JP7388206B2 - 液体クロマトグラフおよび分析方法 - Google Patents
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Description
本発明は、液体クロマトグラフおよび分析方法に関する。
試料に含まれる物質を異なる成分ごとに分離する装置として液体クロマトグラフが知られている。例えば、特許文献１に記載された液体クロマトグラフにおいては、分析対象の試料がカラムに導入される。また、水系溶媒と有機溶媒とが混合されつつカラムに供給される。カラムに導入された試料は、化学的性質または組成の違いにより成分ごとに溶離された後、検出器により検出される。検出器による検出結果に基づいて、クロマトグラムが作成される。
液体クロマトグラフにおいては、クロマトグラムのピークが重ならずに分離するように、分析対象の試料に応じて分析メソッドのパラメータの各々を適切に選択する必要がある。ここで、分析メソッドのパラメータは、例えば試料の注入量、カラムの種類、カラムの温度、検出波長または移動相のｐＨを含む。
上記のように、移動相のｐＨは試料の分析結果に影響を与えるので、分析メソッドを適切に設定するために、移動相のｐＨを正確に測定することが求められる。しかしながら、液体クロマトグラフにおいては、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することが困難であることがある。
本発明の目的は、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することが可能な液体クロマトグラフおよび分析方法を提供することである。
本発明の一態様は、第１の流路と、第２の流路と、送液ポンプを含み、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、前記送液ポンプの上流に設けられ、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備える、液体クロマトグラフに関する。
本発明の他の態様は、第１の流路と、第２の流路と、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、前記第１の水系溶媒供給部は、複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導く、液体クロマトグラフに関する。
本発明のさらに他の態様は、第１の流路と、第２の流路と、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、記載の液体クロマトグラフに関する。
本発明の他の態様は、第１の流路と、第２の流路と、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、前記第１の水系溶媒供給部は、複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導く、液体クロマトグラフに関する。
本発明のさらに他の態様は、第１の流路と、第２の流路と、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、記載の液体クロマトグラフに関する。
本発明のさらに他の態様は、送液ポンプを含む水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、前記送液ポンプの上流に設けられた流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含む、分析方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、前記水系溶媒供給部は、複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記水系溶媒を第２の流路に導くステップは、前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導くことを含む、分析方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、分析方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、前記水系溶媒供給部は、複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記水系溶媒を第２の流路に導くステップは、前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導くことを含む、分析方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、分析方法に関する。
本発明によれば、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（１）液体クロマトグラフの構成
以下、本発明の実施の形態に係る液体クロマトグラフおよび分析方法について図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本発明の一実施の形態に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図１に示すように、本実施の形態においては、液体クロマトグラフ１００は、水系溶媒供給部１０、有機溶媒供給部２０、流路切替バルブ３０、ｐＨメータ４０、混合部５０、試料供給部６０、カラムオーブン７０、検出器８０および処理部９０を備える。
以下、本発明の実施の形態に係る液体クロマトグラフおよび分析方法について図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本発明の一実施の形態に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図１に示すように、本実施の形態においては、液体クロマトグラフ１００は、水系溶媒供給部１０、有機溶媒供給部２０、流路切替バルブ３０、ｐＨメータ４０、混合部５０、試料供給部６０、カラムオーブン７０、検出器８０および処理部９０を備える。
