JP7428653B2 - 島細胞製造組成物および使用方法 - Google Patents
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- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
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Description
[0001]本願は、2017年11月15日に出願した米国特許仮出願第62/586,808号、および2018年5月9日に出願した米国特許仮出願第62/669,170号の利益を主張するものであり、前記仮出願の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0005]一部の実施形態では、方法は、PDX1陽性/NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を、PDX1陽性/NKX6.1陽性膵臓前駆細胞に分化させるステップをさらに含む。
[0007]一部の実施形態では、方法は、インスリン陽性内分泌細胞を膵臓β細胞に分化させるステップをさらに含む。
[0028]一部の態様では、本明細書で開示される方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターを含む医薬組成物が、本明細書で開示される。
[0030]一部の態様では、本明細書で開示される細胞クラスターまたは本明細書で開示される方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターを含むデバイスであって、対象に植え込まれたときにインスリンを産生し、放出するように構成されているデバイスが、本明細書で開示される。
[0045]本明細書中で言及されるすべての公表文献、特許および特許出願は、個々の公表文献、特許または特許出願の各々が参照により組み込まれると具体的かつ個々に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0070]本開示の様々な特徴は、単一の実施形態に関連して説明されることがあるが、それらの特徴が別々に、または任意の好適な組合せで提供されることもある。逆に、本開示は、明確にするために別々の実施形態に関連して本明細書で説明されることがあるが、本開示が単一の実施形態で実行されることもある。
[0071]以下の定義は、当技術分野における定義を補うものであり、本願に関するものであり、いずれかの関連および非関連ケースに、例えば、いずれかの所有者共通の特許および出願に、帰属するものではない。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本開示の試験の実施に使用することができるが、好ましい材料および方法が本明細書に記載される。したがって、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定となることを意図したものではない。
[0094]本明細書で使用される場合の「内胚葉細胞」という用語は、極初期胚における3つの一次生殖細胞層のうちの1つ(他の2つの生殖細胞層は、中胚葉および外胚葉である)からの細胞を指す。内胚葉は、三層の最内層である。内胚葉細胞は、分化して先ず胚性腸を生じさせ、次いで、気道、消化管(例えば、腸)、肝臓および膵臓の内層を生じさせる。
i)Xは、少なくとも100である;
ii)Xは、少なくとも200である;
iii)Xは、少なくとも約100である;および
iv)Xは、少なくとも約200である。
i)1日目~2日目の間に投与されるX;
ii)2日目~3日目の間に投与されるX;
iii)約1日目~2日目の間に投与されるX;
iv)約2日目~3日目の間に投与されるX;
v)1日目~約2日目の間に投与されるX;
vi)2日目~約3日目の間に投与されるX;
vii)約1日目~約2日目の間に投与されるX;および
viii)約2日目~約3日目の間に投与されるX。
[00113]島細胞の植え込みは、糖尿病患者の死滅したまたは機能不全のβ細胞を置換することができ、糖尿病を治癒させることができる可能性がある。植え込みに使用される幹細胞由来β細胞を産生するための組成物および方法が、本明細書で提供される。
[00132]本開示のSC-β細胞は、正常なβ細胞機能にとって重要であるβ細胞の多くの特有の特徴を共有する。一部の実施形態では、SC-β細胞は、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)応答をin vitroで示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、GSIS応答をin vivoで示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、in vitroおよびin vivo GSIS応答を示す。一部の実施形態では、GSIS応答は、内在性成熟膵臓β細胞のGSIS応答に似ている。一部の実施形態では、SC-β細胞は、少なくとも1回のグルコース負荷に対してGSIS応答を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、少なくとも2回の逐次的グルコース負荷に対してGSIS応答を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、少なくとも3回の逐次的グルコース負荷に対してGSIS応答を示す。一部の実施形態では、GSIS応答は、複数回のグルコース負荷に対する内在性ヒト島のGSIS応答に似ている。一部の実施形態では、GSIS応答は、ヒトまたは動物への細胞の移植の直後に観察される。一部の実施形態では、GSIS応答は、ヒトまたは動物への細胞の移植からおおよそ24時間以内に観察される。一部の実施形態では、GSIS応答は、ヒトまたは動物への細胞の移植からおおよそ1週間以内に観察される。一部の実施形態では、GSIS応答は、ヒトまたは動物への細胞の移植からおおよそ2週間以内に観察される。一部の実施形態では、低グルコース濃度に応答して分泌されるインスリンと比較した高グルコース濃度に応答して分泌されるインスリンの比により特徴付けられるような細胞の刺激指数は、内在性成熟膵臓β細胞の刺激指数と類似している。一部の実施形態では、SC-β細胞は、1より大きい刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、1以上の刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、1.1より大きい刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、1.1以上の刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、2より大きい刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、1以上の刺激指数を示す。一部の実施形態では、SC-β細胞は、少なくとも2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、または5.0以上の刺激指数を示す。
[00158]SC-β細胞(例えば、成熟膵臓β細胞もしくはβ様細胞)またはその先駆体を産生するための幹細胞の使用が、本明細書で提供される。ある実施形態では、米国特許出願公開第20150240212号および同第20150218522号に記載されているのと同様のプロトコールを使用して、生殖細胞を幹細胞の代わりにまたは幹細胞とともに使用して少なくとも1つのSC-β細胞を得ることができ、参考特許文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。好適な生殖細胞は、例えば、最終月経期の約8~11週間後に採取されたヒト胎児材料に存在する始原生殖細胞から、調製することができる。実例となる生殖細胞調製方法は、例えば、Shamblottら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:13726、1998および米国特許第6,090,622号に記載されている。
