JP7414237B2 - 認知症の検出のためのキット又はデバイス及び方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
(1)認知症マーカーである、miR-4274、miR-4272、miR-4728-5p、miR-4443、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-4734、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086からなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、認知症の検出用キット。
(2)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)に記載のキット。
(3)前記キットが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、及びmiR-486-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)又は(2)に記載のキット。
(4)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、(g)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(3)に記載のキット。
(6)前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(5)に記載のキット。
(7)前記キットが、別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)~(6)のいずれかに記載のキット。
(8)前記核酸が、下記の(p)~(t)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)に記載のキット。
任意に、別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸IIをさらに含む、認知症の検出又は予測用キット。
(10)前記核酸Iが、下記の(u)~(y)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(u)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(v)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(w)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(x)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(y)前記(u)~(x)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドであり、
前記核酸IIが、下記の(p)~(t)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(9)に記載のキット。
(12)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11)に記載のデバイス。
(13)前記デバイスが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、及びmiR-486-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(11)又は(12)に記載のデバイス。
(14)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、(g)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~249、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(13)に記載のデバイス。
(16)前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(15)に記載のデバイス。
(17)前記デバイスが、別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(11)~(16)のいずれかに記載のデバイス。
(18)前記核酸が、下記の(p)~(t)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(17)に記載のデバイス。
任意に、別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸IIをさらに含む、認知症の検出又は予測用デバイス。
(20)前記核酸Iが、下記の(u)~(y)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(u)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(v)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(w)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(x)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(y)前記(u)~(x)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドであり、
前記核酸IIが、下記の(p)~(t)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(19)に記載のデバイス。
(21)前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(11)~(20)のいずれかに記載のデバイス。
(22)前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(21)に記載のデバイス。
(24)認知症であることが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と非認知症被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ認知症又は非認知症を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中の前記1以上のポリヌクレオチドの発現量を代入し、それによって、認知症又は非認知症を評価することを含む、(23)に記載の方法。
(25)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(23)又は(24)に記載の方法。
(27)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~249、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(26)に記載の方法。
(28)別の認知症マーカーである、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、及びmiR-6878-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、(23)~(27)のいずれかに記載の方法。
(29)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(k)~(o)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(k)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(28)に記載のデバイス。
(30)別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、miR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、(23)~(29)のいずれかに記載の方法。
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(30)に記載の方法。
(32)認知症マーカーである、miR-4728-5p、miR-3184-3p、miR-1233-3p、miR-6088、miR-6777-3p、miR-7110-3p、miR-936、miR-6087、miR-1202、miR-4731-3p、miR-4800-5p、miR-6784-3p、miR-4716-5p、miR-6734-3p、miR-6889-3p、miR-6867-3p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-3184-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、及びmiR-371a-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドIの発現量を測定することを含み、
任意に、別の認知症マーカーである、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドIIの発現量を測定することをさらに含み、
該測定された発現量を用いて、被験体が認知症に罹患しているか否かをin vitroで評価するか、又は被験体が認知症に罹患する可能性又はin vitroで予測することを含む、認知症の検出又は予測方法。
(33)前記ポリヌクレオチドI又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドIの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(u)~(y)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(u)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(v)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(w)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(x)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(y)前記(u)~(x)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドであり、
前記ポリヌクレオチドII又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドIIの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(p)~(t)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(32)に記載の方法。
(34)(1)~(10)のいずれかに記載のキット又は(11)~(22)のいずれかに記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定する、(23)~(33)のいずれかに記載の方法。
(35)前記被験体が、ヒトである、(23)~(34)のいずれかに記載の方法。
(1’)認知症マーカーである、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、及びmiR-7114-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、認知症の検出用キット。
(2’)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1’)に記載のキット。
(3’)前記キットが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、及びmiR-3665からなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1’)又は(2’)に記載のキット。
(4’)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(3’)に記載のキット。
(5’)認知症マーカーである、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、及びmiR-7114-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、認知症の検出用デバイス。
(6’)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(5’)に記載のデバイス。
(7’)前記デバイスが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、及びmiR-3665からなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(5’)又は(6’)に記載のデバイス。
(8’)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7’)に記載のデバイス。
(9’)前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(5’)~(8’)のいずれかに記載のデバイス。
(10’)前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(9’)に記載のデバイス。
(11’)認知症マーカーである、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、及びmiR-7114-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む、(1’)~(4’)のいずれかに記載のキット又は(5’)~(10’)のいずれかに記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された非認知症検体の対照発現量とを用いて、被験体が認知症に罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、認知症の検出方法。
(12’)認知症マーカーである、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、及びmiR-7114-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む、(1’)~(4’)のいずれかに記載のキット又は(5’)~(10’)のいずれかに記載のデバイスを用いて被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定し、認知症であることが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と非認知症被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ認知症又は非認知症を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、認知症又は非認知症を評価することを含む、被験体における認知症を検出する方法。
(13’)前記核酸が、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11’)又は(12’)に記載の方法。
(14’)前記キット又はデバイスが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、及びmiR-3665からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(11’)~(13’)のいずれかに記載の方法。
(15’)前記核酸が、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~212、及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(14’)に記載の方法。
(16’)前記被験体が、ヒトである、(11’)~(15’)のいずれかに記載の方法。
(17’)前記検体が、血液、血清又は血漿である、(11’)~(16’)のいずれかに記載の方法。