水系溶媒供給部１０は、複数（本例では４個）の溶媒ボトル１１～１４、流路切替バルブ１５および送液ポンプ１６を含む。溶媒ボトル１１～１４は、それぞれ異なる種類の水系溶媒を貯留する。流路切替バルブ１５は、選択部の例であり、当該流路切替バルブ１５と溶媒ボトル１１～１４との間の流路を切り替えることにより、１以上の溶媒ボトルを溶媒ボトル１１～１４から選択する。送液ポンプ１６は、流路切替バルブ１５により選択された溶媒ボトルに貯留された水系溶媒を圧送する。
有機溶媒供給部２０は、複数（本例では４個）の溶媒ボトル２１～２４、流路切替バルブ２５および送液ポンプ２６を含む。溶媒ボトル２１～２４は、それぞれ異なる種類の有機溶媒を貯留する。流路切替バルブ２５は、当該流路切替バルブ２５と溶媒ボトル２１～２４との間の流路を切り替えることにより、１以上の溶媒ボトルを溶媒ボトル２１～２４から選択する。送液ポンプ２６は、流路切替バルブ２５により選択された溶媒ボトルに貯留された有機溶媒を圧送する。
流路切替バルブ３０は、第１の流路状態と第２の流路状態との間で切り替え可能であり、送液ポンプ１６の下流に設けられる。第１の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、送液ポンプ１６により圧送される水系溶媒を一方の流路３１を通して図示しない廃液部へ導く。第２の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、送液ポンプ１６により圧送される水系溶媒を他方の流路３２を通して混合部５０へ導く。
流路切替バルブ３０は、水系溶媒のｐＨの測定時に第１の流路状態に切り替えられ、試料の分析時に第２の流路状態に切り替えられる。ｐＨメータ４０は、流路３１に設けられ、流路切替バルブ３０が第１の流路状態にあるときに流路３１を流れる水系溶媒のｐＨを測定する。ｐＨメータ４０により測定された水系溶媒のｐＨは、分析メソッドのパラメータの１つとして処理部９０により保存されてもよい。この場合、最適な分析メソッドを探索するメソッドスカウティングを容易に行うことができる。
流路３１の下流部は大気圧に維持された廃液部に接続されるため、流路３１内の圧力は比較的低い。具体的には、流路３１内の圧力は１ＭＰａ未満であり、本例では０．４ＭＰａ～０．２ＭＰａである。一方、流路３２の下流部は後述する分離カラムに接続されるため、流路３２内の圧力は比較的高い。具体的には、流路３２内の圧力は４０ＭＰａよりも大きく、本例では１００ＭＰａ以上である。また、本例では、流路３１の断面積は、流路３２の断面積よりも大きい。
混合部５０は、例えばグラジエントミキサである。混合部５０は、流路切替バルブ３０が第２の流路状態にあるときに流路３２を流れる水系溶媒と、送液ポンプ２６により圧送された有機溶媒とを任意の割合で混合することにより種々の溶媒（移動相）を生成する。試料供給部６０は、例えばオートサンプラであり、分析対象の試料を混合部５０により混合された溶媒とともに分離カラムに導入する。
カラムオーブン７０は、複数（本例では６個）の分離カラム７１～７６および流路切替バルブ７７，７８を収容し、内部の温度を一定値に調整する。複数の分離カラム７１～７６は、流路切替バルブ７７と流路切替バルブ７８との間に並列的に接続される。各分離カラム７１～７６は、導入された試料を化学的性質または組成の違いにより成分ごとに分離する。流路切替バルブ７７，７８は、当該流路切替バルブ７７，７８間の流路を切り替えることにより、試料が導入される分離カラムを分離カラム７１～７６から選択する。
検出器８０は、例えば吸光度検出器またはＲＩ（Refractive Index）検出器を含み、いずれかのカラムにより分離された試料の成分を検出する。検出器８０を通過した試料および溶媒は、流路８１を通して廃棄される。
処理部９０は、ＣＰＵおよびメモリ、またはマイクロコンピュータ等を含み、水系溶媒供給部１０、有機溶媒供給部２０、流路切替バルブ３０、混合部５０、試料供給部６０、カラムオーブン７０および検出器８０の各々の動作を制御する。また、処理部９０は、検出器８０による検出結果を処理することにより、カラムによる各成分の保持時間と検出強度との関係を示すクロマトグラムを生成する。
（２）効果
本実施の形態に係る液体クロマトグラフ１００においては、水系溶媒供給部１０により水系溶媒が供給される。流路切替バルブ３０が第１の流路状態にあるときに、水系溶媒供給部１０により供給される水系溶媒が流路３１に導かれる。流路３１に導かれた水系溶媒のｐＨが、流路３１に設けられたｐＨメータ４０により測定される。
本実施の形態に係る液体クロマトグラフ１００においては、水系溶媒供給部１０により水系溶媒が供給される。流路切替バルブ３０が第１の流路状態にあるときに、水系溶媒供給部１０により供給される水系溶媒が流路３１に導かれる。流路３１に導かれた水系溶媒のｐＨが、流路３１に設けられたｐＨメータ４０により測定される。
流路切替バルブ３０が第２の流路状態にあるときに、水系溶媒供給部１０により供給される水系溶媒が流路３２に導かれる。有機溶媒供給部２０により有機溶媒が供給される。流路３２を流れる水系溶媒と有機溶媒供給部２０により供給された有機溶媒とが混合部５０により混合される。分析対象の試料が試料供給部６０により供給される。混合された溶媒および供給された試料が分離カラム７１～７６のいずれかに導入される。分離カラム７１～７６のいずれかを通過した試料が検出器８０により検出される。
