JP2011519574A - 細胞ベースの治療に関連する材料および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2008年5月9日に出願された、米国仮特許出願第61/052,098号と同時係属中であり、かつ少なくとも1人の発明者と共有され、かつそれへの優先権を主張する。先行する出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、組織再生、および細胞変性もしくは加齢性組織変化(age related tissue change)と関連する疾患状態の処置のために使用され得る新規な細胞集団の提供に関する。特に(しかし網羅的ではない)、本発明は、膵臓細胞タイプおよび肝細胞タイプの両方に分化するための両能性を示す新規な細胞集団の決定から生じる材料および方法を提供する。
幹細胞は、培養において長期間増殖する能力を有し、特定の細胞タイプになるために誘導され得る分化していない細胞である。幹細胞は、主に胚もしくは生体から単離され得るが、これらは、異なる特徴および機能を有するようである。
細胞変性と特に関連する疾患を処置するために、細胞ベースの治療において使用され得る細胞集団を提供することが継続して必要である。糖尿病は、このような疾患の一例である。膵臓におけるインスリンは、インスリン分泌β細胞によって作られる。インビボでは、β細胞ターンオーバーは、生涯全体を通じて起こると考えられているが、置換細胞の起源に関しては、論争がある。従って、糖尿病は、完全に機能するネイティブ細胞に類似した細胞の提供(特に、自己に由来する細胞)が処置の重要な選択肢を提供する疾患の一例である。糖尿病の場合には、インスリンを生成し得るという点で、β細胞に類似の細胞の提供は、上記疾患にとって重大な細胞ベースの治療を提供する。
維持(非分化)培地中で、Thy1.1陽性細胞亜集団は、Pdx−1陽性、インスリン陰性およびグルカゴン陰性である。Thy1.1陽性細胞集団は、膵臓分化培地中に置かれた場合、最初に、線維芽細胞様形態を示し、次いで、親細胞層から最後には分離する絡み合った細胞クラスタを形成する。得られた分化した細胞クラスタは、Pdx−1、インスリンおよびグルカゴンについて陽性である(図4、パネルB)。
非分化状態において、Thy1.1陰性細胞集団は、Pdx−1について陽性であるが、インスリンおよびグルカゴンについては陰性である。分化培地中で増殖される場合、Thy1.1陰性細胞は、形態学的変化を示さなかったが、インスリン転写が検出された。よって、Thy1.1陰性集団は、非β細胞由来インスリンの新規な供給源を提供する。
Thy1.1(CD90) 陽性
Pdx−1 陽性
CD49f 約95%+
CD24 陰性
CD147 約90%+
CD45 陰性
CD44 約85%+
CD71 低い
CD31 陰性
C−KIT 陰性
CK19 陰性
c−Met 陽性
ネスチン 陽性
(低い=細胞のうちの約5%以下が上記マーカーを発現する)。
Thy1.1(CD90) 陰性
Pdx−1 陽性
CD49f 約95%+
CD24 約80%+
CD147 約80%+
CD45 陰性
CD44 約60%+
CD71 低い
CD31 陰性
c−KIT 陰性
ck7 陰性
CK19 弱陽性
c−Met 陽性
(低い=細胞のうちの5%以下がそのマーカーを発現する)。
(材料および方法)
(ラットPDPCの単離および維持培養)
膵管を、切開することによって12ヶ月齢のAlbino Swiss(Glasgow)ラットから単離し、CMRL培地中に播種する前に切り刻んだ。上記PDP細胞は、培養において約5週間後にコンフルエントな単層として発生した。次いで、これらを採取し、PBS中で洗浄した。PDPCを、0.2μm フィルターキャップ付きのT75培養フラスコ(Corning,UK)において、37℃で5% CO2雰囲気中、20mlのCMRL 1066培地(Invitrogen,Paisley,UK.)(10% ウシ胎仔血清(Sigma,Poole,UK)、2mM glutamax、1.25μg/ml アンホテリシンB、および100u/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン(全てInvitrogen,Paisley,UK)を補充)中の培養において維持した。