JP7429256B2 - サンプルを画像化およびアブレーションするためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
本開示の実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、当然変わり得る、特に例示されたデバイス、システム、方法、装置、製品、プロセス、および/またはキットのパラメータに限定されないことを理解されたい。したがって、本開示の特定の実施形態は、特定の構成、パラメータ、構成要素、要素などを参照して詳細に説明されるが、説明は例示であり、特許請求される発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。加えて、本明細書で使用される用語は、実施形態を説明することを目的としており、必ずしも特許請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
図2は、サンプルの画像化およびアブレーションのためのシステム100の概略概要を示している。図示のシステム100は、上記のような従来のLAESIシステム60の制限のうちの1つ以上を改善し得る。システム100は、画像化/アブレーションデバイス110を含む。画像化/アブレーションデバイス110は、光学アセンブリ112、サンプルステージ114、およびレシーバ116を含む。示されるように、光学アセンブリ112は、光が光学アセンブリ112を通ってサンプルステージ114内に上方に伝播するように、サンプルステージ114の下方の反転位置に配置される。光学アセンブリ112の対物レンズが、反転位置でサンプルステージの下方に配置されるように、サンプルステージ114の第1の側は、上側であり、かつサンプルステージ114の第2の側は、下側である。
図4は、上記のシステム100などの画像化およびアブレーションシステムで利用され得る光学アセンブリ312の一例を概略的に示している。いくつかの実施形態では、光学アセンブリ312は、落射蛍光画像化を提供するように構成されている。光学アセンブリ312は、好ましくは、約0.5以上、または約0.65以上、または約0.75以上、または約0.8以上のNAを有する対物レンズ318を含み得る。光学アセンブリ312はまた、画像化光源356、アブレーション光源354(すなわち、アブレーションレーザ源354)、およびカメラ352(例えば、電荷結合デバイス(CCD)またはCMOSカメラ)を含む。
図5は、マイクロウェルプレート、マイクロウェルチップ、ナノ液滴アレイ、または個々のアブレーションされたサブサンプルを受容し、異なる空間的に分離された区画に別々のサブサンプルを維持することができる他の構造などの空間的分化した媒体を含むレシーバ416の例を示している。レシーバ416は、少なくとも2つの軸方向において、より好ましくは、3つの軸方向すべてに選択的に移動することができるレシーバステージ417に取り付けられ得る。
上記のように、下流分析器を利用して、レシーバによって収集されたアブレーションされたサブサンプルをさらに処理および/または分析し得る。所望の処理および/または分析のタイプに応じて、下流分析器は、例えば、1つ以上のPCR機、配列決定機、光学分光計、核磁気共鳴(NMR)分光計、質量分析計、クロマトグラフィーデバイス、遠心分離機、電気泳動デバイス、放射性標識および放射性標識検出デバイス、他の分析生化学デバイス、またはそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書に記載のデバイスおよびシステムは、様々な画像化および/またはアブレーションプロセスを実行するように構成され得る。図9は、レシーバ上のアブレーションされたサブサンプルの位置を、アブレーションイベントに、およびサンプルスライド上の標的関心領域に、相関させるための例示的な方法800を示している。上記のように、サンプルスライド上の関心領域は、上流の選別/フローデータとさらに相関され得る(例えば、図3および関連する説明を参照)。方法800は、システム100に関連して上述したコントローラ140などの、システムの特定の構成要素に通信可能に結合されたコントローラを使用して実行され得る。
図12は、レーザ焦点検出ユニット(FDU)1000を含む例示的な画像化/アブレーションデバイスを示している。FDUは、図2~図11を参照して上で言及した画像化/アブレーションデバイスのいずれかで利用することができる。最適な対物レンズ1020(デバイスは、複数の異なる対物レンズ、例えば、最大5つの対物レンズを装備することができる)が、サンプルステージ1001の透明窓を通してサンプル1002に光を集束させる。システムの光軸は、矢印1008で示されている。サンプルステージ1001は、ガラスもしくはプラスチックの窓などの透明窓、例えば、透明なスライドもしくはカバースリップ、または他の透明なガラスもしくはプラスチックの支持体を備え、その上にサンプルが取り付けられる。透明窓は、顕微鏡または光学アセンブリの雰囲気からサンプルを保護し得る。サンプル1002は、1つ以上の細胞のサンプルとすることができる。サンプル1002は、水1002bの最上層を有し、すなわち、細胞を覆っている。空気などの雰囲気1007がサンプルを取り囲んでいる。雰囲気は、生細胞実験のための湿度/CO2フロー制御を含み得る。