[00166]本開示の実施形態は、膵臓β細胞またはそれらの先駆体の生成のための幹細胞の使用に関係し得る。本明細書で使用される場合の「幹細胞」という用語は、自己複製と分化細胞型の生成の両方を行う能力を有する細胞(例えば、植物幹細胞、脊椎動物幹細胞)を指すことができる(Morrisonら、(1997)Cell 88:287~298)。細胞個体発生に関して、形容詞「分化(した)(differentiated)」、または「分化(する)(differentiating)」は、相対語である。「分化(した)細胞」は、比較されている細胞よりも発生経路のさらに先に進んだ細胞であり得る。したがって、多能性幹細胞は、系列限定前駆細胞(例えば、中胚葉幹細胞)に分化することができ、そしてまたこれらの前駆細胞は、さらに限定された細胞(例えば、ニューロン前駆体)に分化することができ、これらのさらに限定された細胞は、分化が完了した細胞(例えば、最終分化細胞、例えば、ニューロン、心筋細胞など)に分化することができ、これらの細胞は、ある特定の組織型において特有の役割を果たし、さらに増殖する能力を保持することもあり、または保持しないこともある。幹細胞は、特異的マーカー(例えば、タンパク質、RNAなど)の存在と特異的マーカーの非存在の両方を特徴とし得る。幹細胞を、in vitroおよびin vivo両方の機能性アッセイ、特に、複数回分化した子孫を生じさせる幹細胞の能力に関するアッセイによって同定することもできる。ある実施形態では、宿主細胞は、成体幹細胞、体性幹細胞、非胚性幹細胞、胚性幹細胞、造血幹細胞、人工多能性幹細胞(an include pluripotent stem cells)、および栄養膜幹細胞である。
[00180]本明細書で使用される場合の「リプログラミング」という用語は、体細胞の分化状態を変更するまたは逆戻りさせるプロセスを指すことができる。細胞は、リプログラミング前に、部分的に分化していることもあり、または最終分化していることもある。リプログラミングは、体細胞の分化状態の多能性細胞への完全な逆戻りを包含し得る。分化のそのような完全な逆戻りは、人工多能性(iPS)細胞を生じさせることができる。本明細書で使用される場合のリプログラミングは、細胞の分化状態の部分的な逆戻り、例えば、複能性状態への部分的な逆戻り、または多能性でも複能性でもない体細胞であって、それが生じる元の分化細胞の1つまたは複数の特異的特徴を喪失した細胞である体細胞への部分的な逆戻り、例えば、異なる体細胞型への分化細胞の直接リプログラミングも、包含し得る。リプログラミングは、接合子が成体に発達するときの細胞の分化中に起こる核酸修飾(例えば、メチル化)、クロマチン凝集、後成的変化、ゲノムインプリンティングなどの遺伝的パターンの少なくとも一部の変更、例えば、逆戻りを伴い得る。
[00187]一部のケースでは、本明細書に記載の膵臓β細胞(例えば、非ネイティブ膵臓β細胞もしくはSC-β細胞)または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、任意の出発細胞集団からin vitroで生成される。例えば、出発細胞としては、限定ではないが、インスリン陽性内分泌細胞(例えば、Ngn3陽性内分泌細胞)またはそれらの任意の先駆体、例えば、Nkx6.1陽性膵臓前駆細胞、Pdx1陽性膵臓前駆細胞、原始腸管細胞、胚体内胚葉細胞、多能性幹細胞、胚性幹細胞、および人工多能性幹細胞を挙げることができる。一部のケースでは、方法は、リプログラミングされた細胞、部分的にリプログラミングされた細胞(例えば、体細胞、例えば、人工多能性細胞とそれが誘導された元の体細胞との間の中間状態で存在するように部分的にリプログラミングされた線維芽細胞)、分化転換細胞の、分化を含む。一部のケースでは、本明細書で開示される膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターを、インスリン陽性内分泌細胞またはその先駆体からin vitroで分化させることができる。一部のケースでは、膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞からin vitroで分化される。一部のケースでは、膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、Pdx1陽性膵臓前駆細胞からin vitroで分化される。一部のケースでは、膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、原始腸管細胞からin vitroで分化される。一部のケースでは、膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、胚体内胚葉細胞からin vitroで分化される。一部のケースでは、膵臓β細胞または膵臓β細胞を含む細胞クラスターは、多能性前駆細胞からin vitroで分化される。一部のケースでは、多能性幹細胞は、胚性幹細胞および人工多能性幹細胞からなる群から選択される。上述のように、非ネイティブ膵臓β細胞は、それらを幹細胞からin vitroで誘導することができるので、幹細胞由来β細胞(SC-β細胞)と呼ばれることもある。一部のケースでは、SC-β細胞、またはSC-β細胞が誘導される元の多能性幹細胞は、ヒトのものである。一部のケースでは、SC-β細胞は、ヒトのものである。
[00258]本開示の態様は、例えば、SC-β細胞(例えば、成熟膵臓β細胞)へのインスリン陽性内分泌細胞の成熟または他の前駆細胞の分化を誘導するために、前駆細胞(例えば、幹細胞、例えば、iPS細胞、胚体内胚葉細胞、原始腸管細胞、Pdx1陽性膵臓前駆細胞、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞、インスリン陽性内分泌細胞)をβ細胞分化因子と接触させることに関する。一部の実施形態では、分化因子は、多能性細胞(例えば、iPSCまたはhESC)の胚体内胚葉細胞への分化を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。一部の実施形態では、分化因子は、胚体内胚葉細胞の原始腸管細胞への分化を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。一部の実施形態では、分化因子は、原始腸管細胞のPdx1陽性膵臓前駆細胞への分化を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。一部の実施形態では、分化因子は、Pdx1陽性膵臓前駆細胞のNKX6-1陽性膵臓前駆細胞への分化を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。一部の実施形態では、分化因子は、NKX6-1陽性膵臓前駆細胞のインスリン陽性内分泌細胞への分化を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。一部の実施形態では、分化因子は、インスリン陽性内分泌細胞のSC-β細胞への成熟を、例えば、本明細書に記載される方法に従って、誘導することができる。
[00261]本開示の態様は、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子の分化因子としての使用に関する。「TGF-βスーパーファミリー」は、公知のTGFβファミリーメンバーの構造的および機能的特徴を有するタンパク質を意味する。タンパク質のTGFβファミリーは、タンパク質のTGFβシリーズ、インヒビン(インヒビンAおよびインヒビンBを含む)、アクチビン(アクチビンA、アクチビンB、およびアクチビンABを含む)、MIS(ミュラー管抑制因子)、BMP(骨形成タンパク質)、dpp(デカペンタプレジック)、Vg-1、MNSF(モノクローナル非特異的抑制因子)などを含むことができる。タンパク質のこのファミリーの活性は、様々な細胞型のある特定の受容体への特異的結合に基づき得る。このファミリーのメンバーは、それらの機能と相関する配列同一性の領域を、特にC末端に、共有し得る。TGFβファミリーは、百を超える明確に異なるタンパク質を含むことができ、これらのタンパク質のすべてが少なくとも1つのアミノ酸配列同一性領域を共有する。