コンフルエント未満の培養物を、ピペットでの培養培地の完全な除去、ならびに10mlのカルシウムおよびマグネシウム非含有ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(Cambrex Bio−Science,Wokingham,UK)を上記フラスコに室温で5分間添加することによる、接着性細胞の洗浄することによって継代した。上記HBSSをピペットで上記フラスコから除去した後、2mlのトリプシン−Versene溶液(200mg/L Versene、500mg/L トリプシン)を、上記フラスコに添加した。上記フラスコを、上記細胞単層の分離が確認されうるまで、顕微鏡で定期的に観察した。次いで、細胞を、ピペットで取り出し、望ましい場合、1/5〜1/10の密度で20mlの新鮮な培養培地を添加して上記のように再培養した。
磁性活性化細胞ソーティング(MACS)を、製造業者のプロトコル(Dynabeads ヤギ抗マウスIgG(Dynal Biotech))に従って、106標的細胞あたり1μgの一次抗体(マウス抗ラットThy1.1(CD90)(Serotec))を使用して、4℃において20分間にわたって、単離および除去のために行った。ソートした細胞集団を、維持培養培地中で再懸濁し、組織培養フラスコに再度プレートした。MACSを、実験において使用する前に、各陽性ソートした集団および陰性ソートした集団に対して2回行った。全てのソートした集団を、後の分化実験の前に、蛍光活性化フローサイトメトリーでチェックした。
細胞を、HBSS中の0.5% BSAにおいて再懸濁した。次いで、それらを1000×rpmで10分間にわたって遠心分離し、得られた細胞ペレットを、HBBS中に再懸濁する。トリパンブルー(Invitrogen,Paisley,UK)で生存性係数した後、1×106細胞/mlを、100μl 一次抗体で標識した。使用した一次抗体は、CD90に対するもの(Serotec MCA47R,1:75)、CD44に対するもの(Serotec MCA643,1:10)、CD49fに対するもの(Serotec MCA2034,1:50)、CD147に対するもの(Serotec MCA729,1:10)、c−KITに対するもの(Santa Cruz SC−19983,1:20)、CD71に対するもの(Serotec MCA 155FT,1:10)、CD24に対するもの(BD Biosciences 551133,1:50)、CD45に対するもの(BD Biosciences 554875,1:50)、CD31に対するもの(Serotec MCA1334GA,1:50)およびCD34に対するもの(Santa Cruz sc−7324,1:50)であった。2次抗体を、0.2% BSA/PBS中、遮光して、4℃において45分間にわたって添加した。次いで、上記細胞を洗浄し、0.2% BSA中のウサギ抗マウス免疫グロブリン(Dako Cytomation,Ely,UK 1:20)の100μl FITC結合体化Fab2フラグメントを遮光して4℃で45分間にわたって添加することによって標識する前に、1000×rpmで、0.2% BSA/PBS中、3回遠心分離した。アイソタイプFITCコントロールもまた行った。前述のように、3回洗浄し、遠心分離した後、得られた細胞ペレットを、1mlのHBSS中で再懸濁し、上記細胞を、Beckman Coulter XLフローサイトメーター(Beckman Coulter,High Wycombe,UK)を使用して分析した。
膵臓分化のために、Thy1.1陽性細胞集団およびThy1.1陰性細胞集団(継代30)を、6600細胞/cm2の細胞密度においてプレートした。24時間後、維持培地を除去し、単層をHBSSで3回洗浄した。引き続き、細胞をDMEM:F12(Lonza)(1×ITS、1.25μg/ml アンホテリシンB、および100μ/ml ペニシリン/ストレプトマイシン(全てInvitrogen,UK)、ニコチンアミド 10mM(Sigma)、KGF 10ng/ml(Sigma)および0.2% BSA(Sigma)を補充)中で培養した。