コンピュータシステムがますます多種多様な形態をとっていることが理解されるであろう。この説明および特許請求の範囲において、「コントローラ」、「コンピュータシステム」、または「コンピューティングシステム」という用語は、少なくとも1つの物理的かつ有形のプロセッサと、プロセッサによって実行され得るコンピュータ実行可能命令を有することが可能な物理的かつ有形のメモリと、を有する任意のデバイスまたはシステムまたはその組み合わせを含むものとして広義に定義される。例として、限定ではなく、本明細書で使用される場合の「コンピュータシステム」または「コンピューティングシステム」という用語は、パーソナルコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレット、ハンドヘルドデバイス(例えば、携帯電話、PDA、ページャー)、マイクロコンピュータベースのもしくはプログラム可能な家電製品、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、マルチプロセッサシステム、ネットワークPC、分散コンピューティングシステム、データセンター、メッセージプロセッサ、ルータ、スイッチ、さらにはウェアラブル(例:メガネ)などの従来はコンピューティングシステムとは見なされていなかったデバイスを含むことを意図している。
この書面による説明と添付のクレームの範囲と内容を理解しやすくするために、いくつかの用語をすぐ下に定義する。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用されている用語および表現は、説明の用語として使用され、限定ではなく、そのような用語および表現を使用するに際して、示され、説明されている特徴またはその一部分の同等物を除外する意図はないが、請求された発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示的な実施形態、および任意の特徴によって部分的に具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される概念の変更および変形は、当業者に頼ることが可能であり、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、そのような変更および変形は、本発明の範囲内であると見なされる、ということを理解されたい。本明細書で提供される特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の例、ならびに本明細書に示される本発明の特徴の様々な改変および/または変更であり、関連技術に熟練しかつ本開示を所有する者に生じる本明細書に示される原理の追加の用途を、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、図示の実施形態に対してなすことができ、本開示の範囲内であると見なされるべきである。
Claims (28)
- サンプルのアブレーションされた部分の分析を可能にする、前記サンプルを画像化およびアブレーションするためのデバイスであって、
サンプルの載置のために構成された第1の側と、前記第1の側とは反対に配置された第2の側と、を有するサンプルステージと、
対物レンズを含む光学アセンブリであって、前記対物レンズが、前記サンプルステージの前記第2の側に配置されており、かつ前記サンプルステージに載置された前記サンプルの顕微鏡画像化を可能にするように構成されており、前記光学アセンブリがまた、アブレーションレーザを含み、
前記アブレーションレーザが、前記サンプルステージの前記第2の側に配置されており、前記アブレーションレーザが、前記対物レンズを通して、前記サンプルステージを通して、および前記サンプル内に、レーザ光を方向付けて、前記サンプルの少なくとも一部分を選択的にアブレーションするように構成されている、光学アセンブリと、
前記サンプルステージの前記第1の側に配置されたレシーバであって、前記サンプルから排出されたアブレーションされた材料を受容して、前記アブレーションされた材料のさらなる分析を可能にするように構成されている、レシーバと、を備え、
前記光学アセンブリがまた、レーザ焦点検出ユニットを含み、前記レーザ焦点検出ユニットが、
少なくとも1つの参照レーザを含み、前記少なくとも1つの参照レーザが、前記サンプルステージの前記第2の側に配置されており、かつ前記対物レンズを通して、前記サンプルステージを通して、および前記サンプル内に、レーザ光を方向付けるように構成されており、