本明細書で開示される方法に使用することができるファミリーのメンバーは、それらのGenBank受託番号により識別されるような以下のタンパク質を、これらに限定されないが、含むことができる:P07995、P18331、P08476、Q04998、P03970、P43032、P55102、P27092、P42917、P09529、P27093、P04088、Q04999、P17491、P55104、Q9WUK5、P55103、O88959、O08717、P58166、O61643、P35621、P09534、P48970、Q9NR23、P25703、P30884、P12643、P49001、P21274、O46564、O19006、P22004、P20722、Q04906、Q07104、P30886、P18075、P23359、P22003、P34821、P49003、Q90751、P21275、Q06826、P30885、P34820、Q29607、P12644、Q90752、O46576、P27539、P48969、Q26974、P07713、P91706、P91699、P27091、O42222、Q24735、P20863、O18828、P55106、Q9PTQ2、O14793、O08689、O42221、O18830、O18831、O18836、O35312、O42220、P43026、P43027、P43029、O95390、Q9R229、O93449、Q9Z1W4、Q9BDW8、P43028、Q7Z4P5、P50414、P17246、P54831、P04202、P01137、P09533、P18341、O19011、Q9Z1Y6、P07200、Q9Z217、O95393、P55105、P30371、Q9MZE2、Q07258、Q96S42、P97737、AAA97415.1、NP-776788.1、NP-058824.1、EAL24001.1、1 S4Y、NP-001009856.1、NP-1-032406.1、NP-999193.1、XP-519063.1、AAG17260.1、CAA40806.1、NP-1-001009458.1、AAQ55808.1、AAK40341.1、AAP33019.1、AAK21265.1、AAC59738.1、CAI46003.1、B40905、AAQ55811.1、AAK40342.1、XP-540364.1、P55102、AAQ55810.1、NP-990727.1、CAA51163.1、AAD50448.1、JC4862、PN0504、BAB17600.1、AAH56742.1、BAB17596.1、CAG06183.1、CAG05339.1、BAB17601.1、CAB43091.1、A36192、AAA49162.1、AAT42200.1、NP-789822.1、AAA59451.1、AAA59169.1、XP-541000.1、NP-990537.1、NP-1-002184.1、AAC14187.1、AAP83319.1、AAA59170.1、BAB16973.1、AAM66766.1、WFPGBB、1201278C、AAH30029.1、CAA49326.1、XP-344131.1、AA-148845.1、XP-1-148966.3、148235、B41398、AAH77857.1、AAB26863.1、1706327A、BAA83804.1、NP-571143.1、CAG00858.1、BAB17599.1、BAB17602.1、AAB61468.1、PN0505、PN0506、CAB43092.1、BAB17598.1、BAA22570.1、BAB16972.1、BAC81672.1、BAA12694.1、BAA08494.1、B36192、C36192、BAB16971.1、NP-034695.1、AAA49160.1、CAA62347.1、AAA49161.1、AAD30132.1、CAA58290.1、NP-005529.1、XP-522443.1、AAM27448.1、XP-538247.1、AAD30133.I、AAC36741.1、AAH10404.1、NP-032408.1、AAN03682.1、XP-509161.1、AAC32311.1、NP-651942.2、AAL51005.1、AAC39083.1、AAH85547.1、NP-571023.1、CAF94113.1、EAL29247.1、AAW30007.1、AAH90232.1、A29619、NP-001007905.1、AAH73508.1、AADO2201.1、NP-999793.1、NP-990542.1、AAF19841.1、AAC97488.1、AAC60038.1、NP989197.1、NP-571434.1、EAL41229.1、AAT07302.1、CAI19472.1、NP-031582.1、AAA40548.1、XP-535880.1、NP-1-037239.1、AAT72007.1、XP-418956.1、CAA41634.1、BAC30864.1、CAA38850.1、CAB81657.2、CAA45018.1、CAA45019.1、BAC28247.1、NP-031581.1、NP-990479.1、NP-999820.1、AAB27335.1、S45355、CAB82007.1、XP-534351.1、NP-058874.1、NP-031579.1、1REW、AAB96785.1、AAB46367.1、CAA05033.1、BAA89012.1、IES7、AAP20870.1、BAC24087.1、AAG09784.1、BAC06352.1、AAQ89234.1、AAM27000.1、AAH30959.1、CAGO1491.1、NP-571435.1、1REU、AAC60286.1、BAA24406.1、A36193、AAH55959.1、AAH54647.1、AAH90689.1、CAG09422.1、BAD16743.1、NP-032134.1、XP-532179.1、AAB24876.1、AAH57702.1、AAA82616.1、CAA40222.1、CAB90273.2、XP-342592.1、XP-534896.1、XP-534462.1、1LXI、XP-417496.1、AAF34179.1、AAL73188.1、CAF96266.1、AAB34226.1、AAB33846.1、AAT12415.1、AA033819.1、AAT72008.1、AAD38402.1、BAB68396.1、CAA45021.1、AAB27337.1、AAP69917.1、AATI2416.1、NP-571396.1、CAA53513.1、AA033820.1、AAA48568.1、BAC02605.1、BAC02604.1、BAC02603.1、BAC02602.1、BAC02601.1、BAC02599.1、BAC02598.1、BAC02597.1、BAC02595.1、BAC02593.1、BAC02592.1、BAC02590.1、AAD28039.1、AAP74560.1、AAB94786.1、NP-001483.2、XP-528195.1、NP-571417.1、NP-001001557.I、AAH43222.1、AAM33143.1、CAG10381.1、BAA31132.1、EAL39680.1、EAA12482.2、P34820、AAP88972.1、AAP74559.1、CAI16418.1、AAD30538.1、XP-345502.1、NP-1-038554.1、CAG04089.1、CAD60936.2、NP-031584.1、B55452、AAC60285.1、BAA06410.1、AAH52846.1、NP-031580.1、NP-1-036959.1、CAA45836.1、CAA45020.1、Q29607、AAB27336.1、XP-547817.1、AAT12414.1、AAM54049.1、AAH78901.1、AA025745.1、NP-570912.1、XP-392194.1、AAD20829.1、AAC97113.1、AAC61694.1、AAH60340.1、AAR97906.1、BAA32227.1、BAB68395.1、BAC02895.1、AAWS1451.1、AAF82188.1、XP-544189.1、NP-990568.1、BAC80211.1、AAW82620.1、AAF99597.1、NP-571062.1、CAC44179.1、AAB97467.1、AAT99303.1、AAD28038.1、AAH52168.1、NP-001004122.1、CAA72733.1、NP-032133.2、XP-394252.1、XP-224733.2、JH0801、AAP97721.1、NP-989669.1、S43296、P43029、A55452、AAH32495.1、XP-542974.1、NP-032135.1、AAK30842.1、AAK27794.1、BAC30847.1、EAA12064.2、AAP97720.1、XP-525704.1、AAT07301.1、BAD07014.1、CAF94356.1、AAR27581.1、AAG13400.1、AAC60127.1、CAF92055.1、XP-540103.1、AA020895.1、CAF97447.1、AAS01764.1、BAD08319.1、CAA10268.1、NP-998140.1、AAR03824.1、AAS48405.1、AAS48403.1、AAK53545.1、AAK84666.1、XP-395420.1、AAK56941.1、AAC47555.1、AAR88255.1、EAL33036.1、AAW47740.1、AAW29442.1、NP-722813.1、AARO8901.1、AAO15420.2、CAC59700.1、AAL26886.1、AAK71708.1、AAK71707.1、CAC51427.2、AAK67984.1、AAK67983.1、AAK28706.1、P07713、P91706、P91699、CAG02450.1、AAC47552.1、NP-005802.1、XP-343149.1、AW34055.1、XP-538221.1、AAR27580.1、XP-125935.3、AAF21633.1、AAF21630.1、AAD05267.1、Q9Z1 W4、NP-1-031585.
