JP7356097B2 - 寿命延長剤 - Google Patents
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Description
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願2016-160269号(2016年8月18日出願)の明細書に記載された内容を包含する。
[技術分野]
本発明は、CD24陰性の間葉系幹細胞を含む寿命延長剤に関する。
(1)骨髄又は血液に由来するCD24陰性の間葉系幹細胞を含む、寿命延長剤。
(2)細胞が、CD73、CD90、CD105、及びCD200から選ばれる少なくとも1以上が陽性、及び/又はCD19、CD34、CD45、CD74、CD79α、及びHLA-DRから選ばれる少なくとも1以上が陰性である、上記(1)に記載の寿命延長剤。
(3)細胞が骨髄又は血液、好ましくはヒト骨髄又は血液に由来する、上記(1)又は(2)に記載の寿命延長剤。
(4)骨髄又は血液が、寿命延長剤の投与を受ける対象の骨髄又は血液である、上記(3)に記載の寿命延長剤。
(5)細胞がヒト血清を含む培地中で増殖されたものである、上記(1)~(4)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(6)ヒト血清が、寿命延長剤の投与を受ける対象の自己血清である、上記(5)に記載の寿命延長剤。
(7)静脈内投与製剤、腰椎穿刺投与製剤、脳内投与製剤、脳室内投与製剤、局所投与製剤、又は動脈内投与製剤である、上記(1)~(6)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(8)静脈内投与製剤である、上記(1)~(6)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(9)細胞が、抗凝固剤を含まない、あるいは抗凝固剤が0.02U/mL未満である培地中で増殖、富化されたものである、上記(1)~(8)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(10)骨髄又は血液が、採取時に添加される抗凝固剤の量を該骨髄又は血液の容積に対して0.2U/mL未満として調製されたものである、上記(3)~(9)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(11)抗凝固剤が、ヘパリン、ヘパリン誘導体又はその塩である、上記(9)又は(10)に記載の寿命延長剤。
(12)対象の運動機能及び/又は認知機能を改善させる、上記(1)~(11)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(13)対象の脳組織におけるFoxO1遺伝子の発現を亢進させる、上記(1)~(12)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(14)さらにTGF-β1、ALK5、及びSmad3からなる群から選ばれる1又は2以上の遺伝子の発現を亢進させる、上記(13)に記載の寿命延長剤。
(15)投与後に間葉系幹細胞がTGF-β1を分泌しうる、上記(5)、(6)、(9)~(11)のいずれかに記載の寿命延長剤。
本発明で使用される「間葉系幹細胞」とは、間葉系組織の間質細胞の中に微量に存在する多分化能及び自己複製能を有する幹細胞であり、骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞などの結合組織細胞に分化するだけでなく、神経細胞や心筋細胞への分化能を有することが知られている。
本発明の「寿命延長剤」は、CD24陰性の間葉系幹細胞(MSC)を含む細胞製剤であり、投与された対象の寿命を延長させる効果を有する医薬である。後述するように、本発明の「寿命延長剤」は、健常人においては、運動機能改善等の様々な作用を通じて、寿命延長効果を有し、認知症ならびに脳梗塞及び脊髄損傷などの難治性神経疾患患者においては、神経機能や運動機能の改善と合わせて、治療後の寿命延長効果を有する。
1.材料・方法
(1)ラット骨髄由来間葉系幹細胞の調製
