有靶向性;所述肿瘤治疗液体金属微球,在近红外光照射下具有光热转换效应和光动力性能,在放射性辐照下具有光动力和射线增敏性能,使得所述肿瘤治疗液体金属微球对于肿瘤具有光热、光动力和射线增敏的协同作用。
2.一种具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)称量0.001~0.01g分子量1000~20000Da的聚丙烯酸(PAA),加入到装有10~30mL、浓度为10mM、pH值5.2的2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液(MES)中;然后再将0.15~0.45g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07~0.21g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入到该缓冲液中;室温下活化30min后得到溶液A,再用300~900μL的三乙胺(TEA)调节A溶液的pH值至7.2,得到溶液B;将分子量1000~20000Da、一端含有马来酰亚胺基MAL、另一端含有氨基NH2、质量为0.2~0.6g的聚乙二醇(Mal-PEG-NH2)加入到溶液B中;室温下反应48小时后,用透析袋透析以去除其中未反应物;最后冷冻干燥,得到含有马来酰亚胺端基的PEG-PAA白色粉末;
b)将0.05~0.15g、含有马来酰亚胺端基的PEG-PAA溶解在5~15mL的二甲亚砜(DMSO)中;随后将0.041~0.123g的EDC·HCl和0.009~0.027g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入溶液中;在搅拌溶解后,用100~300μL的TEA调节溶液的pH值至7.2,得到溶液C,并室温反应2小时;同时将0.01~0.08g的1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(MN)溶解在1~6mL的DMSO中;然后,以0.1~10mL/min的速率将MN溶液逐滴加入溶液C中,得到溶液D,并在室温下避光反应24小时;再将反应溶液用截留分子量8000~14000Da的透析袋透析3天,以去掉未反应物;最后,冷冻干燥而得到MN改性的PEG-PAA-MN的白色粉末;
c)将0.01~0.03g的PEG-PAA-MN,加入到通有氮气且避光的三口烧瓶中,并加入10~30mL、pH值为7.2的PBS溶液使其溶解;再将0.005~0.015g、带有异硫氰酸荧光素酯(FITC)标记的精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸短肽(RGD)加入到溶液中,得到溶液E,并室温下避光反应2~72小时;最后经透析、冷冻干燥而得到的RGD和MN连接修饰的黄色嵌段共聚物粉末RGD-PEG-PAA-MN;
d)将0.01~0.03g的RGD-PEG-PAA-MN溶解在12~36mL、体积比为2~20:1的无水乙醇和水的混合溶液中;再将0.2~0.6g的镓基液体金属LM加入其中,得到混合液体金属悬浊液F;在冰浴中用100-1000W的功率超声处理1~10小时,然后共聚分子链静电组装包覆在镓基液体金属微球表面上的时间为0.1~1.0小时,再用500~5000rpm的转速离心去除大尺寸的液体金属颗粒;最后将小尺寸的复合液体金属微球分散在PBS中保存,而得RGD-PEG-PAA-MN分子链静电包覆的复合液体金属微球RGD-PEG-PAA-MN@LM。
3.根据权利要求2所述的具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,步骤b)中,1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN溶液的浓度为1~45mg/mL;滴加完毕后,溶液D中含马来酰亚胺端基的PEG-PAA与1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN的质量比为10~1:1。
4.根据权利要求2所述的具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,步骤c)中,PEG-PAA-MN与FITC标记RGD的质量比为10~1:1。
5.根据权利要求2所述的具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,步骤d)中,镓基液体金属为纯镓金属、镓铟合金、镓铟锡合金、镓铟锡锌合金中的任意一种。
6.根据权利要求2所述的具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球的制备方法,其特征在于,步骤d)中,在RGD-PEG-PAA-MN混合液体金属悬浊液F中,靶向改性共聚物RGD-PEG-PAA-MN与镓基金属液体的质量比1:5~50。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110757553.1A CN113521281B (zh) | 2021-07-05 | 2021-07-05 | 具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110757553.1A CN113521281B (zh) | 2021-07-05 | 2021-07-05 | 具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113521281A CN113521281A (zh) | 2021-10-22 |
CN113521281B true CN113521281B (zh) | 2022-08-16 |
Family
ID=78126733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110757553.1A Active CN113521281B (zh) | 2021-07-05 | 2021-07-05 | 具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113521281B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106729738A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-31 | 苏州大学 | 一种枝状金铂双金属纳米粒子及其制备方法和应用 |
CN108245495A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-07-06 | 云南靖创液态金属热控技术研发有限公司 | 一种液态金属药物载体及其制备方法与应用 |
CN108578364A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-09-28 | 天津医科大学口腔医院 | 偶联物、靶向肿瘤活性氧响应性载药纳米胶束及其制备方法及应用 |
KR20200015026A (ko) * | 2018-08-02 | 2020-02-12 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 암치료용 액체금속 및 이를 이용한 암치료 방법 |
CN111265494A (zh) * | 2020-03-16 | 2020-06-12 | 四川大学 | 具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法 |
CN111514368A (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用 |
CN113000835A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-06-22 | 西北工业大学 | 一种核壳状液态金属纳米颗粒及利用功率超声制备的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9630161B2 (en) * | 2012-03-15 | 2017-04-25 | The Regents Of The University Of California | Metal alloy nanoparticle synthesis via self-assembled monolayer formation and ultrasound |
WO2015089309A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Massachusetts, University Of | Core-shell multi-layer particles |
CN109589408B (zh) * | 2018-12-04 | 2021-04-09 | 江苏省原子医学研究所 | 一种米形液态金属纳米粒子及其合成方法和应用 |
-
2021
- 2021-07-05 CN CN202110757553.1A patent/CN113521281B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106729738A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-31 | 苏州大学 | 一种枝状金铂双金属纳米粒子及其制备方法和应用 |
CN108245495A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-07-06 | 云南靖创液态金属热控技术研发有限公司 | 一种液态金属药物载体及其制备方法与应用 |