この構成によれば、試料の分析に有機溶媒を用いる場合でも、流路３１には有機溶媒が流れないので、流路３１を流れる水系溶媒には有機溶媒が混ざらない。そのため、流路３１において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。また、ｐＨメータ４０からＫＣｌ（塩化カリウム）等の電解質溶液が放出される場合でも、流路３２には当該電解質溶液は流れない。したがって、電解質溶液が検出器８０に流れることはなく、試料の分析に影響を与えることもない。
さらに、流路３１内の圧力は、１ＭＰａ未満である。このように、流路３１内の圧力は十分に低いので、ｐＨメータ４０を流路３１に設けた場合でも、ｐＨメータ４０が破損することが容易に防止される。また、流路切替バルブ３０は試料供給部６０よりも上流に位置するので、試料供給部６０により供給される試料がタンパク質を含む場合でも、当該タンパク質がｐＨメータ４０のガラス電極に付着することがない。これらの結果、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することができる。
また、本実施の形態においては、流路３１の断面積は、流路３２の断面積よりも大きい。この場合、流路切替バルブ３０が第２の流路状態から第１の流路状態に切り替えられた直後でも、水系溶媒が高い圧力の状態で流路３１に導かれることがない。これにより、流路３１に設けられたｐＨメータ４０が破損することをより容易に防止することができる。
（３）変形例
本実施の形態において、液体クロマトグラフ１００は有機溶媒供給部２０を含むが、実施の形態はこれに限定されない。図２は、変形例に係る液体クロマトグラフ１００の構成を示す模式図である。図２に示すように、変形例に係る液体クロマトグラフ１００は、有機溶媒供給部２０に代えて水系溶媒供給部１０ａを含む。水系溶媒供給部１０ａは、水系溶媒供給部１０と同様の構成を有し、溶媒ボトル１１ａ～１４ａ、流路切替バルブ１５ａおよび送液ポンプ１６ａを含む。
本実施の形態において、液体クロマトグラフ１００は有機溶媒供給部２０を含むが、実施の形態はこれに限定されない。図２は、変形例に係る液体クロマトグラフ１００の構成を示す模式図である。図２に示すように、変形例に係る液体クロマトグラフ１００は、有機溶媒供給部２０に代えて水系溶媒供給部１０ａを含む。水系溶媒供給部１０ａは、水系溶媒供給部１０と同様の構成を有し、溶媒ボトル１１ａ～１４ａ、流路切替バルブ１５ａおよび送液ポンプ１６ａを含む。
流路切替バルブ３０は、混合部５０と試料供給部６０との間に配置される。混合部５０は、水系溶媒供給部１０の送液ポンプ１６により圧送された水系溶媒と、水系溶媒供給部１０ａの送液ポンプ１６ａにより圧送された水系溶媒とを任意の割合で混合することにより種々の水系溶媒を移動相として生成する。
第１の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、混合部５０により生成され水系溶媒を一方の流路３１を通して図示しない廃液部へ導く。第２の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、混合部５０により生成され水系溶媒を他方の流路３２を通して試料供給部６０へ導く。ｐＨメータ４０は、流路３１に設けられ、流路切替バルブ３０が第１の流路状態にあるときに流路３１を流れる水系溶媒のｐＨを測定する。
この構成においても、流路切替バルブ３０は試料供給部６０よりも上流に位置するので、試料供給部６０により供給される試料がタンパク質を含む場合でも、当該タンパク質がｐＨメータ４０のガラス電極に付着することがない。そのため、試料の正確な分析を阻害することなく水系溶媒のｐＨを正確に測定することができる。
変形例においては、液体クロマトグラフ１００は水系溶媒供給部１０ａおよび混合部５０を含むが、実施の形態はこれに限定されない。液体クロマトグラフ１００は水系溶媒供給部１０ａおよび混合部５０を含まなくてもよい。この場合、流路切替バルブ３０は、水系溶媒供給部１０と試料供給部６０との間に配置される。
（４）他の実施の形態
上記実施の形態においては、流路切替バルブ３０が送液ポンプ１６の下流に設けられる。この構成によれば、試料の分析に複数種類の水系溶媒を用いる場合でも、送液ポンプ１６の下流において複数種類の水系溶媒が十分に混合される。これにより、流路３１においてｐＨメータ４０により移動相のｐＨを正確に測定することができる。一方で、実施の形態はこれに限定されない。流路切替バルブ３０は、送液ポンプ１６の上流に設けられてもよい。
上記実施の形態においては、流路切替バルブ３０が送液ポンプ１６の下流に設けられる。この構成によれば、試料の分析に複数種類の水系溶媒を用いる場合でも、送液ポンプ１６の下流において複数種類の水系溶媒が十分に混合される。これにより、流路３１においてｐＨメータ４０により移動相のｐＨを正確に測定することができる。一方で、実施の形態はこれに限定されない。流路切替バルブ３０は、送液ポンプ１６の上流に設けられてもよい。
以下、他の実施の形態に係る液体クロマトグラフ１００について、図１の液体クロマトグラフ１００と異なる点を説明する。図３は、他の実施の形態に係る液体クロマトグラフ１００の構成を示す模式図である。図３に示すように、本実施の形態においては、流路切替バルブ３０は、流路切替バルブ１５と送液ポンプ１６との間に配置される。
第１の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、流路切替バルブ１５により選択された溶媒ボトルに貯留された水系溶媒を一方の流路３１を通して図示しない廃液部へ導く。第２の流路状態においては、流路切替バルブ３０は、流路切替バルブ１５により選択された溶媒ボトルに貯留された水系溶媒を他方の流路３２を通して送液ポンプ１６へ導く。ｐＨメータ４０は、流路３１に設けられ、流路切替バルブ３０が第１の流路状態にあるときに流路３１を流れる水系溶媒のｐＨを測定する。