R-4287であり、miR-1301-5pがhsa-miR-1301-5pであり、miR-593-3pがhsa-miR-593-3pであり、miR-517a-3pがhsa-miR-517a-3pであり、miR-517b-3pがhsa-miR-517b-3pであり、miR-142-3pがhsa-miR-142-3pであり、miR-1185-2-3pがhsa-miR-1185-2-3pであり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-527がhsa-miR-527であり、miR-518a-5pがhsa-miR-518a-5pであり、miR-4682がhsa-miR-4682であり、miR-28-5pがhsa-miR-28-5pであり、miR-4252がhsa-miR-4252であり、miR-452-5pがhsa-miR-452-5pであり、miR-525-5pがhsa-miR-525-5pであり、miR-3622a-3pがhsa-miR-3622a-3pであり、miR-6813-3pがhsa-miR-6813-3pであり、miR-4769-3pがhsa-miR-4769-3pであり、miR-5698がhsa-miR-5698であり、miR-1915-3pがhsa-miR-1915-3pであり、miR-1343-5pがhsa-miR-1343-5pであり、miR-6861-5pがhsa-miR-6861-5pであり、miR-6781-5pがhsa-miR-6781-5pであり、miR-4508がhsa-miR-4508であり、miR-6743-5pがhsa-miR-6743-5pであり、miR-6726-5pがhsa-miR-6726-5pであり、miR-4525がhsa-miR-4525であり、miR-4651がhsa-miR-4651であり、miR-6813-5pがhsa-miR-6813-5pであり、miR-5787がhsa-miR-5787であり、miR-1290がhsa-miR-1290であり、miR-6075がhsa-miR-6075であり、miR-4758-5pがhsa-miR-4758-5pであり、miR-4690-5pがhsa-miR-4690-5pであり、miR-762がhsa-miR-762であり、miR-1225-3pがhsa-miR-1225-3pであり、miR-3184-5pがhsa-miR-3184-5pであり、miR-665がhsa-miR-665であり、miR-211-5pがhsa-miR-211-5pであり、miR-1247-5pがhsa-miR-1247-5pであり、miR-3656がhsa-miR-3656であり、miR-149-5pがhsa-miR-149-5pであり、miR-744-5pがhsa-miR-744-5pであり、miR-345-5pがhsa-miR-345-5pであり、miR-150-5pがhsa-miR-150-5pであり、miR-191-3pがhsa-miR-191-3pであり、miR-651-5pがhsa-miR-651-5pであり、miR-34a-5pがhsa-miR-34a-5pであり、miR-409-5pがhsa-miR-409-5pであり、miR-369-5pがhsa-miR-369-5pであり、miR-1915-5pがhsa-miR-1915-5pであり、miR-204-5pがhsa-miR-204-5pであり、miR-137がhsa-miR-137であり、miR-382-5pがhsa-miR-382-5pであり、miR-517-5pがhsa-miR-517-5pであり、miR-532-5pがhsa-miR-532-5pであり、miR-22-5pがhsa-miR-22-5pであり、miR-1237-3pがhsa-miR-1237-3pであり、miR-1224-3pがhsa-miR-1224-3pであり、miR-625-3pがhsa-miR-625-3pであり、miR-328-3pがhsa-miR-328-3pであり、miR-122-5pがhsa-miR-122-5pであり、miR-202-3pがhsa-miR-202-3pであり、miR-4781-5pがhsa-miR-4781-5pであり、miR-718がhsa-miR-718であり、miR-342-3pがhsa-miR-342-3pであり、miR-26b-3pがhsa-miR-26b-3pであり、miR-140-3pがhsa-miR-140-3pであり、miR-200a-3pがhsa-miR-200a-3pであり、miR-378a-3pがhsa-miR-378a-3pであり、miR-484がhsa-miR-484であり、miR-296-5pがhsa-miR-296-5pであり、miR-205-5pがhsa-miR-205-5pであり、miR-431-5pがhsa-miR-431-5pであり、miR-1471がhsa-miR-1471であり、miR-1538がhsa-miR-1538であり、miR-449b-3pがhsa-miR-449b-3pであり、miR-1976がhsa-miR-1976であり、miR-4268がhsa-miR-4268であり、miR-4279がhsa-miR-4279であり、miR-3620-3pがhsa-miR-3620-3pであり、miR-3944-3pがhsa-miR-3944-3pであり、miR-3156-3pがhsa-miR-3156-3pであり、miR-3187-5pがhsa-miR-3187-5pであり、miR-4685-3pがhsa-miR-4685-3pであり、miR-4695-3pがhsa-miR-4695-3pであり、miR-4697-3pがhsa-miR-4697-3pであり、miR-4713-5pがhsa-miR-4713-5pであり、miR-4723-3pがhsa-miR-4723-3pであり、miR-371b-3pがhsa-miR-371b-3pであり、miR-3151-3pがhsa-miR-3151-3pであり、miR-3192-3pがhsa-miR-3192-3pであり、miR-6728-3pがhsa-miR-6728-3pであり、miR-6736-3pがhsa-miR-6736-3pであり、miR-6740-3pがhsa-miR-6740-3pであり、miR-6741-3pがhsa-miR-6741-3pであり、miR-6743-3pがhsa-miR-6743-3pであり、miR-6747-3pがhsa-miR-6747-3pであり、miR-6750-3pがhsa-miR-6750-3pであり、miR-6754-3pがhsa-miR-6754-3pであり、miR-6759-3pがhsa-miR-6759-3pであり、miR-6761-3pがhsa-miR-6761-3pであり、miR-6762-3pがhsa-miR-6762-3pであり、miR-6769a-3pがhsa-miR-6769a-3pであり、miR-6776-3pがhsa-miR-6776-3pであり、miR-6778-3pがhsa-miR-6778-3pであり、miR-6779-3pがhsa-miR-6779-3pであり、miR-6786-3pがhsa-miR-6786-3pであり、miR-6787-3pがhsa-miR-6787-3pであり、miR-6792-3pがhsa-miR-6792-3pであり、miR-6794-3pがhsa-miR-6794-3pであり、miR-6801-3pがhsa-miR-6801-3pであり、miR-6802-3pがhsa-miR-6802-3pであり、miR-6803-3pがhsa-miR-6803-3pであり、miR-6804-3pがhsa-miR-6804-3pであり、miR-6810-5pがhsa-miR-6810-5pであり、miR-6823-3pがhsa-miR-6823-3pであり、miR-6825-3pがhsa-miR-6825-3pであり、miR-6829-3pがhsa-miR-6829-3pであり、miR-6833-3pがhsa-miR-6833-3pであり、miR-6834-3pがhsa-miR-6834-3pであり、miR-6780b-3pがhsa-miR-6780b-3pであり、miR-6845-3pがhsa-miR-6845-3pであり、miR-6862-3pがhsa-miR-6862-3pであり、miR-6865-3pがhsa-miR-6865-3pであり、miR-6870-3pがhsa-miR-6870-3pであり、miR-6875-3pがhsa-miR-6875-3pであり、miR-6877-3pがhsa-miR-6877-3pであり、miR-6879-3pがhsa-miR-6879-3pであり、miR-6882-3pがhsa-miR-6882-3pであり、miR-6885-3pがhsa-miR-6885-3pであり、miR-6886-3pがhsa-miR-6886-3pであり、miR-6887-3pがhsa-miR-6887-3pであり、miR-6890-3pがhsa-miR-6890-3pであり、miR-6893-3pがhsa-miR-6893-3pであり、miR-6894-3pがhsa-miR-6894-3pであり、miR-7106-3pがhsa-miR-7106-3pであり、miR-7109-3pがhsa-miR-7109-3pであり、miR-7114-3pがhsa-miR-7114-3pであり、miR-7155-5pがhsa-miR-7155-5pであり、miR-7160-5pがhsa-miR-7160-5pであり、miR-615-3pがhsa-miR-615-3pであり、miR-920がhsa-miR-920であり、miR-1825がhsa-miR-1825であり、miR-675-3pがhsa-miR-675-3pであり、miR-1910-5pがhsa-miR-1910-5pであり、miR-2278がhsa-miR-2278であり、miR-2682-3pがhsa-miR-2682-3pであり、miR-3122がhsa-miR-3122であり、miR-3151-5pがhsa-miR-3151-5pであり、miR-3175がhsa-miR-3175であり、miR-4323がhsa-miR-4323であり、miR-4326がhsa-miR-4326であり、miR-4284がhsa-miR-4284であり、miR-3605-3pがhsa-miR-3605-3pであり、miR-3622b-5pがhsa-miR-3622b-5pであり、miR-3646がhsa-miR-3646であり、miR-3158-5pがhsa-miR-3158-5pであり、miR-4722-3pがhsa-miR-4722-3pであり、miR-4728-3pがhsa-miR-4728-3pであり、miR-4747-3pがhsa-miR-4747-3pであり、miR-4436b-5pがhsa-miR-4436b-5pであり、miR-5196-3pがhsa-miR-5196-3pであり、miR-5589-5pがhsa-miR-5589-5pであり、miR-345-3pがhsa-miR-345-3pであり、miR-642b-5pがhsa-miR-642b-5pであり、miR-6716-3pがhsa-miR-6716-3pであり、miR-6511b-3pがhsa-miR-6511b-3pであり、miR-208a-5pがhsa-miR-208a-5pであり、miR-6726-3pがhsa-miR-6726-3pであり、miR-6744-5pがhsa-miR-6744-5pであり、miR-6782-3pがhsa-miR-6782-3pであり、miR-6789-3pがhsa-miR-6789-3pであり、miR-6797-3pがhsa-miR-6797-3pであり、miR-
6800-3pがhsa-miR-6800-3pであり、miR-6806-5pがhsa-miR-6806-5pであり、miR-6824-3pがhsa-miR-6824-3pであり、miR-6837-5pがhsa-miR-6837-5pであり、miR-6846-3pがhsa-miR-6846-3pであり、miR-6858-3pがhsa-miR-6858-3pであり、miR-6859-3pがhsa-miR-6859-3pであり、miR-6861-3pがhsa-miR-6861-3pであり、miR-6880-3pがhsa-miR-6880-3pであり、miR-7111-3pがhsa-miR-7111-3pであり、miR-7152-5pがhsa-miR-7152-5pであり、miR-642a-5pがhsa-miR-642a-5pであり、miR-657がhsa-miR-657であり、miR-1236-3pがhsa-miR-1236-3pであり、miR-764がhsa-miR-764であり、miR-4314がhsa-miR-4314であり、miR-3675-3pがhsa-miR-3675-3pであり、miR-5703がhsa-miR-5703であり、miR-3191-5pがhsa-miR-3191-5pであり、miR-6511a-3pがhsa-miR-6511a-3pであり、miR-6809-3pがhsa-miR-6809-3pであり、miR-6815-5pがhsa-miR-6815-5pであり、miR-6857-3pがhsa-miR-6857-3pであり、miR-6878-3pがhsa-miR-6878-3pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、miR-766-3pがhsa-miR-766-3pであり、miR-1229-3pがhsa-miR-1229-3pであり、miR-1306-5pがhsa-miR-1306-5pであり、miR-210-5pがhsa-miR-210-5pであり、miR-198がhsa-miR-198であり、miR-485-3pがhsa-miR-485-3pであり、miR-668-3pがhsa-miR-668-3pであり、miR-532-3pがhsa-miR-532-3pであり、miR-877-3pがhsa-miR-877-3pであり、miR-1238-3pがhsa-miR-1238-3pであり、miR-3130-5pがhsa-miR-3130-5pであり、miR-4298がhsa-miR-4298であり、miR-4290がhsa-miR-4290であり、miR-3943がhsa-miR-3943であり、miR-346がhsa-miR-346であり、miR-767-3pがhsa-miR-767-3pであり、miR-516a-5pがhsa-miR-516a-5pであり、miR-769-3pがhsa-miR-769-3pであり、miR-3692-5pがhsa-miR-3692-5pであり、miR-3945がhsa-miR-3945であり、miR-4433a-3pがhsa-miR-4433a-3pであり、miR-4485-3pがhsa-miR-4485-3pであり、miR-6831-5pがhsa-miR-6831-5pであり、miR-519c-5pがhsa-miR-519c-5pであり、miR-551b-5pがhsa-miR-551b-5pであり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4733-3pがhsa-miR-4733-3pであり、miR-6086がhsa-miR-6086であり、miR-30d-5pがhsa-miR-30d-5pであり、miR-30b-3pがhsa-miR-30b-3pであり、miR-92a-3pがhsa-miR-92a-3pであり、miR-371b-5pがhsa-miR-371b-5pであり、miR-486-5pがhsa-miR-486-5pである。
本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
また、配列番号1315~1434等で表される遺伝子の名称とmiRBase Accession No.(登録番号)を表1-2に記載した。
本発明の上記定義の認知症検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、認知症又は認知症の存在又は不存在を検出するための、認知症マーカーとしての主要な標的核酸には、(i)miR-4274、miR-4272、miR-4728-5p、miR-4443、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-4734、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。さらにこれらのmiRNA(i)と組み合わせることができる他の認知症マーカー、すなわち、(ii)miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p及びmiR-486-5pからなる群から選択される1個、2個又は3個以上、10個以上、好ましくは3個~30個のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。上記miRNA(i)~(ii)に加えて、又は上記miRNA(i)~(ii)とは別に、(iii)miR-4728-5p、miR-3184-3p、miR-1233-3p、miR-6088、miR-6777-3p、miR-7110-3p、miR-936、miR-6087、miR-1202、miR-4731-3p、miR-4800-5p、miR-6784-3p、miR-4716-5p、miR-6734-3p、miR-6889-3p、miR-6867-3p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-3184-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-
5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p及びmiR-6878-3pからなる群から選択される1個、2個又は3個以上、10個以上、好ましくは3個~110個のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。上記miRNA(i)~(iii)と組み合わせることができる他の認知症マーカーとして、(iv)miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346及びmiR-767-3pからなる群から選択される1個、2個又は3個以上、10個以上、好ましくは3個~110個のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
486-5p)、その同族体、その転写産物、及びその変異体又は誘導体が含まれる。ここで、遺伝子、同族体、転写産物、変異体及び誘導体は、上記定義のとおりである。
本発明において、認知症を検出するための、あるいは認知症を診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、認知症の標的核酸としての、ヒト由来のmiR-4274、miR-4272、miR-4728-5p、miR-4443、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-4734、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p及びmiR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、miR-6086、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p及びmiR-3665、、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、miR-486-5pmiR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346又はmiR-767-3p、あるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体
又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
(a)配列番号1~210、374、1315~1350及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~210、374、1315~1350及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~210、374、1315~1350及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~210、374、1315~1350及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(f)配列番号211~249及び1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、(g)配列番号211~249及び1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~249及び1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~249及び1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(k)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(u)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(v)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、及び250~374のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(w)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(x)配列番号3、8、15、26、34、40、53、69、99、101、107、109、112、125、128、133、191~194、212、250~374のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(y)前記(u)~(x)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(a)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
一実施形態において、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、上記のポリヌクレオチド(a)~(e)のいずれかから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの他に、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチドを、さらに含むことができる:
(f)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、(i)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
98、hsa-mir-4290、hsa-mir-3943、hsa-mir-346、hsa-mir-767、hsa-mir-516a-1、hsa-mir-769、hsa-mir-3692、hsa-mir-3945、hsa-mir-4433a、hsa-mir-4485、hsa-mir-6831、hsa-mir-519c、hsa-mir-551b、hsa-mir-1343、hsa-mir-4286、hsa-mir-4634、hsa-mir-4733、hsa-mir-6086、hsa-mir-30d、hsa-mir-30b、hsa-mir-92a-1、hsa-mir-371b、hsa-mir-486-1、配列番号3のisomiR配列1、配列番号3のisomiR配列2、配列番号4のisomiR配列1、配列番号4のisomiR配列2、配列番号5のisomiR配列1、配列番号5のisomiR配列2、配列番号6のisomiR配列1、配列番号6のisomiR配列2、配列番号7のisomiR配列1、配列番号8のisomiR配列1、配列番号10のisomiR配列1、配列番号10のisomiR配列2、配列番号11のisomiR配列1、配列番号12のisomiR配列1、配列番号13のisomiR配列1、配列番号15のisomiR配列1、配列番号15のisomiR配列2、配列番号16のisomiR配列1、配列番号17のisomiR配列1、配列番号19のisomiR配列1、配列番号22のisomiR配列1、配列番号22のisomiR配列2、配列番号23のisomiR配列1、配列番号25のisomiR配列1、配列番号25のisomiR配列2、配列番号26のisomiR配列1、配列番号26のisomiR配列2、配列番号28のisomiR配列1、配列番号29のisomiR配列1、配列番号29のisomiR配列2、配列番号30のisomiR配列1、配列番号31のisomiR配列1、配列番号31のisomiR配列2、配列番号32のisomiR配列1、配列番号32のisomiR配列2、配列番号33のisomiR配列1、配列番号34のisomiR配列1、配列番号35のisomiR配列1、配列番号36のisomiR配列1、配列番号37のisomiR配列1、配列番号37のisomiR配列2、配列番号39のisomiR配列1、配列番号39のisomiR配列2、配列番号40のisomiR配列1、配列番号40のisomiR配列2、配列番号41のisomiR配列1、配列番号44のisomiR配列1、配列番号47のisomiR配列1、配列番号48のisomiR配列1、配列番号49のisomiR配列1、配列番号49のisomiR配列2、配列番号50のisomiR配列1、配列番号50のisomiR配列2、配列番号51のisomiR配列1、配列番号51のisomiR配列2、配列番号52のisomiR配列1、配列番号54のisomiR配列1、配列番号54のisomiR配列2、配列番号56のisomiR配列1、配列番号56のisomiR配列2、配列番号57のisomiR配列1、配列番号57のisomiR配列2、配列番号59のisomiR配列1、配列番号59のisomiR配列2、配列番号60のisomiR配列1、配列番号60のisomiR配列2、配列番号61のisomiR配列1、配列番号61のisomiR配列2、配列番号62のisomiR配列1、配列番号62のisomiR配列2、配列番号63のisomiR配列1、配列番号63のisomiR配列2、配列番号64のisomiR配列1、配列番号64のisomiR配列2、配列番号65のisomiR配列1、配列番号66のisomiR配列1、配列番号67のisomiR配列1、配列番号68のisomiR配列1、配列番号68のisomiR配列2、配列番号69のisomiR配列1、配列番号69のisomiR配列2、配列番号70のisomiR配列1、配列番号71のisomiR配列1、配列番号72のisomiR配列1、配列番号72のisomiR配列2、配列番号73のisomiR配列1、配列番号73のisomiR配列2、配列番号75のisomiR配列1、配列番号77のisomiR配列1、配列番号77のisomiR配列2、配列番号78のisomiR配列1、配列番号79のisomiR配列1、配列番号81のisomiR配列1、配列番号81のisomiR配列2、配列番号82のisomiR配列1、配列番号83のisomiR配列1、配列番号83のisomiR配列2、配列番号84のisomiR配列1、配列番号85のisomiR配列1、配列番号86のisomiR配列1、配列番号87のisomiR配列1、配列番号87のisomiR配列2、配列番号89のisomiR配列1、配列番号89のisomiR配列2、配列番号91のisomiR配列1、配列番号91のisomiR配列2、配列番号94のisomiR配列1、配列番号94のisomiR配列2、配列番号95のisomiR配列1、配列番号95のisomiR配列2、配列番号96のisomiR配列1、配列番号96のisomiR配列2、配列番号98のisomiR配列1、配列番号98のisomiR配列2、配列番号99のisomiR配列1、配列番号100のisomiR配列1、配列番号101のisomiR配列1、配列番号102のisomiR配列1、配列番号103のisomiR配列1、配列番号103のisomiR配列2、配列番号105のisomiR配列1、配列番号107のisomiR配列1、配列番号109のisomiR配列1、配列番号111のisomiR配列1、配列番号112のisomiR配列1、配列番号112のisomiR配列2、配列番号113のisomiR配列1、配列番号114のisomiR配列1、配列番号114のisomiR配列2、配列番号115のisomiR配列1、配列番号115のisomiR配列2、配列番号116のisomiR配列1、配列番号116のisomiR配列2、配列番号118のisomiR配列1、配列番号118のisomiR配列2、配列番号119のisomiR配列1、配列番号121のisomiR配列1、配列番号122のisomiR配列1、配列番号125のisomiR配列1、配列番号126のisomiR配列1、配列番号126のisomiR配列2、配列番号127のisomiR配列1、配列番号127のisomiR配列2、配列番号128のisomiR配列1、配列番号129のisomiR配列1、配列番号130のisomiR配列1、配列番号130のisomiR配列2、配列番号133のisomiR配列1、配列番号134のisomiR配列1、配列番号134のisomiR配列2、配列番号135のisomiR配列1、配列番号135のisomiR配列2、配列番号136のisomiR配列1、配列番号136のisomiR配列2、配列番号137のisomiR配列1、配列番号138のisomiR配列1、配列番号139のisomiR配列1、配列番号139のisomiR配列2、配列番号141のisomiR配列1、配列番号141のisomiR配列2、配列番号142のisomiR配列1、配列番号142のisomiR配列2、配列番号143のisomiR配列1、配列番号143のisomiR配列2、配列番号144のisomiR配列1、配列番号144のisomiR配列2、配列番号145のisomiR配列1、配列番号145のisomiR配列2、配列番号147のisomiR配列1、配列番号147のisomiR配列2、配列番号148のisomiR配列1、配列番号148のisomiR配列2、配列番号149のisomiR配列1、配列番号149のisomiR配列2、配列番号150のisomiR配列1、配列番号150のisomiR配列2、配列番号151のisomiR配列1、配列番号151のisomiR配列2、配列番号152のisomiR配列1、配列番号152のisomiR配列2、配列番号153のisomiR配列1、配列番号153のisomiR配列2、配列番号154のisomiR配列1、配列番号154のisomiR配列2、配列番号157のisomiR配列1、配列番号157のisomiR配列2、配列番号158のisomiR配列1、配列番号159のisomiR配列1、配列番号161のisomiR配列1、配列番号161のisomiR配列2、配列番号162のisomiR配列1、配列番号163のisomiR配列1、配列番号163のisomiR配列2、配列番号164のisomiR配列1、配列番号164のisomiR配列2、配列番号165のisomiR配列1、配列番号165のisomiR配列2、配列番号166のisomiR配列1、配列番号167のisomiR配列1、配列番号167のisomiR配列2、配列番号168のisomiR配列1、配列番号168のisomiR配列2、配列番号169のisomiR配列1、配列番号170のisomiR配列1、配列番号170のisomiR配列2、配列番号171のisomiR配列1、配列番号171のisomiR配列2、配列番号172のisomiR配列1、配列番号172のisomiR配列2、配列番号173のisomiR配列1、配列番号173のisomiR配列2、配列番号175のisomiR配列1、配列番号175のisomiR配列2、配列番号177のisomiR配列1、配列番号177のisomiR配列2、配列番号179のisomiR配列1、配列番号179のisomiR配列2、配列番号180のisomiR配列1、配列番号180のisomiR配列2、配列番号181のisomiR配列1、配列番号181のisomiR配列2、配列番号182のisomiR配列1、配列番号182のisomiR配列2、配列番号185のisomiR配列1、配列番号187のisomiR配列1、配列番号187のisomiR配列2、配列番号189のisomiR配列1、配列番号189のisomiR配列2、配列番号190のisomiR配列1、配列番号191のisomiR配列1、配列番号191のisomiR配列2、配列番号192のisomiR配列1、配列番号194のisomiR配列1、配列番号194のisomiR配列2、配列番号195のisomiR配列1、配列番号195のisomiR配列2、配列番号199のisomiR配列1、配列番号199のisomiR配列2、配列番号202のisomiR配列1、配列番号202のisomiR配列2、配列番号203のisomiR配列1、配列番号205のisomiR配列1、配列番号205のisomiR配列2、配列番号206のisomiR配列1、配列番号206のisomiR配列2、配列番号208のisomiR配列1、配列番号208のisomiR配列2、配列番号209のisomiR配列1、配列番号209のisomiR配列2、配列番号213のisomiR配列1、配列番号213のisomiR配列2、配列番号214のisomiR配列1、配列番号214のisomiR配列2、配列番号215のisomiR配列1、配列番号215のisomiR配列2、配列番号216のisomiR配列1、配列番号216のisomiR配列2、配列番号217のisomiR配列1、配列番号217のisomiR配列2、配列番号218のisomiR配列1、配列番号218のisomiR配列2、配列番号219のisomiR配列1、配列番号219のisomiR配列2、配列番号220のisomiR配列1、配列番号220のisomiR配列2、配列番号221のisomiR配列1、配列番号221のisomiR配列2、配列番号222のisomiR配列1、配列番号222のisomiR配列2、配列番号223のisomiR配列1、配列番号223のisomiR配列2、配列番号224のisomiR配列1、配列番号224のisomiR配列2、配列番号225のisomiR配列1、配列番号225のisom
iR配列2、配列番号226のisomiR配列1、配列番号226のisomiR配列2、配列番号227のisomiR配列1、配列番号227のisomiR配列2、配列番号228のisomiR配列1、配列番号228のisomiR配列2、配列番号229のisomiR配列1、配列番号229のisomiR配列2、配列番号230のisomiR配列1、配列番号231のisomiR配列1、配列番号231のisomiR配列2、配列番号232のisomiR配列1、配列番号232のisomiR配列2、配列番号233のisomiR配列1、配列番号233のisomiR配列2、配列番号234のisomiR配列1、配列番号234のisomiR配列2、配列番号235のisomiR配列1、配列番号235のisomiR配列2、配列番号236のisomiR配列1、配列番号236のisomiR配列2、配列番号237のisomiR配列1、配列番号237のisomiR配列2、配列番号238のisomiR配列1、配列番号238のisomiR配列2、配列番号239のisomiR配列1、配列番号239のisomiR配列2、配列番号241のisomiR配列1、配列番号241のisomiR配列2、配列番号242のisomiR配列1、配列番号242のisomiR配列2、配列番号243のisomiR配列1、配列番号243のisomiR配列2、配列番号244のisomiR配列1、配列番号244のisomiR配列2、配列番号245のisomiR配列1、配列番号245のisomiR配列2、配列番号246のisomiR配列1、配列番号246のisomiR配列2、配列番号247のisomiR配列1、配列番号247のisomiR配列2、配列番号248のisomiR配列1、配列番号248のisomiR配列2、配列番号249のisomiR配列1、配列番号249のisomiR配列2、配列番号251のisomiR配列1、配列番号251のisomiR配列2、配列番号252のisomiR配列1、配列番号252のisomiR配列2、配列番号253のisomiR配列1、配列番号253のisomiR配列2、配列番号255のisomiR配列1、配列番号256のisomiR配列1、配列番号256のisomiR配列2、配列番号257のisomiR配列1、配列番号257のisomiR配列2、配列番号259のisomiR配列1、配列番号259のisomiR配列2、配列番号260のisomiR配列1、配列番号260のisomiR配列2、配列番号261のisomiR配列1、配列番号261のisomiR配列2、配列番号262のisomiR配列1、配列番号262のisomiR配列2、配列番号263のisomiR配列1、配列番号263のisomiR配列2、配列番号264のisomiR配列1、配列番号264のisomiR配列2、配列番号265のisomiR配列1、配列番号268のisomiR配列1、配列番号269のisomiR配列1、配列番号269のisomiR配列2、配列番号270のisomiR配列1、配列番号270のisomiR配列2、配列番号271のisomiR配列1、配列番号271のisomiR配列2、配列番号272のisomiR配列1、配列番号272のisomiR配列2、配列番号273のisomiR配列1、配列番号273のisomiR配列2、配列番号274のisomiR配列1、配列番号274のisomiR配列2、配列番号275のisomiR配列1、配列番号275のisomiR配列2、配列番号276のisomiR配列1、配列番号277のisomiR配列1、配列番号277のisomiR配列2、配列番号278のisomiR配列1、配列番号278のisomiR配列2、配列番号279のisomiR配列1、配列番号280のisomiR配列1、配列番号280のisomiR配列2、配列番号281のisomiR配列1、配列番号281のisomiR配列2、配列番号282のisomiR配列1、配列番号282のisomiR配列2、配列番号283のisomiR配列1、配列番号283のisomiR配列2、配列番号284のisomiR配列1、配列番号284のisomiR配列2、配列番号286のisomiR配列1、配列番号286のisomiR配列2、配列番号287のisomiR配列1、配列番号287のisomiR配列2、配列番号288のisomiR配列1、配列番号288のisomiR配列2、配列番号289のisomiR配列1、配列番号289のisomiR配列2、配列番号290のisomiR配列1、配列番号291のisomiR配列1、配列番号291のisomiR配列2、配列番号292のisomiR配列1、配列番号293のisomiR配列1、配列番号293のisomiR配列2、配列番号295のisomiR配列1、配列番号295のisomiR配列2、配列番号296のisomiR配列1、配列番号296のisomiR配列2、配列番号297のisomiR配列1、配列番号297のisomiR配列2、配列番号298のisomiR配列1、配列番号299のisomiR配列1、配列番号299のisomiR配列2、配列番号300のisomiR配列1、配列番号300のisomiR配列2、配列番号301のisomiR配列1、配列番号302のisomiR配列1、配列番号302のisomiR配列2、配列番号303のisomiR配列1、配列番号304のisomiR配列1、配列番号304のisomiR配列2、配列番号305のisomiR配列1、配列番号305のisomiR配列2、配列番号306のisomiR配列1、配列番号306のisomiR配列2、配列番号307のisomiR配列1、配列番号308のisomiR配列1、配列番号308のisomiR配列2、配列番号309のisomiR配列1、配列番号310のisomiR配列1、配列番号311のisomiR配列1、配列番号311のisomiR配列2、配列番号312のisomiR配列1、配列番号313のisomiR配列1、配列番号313のisomiR配列2、配列番号314のisomiR配列1、配列番号314のisomiR配列2、配列番号315のisomiR配列1、配列番号316のisomiR配列1、配列番号316のisomiR配列2、配列番号317のisomiR配列1、配列番号317のisomiR配列2、配列番号320のisomiR配列1、配列番号320のisomiR配列2、配列番号321のisomiR配列1、配列番号321のisomiR配列2、配列番号322のisomiR配列1、配列番号322のisomiR配列2、配列番号323のisomiR配列1、配列番号323のisomiR配列2、配列番号324のisomiR配列1、配列番号324のisomiR配列2、配列番号325のisomiR配列1、配列番号325のisomiR配列2、配列番号326のisomiR配列1、配列番号326のisomiR配列2、配列番号327のisomiR配列1、配列番号328のisomiR配列1、配列番号328のisomiR配列2、配列番号329のisomiR配列1、配列番号329のisomiR配列2、配列番号330のisomiR配列1、配列番号330のisomiR配列2、配列番号331のisomiR配列1、配列番号332のisomiR配列1、配列番号333のisomiR配列1、配列番号333のisomiR配列2、配列番号335のisomiR配列1、配列番号335のisomiR配列2、配列番号338のisomiR配列1、配列番号338のisomiR配列2、配列番号340のisomiR配列1、配列番号340のisomiR配列2、配列番号341のisomiR配列1、配列番号341のisomiR配列2、配列番号342のisomiR配列1、配列番号342のisomiR配列2、配列番号343のisomiR配列1、配列番号343のisomiR配列2、配列番号345のisomiR配列1、配列番号345のisomiR配列2、配列番号347のisomiR配列1、配列番号347のisomiR配列2、配列番号348のisomiR配列1、配列番号348のisomiR配列2、配列番号349のisomiR配列1、配列番号349のisomiR配列2、配列番号350のisomiR配列1、配列番号352のisomiR配列1、配列番号352のisomiR配列2、配列番号353のisomiR配列1、配列番号353のisomiR配列2、配列番号354のisomiR配列1、配列番号355のisomiR配列1、配列番号355のisomiR配列2、配列番号356のisomiR配列1、配列番号356のisomiR配列2、配列番号357のisomiR配列1、配列番号357のisomiR配列2、配列番号359のisomiR配列1、配列番号359のisomiR配列2、配列番号361のisomiR配列1、配列番号361のisomiR配列2、配列番号362のisomiR配列1、配列番号363のisomiR配列1、配列番号363のisomiR配列2、配列番号367のisomiR配列1、配列番号367のisomiR配列2、配列番号368のisomiR配列1、配列番号368のisomiR配列2、配列番号369のisomiR配列1、配列番号369のisomiR配列2、配列番号371のisomiR配列1、配列番号371のisomiR配列2、配列番号372のisomiR配列1、配列番号372のisomiR配列2、配列番号373のisomiR配列1、配列番号374のisomiR配列1、配列番号374のisomiR配列2、配列番号375のisomiR配列1、配列番号375のisomiR配列2、配列番号376のisomiR配列1、配列番号376のisomiR配列2、配列番号377のisomiR配列1、配列番号377のisomiR配列2、配列番号378のisomiR配列1、配列番号378のisomiR配列2、配列番号379のisomiR配列1、配列番号379のisomiR配列2、配列番号380のisomiR配列1、配列番号380のisomiR配列2、配列番号381のisomiR配列1、配列番号381のisomiR配列2、配列番号382のisomiR配列1、配列番号382のisomiR配列2、配列番号383のisomiR配列1、配列番号383のisomiR配列2、配列番号385のisomiR配列1、配列番号385のisomiR配列2、配列番号386のisomiR配列1、配列番号386のisomiR配列2、配列番号388のisomiR配列1、配列番号388のisomiR配列2、配列番号389のisomiR配列1、配列番号389のisomiR配列2、配列番号390のisomiR配列1、配列番号390のisomiR配列2、配列番号1435のisomiR配列1、配列番号1435のisomiR配列2、配列番号1436のisomiR配列1、配列番号1436のisomiR配列2、配列番号1438のisomiR配列1、配列番号1438のisomiR配列2、配列番号1439のisomiR配列1、配列番号1439のisomiR配列2、配列番号1440のisomiR配列1、配列番号1440のisomiR配列2、配列番号1441のisomiR配列1、配列番号1441のisomiR配列2、配列番号1446のisomiR配列1、配列番号1446のisomiR配列2、配列番号1448のisomiR配列1、配列番号1448のisomiR配列2、配列番号1449のisomiR配列1、配列番号1449のisomiR配列2、配列番号1451のisomiR配列1、配列番号1451のisomiR配列2、配列番号1452のisomiR配列1、配列番号1452のisomiR配列2、配列番号1455のisomiR配列1、配列番号1458のisomiR配列1、配列番号1458のisomiR配列2、配列番号1460のisomi
R配列1、配列番号1460のisomiR配列2、配列番号1461のisomiR配列1、配列番号1461のisomiR配列2、配列番号1462のisomiR配列1、配列番号1462のisomiR配列2、配列番号1463のisomiR配列1、配列番号1463のisomiR配列2についても同様に公知であり、前述のようにその取得方法も知られている。このため、この遺伝子をクローニングすることによって、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーとしてのポリヌクレオチドを作製することができる。
本発明は、認知症マーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む認知症検出用キット又はデバイスを提供する。
群A:
miR-4274、miR-4272、miR-4728-5p、miR-4443、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-4734、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p及びmiR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086
群B:
miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p及びmiR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p及びmiR-486-5p
群C:
miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p
群D:
miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、miR-767-3p
群E:
miR-4728-5p、miR-3184-3p、miR-1233-3p、miR-6088、miR-6777-3p、miR-7110-3p、miR-936、miR-6087、miR-1202、miR-4731-3p、miR-4800-5p、miR-6784-3p、miR-4716-5p、miR-6734-3p、miR-6889-3p、miR-6867-3p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-3184-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、miR-371a-5pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチド
(1)配列番号1~210のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号211~249のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(3)配列番号250~374のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(4)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(5)配列番号391~782のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(6)配列番号783~1314のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(7)配列番号1315~1434のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(8)配列番号1434~1505のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
本発明においてアルツハイマー型認知症患者を、非認知症被検者と判別するためのキット又はデバイスにおける標的核酸の組合せとしては、表1―1に示されるポリヌクレオチド(但し、配列番号1~210及び250~374で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの少なくとも1個を含む。)を2個以上、好ましくは3個~110個組み合わせることが望ましい。具体的には、配列番号1~23、26、34、40、47、49、54、63、72、77、78、83、87、90、91、99、101、104、133、145、146、152~156、191、192及び194、200、206、212、214、215、250~316、375~378に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれか2個以上を含む組み合わせが挙げられ、好ましくは配列番号1~13、15、16、18~20、23、26、49、72、77、83、101、152、153、155、156、192及び194、200、214、215に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれか2個以上を含む組み合わせが挙げられる。
群A’:
miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p
群B’:
miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665
(1)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(3)配列番号398、490、591、593~609、1357~1399)のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(4)配列番号1015~1017、1019~1024、1026~1031、1285~1286、及び1400~1434のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基配列を含むポリヌクレオチド。
本発明は、検体中の「3.認知症検出用キット又はデバイス」に記載の、(場合により群B~群Dから選択される標的遺伝子と組み合わされ得る)群Aから選択される標的遺伝子、又は(場合により群A、群B又は群Dから選択される標的遺伝子と組み合わされ得る)群Eから選択される標的遺伝子を含む遺伝子の1個以上、2個以上、3個以上、10個以上、好ましくは3個~30個、3個~110個の発現量をin vitroで測定し、該測定された発現量(及び任意に同様に測定された健常者の対照発現量)を用いて被験体が認知症に罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、認知症の検出方法に関する。本方法において、例えば、認知症の罹患が疑われる被験体と非認知症被検者から採取した血液、血清、血漿等の検体について、検体中の上記遺伝子の発現量と非認知症被検者における対照発現量とを用いて、例えば、両発現量を比較して当該検体中の標的核酸の発現量に差がある場合、被験体が認知症に罹患していると評価することができる。
一実施形態において、認知症の罹患が疑われる被験体の血液、血清、血漿、尿等の検体中の、配列番号194~210、374、及び1315~1350の少なくとも1つで表される塩基配列、並びに場合により配列番号211~212及び1351~1356の1つ以上で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量が、認知症に罹患していない被験者の血液、血清、血漿、尿等の検体中のそれらの発現量と比べて統計学的に有意に高い場合、当該被験体は認知症に罹患していると評価することができる。
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、当該被験体中の認知症(変異タンパク質)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
miR-3614-3pがhsa-miR-3614-3pであり、miR-4727-5pがhsa-miR-4727-5pであり、miR-3682-5pがhsa-miR-3682-5pであり、miR-5090がhsa-miR-5090であり、miR-337-3pがhsa-miR-337-3pであり、miR-488-5pがhsa-miR-488-5pであり、miR-100-5pがhsa-miR-100-5pであり、miR-4520-3pがhsa-miR-4520-3pであり、miR-373-3pがhsa-miR-373-3pであり、miR-6499-5pがhsa-miR-6499-5pであり、miR-3909がhsa-miR-3909であり、miR-32-5pがhsa-miR-32-5pであり、miR-302a-3pがhsa-miR-302a-3pであり、miR-4686がhsa-miR-4686であり、miR-4659a-3pがhsa-miR-4659a-3pであり、miR-4287がhsa-miR-4287であり、miR-1301-5pがhsa-miR-1301-5pであり、miR-593-3pがhsa-miR-593-3pであり、miR-517a-3pがhsa-miR-517a-3pであり、miR-517b-3pがhsa-miR-517b-3pであり、miR-142-3pがhsa-miR-142-3pであり、miR-1185-2-3pがhsa-miR-1185-2-3pであり、miR-602がhsa-miR-602であり、miR-527がhsa-miR-527であり、miR-518a-5pがhsa-miR-518a-5pであり、miR-4682がhsa-miR-4682であり、miR-28-5pがhsa-miR-28-5pであり、miR-4252がhsa-miR-4252であり、miR-452-5pがhsa-miR-452-5pであり、miR-525-5pがhsa-miR-525-5p、miR-3622a-3pがhsa-miR-3622a-3p、miR-6813-3pがhsa-miR-6813-3p、miR-4769-3pがhsa-miR-4769-3pであり、miR-371a-5pがhsa-miR-371a-5pであり、miR-6765-3pがhsa-miR-6765-3pであり、miR-6784-5pがhsa-miR-6784-5pであり、miR-6778-5pがhsa-miR-6778-5pであり、miR-6875-5pがhsa-miR-6875-5pであり、miR-4534がhsa-miR-4534であり、miR-4721がhsa-miR-4721であり、miR-6756-5pがhsa-miR-6756-5pであり、miR-615-5pがhsa-miR-615-5pであり、miR-6727-5pがhsa-miR-6727-5pであり、miR-6887-5pがhsa-miR-6887-5pであり、miR-8063がhsa-miR-8063であり、miR-6880-5pがhsa-miR-6880-5pであり、miR-6805-3pがhsa-miR-6805-3pであり、miR-4726-5pがhsa-miR-4726-5pであり、miR-4710がhsa-miR-4710であり、miR-7111-5pがhsa-miR-7111-5pであり、miR-3619-3pがhsa-miR-3619-3pであり、miR-6795-5pがhsa-miR-6795-5pであり、miR-1254がhsa-miR-1254であり、miR-1233-5pがhsa-miR-1233-5pであり、miR-6836-3pがhsa-miR-6836-3pであり、miR-6769a-5pがhsa-miR-6769a-5pであり、miR-4532がhsa-miR-4532であり、miR-365a-5pがhsa-miR-365a-5pであり、miR-1231がhsa-miR-1231であり、miR-1228-5pがhsa-miR-1228-5pであり、miR-4430がhsa-miR-4430であり、miR-296-3pがhsa-miR-296-3pであり、miR-1237-5pがhsa-miR-1237-5pであり、miR-4466がhsa-miR-4466であり、miR-6789-5pがhsa-miR-6789-5pであり、miR-4632-5pがhsa-miR-4632-5pであり、miR-4745-5pがhsa-miR-4745-5pであり、miR-4665-5pがhsa-miR-4665-5pであり、miR-6807-5pがhsa-miR-6807-5pであり、miR-7114-5pがhsa-miR-7114-5pであり、miR-516a-5pがhsa-miR-516a-5pであり、miR-769-3pがhsa-miR-769-3pであり、miR-3692-5pがhsa-miR-3692-5pであり、miR-3945がhsa-miR-3945がであり、miR-4433a-3pがhsa-miR-4433a-3pであり、miR-4485-3pがhsa-miR-4485-3pであり、miR-6831-5pがhsa-miR-6831-5pであり、miR-519c-5pがhsa-miR-519c-5pであり、miR-551b-5pがhsa-miR-551b-5pであり、miR-1343-3pがhsa-miR-1343-3pであり、miR-4286がhsa-miR-4286であり、miR-4634がhsa-miR-4634であり、miR-4733-3pがhsa-miR-4733-3pであり、miR-6086がhsa-miR-6086である。
(a)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
miR-6809-3pがhsa-miR-6809-3pであり、miR-6815-5pがhsa-miR-6815-5pであり、miR-6857-3pがhsa-miR-6857-3pであり、miR-6878-3pがhsa-miR-6878-3pであり、miR-766-3pがhsa-miR-766-3pであり、miR-1229-3pがhsa-miR-1229-3pであり、miR-1306-5pがhsa-miR-1306-5pであり、miR-210-5pがhsa-miR-210-5pであり、miR-198がhsa-miR-198であり、miR-485-3pがhsa-miR-485-3pであり、miR-668-3pがhsa-miR-668-3pであり、miR-532-3pがhsa-miR-532-3pであり、miR-877-3pがhsa-miR-877-3pであり、miR-1238-3pがhsa-miR-1238-3pであり、miR-3130-5pがhsa-miR-3130-5pであり、miR-4298がhsa-miR-4298であり、miR-4290がhsa-miR-4290であり、miR-3943がhsa-miR-3943であり、miR-346がhsa-miR-346であり、miR-767-3pがhsa-miR-767-3pである。
(f)配列番号211~249、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~249、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~249、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~249、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(k)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号250~373のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(p)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(q)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(r)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(s)配列番号375~390のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(t)前記(p)~(s)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(a)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号194~210、374、及び1315~1350のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
一実施形態において本発明の方法における標的核酸は、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p及びmiR-3665からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含むことができる。
(f)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(a)被験体の検体から調製されたRNA(ここで、ステップ(b)の定量RT-PCRのために、例えばRNAの3’末端はポリアデニル化されていてもよい、又はいずれか若しくは両方の末端に任意の配列がライゲーション法などで付加されていてもよい)又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキットのポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT-PCRによって測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、認知症(又は認知症由来の遺伝子)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
(a)認知症患者由来であること及び認知症を罹患していない被験体であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1~3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定し、(b)で作成した判別式にそれらを代入して、得られた結果に基づいて被験体が認知症を罹患していること又は認知症を罹患していないことを決定又は評価する、或いは認知症患者由来発現量を認知症に罹患していない被験者由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。ここで、式1~3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の認知症患者と認知症に罹患していない被験者を判別するための説明変数は、例えば下記より選択される遺伝子発現量である:
配列番号1~210、211~249、250~374、375~390、1315~1350、1351~1356、1435~1448、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される認知症患者及び認知症に罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量。
配列番号194~210、374、及び1315~1350並びに211~212及び1351~1356のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される認知症患者及び認知症に罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量。
<検体の採取>
インフォームドコンセントを得た認知症患者(医師の診断により認知症であることが確定している患者)1,496人及び非認知症被験者110人、の合計1,606人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社(日本))を用いてそれぞれ血清を採取した(表2)。
検体として上記の合計1,606人それぞれから得られた血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社(日本))中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
検体として上記の合計1,606人の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標) miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコールに基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 21に登録されているmiRNAの中で、2,565種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D‐Gene(登録商標) Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値はシグナル値0.1で置換した。その結果、上記の1,606人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。次に、認知症の判別分析に用いる検体を抽出した。まず、陽性検体群を認知症患者とし、陰性検体群を非認知症被検者とした。次に、各検体群を、以下の各実施例で示すように、学習検体群と検証検体群に振り分けた。数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.3.1(R Core Team(2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria. URL https://www.R-project.org/.)及びMASSパッケージ7.3.45(Venables、W. N. & Ripley、B. D.(2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer、New York. ISBN 0-387-95457-0)を用いて実施した。
実施例1では、LASSO法を用いたロジスティック回帰による解析を行った。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者と非認知症被検者を判別可能なマーカーを探索する目的で、アルツハイマー型認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち75検体を学習検体群(表3-1のB)に、残りの全検体を検証検体群(表3-1のC)に振り分けた。
認知症の一種である血管性認知症患者と非認知症被検者を判別可能なマーカーを探索する目的で、血管性認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち50検体を学習検体群(表3-1のD)に、残りの全検体を検証検体群(表3-1のE)に振り分けた。
なるべく多くの検体を学習群に振り分け、精度の高いマーカーを探索する目的で、血管性認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち約3分の2の検体を学習検体群(表3-2のF)に、残りの全検体を検証検体群(表3-2のG)に振り分けた。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者と非認知症被検者を判別可能なマーカーを探索する目的で、レビー小体型認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち75検体を学習検体群(表3-2のH)に、残りの全検体を検証検体群(表3-2のI)に振り分けた。
なるべく多くの検体を学習群に振り分け、精度の高いマーカーを探索する目的で、レビー小体型認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち約3分の2の検体を学習検体群(表3-3のJ)に、残りの全検体を検証検体群(表3-3のK)に振り分けた。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症患者と非認知症被検者を判別可能なマーカーを探索する目的で、前頭側頭葉変性症患者及び非認知症被検者の各検体のうち30検体を学習検体群(表3-3のL)に、残りの全検体を検証検体群(表3-3のM)に振り分けた。
認知症の一種である正常圧水頭症患者と非認知症被検者を判別可能なマーカーを探索する目的で、正常圧水頭症患者及び非認知症被検者の各検体のうち30検体を学習検体群(表3-4のN)に、残りの全検体を検証検体群(表3-4のO)に振り分けた。
なるべく多くの検体を学習群に振り分け、精度の高いマーカーを探索する目的で、正常圧水頭症患者及び非認知症被検者の各検体のうち約3分の2の検体を学習検体群(表3-4のP)に、残りの全検体を検証検体群(表3-4のQ)に振り分けた。
実施例2では、実施例1で感度または特異度が80%を超える優れた判別性能を有する複数のマーカーセットが得られたため、実施例1を深化させ、検体群分けを様々に変えることで感度・特異度いずれも70%もしくは80%を超えるマーカーセットが得られるかを検討することを目的とした。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度ともに80%を超える判別式は得られなかったが、70%を超える判別式が3種得られた。
認知症の一種である血管性認知症の患者80検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が8種得られた。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が6種得られた。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度ともに80%を超える判別式は得られなかったが、70%を超える判別式が2種得られた。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が3種得られた。
実施例3では、以下の二つを目的として行った。
目的1:実施例2の補足として、実施例2と統計手法を変え、実施例2と同様に検体群分けを様々に変えて実施例1を深化させた解析を行うこと
目的2:判別に用いるマーカー数を5つまで減らした場合にも、感度・特異度70%もしくは80%を超えるマーカーセットが得られるか検討を行うこと
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度ともに80%を超える判別式は得られなかったが、70%を超える判別式が4種得られた。
認知症の一種である血管性認知症患者80検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が2種得られた。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が2種得られた。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度ともに80%を超える判別式は得られなかったが、70%を超える判別式が2種得られた。
認知症の一種である正常圧水頭症の患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果、検証群で感度、特異度80%を超える判別式が3種得られた。
実施例4では、実施例3の目的2の検討をさらに深化させ、判別に用いるマーカー数を3個まで減らした場合のバリデーションを検討することを目的とした。具体的には、学習群を用いて、相関の高いマーカーを除外した上でP値上位30種のうち3種を総当たりでフィッシャー判別手法による判別式構築を行い、検証群で性能を評価した。その他は実施例3と同様の手法で行った。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、25種の様々な組み合わせ(第36~第60)とその判別性能を表8に示した。なお、検証群で感度、特異度70%を超える判別式は第55の1種であった(表8)。
認知症の一種である血管性認知症の患者80検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、25種の様々な組み合わせ(第61~第85)とその判別性能を表8に示した。なお、検証群で感度、特異度80%を超える判別式は第80、第81の2種であった(表8)。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、25種の様々な組み合わせ(第86~第110)とその判別性能を表8に示した。なお、検証群で感度、特異度80%を超える判別式は第87、第101の2種であった(表8)。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、25種の様々な組み合わせ(第111~第135)とその判別性能を表8に示した。なお、検証群で感度、特異度70%を超える判別式は第133の1種であった(表8)。
認知症の一種である正常圧水頭症の患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、25種の様々な組み合わせ(第136~第160)とその判別性能を表8に示した。なお、検証群で感度、特異度80%を超える判別式は第139、第145、第147、第153、第158の5種であった(表8)。
実施例5では、実施例3、4の検討をさらに深化させ、判別に用いるマーカー数を8個まで増やした場合のバリエーションを検討することを目的とした。具体的には、実施例2と同様に検体を陽性群、陰性群ともそれぞれ5分割し、分割した5分の4を学習群、5分の1を検証群とした。検証群は5回入れ替え、検証群を入れ替えるごとに、学習群を用いて実施例1-1と同様にLASSO法を用いたロジスティック回帰による判別式構築を行い、検証群で性能を評価した。さらに分割方法は5回変更した。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、3種の組み合わせ(第161~第163)とその判別性能を表9に示した。3種とも検証群で感度、特異度70%を超える判別式を得ることができた(表9)。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、6種の組み合わせ(第164~第169)とその判別性能を表9に示した。検証群で感度、特異度70%を超える判別式は第165、第166、第167の3種得られた(表9)。
認知症の一種である正常圧水頭症の患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、3種の組み合わせ(第170~第172)とその判別性能を表9に示した。検証群で感度、特異度70%を超える判別式は第171の1種得られた(表9)。
実施例6では、実施例3~5の検討をさらに深化させ、判別に用いるマーカー数を9個まで増やした場合のバリエーションを検討することを目的とした。具体的には、実施例5と同様に行った。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、6種の組み合わせ(第173~第178)とその判別性能を表10に示した。第173、第175、第176、第177、第178の5種では検証群で感度、特異度のいずれかが70%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表10)。
認知症の一種である血管性認知症の患者80検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、4種の組み合わせ(第179~第182)とその判別性能を表10に示した。第179、第181の2種は検証群で感度、特異度のいずれかが80%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表10)。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、8種の組み合わせ(第183~第190)とその判別性能を表10に示した。このうち第187、第190の2種は検証群で感度、特異度80%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表10)。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、3種の組み合わせ(第191~第193)とその判別性能を表10に示した。3種とも感度、特異度のいずれかは70%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表10)。
認知症の一種である正常圧水頭症の患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、8種の組み合わせ(第194~第201)とその判別性能を表10に示した。このうち第194、第195、第198の3種は検証群で感度、特異度80%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表10)。
実施例7では、実施例3~6の検討をさらに深化させ、判別に用いるマーカー数を10個まで増やした場合のバリデーションを検討することを目的とした。具体的には、実施例5と同様に行った。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、17種の組み合わせ(第202~第218)とその判別性能を表11に示した。このうち第204、第206、第209の3種では検証群で感度、特異度70%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表11)。
認知症の一種である血管性認知症の患者80検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、21種の組み合わせ(第219~第239)とその判別性能を表11に示した。このうち第219、第222、第225、第226、第232、第234、第235、第236、第239の9種では検証群で感度、特異度80%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表11)。
認知症の一種であるレビー小体型認知症の患者159検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、14種の組み合わせ(第240~第253)とその判別性能を表11に示した。
認知症の一種である前頭側頭葉変性症の患者40検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、16種の組み合わせ(第254~第269)とその判別性能を表11に示した。このうち第269の1種では検証群で感度、特異度70%を超えるマーカーセットのバリエーションを見出すことができた(表11)。
認知症の一種である正常圧水頭症の患者70検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。その結果得られた、14種の組み合わせ(第270~第283)とその判別性能を表11に示した(表11)。
実施例8では、アルツハイマー型認知症について、実施例3のP値上位30種と増やすことで、実施例3よりも感度・特異度が向上するか検討を行うことを目的とした。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。P値上位30種のうち4種を用いた。その結果、検証群で感度、特異度ともに70%を超える判別式が3種(第284~第286)得られ、その組み合わせとその判別性能を表12に示した。
認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者1,147検体、非認知症被検者110検体を用いて解析を行った。P値上位30種のうち5種を用いた。その結果、検証群で感度、特異度ともに70%を超える判別式が3種(第287~第289)得られ、その組み合わせとその判別性能を表12に示した。
実施例9では、実施例1~8と統計手法を変えた解析を行い、判別精度の高いマーカーセットを構築することを目的とした。具体的には、まず上記の参考例1で得たmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。次に単変量のロジスティック回帰で各miRNAの検定統計量(z値)を算出し、z値があるカットオフT値より大きいmiRNAを選出した。この選出したmiRNAのみを用いて主成分分析を行い、主成分得点を算出した。この上位の主成分得点を説明変数にした多重ロジスティック回帰式を作成した。この操作をT値と主成分得点とを変えて全検索し、10回交差検証を行いT値と主成分得点を最適化した。この最適化したT値と主成分得点を用いて予測式を選定し、この予測式を独立した別検体で検証した。
実施例9―1では参考例1で記載した認知症の一種であるアルツハイマー型認知症の患者のうち1,021検体と、参考例1で記載した非認知症被験者に参考例1と同様にして採取した認知症以外のその他疾患を含む被験者を合わせた非認知症被検者288検体を用いて解析を行った。このうちアルツハイマー型認知症患者511検体、非認知症被検者144検体を学習群とし、残りの全検体、すなわちアルツハイマー型認知症患者510検体、非認知症被検者144検体を検証群とした。判別マーカーとして配列番号8、15、34、40、133、191、212、250~316及び375~378で示される78個のmiRNAを用い、T値を4.5、10個の主成分得点を用いた場合、検証群でアルツハイマー型認知症をAUC値=0.874という値で予測可能であった。このとき予測指標値のカットオフを0.281とすると、精度87%、感度93%、特異度66%であった(表13)。
実施例9―2では、参考例1で記載した血管性認知症患者に参考例1と同様にして採取した血管性認知症患者を合わせた91検体と、実施例9-1と同様の非認知症被検者288検体を用いて解析を行った。このうち血管性認知症患者46検体、非認知症被検者144検体を学習群とし、残りの全検体、すなわち血管性認知症患者45検体、非認知症被検者144検体を検証群とした。判別マーカーとして配列番号3、8、15、26、34、69、99、101、109、112、125、133、191~194、252、255、258、261~264、266、267、271、277、278、282、284、287、289、290、293、294、297、298、301、303、306、307、310、312~314、320、321、323、327、329、335、336、338、342、343、345、348、349、351、352、354、359、361~373及び375、376、380~383、385、387~390で示される86個のmiRNAを用い、T値を4.0、10個の主成分得点を用いた場合、検証群で血管性認知症をAUC値=0.867という値で予測可能であった。このとき予測指標値のカットオフを0.761とすると、精度84%、感度73%、特異度87%であった(表13)。
実施例9―3では、参考例1で記載したレビー小体型認知症患者に参考例1と同様にして採取したレビー小体型認知症患者を合わせた169検体、実施例9-1と同様の非認知症被検者288検体を用いて解析を行った。このうちレビー小体型認知症患者85検体、非認知症被検者144検体を学習群とし、残りの全検体、すなわちレビー小体型認知症患者84検体、非認知症被検者144検体を検証群とした。判別マーカーとして配列番号3、8、15、26、34、53、99、101、107、109、112、128、133、191、192、194、250、253~258、261、262、264~267、271、277、279、282~284、287、289、290、293、294、298、299、301~303、306、308、310、312~314、316~360、374~377、379~388で示される110個のmiRNAを用い、T値を3.4、9個の主成分得点を用いた場合、検証群でレビー小体型認知症をAUC値=0.870という値で予測可能であった。このとき予測指標値のカットオフを0.0392とすると、精度83%、感度76%、特異度86%であった(表13)。
実施例9-1で作成した判別式を用いて、認知症発症前段階である軽度認知機能障害者32検体が認知症に進行するか否かの進行予測を行った。このうち10検体が少なくとも6か月後に臨床判断でアルツハイマー型認知症に進行した。予測指標値のカットオフを0.281とすると、この進行した10検体すべてを感度100%で予測可能であった。また、アルツハイマー型認知症に進行しなかった4検体すべてを特異度100%で予測可能であった。一方、これ以外の残る18検体の判別結果はアルツハイマー型認知症に進行すると予測したが、臨床判断では軽度認知機能障害であり、引き続き経過観察中である。
<検体の採取>
インフォームドコンセントを得た認知症患者(医師の診断により認知症であることが確定している患者)1,972人及び非認知症被験者1,006人、の合計2,978人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社(日本))を用いてそれぞれ血清を採取した。認知症患者の病型の内訳は、1:アルツハイマー型認知症患者1,147人、2:アルツハイマー型認知症と血管性認知症との併発患者151人、3:アルツハイマー型認知症の疑い及びアルツハイマー型認知症と血管性認知症以外の認知症との併発患者240人、4:血管性認知症患者80人、5:「その他の認知症」(アルコール性認知症、ビタミン欠乏性認知症などの他の疾患を病因とする認知症及び病型不明又は特定不能の認知症。以下の実施例において同じ。)患者85人、6:レビー小体型認知症患者159人、7:前頭側頭葉変性症患者40人、8:正常圧水頭症患者70人であった。また、非認知症被検者の内訳は、9:認知症以外の疾患を罹患していない被検者110人、10:認知症以外の疾患を罹患している被検者896人であった(表14)。
検体として上記の合計2,978人それぞれから得られた血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社(日本))中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
検体として上記の合計2,978人の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標)miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコールに基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 21に登録されているmiRNAの中で、2,565種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D-Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値はシグナル値0.1で置換した。その結果、上記の2,978人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。
本実施例では、認知症患者、非認知症被検者のどちらもバランスよく判別可能なマーカーを探索する目的で、認知症患者及び非認知症被検者の各検体のうち900検体を学習検体群(表15のB)に、残りの全検体を検証検体群(表15のC)に振り分けた。すなわち、表15に示すように、認知症患者の全検体のうち900検体(1:アルツハイマー型認知症患者522人、2:アルツハイマー型認知症と血管性認知症との併発患者73人、3:アルツハイマー型認知症の疑い及びアルツハイマー型認知症と血管性認知症以外の認知症との併発患者99人、4:血管性認知症患者34人、5:「その他の認知症」患者46人、6:レビー小体型認知症患者72人、7:前頭側頭葉変性症患者20人、8:正常圧水頭症患者34人)及び非認知症被検者の全検体のうち900人(9:認知症以外の疾患を罹患していない被検者102人、10:認知症以外の疾患を罹患している被検者798人)を学習検体群とし、認知症患者の全検体のうち1072検体(1:アルツハイマー型認知症患者625人、2:アルツハイマー型認知症と血管性認知症の併発患者78人、3:アルツハイマー型認知症の疑い及びアルツハイマー型認知症と血管性認知症以外の認知症の併発患者141人、4:血管性認知症患者46人、5:「その他の認知症」患者39人、6:レビー小体型認知症患者87人、7:前頭側頭葉変性症患者20人、8:正常圧水頭症患者36人)及び非認知症被検者の全検体のうち106検体(9:認知症以外の疾患を罹患していない被検者8人、10:認知症以外の疾患を罹患している被検者98人)を検証検体群とした。
その結果、判別マーカーとして配列番号1315~1316、194で示される3個のmiRNAを用いた場合、検証検体群における感度70%、特異度56%である判別式が得られた(表17)。
実施例11と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、11個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例1と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、20個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
その結果、判別マーカーとして配列番号1315、1316、194、195、1318、1319、197、1320~1325、199、1331、200、1335、1352、1354、1356で示される20個のmiRNAを用いた場合、検証検体群における感度70%、特異度64%である判別式が得られた(表17)。miRNAマーカーを11個から20個に増やすことで、さらなる特異度向上(偽陽性低下)が確認できた。
実施例11と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を26個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例11と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を42個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
本実施例では、特に認知症患者を感度よく判別可能なマーカーを探索する目的で、各検体群の約3分の2の検体を学習検体群(表16のB)に、残りの全検体を検証検体群(表16のC)に振り分けた。すなわち、表16に示すように、認知症患者の全検体のうち1,315検体(1:アルツハイマー型認知症患者774人、2:アルツハイマー型認知症と血管性認知症との併発患者108人、3:アルツハイマー型認知症の疑い及びアルツハイマー型認知症と血管性認知症以外の認知症との併発患者150人、4:血管性認知症患者48人、5:「その他の認知症」患者58人、6:レビー小体型認知症患者106人、7:前頭側頭葉変性症患者27人、8:正常圧水頭症患者44人)及び非認知症被検者の全検体のうち671検体(9:認知症以外の疾患を罹患していない被検者71人、10:認知症以外の疾患を罹患している被検者600人)を学習検体群とし、認知症患者の全検体のうち657検体(1:アルツハイマー型認知症患者373人、2:アルツハイマー型認知症と血管性認知症との併発患者43人、3:アルツハイマー型認知症の疑い及びアルツハイマー型認知症と血管性認知症以外の認知症との併発患者90人、4:血管性認知症患者32人、5:「その他の認知症」患者27人、6:レビー小体型認知症患者53人、7:前頭側頭葉変性症患者13人、8:正常圧水頭症患者26人)及び非認知症335検体(9:認知症以外の疾患を罹患していない被検者39人、10:認知症以外の疾患を罹患している被検者296人)を検証検体群とした。
実施例16と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、10個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例16と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、20個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例16と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、39個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例16と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、51個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
認知症を早期に検出し早期に治療を行うためには、取り漏らしなく診断することが求められる。一方で、認知症は診断されると社会的インパクトが大きな疾患であるため、偽陽性なく精度よく診断できることもまた重要である。上記の実施例11~20より、配列番号1~54、55~62及び127~178で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、1個、2個もしくはそれ以上の個数の組合せ、好ましくは20個~60個、より好ましくは40個~55個で、認知症患者と認知症に罹患していない被験者を高精度で判別できる遺伝子だと言える。
実施例11と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、2個のmiRNAの組合せを用いて構築し、検証した。
実施例11と同様にして、認知症に罹患しているか否かを判別する判別式を、1個のmiRNAを用いて構築し、検証した。
実施例24では、認知症判別により適した統計手法を探索する目的で、実施例11~23で用いた統計手法LASSO法、Elastic net、及びRidge回帰を比較した。この検討には、参考例2で記載した認知症患者、被認知症被験者に参考例2と同様にして採取した認知症患者、被認知症被験者を合わせた、認知症患者2,177検体と非認知症被検者756検体を用いて解析を行った。具体的には、まず上記の参考例2で得たmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。次に検体の分割を行い、全検体の4分の3を学習検体群、残る4分の1を検証検体群とした。さらに学習検体群を5分割し、LASSO法、Elastic net、Ridge回帰、それぞれを用いた多重ロジスティック回帰でmiRNAごとのp値を算出し、p値上位から順に変数を増やして、5分割の交差検証により最適なmiRNA数を検討した。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (23)
- 検出用核酸を含む、認知症の検出用キットであって、
前記検出用核酸が、認知症マーカーであるmiR-4443、miR-4728-5p及び、miR-4734のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーである、キット。 - 前記検出用核酸が、
下記の(a)~(d)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b)配列番号4で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド;
下記の(a1)~(d1)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b1)配列番号3で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド;及び
下記の(a2)~(d2)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b2)配列番号52で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項1に記載のキット。 - 別の認知症マーカーである、miR-4274、miR-4272、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086からなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを、さらなる検出用核酸として含む、請求項1又は2に記載のキット。
- 前記さらなる検出用核酸が、下記の(a’)~(d’)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項3に記載のキット。 - 前記キットが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、miR-486-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを、追加の検出用核酸としてさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のキット。
- 前記追加の検出用核酸が、下記の(f)~(i)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(g)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(i)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項5に記載のキット。 - 検出用核酸を含む、認知症の検出用デバイスであって、
前記検出用核酸が、認知症マーカーであるmiR-4443、miR-4728-5p及び、miR-4734のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーである、デバイス。 - 前記検出用核酸が、
下記の(a)~(d)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b)配列番号4で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d)配列番号4で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド;
下記の(a1)~(d1)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b1)配列番号3で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド;及び
下記の(a2)~(d2)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b2)配列番号52で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項7に記載のデバイス。 - 別の認知症マーカーである、miR-4274、miR-4272、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086からなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを、さらなる検出用核酸として含む、請求項7又は8に記載のデバイス。
- 前記さらなる検出用核酸が、下記の(a’)~(d’)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項9に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、miR-486-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを、追加の検出用核酸としてさらに含む、請求項7~10のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記追加の検出用核酸が、下記の(f)~(i)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(g)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(i)配列番号211~373、375~390、1351~1356及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項11に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項7~12のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項13に記載のデバイス。
- 被験体の検体において、認知症マーカーであるmiR-4443、miR-4728-5p及びmiR-4734の発現量を測定し、該測定された発現量を用いて被験体が認知症に罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、認知症の検出を補助する方法。