2、NP-571094.1、CAD43439.1、CAF99217.1、CAB63584.1、NP-722840.1、CAE46407.1、XP-1-417667.1、BAC53989.1、BAB19659.1、AAM46922.1、AAA81169.1、AAK28707.1、AAL05943.1、AAB17573.1、CAH25443.1、CAG10269.1、BAD16731.1、EAA00276.2、AAT07320.1、AAT07300.1、AAN15037.1、CAH25442.1、AAK08152.2、2009388A、AAR12161.1、CAGO1961.1、CAB63656.1、CAD67714.1、CAF94162.1、NP-477340.1、EAL24792.1、NP-1-001009428.1、AAB86686.1、AAT40572.1、AAT40571.1、AAT40569.1、NP-033886.1、AAB49985.1、AAG39266.1、Q26974、AAC77461.1、AAC47262.1、BAC05509.1、NP-055297.1、XP-546146.1、XP-525772.1、NP-060525.2、AAH33585.1、AAH69080.1、CAG12751.1、AAH74757.2、NP-034964.1、NP-038639.1、042221、AAF02773.1、NP-062024.1、AAR18244.1、AAR14343.1、XP-228285.2、AAT40573.1、AAT94456.1、AAL35278.1、AAL35277.1、AAL17640.1、AAC08035.1、AAB86692.1、CAB40844.1、BAC38637.1、BAB16046.1、AAN63522.1、NP-571041.1、AAB04986.2、AAC26791.1、AAB95254.1、BAA11835.1、AAR18246.1、XP-538528.1、BAA31853.1、AAK18000.1、XP-1-420540.1、AAL35276.1、AAQ98602.1、CAE71944.1、AAW50585.1、AAV63982.1、AAW29941.1、AAN87890.1、AAT40568.1、CAD57730.1、AAB81508.1、AAS00534.1、AAC59736.1、BAB79498.1、AAA97392.1、AAP85526.1、NP-999600.2、NP-878293.1、BAC82629.1、CAC60268.1、CAG04919.1、AAN10123.1、CAA07707.1 AAK20912.1、AAR88254.1、CAC34629.1、AAL35275.1、AAD46997.I、AAN03842.1、NP-571951.2、CAC50881.1、AAL99367.1、AAL49502.1、AAB71839.1、AAB65415.1、NP-624359.1、NP-990153.1、AAF78069.1、AAK49790.1、NP-919367.2、NP-001192.1、XP-544948.1、AAQ18013.1、AAV38739.1、NP-851298.1、CAA67685.1、AAT67171.1、AAT37502.1、AAD27804.1、AAN76665.1、BAC11909.1、XP-1-421648.1、CAB63704.1、NP-037306.1、A55706、AAF02780.1、CAG09623.1、NP-067589.1、NP-035707.1、AAV30547.1、AAP49817.1、BAC77407.1、AAL87199.1、CAG07172.1、B36193、CAA33024.1、NP-1-001009400.1、AAP36538.1、XP-512687.1、XP-510080.1、AAH05513.1、1KTZ、AAH14690.1、AAA31526.1。
[00267]本開示の態様は、BMPシグナル伝達経路阻害剤のβ細胞分化因子としての使用に関する。BMPシグナル伝達ファミリーは、TGF-βスーパーファミリーの多様なサブセットである(Sebaldら Biol.Chem.385:697~710、2004)。20を超える公知のBMPリガンドが、3つの明確に異なるII型(BMPRII、ActRIIa、およびActRIIb)および少なくとも3つのI型(ALK2、ALK3、およびALK6)受容体によって認識される。二量体リガンドは、受容体ヘテロマーの集合を助長し、それによって構成的に活性なII型受容体セリン/トレオニンキナーゼがI型受容体セリン/トレオニンキナーゼをリン酸化することが可能になる。活性化されたI型受容体は、BMP応答性(BR-)SMADエフェクター(SMAD1、5および8)をリン酸化して、TGFシグナル伝達を同様に助長するco-SMADであるSMAD4との複合体での核内移行を助長する。加えて、BMPシグナルは、SMAD非依存的様式でMAPK p38などの細胞内エフェクターを活性化することができる(NoheらCell Signal 16:291~299、2004)。可溶性BMPアンタゴニスト、例えば、ノギン、コーディン、グレムリンおよびフォリスタチンは、リガンド隔離によりBMPシグナル伝達を制限する。
[00270]一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物におけるBMPシグナル伝達経路阻害剤は、LDN193189(LDN193189、1062368-24-4、LDN-193189、DM 3189、DM-3189としても公知;IUPAC名:4-[6-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]キノロン)を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物におけるBMPシグナル伝達経路阻害剤は、下記の化合物、または下記の化合物の誘導体、類似体もしくは変異体を含む:
[00272]一部のケースでは、DMH-1は、LDN193189と比較してより選択的であり得る。本開示の一部の実施形態では、DMH-1は、本明細書で提供される方法に特に有用であり得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、LDN193189の使用を除外する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、原始腸管細胞からPdx1陽性膵臓前駆細胞を生成するためのLDN193189またはその誘導体、類似体もしくは変異体の使用を除外する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、原始腸管細胞からPdx1陽性膵臓前駆細胞を生成するためのDMH-1またはその誘導体、類似体もしくは変異体の使用に関する。
[00276]本開示の態様は、TGF-βシグナル伝達経路阻害剤のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00282]本開示の態様は、WNTシグナル伝達経路の活性化因子のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00285]本開示の態様は、FGFファミリーからの増殖因子のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00292]本開示の態様は、SHHシグナル伝達経路阻害剤のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00295]本開示の態様は、レチノイン酸シグナル伝達のモジュレーターのβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00301]本開示の態様は、プロテインキナーゼC活性化因子のβ細胞分化因子としての使用に関する。プロテインキナーゼCは、プロテインキナーゼ酵素の最大ファミリーの1つであり、様々なアイソフォームで構成されている。従来のアイソフォームとしては、α、βI、βII、γが挙げられ、新規アイソフォームとしては、δ、ε、η、θが挙げられ、非定型アイソフォームとしては、ξ、およびι/λが挙げられる。PKC酵素は、主として細胞質性であるが、活性化されると膜に移行する。細胞質中で、PKCは、他のキナーゼによりリン酸化されるか、または自己リン酸化する。活性化されるために、一部のPKCアイソフォーム(例えば、PKC-ε)は、ジアシルグリセロール(「DAG」)結合部位またはホスファチジルセリン(「PS」)結合部位に結合するための分子を必要とする。他のものは、二次結合メッセンジャーが全くなくても活性化され得る。DAG部位に結合するPKC活性化因子としては、ブリオスタチン、ピコログ(picologue)、ホルボールエステル、アプリシアトキシン、およびグニジマクリンが挙げられるが、これらに限定されない。PS部位に結合するPKC活性化因子としては、多価不飽和脂肪酸およびこれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。SC-β細胞への少なくとも1つのインスリン産生内分泌細胞またはその先駆体の分化を誘導することが、単独で、または1つもしくは複数のβ細胞分化因子との組合せで、可能である、任意のプロテインキナーゼC活性化因子を、本明細書に記載される方法、組成物およびキットにおいて使用することができると企図される。
[00304]本開示の態様は、γセクレターゼ阻害剤のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00307]本開示の態様は、甲状腺ホルモンシグナル伝達経路活性化因子のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00312]本開示の態様は、EGFファミリーからの増殖因子のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00315]本開示の態様は、プロテインキナーゼ阻害剤のβ細胞分化因子としての使用に関する。
[00319]一部の実施形態では、PKCβの阻害剤は、下記の構造を有するGSK-2化合物、または下記の化合物の誘導体、類似体もしくは変異体である:
[00321]一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物におけるPKCの阻害剤は、ビスインドリルマレイミドである。例示的なビスインドリルマレイミドとしては、限定ではないが、ビスインドリルマレイミドI、ビスインドリルマレイミドII、ビスインドリルマレイミドIll、塩酸塩、またはそれらの誘導体、類似体もしくは変異体が挙げられる。