細胞内タンパク質の染色のために、細胞を上記のように固定した。細胞をPBS中で3回洗浄し、0.1% Triton X−100(Sigma−Aldrich)で10分間にわたって透過性にした。スライドを、ロバ血清とともに20分間にわたってインキュベートし、0.5%BSA/PBS中で希釈した以前に最適化した、ラットアルブミンに対する一次抗体(Abcam ab14255,1:100)、CK19に対する一次抗体(Biodesign Int. M08029M,1:100)、CK7に対する一次抗体(Chemicon MAB3226,1:100)、CK18に対する一次抗体(Sigma F−4772)およびビメンチンに対する一次抗体(Abcam ab8979,1:50)と1時間にわたってインキュベートした。スライドを、PBS中で3回洗浄し、続いて、適切なFITC標識2次抗体(Abcam ab6749もしくはDako Cytomation F0313,Ely,UK)で洗浄した。上記一次抗体の省略を、陰性コントロールとして行った。ラット肝臓の凍結切片を、陽性コントロールとして使用した。スライドを、Vectashield中にマウントする前に3回洗浄し、そして蛍光顕微鏡によって可視化し、撮影した。
総RNAを、製造業者の説明書に従ってTrizol(登録商標)を使用することによって抽出し、GeneQuant分析器によって定量した。サンプルを、DNAse処理(Ambion)し、cDNAへの逆転写を、製造業者の説明書に従って、SuperScript II逆転写酵素(Invitrogen)を使用して行った。RTなし陰性コントロールを、全てのサンプルについて行った。RT−PCRを、Taqポリメラーゼ(Invitrogen)を使用して行った。ハウスキーピング遺伝子であるBactinを使用して、テンプレートの品質を評価した。全てのPCR反応を、Peltier Thermal Cycler −200を使用して行った。ネスト化PCRを、膵臓分化実験について行った。
グリコーゲン貯蔵についての過ヨウ素酸シッフ染色を、未分化のThy1.1陽性細胞およびThy1.1陰性細胞、ならびに肝臓分化21日目のThy1.1陽性集団およびThy1.1陰性集団に対して行った。ヒト肝臓切片を、陽性コントロールとして使用した。細胞を、4% パラホルムアルデヒド中、室温で10分間にわたって固定した。細胞をPBS中で3回洗浄し、0.1% Triton X−100(Sigma−Aldrich)で10分間にわたって透過性にし、PBSで2回およびddH2Oで1回洗浄した。細胞を、過ヨウ素酸溶液(1g/dL)に室温で5分間浸漬した。ウェルを、蒸留水で3回すすいだ。細胞を、シッフ試薬中に室温で15分間浸漬した。細胞を、水道の流水で5分間洗浄した。細胞をヘマトキシリン溶液で90秒間、対比染色した。水道の流水で15〜30秒間、細胞をすすぐ。
(Thy1.1陽性集団およびThy1.1陰性集団の特徴付け)
PDPCのMACソーティングを使用して、それぞれ、Thy1.1陽性細胞を発現する集団を98.5%超で、およびThy1.1陰性細胞を発現する集団を98.7%純度で単離した。次いで、これら集団を培養し、いかなる分化実験もしくは特徴付け実験の前にも、10〜12日ごとに定期的にフローサイトメトリーによって再評価した。
Thy1.1(CD90) 陰性
Pdx−1 陽性
CD49f 約95%+
CD24 約80%+
CD147 約80%+
CD45 陰性
CD44 約60%+
CD71 低い
CD31 陰性
c−Kit 陰性
ck7 陰性
CK19 弱陽性
c−Met 陽性
上記Thy1.1陽性細胞は、以下の細胞表面マーカープロフィールを発現する:
Thy1.1(CD90) 陽性
Pdx−1 陽性
CD49f 約95%+
CD24 陰性
CD147 約90%+
CD45 陰性
CD44 約85%+
CD71 低い
CD31 陰性
C−KIT 陰性
CK19 陰性
c−Met 陽性
ネスチン 陽性。
(膵臓分化)
Thy1.1陽性集団およびThy1.1陰性集団は、膵臓分化培地において顕著に異なる形態学的変化を示した。上記Thy1.1陽性集団は、形態において最初に線維芽細胞様を示し、14〜21日目までに絡み合った細胞クラスタを形成し、28日目までに島様の球形クラスタへと形成された。これは、最終的に、親細胞層から分離した(図1,パネルD、H、I)。対照的に、上記Thy−1.1陰性細胞は、小さな上皮様形態を有する単層のままであり、三次元構造へと発展しなかった(図1,パネルAおよびB)。