CN108578364A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-09-28 | 天津医科大学口腔医院 | 偶联物、靶向肿瘤活性氧响应性载药纳米胶束及其制备方法及应用 |
KR20200015026A (ko) * | 2018-08-02 | 2020-02-12 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 암치료용 액체금속 및 이를 이용한 암치료 방법 |
CN111514368A (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种多功能液态金属栓塞剂及其制备和应用 |
CN111265494A (zh) * | 2020-03-16 | 2020-06-12 | 四川大学 | 具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法 |
CN113000835A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-06-22 | 西北工业大学 | 一种核壳状液态金属纳米颗粒及利用功率超声制备的方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Light-driven liquid metal nanotransformers for;Svetlana A. Chechetka1 et al;《NATURE COMMUNICATIONS》;20170531;全文 * |
Liquid metal based theranostic nanoplatforms: Application in cancer;Sanjay Kulkarni et al;《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine》;20200306;全文 * |
Photothermal photodynamic therapy and enhanced radiotherapy of targeting copolymer-coated liquid metal nanoparticles on liver cancer;Taotao Liu et al;《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》;20210805;全文 * |
朱飘.纳米功能药物在高穿透性外源刺激下的肿瘤治疗.《 中国博士学位论文电子期刊网》.2021, * |
镓基液态金属微/纳米液滴的合成及其;熊建钧等;《生物医学工程研究》;20201231;全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113521281A (zh) | 2021-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhang et al. | A targeting black phosphorus nanoparticle based immune cells nano-regulator for photodynamic/photothermal and photo-immunotherapy | |
Lei et al. | Polydopamine-coated mesoporous silica nanoparticles for multi-responsive drug delivery and combined chemo-photothermal therapy | |
Xu et al. | Near-infrared light-triggered degradable hyaluronic acid hydrogel for on-demand drug release and combined chemo-photodynamic therapy | |
Nosrati et al. | Complete ablation of tumors using synchronous chemoradiation with bimetallic theranostic nanoparticles | |
Liu et al. | Self‐amplified photodynamic therapy through the 1O2‐mediated internalization of photosensitizers from a ppa‐bearing block copolymer | |
Zeng et al. | Injectable and near-infrared-responsive hydrogels encapsulating dopamine-stabilized gold nanorods with long photothermal activity controlled for tumor therapy | |
Cheng et al. | Multifunctional polymeric nanoparticles for combined chemotherapeutic and near-infrared photothermal cancer therapy in vitro and in vivo | |
Abhari et al. | Folic acid modified bismuth sulfide and gold heterodimers for enhancing radiosensitization of mice tumors to X-ray radiation | |
CN111437388B (zh) | 金银合金纳米材料、其制备方法与应用 | |
Shahzadi et al. | Facile synthesis of copolymerized cellulose grafted hydrogel doped calcium oxide nanocomposites with improved antioxidant activity for anti-arthritic and controlled release of doxorubicin for anti-cancer evaluation | |
Yue et al. | Injectable carbon dots-based hydrogel for combined photothermal therapy and photodynamic therapy of cancer | |
He et al. | A Sequential Dual‐Model Strategy Based on Photoactivatable Metallopolymer for On‐Demand Release of Photosensitizers and Anticancer Drugs | |
Luo et al. | Light‐controlled nanosystem with size‐flexibility improves targeted retention for tumor suppression | |
CN110179982A (zh) | 一种具有化疗光疗联合作用的多功能靶向给药系统及其制备方法 | |
Asadian‐Birjand et al. | Near infrared dye conjugated nanogels for combined photodynamic and photothermal therapies | |
Kwon et al. | Nanoreactor for cascade reaction between SOD and CAT and its tissue regeneration effect | |
Mahdian et al. | Dual stimuli-responsive gelatin-based hydrogel for pH and temperature-sensitive delivery of curcumin anticancer drug | |
Duan et al. | Nanomaterials for photothermal cancer therapy | |
KR101928161B1 (ko) | 금 나노클러스터 함유 양친성 고분자 나노조립체 기반 광열 및 광역학 치료용 약물 전달체 및 이의 제조 방법 | |
CN109232875B (zh) | Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/还原双敏感载体材料及其制备方法和应用 | |
Yao et al. | Nitric oxide nano-prodrug platform with synchronous glutathione depletion and hypoxia relief for enhanced photodynamic cancer therapy | |
Liu et al. | Ultra-small NIR J-aggregates of BODIPY for potent phototheranostics | |
CN113521281B (zh) | 具有光热光动力放射增敏肿瘤治疗液金微球及其制备方法 | |
CN111588851B (zh) | 一种靶向肿瘤的纳米药物系统及其制备方法 | |
KR101715235B1 (ko) | 방사선 노출에 따라 방사선 방호제 방출이 조절되는 방사선 반응형 나노입자 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |