JP7397498B2 - 超並列rna配列決定による母体血漿のトランスクリプトーム解析 - Google Patents
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Description
本出願は、名称を「超並列RNA配列決定による母体血漿のトランスクリプトーム解析(Maternal plasma transcriptome analysis by massively parallel RNA sequencing)」とする2013年2月28日出願の米国仮特許出願第61/770,985号の優先権を主張し、この出願は全ての目的において参照することにより本明細書に組み込まれる。
母体血漿中の妊娠期特異的な細胞外RNA分子が既に報告されている1。この報告では、単に母体由来の末梢血生検を使用することで、胎児を評価し、妊娠経過をモニタリングするための非侵襲性の試験ツールが提供されている。これまでに、母体血漿RNAを用いた、出生前診断として有望な複数の活用方法が開発されてきた2-8。研究者らは、その適用範囲を異なる状況での胎児障害や妊娠期の病気にも広げるため、さらなるRNAマーカーを懸命に探している。
妊娠している女性対象由来の試料を用いて妊娠関連障害を診断する、アレル比を決定する、血中の転写物に対する母体または胎児の寄与率を決定する、および/または母体または胎児マーカーを同定するための方法、システム、および装置を提供する。いくつかの態様において試料は、母体および胎児由来のRNA分子の混合物を含有している血漿である。
I.序論
10年以上も前に、母体の血漿中に、細胞を伴わない胎児由来のRNAが存在することが報告された11。この発見以後現在に至るまで、母体の血漿中に含まれる胎児および胎盤由来の血中RNAを検出するために、多くの研究が行われてきた1、10、12。興味深いことに、血漿での胎盤特異的な転写物の発現レベルと胎盤組織での発現レベルとが正に相関していることが分かり10、このことによって、血漿RNAの解析が、胎盤または胎児の健康および発達をモニターするための、臨床上有効な非侵襲性のツールであることが示された。実際のところ、母体の血中RNAに関する実験から、子癇前症2、13-15、子宮内の発育遅延4および早産8などの妊娠または胎盤に関連する障害、ならびに胎児染色体異数性の非侵襲性試験5、7、16に関する臨床上の応用例が見つかった。このような開発から、出生前障害の分子的評価にRNAバイオマーカーが有望視されている。
II.SNPアレル比による妊娠関連障害の診断方法
A.診断方法
1.アレル比と血漿濃度との相関
母体血漿試料(在胎期間37週2日)の発現プロファイルを解析し、妊婦の対応する胎盤および母体の血液細胞と比較した。Illumina社のHiSeq 2000装置を用い、これら試料のそれぞれについてRNA超並列配列決定を行った。胎盤および母体血液細胞に関しては、超並列配列決定によるエクソーム配列決定で遺伝子型を解析した。NCBI dbSNP Build 135データベースに含まれており、かつ、エクソンに位置しているおよそ100万のSNPについて解析を行い、母親がホモ接合型(遺伝子型AA)で胎児がヘテロ接合型(遺伝子型AB)の情報SNPを分類した。従って、Aアレが母親と胎児に共通のアレルで、Bアレルが胎児特異的ということになる。
2.子癇前症および対照の妊娠例に関する母体血漿中のRNA-SNPアレル比の比較
A.方法
胎児を妊娠している女性対象由来の試料のうち、胎児由来RNAの割合を決定しるための方法1500を図15に示す。試料は前述の方法300と同様に採取・調製したものであってよい。
B.実施例
1.母体血漿に含まれる胎児由来および母体由来転写物の同定および予測
2.PETおよび対照妊娠例におけるRNA-SNPに対する胎児および母体寄与率の比較
IV.ゲノム遺伝子座を母体または胎児マーカーに指定するための方法
A.方法
Bアレル比=Bアレルカウント/(Aアレルカウント+Bアレルカウント)
と表すことができる。理論的には、胎児または母親のいずれかのみに由来する血漿転写物では、アレル特異的発現がないと仮定した場合、Bアレル比は0.5になるはずである。比を算出するための他の方法も当業者には明らかであろう。
上述したようにBアレルのカットオフ値を0.4とすると、妊娠初期(つまり妊娠第一期および第二期)では、血中転写物のうちの0.91%が胎児寄与率の高いものであることが分かった。このパーセンテージは妊娠後期(つまり妊娠第三期)には2.52%に上昇した。反対に、妊娠初期および妊娠後期の転写物のそれぞれ42.58%および50.98%については、母親の寄与率が高いことが分かった(図16、17、および18A)。
A.妊娠関連遺伝子
妊娠関連遺伝子を同定するための方法も提供する。この方法には、複数の第一の配列リードと複数の第二の配列リードを得ることが含まれる。第一の配列リードは、妊娠女性の血漿試料より得られたRNA分子の配列決定から得られる。第二の配列リードは、妊娠していない女性の血漿試料より得られたRNA分子の配列決定から得られる。第一の配列リードと第二の配列リードを参照配列と整列させ、一連の候補遺伝子を指定する。
出産前後の母体血漿試料を使った直接的な実験から、妊娠関連遺伝子のパネルの一覧を作成することができたが、同時に、胎盤および血液細胞に関して行ったRNA-配列決定のデータを比較のために探索した。これまでに報告されているように、妊娠関連遺伝子の発現は胎盤で高く母体血液細胞では低いと仮定して10、15、組織を用いた解析では、任意に、20倍の差をカットオフの最小値に設定した。この組織を用いた解析から、合計で798の候補遺伝子の可能性のある遺伝子を得て、これらについて母体血漿中での胎児寄与率と母体寄与率の割合を算出した。全トランスクリプトームの割合(図18A)と比較して、相対的に割合の高い、主に胎児由来の遺伝子群を同定した(図25)。しかしながら、主に胎児由来の遺伝子がより高い割合で同定できることから、血漿を用いた戦略の方が組織を用いた戦略よりも優れていた(図25)。
本明細書ではまた、妊娠関連障害に関連がある遺伝子を同定する方法も提供する。この方法は、複数の第一の配列リードと複数の第二の配列リードを得ることを含む。第一の配列リードは、健常な妊婦より得られた血漿試料中のRNA分子の配列を決定した結果得られるものであり、第二の配列リードは、妊娠関連障害を患っている、または妊娠関連障害に罹っている胎児を妊娠している妊婦より得られた血漿試料中のRNA分子の配列を決定した結果得られるものである。第一の配列リードと第二の配列リードを参照配列と整列させ、一連の候補遺伝子を指定する。
VI.特定の遺伝子に関するアレル発現パターン
本研究で我々は、RNA-配列決定を利用することで、母体血漿中のトランスクリプトーム活性の全体的な概要を示すための技術を開発することを目的とした。我々はこれまでに、1つまたは複数の胎児特異的遺伝子座を標的とすることで、母体血漿に含まれている胎児DNAの割合を示した。これは、胎児ゲノム全体が、母体血漿中でも均一に存在しているためである30。血中のDNAとは異なり、母体血漿中の胎児由来RNA転写物の割合の測定は、胎児および母体組織での差次的な遺伝子発現、ならびに血中への放出によってその割合が複雑になっているため、単純ではない。母体血漿に関するRNA-配列決定を実施し、胎児と母親との間の多形の差を調べることによって、我々は、胎児由来の血漿転写物の割合を予測することができた。予想通り、血漿トランスクリプトームにおいては母体由来の転写物が優勢であったが、人初期および妊娠後期の母体血漿に含まれている血中転写物のうち、それぞれ、3.70%および11.28%が胎児由来であった。これらの胎児由来転写物には、胎児と母親の双方に由来するRNA分子ならびに胎児のみに由来するRNA分子が含まれる。さらに、妊娠初期および妊娠後期の母体血中転写物のうち、胎児のみに由来するRNA分子はそれぞれ0.90%および2.52%であることを見いだした。このような胎児特異的遺伝子が妊娠後期でより多く存在していることは、おそらく、妊娠が経過するに従って胎児および胎盤の大きさが増大することと相関しているのだろう。
前述の通り、本明細書に記載の方法は移植にも応用可能である。移植のための方法は胎児解析に用いたのと同様な様式で進めることができる。例えば、移植した組織の遺伝子型を得ることができる。態様では、移植した組織でヘテロ接合型であり、宿主生物(例えば男性または女性)でホモ接合方の遺伝子座を同定することができる。また態様では、移植した組織がホモ接合型で、宿主生物(例えば男性または女性)がヘテロ接合型の遺伝子座を同定することもできる。同じ比をコンピューターで算出し、カットオフ値と比較して障害があるか否かを決定することもできる。
本明細書で言及するコンピューターシステムはいずれも、好適な数のサブシステムを使用し得る。コンピューター装置3000に含まれるそのようなサブシステムの例を図30に示している。いくつかの態様では、コンピューターシステムは単一のコンピューター装置を含み、この場合、サブシステムはコンピューター装置の構成要素であってよい。他の態様では、コンピューターシステムは複数のコンピューター装置を含み、コンピューター装置はそれぞれがサブシステムであって、内部コンポーネントを有している。
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Claims (12)
- 遺伝子の発現レベルと、各人が健常な胎児を妊娠している1人以上の他の女性対象から決定された対照値とを比較することによって、胎児を妊娠している女性対象における子癇前症を予測するための遺伝子の使用であって、
前記遺伝子がADAM9であり、
前記女性対象における前記遺伝子の発現レベルが、
複数の配列リードを得ること、ここで、前記配列リードは前記女性対象由来の生物試料から得られたセルフリーRNA分子を配列決定することから得られ、ここで、前記生物試料が、血液、血漿または血清の試料であり、
コンピューターシステムによって、前記配列リードの参照配列中での位置を同定すること、
前記遺伝子に位置している前記配列リードを計数すること
によって測定され、
前記遺伝子の発現レベルが対照値を超える場合に、子癇前症とコンピューターシステムによって予測される、使用。 - 前記生物試料が、血漿である、請求項1に記載の使用。
- 前記生物試料が、血清である、請求項1に記載の使用。
- 子癇前症を予測するためのADAM9に加えて1以上の遺伝子が使用され、前記1以上の遺伝子が、ASAH1、TSC22D3、MYADMおよびC7orf53から選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 子癇前症を予測するためのADAM9に加えて1以上の遺伝子が使用され、前記1以上の遺伝子が、C12orf76、C19orf59、C19orf79、C21orf7、DDX11L10、DUSP1、GALM、NGFRAP1、SIGLEC1、SIGLEC14、SPARC、TMEM140、TMEM185A、TMEM50A、およびVTRNA1-1から選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記女性対象中の前記遺伝子の発現レベルを測定することを更に含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。
- 胎児を妊娠している女性対象における子癇前症を診断するためのプロセスをコンピューターに実行させるコンピュータープログラムであって、当該プロセスが、
遺伝子の発現レベルと、各人が健常な胎児を妊娠している1以上の他の女性対象から決定された対照値とを比較することを含み、ここで、前記遺伝子はADAM9であり、
前記女性対象における前記遺伝子の発現レベルが、
複数の配列リードを得ること、ここで、前記配列リードは前記女性対象由来の生物試料から得られたセルフリーRNA分子を配列決定することから得られ、ここで、前記生物試料が、血液、血漿または血清の試料であり、
コンピューターシステムによって、前記配列リードの参照配列中での位置を同定すること、
前記遺伝子に位置している前記配列リードを計数すること
によって測定され、
前記遺伝子の発現レベルが対照値を超える場合に子癇前症と予測される、コンピュータープログラム。 - 前記生物試料が、血漿である、請求項7に記載のコンピュータープログラム。
- 前記生物試料が、血清である、請求項7に記載のコンピュータープログラム。
- 子癇前症を予測するためのADAM9に加えて1以上の遺伝子が使用され、前記1以上の遺伝子が、ASAH1、TSC22D3、MYADMおよびC7orf53から選ばれる、請求項7または8に記載のコンピュータープログラム。
- 癇前症を予測するためのADAM9に加えて1以上の遺伝子が使用され、前記1以上の遺伝子が、C12orf76、C19orf59、C19orf79、C21orf7、DDX11L10、DUSP1、GALM、NGFRAP1、SIGLEC1、SIGLEC14、SPARC、TMEM140、TMEM185A、TMEM50A、およびVTRNA1-1から選ばれる、請求項7または8に記載のコンピュータープログラム。
- 請求項7~11のいずれか1項に記載のコンピュータープログラムを格納するコンピューター読み取り可能媒体;および
当該コンピューター読み取り可能媒体に格納されたプログラムを実行するように構成された1つ以上のプロセッサ
を含む、システム。
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