前記レーザ焦点検出ユニットが、少なくとも1つの光検出器をさらに含み、前記少なくとも1つの光検出器が、前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出することによって少なくとも1つの検出信号を生成するように構成されており、前記少なくとも1つの検出信号が、その少なくとも一部分がアブレーションされている間の前記サンプルの1つ以上の特性を示し、および/または前記対物レンズから前記サンプルステージまでの距離を示し、および/または前記対物レンズから前記サンプルの表面までの距離を示し、
前記レーザ焦点検出ユニットが、前記少なくとも1つの検出信号をコントローラに送信するようにさらに構成されており、前記コントローラが、連続的又はリアルタイムの調整、又は、アブレーションプロセスの制御を提供するために、前記少なくとも1つの検出信号に基づいて、前記アブレーションレーザの1つ以上のパラメータ、および/または前記対物レンズの位置、および/または前記レシーバの位置、をリアルタイムで動的に制御するように構成されている、デバイス。 - 前記レーザ焦点検出ユニットが、1~10ナノ秒以下の時間分解能で前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出し、かつ前記少なくとも1つの検出信号を前記コントローラに送信するように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記サンプルの1つ以上の特性が、前記アブレーションレーザからの前記レーザ光によって引き起こされる前記サンプル内の空洞の形成と、前記サンプルから排出されたアブレーションされた材料に起因するアブレーションプルームの形成と、前記サンプルの厚さの変化と、のうちの少なくとも1つを含む、請求項1または2に記載のデバイス。
- 前記コントローラが、レーザパルスエネルギーおよび/またはレーザパルス周波数を含む前記アブレーションレーザの1つ以上のパラメータを制御するように構成されている、請求項1または2に記載のデバイス。
- 前記コントローラが、前記少なくとも1つの検出信号に基づいて、前記対物レンズの位置および/または前記レシーバの位置を連続的に調整するように構成されている、請求項1または2に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの光検出器が、前記サンプルステージおよび/もしくは前記サンプルの少なくとも1つの表面から反射された、ならびに/または前記サンプルステージおよび/もしくは前記サンプルの少なくとも1つの表面を透過した、前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出するように構成された高速光検出器を含む、請求項1に記載のデバイス。
- 前記高速光検出器が、前記サンプルステージの表面から反射され、かつ前記対物レンズを通して方向付けられて戻った、前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出するように構成された光検出器を含む、請求項6に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの光検出器が、前記レシーバに対向する前記サンプルの表面から反射され、かつ前記対物レンズを通して方向付けられて戻った、前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出するように構成された光検出器を含む、請求項6に記載のデバイス。
- 前記光検出器が、ピーク検出のためのアレイ検出器を含む、請求項7に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの光検出器が、前記サンプルの前記第1の側に配置されており、かつ前記サンプルを透過した前記少なくとも1つの参照レーザからのレーザ光を検出するように構成されている、光検出器を含む、請求項6に記載のデバイス。
- 少なくとも1つの光検出器が、サブナノ秒の時間分解能で前記少なくとも1つの検出信号を分解するように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの参照レーザが、前記対物レンズの光軸からオフセットされた軸に沿って第1のレーザ光を前記対物レンズに方向付けるように構成された少なくとも第1の参照レーザを含み、前記少なくとも1つの光検出器が、前記対物レンズの前記光軸からオフセットされた軸に沿って前記対物レンズを通して反射されて戻った第1のレーザ光を検出するように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの参照レーザが、前記対物レンズの光軸に沿って第2のレーザ光を前記対物レンズに方向付けるように構成された少なくとも第2の参照レーザを含み、前記少なくとも1つの光検出器が、前記対物レンズの前記光軸に沿って前記対物レンズを通して反射されて戻った第2のレーザ光を検出するように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記対物レンズの前記光軸に沿って反射されて戻った第2のレーザ光を検出するように構成された前記少なくとも1つの光検出器が、干渉計の一部を形成する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記対物レンズの前記光軸に沿って反射されて戻った第2のレーザ光が、前記アブレーションレーザからの前記レーザ光によって前記サンプルに形成された空洞から干渉信号を同時に提供する、請求項14に記載のデバイス。