Thy−1.1陽性PDPCおよびThy−1.1陰性PDPCを、血清非含有FGF4含有培地中で培養して、肝性の能力を評価した。Thy−1.1陽性細胞は、線維芽細胞様から上皮/立方形形態へと形態学的変化を示した。さらに、28日目までには、平らになった上皮との培養全体を通じて、管腔構造が明らかになった。上記膵臓分化プレートにおいて認められるものに類似したときおりの三次元島様構造が、肝臓分化プレートにおいても認められた。上記Thy−1.1陰性集団は、単層のままであり、三次元構造も管腔様構造も明らかでなく、顕著な形態学的変化もなかった(図1A,C)。
貯蔵グリコーゲンの存在は、PAS染色によって決定される場合、Thy−1.1陽性PDPCでもThy−1.1陰性PDPCでも認められず、21日目の分化したThy−1.1陰性細胞においても認められなかった。しかし、グリコーゲン貯蔵を示す、PASでの陽性染色は、21日目までに上記Thy1.1陽性の分化した細胞において認められた(図6)。
本明細書に記載の細胞亜集団(例えば、Thy1.1陽性細胞集団もしくはThy1.1陰性細胞集団)は、糖尿病のような疾患の動物モデルにおいて使用されうる。一実施形態において、細胞の亜集団は、ストレプトゾトシン(STZ)誘導性の糖尿病の齧歯類和合(rodent concordant)異種移植片モデルにおいて使用される。C57BL/6マウスを、0日目にSTZを注射することによって糖尿病にする一方で、750,000個の細胞(例えば、Thy1.1陽性細胞)を、3日目に、処置した動物の尾静脈に注射する。コントロール動物に、生理食塩水の注射を与えるか、または等数のC57BL/6骨髄細胞を与える。3日ごとに血糖をモニターする。血糖の安定化および/もしくはコントロールに対して増大した生存は、上記投与した細胞が、上記動物においてインスリン生成をもたらすことを示す。
本明細書で提供されるのは、Thy1.1陽性PDPC亜集団およびThy1.1陰性PDPC亜集団のインビトロ培養、選択および特徴付けに関する詳細である。さらに、膵臓系統および肝臓系統への分化、ならびにマーカーThy1.1(これは、インビトロで系統への両能性を示す)を使用してソートした細胞集団の提供に関するそれらの効力について詳細が開示される。
上記膵臓分化に関するデータは、興味をそそるものである。島様クラスタの形態学的な証拠は、上記Thy1.1陰性集団において認められなかった。対照的に、Thy1.1陽性PDPCは、三次元島様構造およびPDX−1、インスリンおよびグルカゴンの転写発現を生じる特徴的な形態学的変化とともに、容易に膵臓系統へと誘導できた。
Claims (36)
- 成体組織に由来する単離された細胞集団であって、ここで該細胞は、血清の存在下でマトリゲルなしの培養システムにおいて増殖でき;該細胞は、Pdx−1陽性であることで特徴付けられる、単離された細胞集団。
- 前記細胞は、ネスチン陰性である、請求項1に記載の単離された細胞集団。
- 前記細胞は、ネスチン陽性である、請求項1に記載の単離された細胞集団。
- 前記成体組織は、膵臓組織、骨髄組織、心臓組織、乳房組織、肝臓組織もしくは腎臓組織である、上記請求項のいずれか1項に記載の単離された細胞集団。
- 前記成体組織は、ヒトのものである、請求項3に記載の単離された細胞集団。
- 前記成体組織は、膵臓組織である、請求項4に記載の単離された細胞集団。
- 前記細胞は、2005年5月12日にECACCにおいてアクセッション番号Q6203の下で寄託された細胞に由来する、請求項6に記載の単離された細胞集団。
- 前記細胞は、細胞表面マーカーThy1.1について陽性である、上記請求項のいずれか1項に記載の単離された細胞集団。
- 前記細胞は、細胞表面マーカーThy1.1について陰性である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された細胞集団。
- 上記請求項のいずれか1項に記載の単離された細胞集団および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 成体哺乳動物組織から両能性のある幹細胞集団を単離する方法であって、該方法は、
該成体哺乳動物組織を培養する工程;
発生する細胞集団単層を単離する工程;および
細胞表面マーカーThy1.1について陽性である細胞をさらに単離し、それによって、両能性のある幹細胞集団を提供する工程、
を包含する、方法。 - 前記単離された細胞は、CD147、CD44、CD49F、C−Metおよびネスチンからなる群より選択される1種以上の細胞表面マーカーについても陽性である、請求項11に記載の方法。
- 前記成体哺乳動物組織は、ヒトのものである、請求項11または12に記載の方法。