本実施の形態においては、流路３２内の圧力は比較的低い。したがって、流路切替バルブ３０が第２の流路状態から第１の流路状態に切り替えられた直後でも、水系溶媒が高い圧力の状態で流路３１に導かれることがない。そのため、流路３１に設けられたｐＨメータ４０が破損することをより容易に防止することができる。なお、本実施の形態においても、液体クロマトグラフ１００は、有機溶媒供給部２０および混合部５０を含むが、実施の形態はこれに限定されない。液体クロマトグラフ１００は、有機溶媒供給部２０および混合部５０を含まなくてもよい。
（５）参考例
参考例に係る液体クロマトグラフについて、図１の液体クロマトグラフ１００と異なる点を説明する。図４は、第１の参考例に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図４に示すように、本例に係る液体クロマトグラフ１００Ａは、有機溶媒供給部２０、流路切替バルブ３０および混合部５０を含まない。また、ｐＨメータ４０は、流路８１に設けられ、流路８１を流れる移動相のｐＨを測定する。
参考例に係る液体クロマトグラフについて、図１の液体クロマトグラフ１００と異なる点を説明する。図４は、第１の参考例に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図４に示すように、本例に係る液体クロマトグラフ１００Ａは、有機溶媒供給部２０、流路切替バルブ３０および混合部５０を含まない。また、ｐＨメータ４０は、流路８１に設けられ、流路８１を流れる移動相のｐＨを測定する。
本例においては、流路８１内の圧力は比較的低い。そのため、ｐＨメータ４０が破損することが防止される。また、ｐＨメータ４０は、検出器８０よりも下流に位置するので、ｐＨメータ４０から放出される電解質溶液が検出器８０に流入することがない。したがって、本例のように、溶媒が有機溶媒を含まない場合には、試料の正確な分析を阻害することなく、流路８１においてｐＨメータ４０により水系溶媒のｐＨを正確に測定することができる。
しかしながら、ｐＨメータ４０は試料供給部６０よりも下流に位置するので、試料供給部６０により供給される試料がタンパク質を含む場合には、当該タンパク質がｐＨメータ４０のガラス電極に付着することとなる。そのため、流路８１においてｐＨメータ４０により水系溶媒のｐＨを正確に測定することができない。
図５は、第２の参考例に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図５に示すように、本例に係る液体クロマトグラフ１００Ｂは、流路切替バルブ３０を含まない。また、第１の変形例と同様に、検出器８０よりも下流に位置しかつ内部の圧力が比較的低い流路８１にｐＨメータ４０が設けられる。この場合、ｐＨメータ４０が破損することおよび試料の正確な分析を阻害することが防止される。
しかしながら、有機溶媒を含む溶媒がｐＨメータ４０を流れるので、水系溶媒のｐＨを正確に測定することができない。また、試料供給部６０により供給される試料がタンパク質を含む場合にも、当該タンパク質がｐＨメータ４０のガラス電極に付着することとなるため、水系溶媒のｐＨを正確に測定することができない。
図６は、第３の参考例に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図６に示すように、本例に係る液体クロマトグラフ１００Ｃは、流路切替バルブ３０を含まず、送液ポンプ１６と混合部５０との間の流路にｐＨメータ４０が設けられる。この場合、有機溶媒がｐＨメータ４０を流れることは防止される。しかしながら、上記の流路内の圧力は比較的高いので、ｐＨメータ４０が破損する。そのため、水系溶媒のｐＨを測定することができない。また、ｐＨメータ４０から放出される電解質溶液が検出器８０に流入する。したがって、試料の正確な分析が阻害される。
図７は、第４の参考例に係る液体クロマトグラフの構成を示す模式図である。図７に示すように、本例に係る液体クロマトグラフ１００Ｄは、流路切替バルブ３０を含まず、流路切替バルブ１５と送液ポンプ１６との間の流路にｐＨメータ４０が設けられる。この場合、有機溶媒がｐＨメータ４０を流れることおよびｐＨメータ４０が破損することは防止される。しかしながら、ｐＨメータ４０から放出される電解質溶液が検出器８０に流入するので、試料の正確な分析が阻害される。
（６）態様
（第１項）一態様に係る液体クロマトグラフは、
第１の流路と、
第２の流路と、
水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、
前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、
前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、
前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備えてもよい。
（第１項）一態様に係る液体クロマトグラフは、
第１の流路と、
第２の流路と、
水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、
前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、
前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、
前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備えてもよい。
この液体クロマトグラフにおいては、第１の水系溶媒供給部により水系溶媒が供給される。流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒が第１の流路に導かれる。第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨが、第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定される。