- 前記サンプルの前記第1の側に配置された光源をさらに備え、前記光源が、前記サンプルの透過照明のために構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記サンプルの落射蛍光画像化および/または分析のために構成された蛍光励起源をさらに備え、前記蛍光励起源が、好ましくは、前記サンプルの前記第2の側に配置されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記サンプルからの蛍光またはラマン放出をスペクトル分解および/または時間分解するように構成された分光計をさらに備え、前記分光計が、好ましくは、前記サンプルの前記第2の側に配置されている、請求項17に記載のデバイス。
- 前記アブレーションレーザが、フェムト秒レーザ、好ましくは、近赤外線レーザである、請求項1に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの参照レーザが、好ましくはフォトニック集積回路の形態のダイオードレーザである、請求項1に記載のデバイス。
- 前記光学アセンブリが、約50μm以下、または約30μm以下、または約10μm以下、または約5μm以下、または約3μm以下、または約1.5μm以下、または約1μm以下の直径を有する標的領域のアブレーションを可能にするように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- サンプルの標的領域をアブレーションおよび分析するためのシステムであって、
請求項1に記載の画像化およびアブレーションデバイスと、
前記レシーバによって受容された前記アブレーションされた材料の少なくとも一部分を受容および分析するように構成された分析器と、を備える、システム。 - 前記分析器が、PCR機、配列決定機、光学分光計、および質量分析計のうちの1つ以上を備える、請求項22に記載のシステム。
- 前記質量分析計が、飛行時間(TOF)質量分析計、Orbitrap質量分析計、線形イオントラップ質量分析計、四重極質量分析計、四重極イオントラップ質量分析計、磁気セクター質量分析計、またはフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(FTICR)質量分析計として構成されている、請求項23に記載のシステム。
- 前記分析器に関連する液体クロマトグラフィーカラムをさらに備え、前記液体クロマトグラフィーカラムが、前記分析器に送達される前に、前記アブレーションされた材料を受容するように構成されている、請求項22に記載のシステム。
- サンプルのアブレーションされた部分の分析を可能にするために、前記サンプルを画像化およびアブレーションする方法であって、
請求項1に記載の画像化およびアブレーションデバイス、ならびに/または請求項22に記載のシステムを提供することと、
前記サンプルの画像を取得することと、
前記サンプル内の関心領域を選択することと、
前記関心領域の少なくとも一部分をアブレーションするために、前記関心領域に、前記アブレーションレーザからのレーザ光を送達することと、
レシーバ上の前記アブレーションされた材料の少なくとも一部分を捕捉することと、
任意選択的に、前記アブレーションされた材料の少なくとも一部分を前記レシーバから分析器に渡すことと、
レーザ焦点検出ユニットからの少なくとも1つの検出信号に基づいて、前記アブレーションレーザの1つ以上のパラメータ、および/または対物レンズの位置、および/または前記レシーバの位置、を動的に調整することと、を含む、方法。 - 複数のレーザパルスが、前記アブレーションレーザから前記サンプルに印加され、レーザパルス周波数、レーザパルスエネルギーレベル、またはレーザパルス深さのうちの1つ以上が、前記複数のレーザパルスにわたって動的に変化する、請求項26に記載の方法。
- 空間分解能値が、前記サンプルの前記画像を取得するために利用され、前記レーザ光が、前記空間分解能値のR倍以下である、前記サンプルの上面から測定される深度で集束され、Rが、約5~約30の値である、請求項26に記載の方法。
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