[00324]一部のケースでは、本開示は、疾患(例えば、糖尿病)の処置のための様々な方法に非ネイティブ膵臓β細胞(ベータ細胞)集団ならびに細胞成分および産物を用いることができる医薬組成物を提供する。ある特定のケースは、生細胞(例えば、単独でのまたは他の細胞型と混合された非ネイティブ膵臓β細胞)を含む医薬組成物を包含する。他のケースは、非ネイティブ膵臓β細胞成分(例えば、細胞溶解物、可溶性細胞画分、馴化培地、ECM、もしくは前述のもののいずれかについての成分)または産物(例えば、非ネイティブ膵臓β細胞により、もしくは非ネイティブ膵臓β細胞からの遺伝子修飾、馴化培地によって、産生された栄養因子および他の生物学的因子)を含む医薬組成物を包含する。どちらのケースでも、医薬組成物は、他の活性薬剤、例えば、当業者に公知の抗炎症剤、外来性小分子アゴニスト、外来性小分子アンタゴニスト、抗アポトーシス剤、抗酸化剤および/または増殖因子をさらに含むことがある。
[00341]対象の疾患を処置または予防するための方法が、さらに本明細書で提供される。本明細書で提供される、または本明細書で提供される方法に従って生成された、細胞クラスターまたは細胞を含む組成物を、対象に投与して、対象における膵臓機能の程度を回復させることができる。例えば、内在性膵島に似ている細胞クラスター、または内在性膵臓β細胞(例えば、非ネイティブ膵臓β細胞もしくはSC-β細胞)に似ている細胞もしくはそれらの先駆体を対象に移植して、糖尿病を処置することができる。
実施例1
SC-β細胞産生のための細胞株の選択
[00355]胚性幹細胞(ESC)細胞株をSC-β細胞産生に使用することができる。ESC細胞株選択の基準としては、2D培養システムでの一貫した拡大、3D培養への適応、分化能、ならびにin vitroおよびin vivoでの機能を挙げることができる。細胞株の例を図1に示す。
ESC細胞株の2D培養基準
[00356]選択したESC細胞株の形態および組成の例を図2Aおよび2Bに示す。この実施例では、非ESC細胞マーカーSox17およびESCマーカーOct4を発現する細胞をフローサイトメトリーによって検出した。90%を超えるESC細胞が、細胞集団において検出された。
ESC細胞株の分化プロトコール
[00357]この実施例は、本開示による例示的な基礎培養培地が、オンターゲットおよびオフターゲット前駆体細胞により定量して向上した分化効率を有することができることを示す。図3Aに示されているように、例示的成分を含有する基礎培地は、オンターゲット細胞のパーセンテージを増加させる一方で、オフターゲット細胞のパーセンテージを減少させることができる。図3Bは、細胞を本開示による例示的な分化プロトコールに従って分化させたとき、基礎培養培地の例示的な成分であるヒト血清アルブミン(HSA)が、その代わりにウシ血清アルブミン(BSA)を含有する培養培地または血清アルブミンを有さない培養培地(「SAなし」)と比較して、ステージ3の終了時にPdx1陽性細胞(Pdx1+)のパーセンテージを有意に増加させたことを示す。同時に、HSAの存在は、BSAを含有する培養培地またはSAなしで分化させた細胞と比較して、ステージ3の終了時にオフターゲットCD2陽性(postiive)(CDX2+)細胞のパーセンテージを有意に減少させた。データは、Pdx1+およびCDX2+細胞のパーセンテージに対するHSAの濃度依存的効果も実証した。
分化SC-β細胞の機能分析
[00360]本開示によるシグナル伝達因子(例えば、本明細書で開示する例示的な分化因子、例えば、アクチビンA、DMH-1、LDN193189、またはAlk5i)は、本明細書で提供する例示的な方法を使用して生成したSC-β細胞のin vitro機能を向上させることができる。
大規模でのSC-β細胞の製造
[00364]SC-β細胞の産生を、大規模培養、例えば、図9A~9Cに示されているような0.1L、0.5Lおよび3L培養で試験した。細胞の拡大倍数は、培養規模を増加させたとき、増加された。Oct4発現細胞の集団を各々の大規模培養で定量し、大規模培養の各々は、100%に近いOct4発現細胞を産生した。
SC-β細胞での動物モデルの処置
[00366]SC-β細胞を、必要に応じて、デバイス内に配置し、そのデバイスを植え込むことにより、動物モデル(例えば、糖尿病免疫不全マウス)に植え込んだ。組織試料を移植から6ヶ月後に採取した。組織試料の画像例を図11に示す。移植したSC-β細胞移植片は、多数のαおよびβ細胞を含有した。C-ペプチド、グルカゴンおよびDAPIを使用して、画像を染色した。
分化SC-β細胞の構成要素分析
[00369]例示的な分化SC-β細胞集団をフローサイトメトリーによって調査してそれらの構成要素を分析した。本開示の一部の態様に従って、3つの分化集団を3つの異なるプロトコールにより生成した。それらのフローサイトメトリー分析結果を図13に示す。細胞集団1は、従来のプロトコールを使用して生成したが、細胞集団2および3は、本明細書で提供する場合の例示的プロトコールを使用して生成した。図13に示されているように、細胞集団1、2および3はすべて、異なるマーカー発現パターンによって示唆されるように、異なる細胞型の混合物である。注目すべきことに、細胞集団3は、最高のβ細胞集団(NKX6.1+/C-ペプチド+)を有した。
態が例として提供されていることは当業者には明白であろう。非常に多くの変形、変更および置換が、本開示から逸脱することなく、今や当業者の心に浮かぶことであろう。本明細書に記載する本開示の実施形態の様々な代替形態を、本開示を実施する際に用いることができることは、理解されるはずである。以下の請求項が本開示の範囲を規定すること、ならびにこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等法/均等物が以
下の請求項によってカバーされることを、意図している。
本明細書は本発明の下記の態様を包含する。
[1] Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成するための方法であって、
Pdx1陰性、NKX6.1陰性原始腸管細胞の集団を、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤と形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子とを含む組成物と接触させることによって、前記Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成するステップを含み、前記クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して最大約30%のCHGA陽性細胞および最大約30%のCDX2陽性細胞を含む、方法。
[2] 前記PDX1陽性/NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を膵臓β細胞に分化させるステップをさらに含む、[1]に記載の方法。
[3] 前記PDX1陽性/NKX6.1陰性膵臓前駆細胞をPDX1陽性/NKX6.1陽性膵臓前駆細胞に分化させるステップをさらに含む、[1]に記載の方法。
[4] 前記NKX6.1陽性膵臓前駆細胞をインスリン陽性内分泌細胞に分化させるステップをさらに含む、[3]に記載の方法。
[5] 前記インスリン陽性内分泌細胞を膵臓β細胞に分化させるステップをさらに含む、[4]に記載の方法。
[6] (a)Pdx1陽性、NKX6.1陽性原始腸管細胞を含む細胞の集団を、BMPシグナル伝達経路阻害剤とTGF-βスーパーファミリーからの増殖因子とを含む組成物と接触させることによって、Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成するステップ;および
(b)前記PDX1陽性/NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスターを、非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターに分化させるステップ
を含み、
非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記BMPシグナル伝達経路阻害剤およびTGF-βスーパーファミリーからの前記増殖因子との前記接触なしで生成された比較可能な細胞クラスターより高いグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)刺激指数を有する、方法。
[7] 前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.4倍、少なくとも約2.8倍、または少なくとも約3倍高い、[6]に記載の方法。
[8] 前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な集団のものより少なくとも約3倍高い、[6]に記載の方法。
[9] 前記GSIS刺激指数が、第1のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌の、第2のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌に対する比として計算される、[6]~[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 前記第1のグルコース濃度が、約10~約50mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約1mM~5mMである、[9]に記載の方法。
[11] 前記第1のグルコース濃度が、約20mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約2.8mMである、[9]に記載の方法。
[12] 前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して前記比較可能な細胞クラスターより高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、[6]~[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13] 前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して前記比較可能な細胞クラスターより少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.3倍、少なくとも約1.4倍、または少なくとも約1.5倍高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、[6]~[11]のいずれか一項に記載の方法。
[14] 前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して前記比較可能な細胞クラスターより約1.5倍高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、[6]~[11]のいずれか一項に記載の方法。