流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒が第２の流路に導かれる。流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料が試料供給部により供給される。第２の流路を通過した溶媒および供給された試料が分離カラムに導入される。分離カラムを通過した試料が検出器により検出される。
この構成によれば、流路切替バルブは試料供給部よりも上流に位置するので、試料供給部により供給される試料がタンパク質を含む場合でも、当該タンパク質がｐＨメータのガラス電極に付着することがない。そのため、第１の流路において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。また、ｐＨメータから電解質溶液が放出される場合でも、第２の流路には当該電解質溶液は流れない。したがって、電解質溶液が検出器に流れることはなく、試料の分析に影響を与えることもない。これらの結果、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（第２項）第１項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
有機溶媒を供給する有機溶媒供給部と、
前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記第２の流路を流れる水系溶媒と前記有機溶媒供給部により供給された有機溶媒とを混合する混合部とをさらに備え、
前記流路切替バルブは、前記混合部の上流に設けられ、
前記分離カラムには、前記混合部により混合された溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入されてもよい。
有機溶媒を供給する有機溶媒供給部と、
前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記第２の流路を流れる水系溶媒と前記有機溶媒供給部により供給された有機溶媒とを混合する混合部とをさらに備え、
前記流路切替バルブは、前記混合部の上流に設けられ、
前記分離カラムには、前記混合部により混合された溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入されてもよい。
この構成によれば、試料の分析に有機溶媒を用いる場合でも、第１の流路には有機溶媒が流れないので、第１の流路を流れる水系溶媒には有機溶媒が混ざらない。そのため、第１の流路において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（第３項）第２項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
前記第１の水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記送液ポンプと前記混合部との間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記送液ポンプにより圧送された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記混合部に導いてもよい。
前記第１の水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記送液ポンプと前記混合部との間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記送液ポンプにより圧送された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記混合部に導いてもよい。
この構成によれば、試料の分析に複数種類の水系溶媒を用いる場合でも、送液ポンプの下流において複数種類の水系溶媒が十分に混合される。これにより、移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（第４項）第１項または第２項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
前記第１の水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導いてもよい
この構成によれば、第２の流路内の圧力は比較的低いので、流路切替バルブが第２の流路状態から第１の流路状態に切り替えられた直後でも、水系溶媒が高い圧力の状態で第１の流路に導かれることがない。これにより、第１の流路に設けられたｐＨメータが破損することをより容易に防止することができる。
前記第１の水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導いてもよい
この構成によれば、第２の流路内の圧力は比較的低いので、流路切替バルブが第２の流路状態から第１の流路状態に切り替えられた直後でも、水系溶媒が高い圧力の状態で第１の流路に導かれることがない。これにより、第１の流路に設けられたｐＨメータが破損することをより容易に防止することができる。
（第５項）第１項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
水系溶媒を供給する第２の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給された水系溶媒と前記第２の水系溶媒供給部により供給された水系溶媒とを混合する混合部とをさらに備え、
前記流路切替バルブは、前記第１の流路状態にあるときに前記混合部により混合された水系溶媒を前記第１の流路に導き、前記第２の流路状態にあるときに前記混合部により混合された水系溶媒を前記第２の流路に導き、
前記分離カラムには、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入されてもよい。
