JP6265890B2 - 脳梗塞の影響を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年6月3に出願された、「脳梗塞の影響を治療する方法」と題された米国特許出願第61/493,057号からの優先権を主張する。その内容全体は、ここに参照により組み込まれる。
配列表は、本出願とともに電子出願される。配列表の内容全体は、ここに参照により組み込まれる。
・さらなる脳梗塞を予防するアスピリン、
・閉塞を逆転させる組織プラスミノーゲン活性化因子を用いた緊急血栓溶解、
・ストロークユニット(stroke unit)での管理、および
・頭蓋内圧を低下させる半頭蓋切除、の4つしかない。
配列番号1 GAPDHをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号2 GAPDHをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号3 SDF−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号4 SDF−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号5 IL−1βをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号6 IL−1βをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号7 FLT−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号8 FLT−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号9 TNF−αをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号10 TNF−αをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号11 KDRをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号12 KDRをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号13 RANKLをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号14 RANKLをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号15 レプチンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号16 レプチンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号17 CBFA−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号18 CBFA−1をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号19 PPARγ2をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号20 PPARγ2をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号21 OCNをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号22 OCNをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号23 MyoDをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号24 MyoDをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号25 SMMHCをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号26 SMMHCをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号27 GFAPをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号28 GFAPをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号29 ネスチンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号30 ネスチンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号31 SOX9をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号32 SOX9をコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号33 X型コラーゲンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号34 X型コラーゲンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号35 アグリカンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
配列番号36 アグリカンをコードする核酸を増幅するオリゴヌクレオチド
本明細書を通じて、それ以外に具体的に述べられている場合または文脈がそれ以外に要求する場合を除いて、単一ステップへの参照、物質の組成物、ステップの群または物質の組成物の群は、1つおよび複数(すなわち一つまたは複数)の、それらのステップ、物質の組成物、ステップの群または物質の組成物の群を包含すると解されるものとする。
・論理的思考、企画、会話の一部分、運動、情動、および問題解決(前頭葉が関連する);
・運動、定位、認識、刺激の知覚(頭頂葉が関連する);
・視覚処理(後頭葉が関連する);および、
・聴覚刺激の知覚および認識、記憶、および会話(側頭葉が関連する)、を含む。
STRO−1+細胞は、骨髄、血液、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚、脾臓、膵臓、脳、腎臓、肝臓、心臓、網膜、脳、毛包、腸、肺、リンパ節、胸腺、骨、靱帯、腱、骨格筋、真皮、および骨膜に見出される細胞であり、中胚葉および/または内胚葉および/または外胚葉等の生殖細胞系に分化することができる。例示的なSTRO−1+細胞の源は、骨髄および/または歯髄に由来する。
一例では、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞は、遺伝子改変されて、例えば、関心のタンパク質を発現および/または分泌する。例えば、細胞は、運動障害または脳梗塞の他の影響の治療に有用なタンパク質、例えば、Meade et al., J Exp Stroke TransI Med 2: 22-40, 2009.に記載されている神経成長因子またはペプチドを発現するように設計される。
細胞もしくは可溶性因子の、脳機能を改善する、および/または運動障害を治療する、および/または脳神経細胞を再生する能力を決定する方法は、当業者には明らかであろう。
本開示の一例では、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞は、組成物の形態で投与される。一例では、かかる組成物は薬剤的に許容できる担体および/または賦形剤を含む。
本開示の一例では、STRO−1+細胞由来の、および/もしくは子孫細胞由来の上清または可溶性因子は、例えば、適切な担体および/または賦形剤を含む組成物の形態で、投与される。一例では、担体または賦形剤は可溶性因子または上清の生物学的効果に悪影響を及ぼさない。