[15] (a)Pdx1陽性、NKX6.1陽性原始腸管細胞を含む細胞の集団を、BMPシグナル伝達経路阻害剤とTGF-βスーパーファミリーからの増殖因子とを含む組成物と接触させることによって、Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成するステップ;および
(b)前記PDX1陽性/NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスターを、非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターに分化させるステップ
を含み、
非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して、前記BMPシグナル伝達経路阻害剤およびTGF-βスーパーファミリーからの前記増殖因子との前記接触なしで生成された比較可能な細胞クラスターと比較してより高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、方法。
[16] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して前記比較可能な細胞クラスターより少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.3倍、少なくとも約1.4倍、または少なくとも約1.5倍高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、[15]に記載の方法。
[17] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して前記比較可能な細胞クラスターより約1.5倍高いパーセンテージの前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む、[15]または[16]に記載の方法。
[18] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記比較可能な細胞クラスターと比較してより多いインスリン分泌をグルコース負荷に応答して示す、[6]~[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも約1.2、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5倍多いインスリン分泌をグルコース負荷に応答して示す、[6]~[17]のいずれか一項に記載の方法。
[20] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記比較可能な細胞クラスターと比較してより高いGSIS刺激指数を示す、[6]~[19]のいずれか一項に記載の方法。
[21] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.4倍、少なくとも約2.8倍、または少なくとも約3倍高い、[6]~[19]のいずれか一項に記載の方法。
[22] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも約3倍高い、[6]~[21]のいずれか一項に記載の方法。
[23] 前記GSIS刺激指数が、第1のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌の、第2のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌に対する比として計算される、[20]~[22]のいずれか一項に記載の方法。
[24] 前記第1のグルコース濃度が、約10~約50mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約1mM~5mMである、[23]に記載の方法。
[25] 前記第1のグルコース濃度が、約20mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約2.8mMである、[23]に記載の方法。
[26] 前記非ネイティブ膵臓β細胞が、グルコース負荷に曝露されたときにin vitroグルコース刺激インスリン分泌応答を示す、[6]~[25]のいずれか一項に記載の方法。
[27] 前記非ネイティブ膵臓β細胞が、第1のK+濃度に応答してインスリン分泌を示す、[6]~[26]のいずれか一項に記載の方法。
[28] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記比較可能な細胞クラスターと比較してより多いインスリン分泌を第1のK+濃度に応答して示す、[6]~[27]のいずれか一項に記載の方法。
[29] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターが、前記比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.4倍、少なくとも約2.8倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.2倍、少なくとも約3.4倍、少なくとも約3.6倍、少なくとも約3.8倍、少なくとも約4倍多いインスリン分泌を第1のK+濃度に応答して示す、[6]~[27]のいずれか一項に記載の方法。
[30] 前記BMPシグナル伝達経路の前記阻害剤が、DMH-1、その誘導体、類似体または変異体を含む、[1]~[29]のいずれか一項に記載の方法。
[31] 前記組成物が、約0.01μM~約10μM、約0.05μM~約5μM、約0.1μM~約1μM、または約0.15μM~約0.5μMのDMH-1を含む、[30]に記載の方法。
[32] 前記組成物が、約0.25μMのDMH-1を含む、[30]に記載の方法。
[33] TGF-βスーパーファミリーからの前記増殖因子が、アクチビンAを含む、[1]~[32]のいずれか一項に記載の方法。
[34] 前記組成物が、約0.5ng/mL~約200ng/mL、約1ng/mL~約100ng/mL、約2ng/mL~約50ng/mL、または約5ng/mL~約30ng/mLのアクチビンAを含む、[33]に記載の方法。
[35] 前記組成物が、少なくとも約5ng/mLまたは少なくとも約10ng/mLのアクチビンAを含む、[33]または[34]に記載の方法。
[36] 前記組成物が、約20ng/mLのアクチビンAを含む、[33]に記載の方法。
[37] 前記組成物が、FGFファミリーからの増殖因子、SHH経路阻害剤、RAシグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびROCK阻害剤からなる群から選択される分化因子をさらに含む、[1]~[36]のいずれか一項に記載の方法。
[38] Pdx1陰性、NKX6.1陰性原始腸管細胞を含む細胞の集団を、約0.01%(w/v)~約0.5%(w/v)ヒト血清アルブミン(HSA)を含む培養培地中で分化させることによって、Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成する方法。
[39] 前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスター中の細胞の少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約85%が、フローサイトメトリーによって測定してPdx1陽性である、[38]に記載の方法。
[40] 前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスター中の細胞の少なくとも約85%が、フローサイトメトリーによって測定してPdx1陽性である、[38]または[39]に記載の方法。
[41] 前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスター中の細胞の最大約40%、最大約30%、最大約20%、または最大約15%が、フローサイトメトリーによって測定してCDX2陽性細胞である、[38]~[40]のいずれか一項に記載の方法。
[42] 前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスター中の細胞の最大約15%が、フローサイトメトリーによって測定してCDX2陽性細胞である、[38]~[41]のいずれか一項に記載の方法。
[43] 前記培養培地が、BMPシグナル伝達経路阻害剤、TGF-βスーパーファミリーからの増殖因子、FGFファミリーからの増殖因子、SHH経路阻害剤、RAシグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびROCK阻害剤からなる群から選択される分化因子をさらに含む、[38]~[42]のいずれか一項に記載の方法。
[44] 前記培養培地が、BMPシグナル伝達経路阻害剤、およびTGF-βスーパーファミリーからの増殖因子をさらに含む、[38]~[42]のいずれか一項に記載の方法。
[45] (a)原始腸管細胞を含む細胞の集団を、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤と、形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子と、ヒト血清アルブミン(HSA)とを含む培養培地中で培養することによって、Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成するステップ;および
(b)前記PDX1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む前記細胞クラスターを、非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターに分化させるステップ
を含む方法。
[46] フローサイトメトリーによって測定して、少なくとも約50%Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞、最大約30%クロモグラニンA(CHGA)陽性細胞、および最大約30%CDX2陽性細胞を含む細胞クラスター。
[47] フローサイトメトリーによって測定して最大約25%前記CDX2陽性、NKX6.1陽性細胞を含む、[46]に記載の細胞クラスター。
[48] フローサイトメトリーによって測定して最大約20%前記CDX2陽性、NKX6.1陽性細胞を含む、[46]に記載の細胞クラスター。