実験は、札幌医科大学の動物実験管理規定にしたがって実施した。既報に従い、成熟SDラットの大腿骨から得た骨髄をダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で25mlに希釈し、加熱不活化した10% FBS、2mM l-グルタミン、100U/ml ペニシリン、0.1mg/ml ストレプトマイシンを添加し、5%CO2雰囲気下37℃で3日間インキュベートした(Kim S.et al.,Brain Res.2006;1123:27-33.Ukai R.et al.,J.Neurotrauma.2007;24:508-520.)。コンフルエントになるまで培養し、接着細胞をトリプシン-EDTAで剥離し、1×104cells/mlの密度で3回継代培養して間葉系幹細胞(MSC)を得た。
SHRSP(Stroke-prone spontaneously hypertensive rat)は、星野試験動物飼育所より購入した。このラットは、毎世代脳卒中で死亡した親からの仔を選抜・交配して確立された脳卒中易発性高血圧自然発症ラットで、高血圧によって血液脳関門の破綻を生じ、脳梗塞や脳出血、認知症を発症し、短命である。
16~20週の時点で、脳梗塞又は脳出血を起こしていたラットを対象として、MSC群とDMEM群に分けた。
MSC群(培地+MSC;n=8):
新鮮な培地(DMEM)で全量1mlとしたMSCs(1.0×106cells)を静脈投与した。
DMEM群(培地のみ;n=8):
新鮮な培地(DMEM;1ml)を静脈投与した。
図1に示されるとおり、MSC群では、DMEM群に比べて顕著な延命が確認された(Log-rank法 p=0.0082)。このことから、脳梗塞モデルにおいて、MSC投与により、神経機能や運動機能の回復だけでなく、寿命も延長できることが確認された。
SHRSPは、高塩食を与えることで自然に血管が老化し血圧が高くなり、最終的には脳梗塞や脳出血、認知症を呈するようになるが、これは人間の老化現象とも似ている。よって、MSCの静脈投与がSHRSPの寿命を延長させたことは、通常の高齢者においても寿命延長効果を有することを示唆する。そこで、本実施例では、17週齢の老齢ラットを用いて、MSCの運動機能に対する効果を評価した。
MSCは実施例1にしたがって調製した。9週齢で実施例3に記載した方法で脳梗塞を誘導し、その後8週経過後のSDラット(17週齢)を、以下のとおり、無作為に2群に分けた。
MSC群(生理食塩水+MSC;n=8):
17週齢のSDラットに、培地(DMEM)で全量1mlとしたMSCs(1.0×106cells)を左大腿静脈より投与した。
DMEM群(培地;n=8):
17週齢のSDラットに、新鮮な培養液(DMEM;1ml)を左大腿静脈より投与した。
図2に示すとおり、MSC群は、もともと運動機能が良いものはその機能が維持され、低いものは運動機能が改善した。一方、DMEM群は、徐々に運動機能の低下を認めた。よって、健常人においても、MSC投与は老化による運動機能の低下を抑制し、寿命を延長させることが期待できる。
脳梗塞モデルとして、ラット一過性中大脳動脈閉塞(tMCAO)モデルを使用した。既報にしたがい、成熟雌性SDラット(200-250g)をケタミン(75mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)で麻酔し、20.0-22.0mmの塞栓糸(MONOSOF)を外頸動脈から挿入して、一過性中大脳動脈閉塞を誘導する(Honma T.et al.,Exp.Neurol.2006;199:56-66.Sasaki M.et al.,Methods Mol.Biol.2009;549:187-195.)。このラットを脳梗塞モデルとして、MSC投与の脳梗塞に対する延命効果を実施例1にしたがって実施することができる。
既報にしたがい、成熟雄性SDラットをケタミン(90mg/kg)及びキシラジン(4mg/kg)で麻酔し、T9-T10レベルの脊髄を、椎弓切除により露出し、脊髄損傷作製装置(Infinite Horizon Impactor、60-kilodyne)を用いて圧迫挫滅することで慢性期脊髄損傷モデルラットを作製することができる(Matsushita et al.,2015)。このラット慢性期脊髄損傷モデルにより、MSC投与の認知症に対する延命効果を実施例1にしたがって実施することができる。
50週齢の正常ラットを用いて、MSC投与の生存率、運動機能、認知機能に対する効果を評価した。
MSCは実施例1にしたがって調製した。何も処置をしていないSDラットを、以下のとおり無作為に2群に分け、MSC又は培地(DMEM)を投与した。
MSC群(生理食塩水+MSC;n=15):
50週齢のSDラットに培地(DMEM)で全量1mlとしたMSCs(1.0×106cells)を左大腿静脈より投与した。