- 前記成体哺乳動物組織は、膵臓、乳房、肝臓もしくは腎臓からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織は、CMRL−1066培地(sigma−C−0422)中で培養される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織は、管全体(whole duct)を含む成体膵管に由来する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記管組織は、前記培養工程を補助するために切り刻まれる、請求項16に記載の方法。
- 両能性のある幹細胞集団を単離する方法であって、該方法は、2005年5月12日にECACCにおいてアクセッション番号Q6203の下で寄託されたような細胞集団を得る工程;および細胞表面マーカーThy1.1について陽性である細胞の亜集団を単離する工程、を包含する、方法。
- 請求項11〜18のいずれか1項に記載の方法によって得ることができる、成体細胞集団。
- 細胞変性もしくは加齢性組織変化と関連する疾患状態を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜9のいずれか1項に記載の細胞集団もしくは請求項10に記載の薬学的組成物を、該疾患を有する患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記細胞は、前記患者に静脈内投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記細胞は、前記疾患部位もしくは加齢性変性の部位に移植される、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患は、膵臓細胞、ニューロン細胞、心血管細胞、上皮細胞、肝細胞、筋細胞、網膜細胞、毛包細胞もしくは腎細胞の変性と関連する、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患は、糖尿病(I型もしくはII型)、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎疾患、眼の疾患、肝疾患もしくは心血管疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記細胞のドナーおよび前記患者は、同じ種である、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者はヒトである、請求項25に記載の方法。
- 請求項9に記載の成体幹細胞集団を、成体哺乳動物組織から単離する方法であって、該方法は、
該成体哺乳動物組織を培養する工程;
発生する細胞集団単層を単離する工程;および
細胞表面マーカーThy1.1について陰性である細胞をさらに単離する工程、
を包含する、方法。 - 前記単離された細胞は、CD147、CD49f、CD44、CK19、C−Metおよびネスチンからなる群より選択される1種以上の細胞表面マーカーについて陽性である、請求項27に記載の方法。
- 前記成体哺乳動物組織は、ヒトのものである、請求項27または28に記載の方法。
- 前記成体哺乳動物組織は、膵臓、乳房、肝臓もしくは腎臓からなる群より選択される、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項9に記載の成体幹細胞集団を単離する方法であって、該方法は、2005年5月12日にECACCにおいてアクセッション番号Q6203の下で寄託されたような細胞集団を得る工程;および細胞表面マーカーThy1.1について陰性である細胞の亜集団を単離する工程を包含する、方法。
- 処置方法において使用するための、請求項8に記載の単離された成体幹細胞集団。
- 前記処置方法は、膵臓細胞もしくは肝細胞の変性と関連する疾患のためである、請求項32に記載の単離された幹細胞集団。
- 処置方法において使用するための、請求項9に記載の単離された幹細胞集団。
- 前記処置方法は、糖尿病のためである、請求項34に記載の単離された幹細胞集団。
- 前記処置方法は、前記細胞を疾患部位に移植する工程を包含する、請求項32〜35のいずれか1項に記載の単離された幹細胞集団。
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