[49] フローサイトメトリーによって測定して最大約25%前記CHGA陽性細胞を含む、[46]~[48]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[50] フローサイトメトリーによって測定して最大約10%前記CHGA陽性細胞を含む、[46]~[48]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[51] フローサイトメトリーによって測定して最大約5%前記CHGA陽性細胞を含む、[46]~[48]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[52] フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約60%前記Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む、[46]~[51]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[53] フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約65%前記Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む、[46]~[51]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[54] 前記細胞クラスターのさらなる分化の結果として、非ネイティブ膵臓β細胞を含む第1の細胞クラスターであって、フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約50%前記Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞と30%より多くの前記クロモグラニンA(CHGA)陽性細胞または30%より多くの前記CDX2陽性細胞とを含む比較可能な細胞クラスターから分化した前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む第2の細胞クラスターより高いグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)刺激指数を有する第1の細胞クラスターが生じる、[46]~[53]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[55] [46]~[54]のいずれか一項に記載の細胞クラスターと、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤と、形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子とを含む組成物。
[56] BMPシグナル伝達経路の前記阻害剤が、DMH-1またはその誘導体を含む、[55]に記載の組成物。
[57] 約0.01μM~約10μM、約0.05μM~約5μM、約0.1μM~約1μM、または約0.15μM~約0.5μMのDMH-1を含む、[56]に記載の組成物。
[58] 約0.25μMのDMH-1を含む、[56]に記載の組成物。
[59] TGF-βスーパーファミリーからの前記増殖因子が、アクチビンAを含む、[55]~[58]のいずれか一項に記載の組成物。
[60] 約0.5ng/mL~約200ng/mL、約1ng/mL~約100ng/mL、約2ng/mL~約50ng/mL、または約5ng/mL~約30ng/mLのアクチビンAを含む、[59]に記載の組成物。
[61] 少なくとも約5ng/mLまたは少なくとも約10ng/mLのアクチビンAを含む、[59]に記載の組成物。
[62] 約20ng/mLのアクチビンAを含む、[59]に記載の組成物。
[63] 線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーからの増殖因子、ソニックヘッジホグ(SHH)経路阻害剤、レチノイン酸(RA)シグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびRho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤からなる群から選択される分化因子をさらに含む、[55]~[62]のいずれか一項に記載の組成物。
[64] 前記細胞クラスターが、培養培地中にある、[55]~[63]のいずれか一項に記載の組成物。
[65] 約0.01%(w/v)~約0.5%(w/v)ヒト血清アルブミン(HSA)をさらに含む、[55]~[64]のいずれか一項に記載の組成物。
[66] 約0.05%(w/v)HSAをさらに含む、[55]~[64]のいずれか一項に記載の組成物。
[67] フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約60%Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞および最大約40%CDX2陽性細胞を含む細胞クラスター。
[68] フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約70%前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む、[67]に記載の細胞クラスター。
[69] フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約85%前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を含む、[67]に記載の細胞クラスター。
[70] フローサイトメトリーによって測定して最大約30%前記CDX2陽性細胞を含む、[67]~[69]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[71] フローサイトメトリーによって測定して最大約20%前記CDX2陽性細胞を含む、[67]~[69]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[72] フローサイトメトリーによって測定して最大約15%前記CDX2陽性細胞を含む、[67]~[69]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[73] 前記細胞クラスターのさらなる分化の結果として、非ネイティブ膵臓β細胞を含む第1の細胞クラスターであって、フローサイトメトリーによって測定して少なくとも約60%前記Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞と40%より多くの前記CDX2陽性細胞とを含む比較可能な細胞クラスターから分化した前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む第2の細胞クラスターより高いグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)刺激指数を有する第1の細胞クラスターが生じる、[67]~[72]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[74] ヒト血清アルブミンを含む培養培地中の[67]~[73]のいずれか一項に記載の細胞クラスターを含む組成物。
[75] 前記培養培地が、約0.01%(w/v)~約0.5%(w/v)HSAを含む、[74]に記載の組成物。
[76] 前記培養培地が、BMPシグナル伝達経路阻害剤、TGF-βスーパーファミリーからの増殖因子、FGFファミリーからの増殖因子、SHH経路阻害剤、RAシグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびROCK阻害剤からなる群から選択される分化因子をさらに含む、[74]または[75]に記載の組成物。
[77] 原始腸管細胞を、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤、および形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子と接触させることにより、前記原始腸管細胞の分化から得られる、非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターであって、前記接触を伴わない原始腸管細胞の分化から得られた比較可能な細胞クラスターと比較してより多い1立方マイクロメートル当たりの前記非ネイティブ膵臓β細胞の数を有する細胞クラスター。
[78] 前記比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、または1.6倍多い、1立方マイクロメートル当たりの前記非ネイティブ膵臓β細胞の数を有する、[77]に記載の細胞クラスター。
[79] 原始腸管細胞を、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤、および形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子と接触させることにより、前記原始腸管細胞の分化から得られる、非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターであって、前記接触を伴わない原始腸管細胞の分化から得られた比較可能な細胞クラスターと比較してより多いインスリン分泌をグルコース負荷に応答して示す細胞クラスター。
[80] 前記比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも約1.2、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5倍多いインスリン分泌を示す、[79]に記載の細胞クラスター。
[81] 前記比較可能な細胞クラスターと比較してより高いGSIS刺激指数を示す、[79]または[80]に記載の細胞クラスター。
[82] 前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.4倍、少なくとも約2.8倍、または少なくとも約3倍高い、[79]~[81]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[83] 前記非ネイティブ膵臓β細胞を含む前記細胞クラスターの前記GSIS刺激指数が、前記比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも約3倍高い、[79]~[81]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[84] 前記GSIS刺激指数が、第1のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌の、第2のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌に対する比として計算される、[81]~[83]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[85] 前記第1のグルコース濃度が、約10~約50mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約1mM~5mMである、[84]に記載の細胞クラスター。