水系溶媒を供給する第２の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給された水系溶媒と前記第２の水系溶媒供給部により供給された水系溶媒とを混合する混合部とをさらに備え、
前記流路切替バルブは、前記第１の流路状態にあるときに前記混合部により混合された水系溶媒を前記第１の流路に導き、前記第２の流路状態にあるときに前記混合部により混合された水系溶媒を前記第２の流路に導き、
前記分離カラムには、前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入されてもよい。
この場合、第１および第２の水系溶媒供給部によりそれぞれ供給された水系溶媒が混合部により混合され、混合された水系溶媒が第１の流路に導かれる。これにより、第１の流路において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（第６項）第１項～第５項のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
前記第１の流路内の圧力は、１ＭＰａ未満であってもよい。
前記第１の流路内の圧力は、１ＭＰａ未満であってもよい。
この構成によれば、第１の流路内の圧力は十分に低いので、ｐＨメータを第１の流路に設けた場合でも、ｐＨメータが破損することが容易に防止される。これにより、第１の流路において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。
（第７項）第１項～第６項のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフにおいて、
前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きくてもよい。
前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きくてもよい。
この場合、流路切替バルブが第２の流路状態から第１の流路状態に切り替えられた直後でも、水系溶媒が高い圧力の状態で第１の流路に導かれることがない。これにより、第１の流路に設けられたｐＨメータが破損することをより容易に防止することができる。
（第８項）他の態様に係る分析方法は、
水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、
流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、
前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、
流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、
前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、
前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含んでもよい。
水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、
流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、
前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、
流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、
前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、
前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含んでもよい。
この分析方法によれば、流路切替バルブは試料が供給される位置よりも上流に位置するので、供給される試料がタンパク質を含む場合でも、当該タンパク質がｐＨメータのガラス電極に付着することがない。そのため、第１の流路において、移動相のｐＨを正確に測定することができる。また、ｐＨメータから電解質溶液が放出される場合でも、第２の流路には当該電解質溶液は流れない。したがって、電解質溶液は検出器に流れることはなく、試料の分析に影響を与えることもない。これらの結果、試料の正確な分析を阻害することなく移動相のｐＨを正確に測定することができる。
１０，１０ａ…水系溶媒供給部，１１～１４，１１ａ～１４ａ，２１～２４…溶媒ボトル，１５，１５ａ，２５，３０，７７，７８…流路切替バルブ，１６，１６ａ，２６…送液ポンプ，２０…有機溶媒供給部，３１，３２，８１…流路，４０…ｐＨメータ，５０…混合部，６０…試料供給部，７０…カラムオーブン，７１～７６…分離カラム，８０…検出器，９０…処理部，１００，１００Ａ～１００Ｄ…液体クロマトグラフ
Claims (9)
- 第１の流路と、
第２の流路と、
送液ポンプを含み、水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、
前記送液ポンプの上流に設けられ、前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、
前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、
前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、
前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備える、液体クロマトグラフ。 - 有機溶媒を供給する有機溶媒供給部と、
前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記第２の流路を流れる水系溶媒と前記有機溶媒供給部により供給された有機溶媒とを混合する混合部とをさらに備え、