- 認知症であることが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と非認知症被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ認知症又は非認知症を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中のmiR-4443、miR-4728-5p及びmiR-4734の発現量を代入し、それによって、認知症又は非認知症を評価することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記miR-4443と特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4443を特異的に認識し増幅するためのプライマーを用いて前記miR-4443の発現量の測定を行い、前記miR-4443と特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4443を特異的に認識し増幅するためのプライマーが、下記の(a)~(d)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号4で表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b)配列番号4で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号4で表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d)配列番号4で表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
であり、
前記miR-4728-5pと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4728-5pを特異的に認識し増幅するためのプライマーを用いて前記miR-4728-5pの発現量の測定を行い、前記miR-4728-5pと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4728-5pを特異的に認識し増幅するためのプライマーが、下記の(a1)~(d1)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b1)配列番号3で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d1)配列番号3で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
であり、
前記miR-4734と特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4734を特異的に認識し増幅するためのプライマーを用いて前記miR-4734の発現量の測定を行い、前記miR-4734と特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又はmiR-4734を特異的に認識し増幅するためのプライマーが、下記の(a2)~(d2)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b2)配列番号52で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d2)配列番号52で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項15又は16に記載の方法。 - 別の認知症マーカーである、miR-4274、miR-4272、miR-4506、miR-6773-5p、miR-4662a-5p、miR-3184-3p、miR-4281、miR-320d、miR-6729-3p、miR-5192、miR-6853-5p、miR-1234-3p、miR-1233-3p、miR-4539、miR-3914、miR-4738-5p、miR-548au-3p、miR-1539、miR-4720-3p、miR-365b-5p、miR-4486、miR-1227-5p、miR-4667-5p、miR-6088、miR-6820-5p、miR-4505、miR-548q、miR-4658、miR-450a-5p、miR-1260b、miR-3677-5p、miR-6777-3p、miR-6826-3p、miR-6832-3p、miR-4725-3p、miR-7161-3p、miR-2277-5p、miR-7110-3p、miR-4312、miR-4461、miR-6766-5p、miR-1266-3p、miR-6729-5p、miR-526b-3p、miR-519e-5p、miR-512-5p、miR-5088-5p、miR-1909-3p、miR-6511a-5p、miR-936、miR-1249-3p、miR-6777-5p、miR-4487、miR-3155a、miR-563、miR-4741、miR-6788-5p、miR-4433b-5p、miR-323a-5p、miR-6811-5p、miR-6721-5p、miR-5004-5p、miR-6509-3p、miR-648、miR-3917、miR-6087、miR-1470、miR-586、miR-3150a-5p、miR-105-3p、miR-7973、miR-1914-5p、miR-4749-3p、miR-15b-5p、miR-1289、miR-4433a-5p、miR-3666、miR-3186-3p、miR-4725-5p、miR-4488、miR-4474-3p、miR-6731-3p、miR-4640-3p、miR-202-5p、miR-6816-5p、miR-638、miR-6821-5p、miR-1247-3p、miR-6765-5p、miR-6800-5p、miR-3928-3p、miR-3940-5p、miR-3960、miR-6775-5p、miR-3178、miR-1202、miR-6790-5p、miR-4731-3p、miR-2681-3p、miR-6758-5p、miR-8072、miR-518d-3p、miR-3606-3p、miR-4800-5p、miR-1292-3p、miR-6784-3p、miR-4450、miR-6132、miR-4716-5p、miR-6860、miR-1268b、miR-378d、miR-4701-5p、miR-4329、miR-185-3p、miR-552-3p、miR-1273g-5p、miR-6769b-3p、miR-520a-3p、miR-4524b-5p、miR-4291、miR-6734-3p、miR-143-5p、miR-939-3p、miR-6889-3p、miR-6842-3p、miR-4511、miR-4318、miR-4653-5p、miR-6867-3p、miR-133b、miR-3196、miR-193b-3p、miR-3162-3p、miR-6819-3p、miR-1908-3p、miR-6786-5p、miR-3648、miR-4513、miR-3652、miR-4640-5p、miR-6871-5p、miR-7845-5p、miR-3138、miR-6884-5p、miR-4653-3p、miR-636、miR-4652-3p、miR-6823-5p、miR-4502、miR-7113-5p、miR-8087、miR-7154-3p、miR-5189-5p、miR-1253、miR-518c-5p、miR-7151-5p、miR-3614-3p、miR-4727-5p、miR-3682-5p、miR-5090、miR-337-3p、miR-488-5p、miR-100-5p、miR-4520-3p、miR-373-3p、miR-6499-5p、miR-3909、miR-32-5p、miR-302a-3p、miR-4686、miR-4659a-3p、miR-4287、miR-1301-5p、miR-593-3p、miR-517a-3p、miR-517b-3p、miR-142-3p、miR-1185-2-3p、miR-602、miR-527、miR-518a-5p、miR-4682、miR-28-5p、miR-4252、miR-452-5p、miR-525-5p、miR-3622a-3p、miR-6813-3p、miR-4769-3p、miR-5698、miR-1915-3p、miR-1343-5p、miR-6861-5p、miR-6781-5p、miR-4508、miR-6743-5p、miR-6726-5p、miR-4525、miR-4651、miR-6813-5p、miR-5787、miR-1290、miR-6075、miR-4758-5p、miR-4690-5p、miR-762、miR-371a-5p、miR-6765-3p、miR-6784-5p、miR-6778-5p、miR-6875-5p、miR-4534、miR-4721、miR-6756-5p、miR-615-5p、miR-6727-5p、miR-6887-5p、miR-8063、miR-6880-5p、miR-6805-3p、miR-4726-5p、miR-4710、miR-7111-5p、miR-3619-3p、miR-6795-5p、miR-1254、miR-1233-5p、miR-6836-3p、miR-6769a-5p、miR-4532、miR-365a-5p、miR-1231、miR-1228-5p、miR-4430、miR-296-3p、miR-1237-5p、miR-4466、miR-6789-5p、miR-4632-5p、miR-4745-5p、miR-4665-5p、miR-6807-5p、miR-7114-5p、miR-516a-5p、miR-769-3p、miR-3692-5p、miR-3945、miR-4433a-3p、miR-4485-3p、miR-6831-5p、miR-519c-5p、miR-551b-5p、miR-1343-3p、miR-4286、miR-4634、miR-4733-3p、及びmiR-6086からなる群から選択される1以上のさらなるポリヌクレオチドの発現量を測定することを含む、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記さらなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーが、下記の(a’)~(d’)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(a’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(b’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(d’)配列番号1、2、5~51、53~210、374、1315~1350、及び1435~1448のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項18に記載の方法。 - 別の認知症マーカーである、miR-1225-3p、miR-3184-5p、miR-665、miR-211-5p、miR-1247-5p、miR-3656、miR-149-5p、miR-744-5p、miR-345-5p、miR-150-5p、miR-191-3p、miR-651-5p、miR-34a-5p、miR-409-5p、miR-369-5p、miR-1915-5p、miR-204-5p、miR-137、miR-382-5p、miR-517-5p、miR-532-5p、miR-22-5p、miR-1237-3p、miR-1224-3p、miR-625-3p、miR-328-3p、miR-122-5p、miR-202-3p、miR-4781-5p、miR-718、miR-342-3p、miR-26b-3p、miR-140-3p、miR-200a-3p、miR-378a-3p、miR-484、miR-296-5p、miR-205-5p、miR-431-5p、miR-150-3p、miR-423-5p、miR-575、miR-671-5p、miR-939-5p、miR-3665、miR-30d-5p、miR-30b-3p、miR-92a-3p、miR-371b-5p、miR-486-5p、miR-1471、miR-1538、miR-449b-3p、miR-1976、miR-4268、miR-4279、miR-3620-3p、miR-3944-3p、miR-3156-3p、miR-3187-5p、miR-4685-3p、miR-4695-3p、miR-4697-3p、miR-4713-5p、miR-4723-3p、miR-371b-3p、miR-3151-3p、miR-3192-3p、miR-6728-3p、miR-6736-3p、miR-6740-3p、miR-6741-3p、miR-6743-3p、miR-6747-3p、miR-6750-3p、miR-6754-3p、miR-6759-3p、miR-6761-3p、miR-6762-3p、miR-6769a-3p、miR-6776-3p、miR-6778-3p、miR-6779-3p、miR-6786-3p、miR-6787-3p、miR-6792-3p、miR-6794-3p、miR-6801-3p、miR-6802-3p、miR-6803-3p、miR-6804-3p、miR-6810-5p、miR-6823-3p、miR-6825-3p、miR-6829-3p、miR-6833-3p、miR-6834-3p、miR-6780b-3p、miR-6845-3p、miR-6862-3p、miR-6865-3p、miR-6870-3p、miR-6875-3p、miR-6877-3p、miR-6879-3p、miR-6882-3p、miR-6885-3p、miR-6886-3p、miR-6887-3p、miR-6890-3p、miR-6893-3p、miR-6894-3p、miR-7106-3p、miR-7109-3p、miR-7114-3p、miR-7155-5p、miR-7160-5p、miR-615-3p、miR-920、miR-1825、miR-675-3p、miR-1910-5p、miR-2278、miR-2682-3p、miR-3122、miR-3151-5p、miR-3175、miR-4323、miR-4326、miR-4284、miR-3605-3p、miR-3622b-5p、miR-3646、miR-3158-5p、miR-4722-3p、miR-4728-3p、miR-4747-3p、miR-4436b-5p、miR-5196-3p、miR-5589-5p、miR-345-3p、miR-642b-5p、miR-6716-3p、miR-6511b-3p、miR-208a-5p、miR-6726-3p、miR-6744-5p、miR-6782-3p、miR-6789-3p、miR-6797-3p、miR-6800-3p、miR-6806-5p、miR-6824-3p、miR-6837-5p、miR-6846-3p、miR-6858-3p、miR-6859-3p、miR-6861-3p、miR-6880-3p、miR-7111-3p、miR-7152-5p、miR-642a-5p、miR-657、miR-1236-3p、miR-764、miR-4314、miR-3675-3p、miR-5703、miR-3191-5p、miR-6511a-3p、miR-6809-3p、miR-6815-5p、miR-6857-3p、miR-6878-3p、miR-766-3p、miR-1229-3p、miR-1306-5p、miR-210-5p、miR-198、miR-485-3p、miR-668-3p、miR-532-3p、miR-877-3p、miR-1238-3p、miR-3130-5p、miR-4298、miR-4290、miR-3943、miR-346、及びmiR-767-3pからなる群から選択される1以上の追加のポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、請求項15~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーを用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記追加のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ及び/又は該ポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーが、下記の(f)~(i)からなる群から選択されるポリヌクレオチド:
(f)配列番号211~373、375~390、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、
(g)配列番号211~373、375~390、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号211~373、375~390、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その塩基配列と90%以上の%同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド、そのラベル化誘導体、修飾ヌクレオチドもしくはペプチド核酸(PNA)、又はこれらのいずれかの15以上の連続した塩基を含む部分断片、及び
(i)配列番号211~373、375~390、1351~1356、及び1449~1453のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、
である、請求項20に記載の方法。 - 前記被験体が、ヒトである、請求項15~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項15~22のいずれか1項に記載の方法。
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