DMEM群(培地;n=15):
50週齢のSDラットに新鮮な培養液(DMEM;1ml)を左大腿静脈より投与した。
すべてのラットはリハビリテーションを行うことなく、シクロスポリンA(10mg/kg)をMSC投与から1週間は毎日、それ以後は隔日で腹腔内投与した。
MSC(n=10)あるいはDMEM(n=9)投与日から死亡日までの日数をカプランマイヤー法で評価した。結果を図3に示す。
実施例2にしたがい、MSC群(n=10)及びDMEM群(n=9)について、毎週トレッドミル(角度20度)にて運動評価を行った。結果を図4に示す。
MSC投与の老齢ラットの認知機能に対する効果を水迷路試験(Morris Water Maze Test(MWM)テスト)により検証した。水温24℃の白濁させた不透明水で、直径1.3mの円形のプールを深さ30cmでみたし、水面直下にゴールとなるプラットフォームを置きプールの端からラットを入れてゴールに到達するまでの時間を測定した。
測定はビデオトラッキングにて実施し(Anymaze tracking software(Stoelting Co.)、移植前5日間と移植後10週目から連続6日間で行った。1日目は、1分間4サイクルの装置順化を行い、2日目から、連続5日間で到達時間を測定した。1日4サイクルの測定を行い、平均値を測定値とした。結果を図5に示す。
図3~5に示されるとおり、MSC群では、DMEM群に比べて顕著な生存率、運動機能、認知機能の向上が確認された。このことから、老齢正常ラットにおいても、MSC投与は延命効果を有することが確認された。
1.材料・方法
実施例1で用いた認知症モデル動物(SHRSP)で、16~20週の時点で、脳梗塞又は脳出血を起こしていたラットを対象として、発症後2週間後に、MSC群とDMEM群に分けて、GFPでラベルしたMSC(MSC-GFP) 1.0×106cells/ml・DMEMを左大腿静脈より投与した。MSC-GFP投与の1週間後に、ラットを屠殺し、PBS 200mlで潅流を行い、脳組織を摘出した。
MSC投与後の脳組織では、GFPとTGF-β1が共発現していた。この結果は、MSCからTGF-β1が分泌されていることを示唆する。
1.材料・方法
試料は実施例6にしたがって調製した。以下のとおり無作為に2群に分け、MSCまたは培地(DMEM)を投与した。
MSC群(生理食塩水+MSC;n=4):
ラットに培地(DMEM)で全量1mlとしたMSCs(1.0×106cells)を左大腿静脈より投与した。
DMEM群(培地;n=4):
ラットに新鮮な培養液(DMEM;1ml)を左大腿静脈より投与した。
すべてのラットはリハビリテーションを行うことなく、シクロスポリンA(10mg/kg)をMSC投与から1週間は毎日腹腔内投与した。
MSC群はDMEM群と比較して、Fox01、TGF-β1、ALK5、Smad3のいずれも有意に高く発現していた(図8、下表1)。
MSCの投与により、TGF-β1/Smad3経路が活性化し、FoxO1の発現が亢進している可能性が示唆された(図9)。この結果は、長寿遺伝子として注目されているFoxO1を活性化することで、MSCが対象の生存期間を延長させる可能性を示唆する。
Claims (6)
- CD24陰性の間葉系幹細胞を含み、健常な対象においてその寿命を延長するために静脈内投与される、寿命延長剤であって、
前記間葉系幹細胞が骨髄又は血液由来であって、抗凝固剤を含まない、あるいは抗凝固剤が0.02U/mL未満である培地中で増殖、富化されたものであり、かつ、
前記骨髄又は血液が、採取時に添加される抗凝固剤の量を該骨髄又は血液の容積に対して0.2U/mL未満として調製されたものである、寿命延長剤。 - 細胞が、CD73、CD90、CD105、及びCD200から選ばれる少なくとも1以上が陽性、及び/又はCD19、CD34、CD45、CD74、CD79α、及びHLA-DRから選ばれる少なくとも1以上が陰性である、請求項1に記載の寿命延長剤。
- 骨髄又は血液が、寿命延長剤の投与を受ける対象の骨髄又は血液である、請求項1または2に記載の寿命延長剤。
- 細胞がヒト血清を含む培地中で増殖されたものである、請求項1~3のいずれか1項に記載の寿命延長剤。
- ヒト血清が、寿命延長剤の投与を受ける対象の自己血清である、請求項4に記載の寿命延長剤。
- 抗凝固剤が、ヘパリン、ヘパリン誘導体又はその塩である、請求項1~5のいずれか1項に記載の寿命延長剤。
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