前記流路切替バルブは、前記混合部の上流に設けられ、
前記分離カラムには、前記混合部により混合された溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される、請求項１記載の液体クロマトグラフ。 - 前記第１の水系溶媒供給部は、複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部を含み、
前記送液ポンプは、前記選択部により選択された水系溶媒を圧送し、
前記流路切替バルブは、前記送液ポンプと前記混合部との間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記送液ポンプにより圧送された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記混合部に導く、請求項２記載の液体クロマトグラフ。 - 第１の流路と、
第２の流路と、
水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、
前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、
前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、
前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、
前記第１の水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導く、液体クロマトグラフ。 - 前記第１の流路内の圧力は、１ＭＰａ未満である、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ。
- 第１の流路と、
第２の流路と、
水系溶媒を供給する第１の水系溶媒供給部と、
前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第１の流路に導く第１の流路状態と前記第１の水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を前記第２の流路に導く第２の流路状態とに切り替え可能な流路切替バルブと、
前記第１の流路に設けられ、前記流路切替バルブが前記第１の流路状態にあるときに前記第１の流路を流れる水系溶媒のｐＨを測定するｐＨメータと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給する試料供給部と、
前記第２の流路を通過した溶媒および前記試料供給部により供給された試料が導入される分離カラムと、
前記分離カラムを通過した試料を検出する検出器とを備え、
前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、記載の液体クロマトグラフ。 - 送液ポンプを含む水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、
前記送液ポンプの上流に設けられた流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、
前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、
前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、
前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、
前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含む、分析方法。 - 水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、
流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、
前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、
前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、
前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、
前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、
前記水系溶媒供給部は、
複数種類の水系溶媒から１種類以上の水系溶媒を選択する選択部と、
前記選択部により選択された水系溶媒を圧送する送液ポンプとを含み、
前記流路切替バルブは、前記選択部と前記送液ポンプとの間に設けられ、
前記水系溶媒を第２の流路に導くステップは、前記流路切替バルブが前記第２の流路状態にあるときに前記選択部により選択された水系溶媒を前記第２の流路を通して前記送液ポンプに導くことを含む、分析方法。 - 水系溶媒供給部により水系溶媒を供給するステップと、
流路切替バルブが第１の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第１の流路に導くステップと、
前記第１の流路に導かれた水系溶媒のｐＨを前記第１の流路に設けられたｐＨメータにより測定するステップと、
前記流路切替バルブが第２の流路状態にあるときに、前記水系溶媒供給部により供給される水系溶媒を第２の流路に導くステップと、
前記流路切替バルブよりも下流において分析対象の試料を供給するステップと、
前記第２の流路を通過した溶媒および供給された試料を分離カラムに導入するステップと、
前記分離カラムを通過した試料を検出するステップとを含み、
前記第１の流路の断面積は、前記第２の流路の断面積よりも大きい、分析方法。
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