[86] 前記第1のグルコース濃度が、約20mMであり、前記第2のグルコース濃度が、約2.8mMである、[84]に記載の細胞クラスター。
[87] 前記非ネイティブ膵臓β細胞が、グルコース負荷に曝露されたときにin vitroグルコース刺激インスリン分泌応答を示す、[77]~[86]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[88] 前記非ネイティブ膵臓β細胞が、第1のK+濃度に応答してインスリン分泌を示す、[77]~[87]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[89] 前記比較可能な細胞クラスターと比較してより多いインスリン分泌を第1のK+濃度に応答して示す、[77]~[87]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[90] 前記比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも約1.2倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.2倍、少なくとも約2.4倍、少なくとも約2.8倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.2倍、少なくとも約3.4倍、少なくとも約3.6倍、少なくとも約3.8倍、少なくとも約4倍多いインスリン分泌を第1のK+濃度に応答して示す、[77]~[87]のいずれか一項に記載の細胞クラスター。
[91] [1]~[45]のいずれか一項に記載の方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスター。
[92] [1]~[45]のいずれか一項に記載の方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターを含む医薬組成物。
[93] [77]~[90]のいずれか一項に記載の細胞クラスターを含む医薬組成物。
[94] [46]~[90]のいずれか一項に記載の細胞クラスターまたは[1]~[45]のいずれか一項に記載の方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞を含む細胞クラスターを含むデバイスであって、対象に植え込まれたときインスリンを産生および放出するように構成されているデバイス。
[95] 半透膜をさらに含み、前記半透膜が、細胞を前記デバイス内に保持するように、および前記細胞により分泌されるインスリンの透過を可能にするように構成されている、[94]に記載のデバイス。
[96] 前記細胞が、前記半透膜によりカプセル化されている、[95]に記載のデバイス。
[97] 前記半透膜が、多糖またはポリカチオンで製造されている、[95]または[96]に記載のデバイス。
[98] 前記半透膜が、ポリ(ラクチド)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)、他のポリヒドロキシ酸、ポリ(カプロラクトン)、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、生分解性ポリウレタン、アルブミン、コラーゲン、フィブリン、ポリアミノ酸、プロラミン、アルギネート、アガロース、アガロースとゼラチン、デキストラン、ポリアクリレート、エチレン-酢酸ビニルポリマーおよび他のアシル置換酢酸セルロースならびにそれらの誘導体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される材料で製造されている、[95]~[97]のいずれか一項に記載のデバイス。
[99] 前記半透膜が、アルギネートを含む、[95]~[98]のいずれか一項に記載のデバイス。
[100] 前記細胞クラスターが、前記半透膜により包囲されたアルギン酸コアを含むマイクロカプセルに封入されている、[95]~[99]のいずれか一項に記載のデバイス。
[101] 対象を処置する方法であって、[1]~[45]のいずれか一項に記載の方法に従って産生された非ネイティブ膵臓β細胞、[46]~[90]のいずれか一項に記載の細胞クラスター、[92]もしくは93に記載の医薬組成物、または[94]~[100]のいずれか一項に記載のデバイスを前記対象に投与するステップを含む方法。
[102] 前記対象が、代謝障害を有するかまたは代謝障害を発症するリスクが高い、[101]に記載の方法。
[103] 前記対象が、I型糖尿病、II型糖尿病、および1.5型糖尿病からなる群から選択される糖尿病を有する、[101]または[102]に記載の方法。
Claims (23)
- 原始腸管細胞の集団を、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤および形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子を含む組成物と接触させることを含む、インビトロの方法であって、
BMPシグナル伝達経路阻害剤が式Aで表される化合物:
- 接触が、1日、2日、または3日間行われる、請求項1に記載の方法。
- 形質転換増殖因子β(TGF-β)スーパーファミリーからの増殖因子がアクチビンAを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 組成物が2ng/mL~50ng/mLのアクチビンAを含む、請求項3に記載の方法。
- 組成物が、0.15μM~0.5μMのBMPシグナル伝達経路阻害剤を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーからの増殖因子、ソニックヘッジホグ(SHH)経路阻害剤、レチノイン酸(RA)シグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびRho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤からなる群から選択される分化因子をさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 原始腸管細胞を、Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞に分化させる、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- Pdx1陽性、NKX6.1陰性膵臓前駆細胞を分化することによって、Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を含む細胞クラスターを生成すること、をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して最大30%のCHGA陽性細胞及び最大30%のCDX2陽性細胞を含む、請求項8に記載の方法。
- Pdx1陽性、NKX6.1陽性膵臓前駆細胞を、膵臓β細胞を含む細胞クラスターに分化することをさらに含む、請求項8又は9に記載の方法。
- 膵臓β細胞を含む細胞クラスターが、BMPシグナル伝達経路阻害剤及びTGF-βスーパーファミリーからの増殖因子と接触されずに生成された比較可能な細胞クラスターと比較してより高いグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)刺激指数を示す、請求項10に記載の方法。
- 細胞クラスターのGSIS刺激指数が、比較可能な細胞クラスターのものより少なくとも1.2倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.8倍、少なくとも2倍、少なくとも2.2倍、少なくとも2.4倍、少なくとも2.8倍、または少なくとも3倍高い、請求項11に記載の方法。
- GSIS刺激指数は、第1のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌の、第2のグルコース濃度に応答してのインスリン分泌に対する比として計算される、請求項11又は12に記載の方法。
- 第1のグルコース濃度が、10mM~50mMであり、第2のグルコース濃度が、1mM~5mMである、請求項13に記載の方法。
- 第1のグルコース濃度が、20mMであり、第2のグルコース濃度が、2.8mMである、請求項13に記載の方法。
- 細胞クラスターが、フローサイトメトリーによって測定して比較可能な細胞クラスターより高いパーセンテージの膵臓β細胞を含む、請求項10~15のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞クラスターが、比較可能な細胞クラスターより少なくとも1.5倍高いパーセンテージの膵臓β細胞を含む、請求項16に記載の方法。
- 細胞クラスターが、比較可能な細胞クラスターと比較して少なくとも5倍多いインスリン分泌をグルコース負荷に応答して示す、請求項10~17のいずれか一項に記載の方法。
- 原始腸管細胞の集団、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路阻害剤及びTGF-βスーパーファミリーからの増殖因子を含む組成物であって、
BMPシグナル伝達経路阻害剤が式Aで表される化合物:
- 0.15μM~0.5μMの式Aで表される化合物を含む、請求項19に記載の組成物。
- TGF-βスーパーファミリーからの増殖因子がアクチビンAを含む、請求項19又は20に記載の組成物。
- 5ng/mL~30ng/mLのアクチビンAを含む、請求項21に記載の組成物。
- 線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーからの増殖因子、ソニックヘッジホグ(SHH)経路阻害剤、レチノイン酸(RA)シグナル伝達経路活性化因子、プロテインキナーゼC活性化因子、およびRho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項19~22のいずれか一項に記載の組成物。
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