担体または賦形剤の他の例は、例えば、Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N. Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N. Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y.に記載されている。
STRO−1+細胞由来の上清または可溶性因子、STRO−1+細胞またはその子孫は、他の有益な薬物または生化学的分子(増殖因子、栄養因子)とともに投与されてもよい。他の薬剤とともに投与されるとき、それらは、単一の薬剤的組成物で、または独立した薬剤的組成物で、同時にまたは連続して、他の薬剤とともに(他の薬剤の投与の前後に)投与されてもよい。同時投与されてもよい生物活性因子には、反アポトーシス剤(例えばEPO、EPOミメチボディ、TPO、IGF−IおよびIGF−II、HGF、カスパーゼ阻害剤);抗炎症薬(例えばp38MAPK阻害剤、TGFベータ阻害剤、スタチン、IL−6およびIL−1阻害剤、ぺミロラスト、トラニラスト、レミケード、シロリムスおよびNSAID(非ステロイド性の抗炎症薬物;例えば、テポキサリン、トルメン、スプロフェン);免疫抑制/免疫調節剤(例えば、シクロスポリン、タクロニムスのようなカルシニューリン阻害剤;mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス);抗増殖剤(例えばアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);コルチコステロイド(例えばプレドニゾン、ヒドロコルチゾン);コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン);モノクローナル抗IL−2Rアルファ受容体抗体(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ)といった抗体、(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG);抗リンパ球グロブリン(ALG);モノクローナル抗T細胞抗体OKT3)といったポリクローナル抗T細胞抗体;反血栓形成剤(例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤および血小板阻害薬);および抗酸化剤(例えば、プロブコール、ビタミA、アスコルビン酸、トコフェノール、コエンザイムQ−10、グルタチオン、L−システイン、N−アセチルシステイン)とともに局所麻酔薬、などが挙げられる。
本開示はまた、本明細書に記載のいずれかの例に従う方法において使用するための、または使用される場合の医療デバイスを提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載のいずれかの例に従う、STRO−1+細胞および/もしくはその子孫細胞および/もしくはそれからの可溶性因子ならびに/または組成物を含む、注射器またはカテーテルまたは他の適切な送達デバイスを提供する。注射器またはカテーテルは、本明細書に記載のいずれかの例に従う方法における使用説明書と同梱されていてもよい。
STRO−1+細胞由来の上清もしくは可溶性因子、STRO−1+細胞またはその子孫は、外科的に移植、注射、送達(例えば、カテーテルまたは注射器を手段として)されてもよいし、あるいは、修復または増強を必要としている部位、例えば脂肪体に直接的または間接的に投与されてもよい。
骨髄(BM)を、健康な正常成人の志願者(20〜35歳)から収集する。簡潔には、40mlのBMを、後腸骨稜から、リチウム−ヘパリン抗凝固剤含有チューブに吸引する。
STRO−3mAbを、STRO−1bright細胞を単離する単一試薬として用いることの可能性を確認する目的の実験を設計した。
第1の組の実験では、半定量的RT−PCR分析を適用して、蛍光標識細胞分取により単離したSTRO−1dullまたはSTRO−1bri集団により発現した、多様な系列関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルを調べた(図2A)。第2の組の実験では、フローサイトメトリーおよび平均チャネル蛍光分析(mean channel fluorescence analysis)を適用して、蛍光標識細胞分取により単離したSTRO−1dullまたはSTRO−1bri集団により発現した、多様な系統関連タンパク質の表面タンパク質発現プロファイルを調べた。
DPSCおよびヒト包皮線維芽細胞の単離
DPSCおよびヒト脱落乳歯歯髄幹細胞(SHED)を、実質的に、Gronthos et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A 97:13625-13630, 2000の記述のとおりに単離した。簡潔には、アデレード大学ならびに医学および獣医科学ヒト対象調査委員会(Institute of Medical and Veterinary Science ヒト Subjects Research Committees)(H−73−2003)によって定められ承認されたガイドラインのもとで、アデレード大学の歯科医院で日常の抜歯を受けている患者からの、告知にもとづく同意を得て、廃棄された正常ヒトの埋伏した第3大臼歯を、成人(19〜35歳)または脱落した歯(7〜8歳)から収集した。歯は表面を清浄にし、万力を用いて割り開いて髄室を露出させた。歯髄組織は、歯冠と歯根から穏やかに分離して、その後3mg/mlのI型コラゲナーゼと4mg/mlのディスパーゼの溶液中で、1時間、37°Cで消化した。単個細胞懸濁液は、細胞を70−μMろ過器に通すことによって得た。培養物は、単個細胞懸濁液(1〜2×105)の歯髄をT−25フラスコで増殖培地、(20%のウシ胎仔血清、100μMのl−アスコルビン酸2リン酸、,2mMのl−グルタミン、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを添加したα−MEM((a-modification of Eagle's medium))に播種することによって樹立し、その後、5%のCO2中、37°Cでインキュベートした。
組織培養フラスコまたはウェルは、ポリオルニチン(10μg/ml最終濃度)で、終夜、室温で被覆した。フラスコおよびウェルは、水で2度洗浄し、その後、湿潤インキュベーターにおいてラミニン(5μg/ml最終濃度)で、終夜、37°Cで被覆した。フラスコおよびウェルは、細胞を加える前に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で、そしてその後、増殖培地で洗浄した。細胞を解凍し、T25−被覆フラスコ中で、80%コンフルエントになるまで増殖させた。細胞を、2ml/ウェル増殖培地中、1.5×105個/ウェルの密度で、6ウェル被覆プレートで3日間、または8ウェル被覆チャンバースライド中で2×103個の細胞を再播種した。細胞はその後、培地Aまたは培地Bのどちらかで3週間培養した。培地Aは、ニューロベイサルA培地(Neurobasal A Media)(10888-022;インビトロジェン社、米国、カリフォルニア州、カールスバッド)、100U/mlのペニシリン、1×B27添加剤、100μg/mlのストレプトマイシン、20ng/mlの上皮成長因子(EGF、100-15; ぺプロテック社(PeproTech)、米国、ニュージャージー州、ロッキーヒル)、および40ng/mlの基底線維芽細胞増殖因子(FGF、番号104FGFB01;プロスペックタニーテクノジーン社(Prospec Tany Techno Gene)、イスラエル、レホヴォト)から成る。培地Bは、3週間の継続期間に関して3つの別個の培地条件を含んでおり:第1のインキュベーションは、培地Aで7日間であり、その後、ダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM、12100−046;インビトロジェン社)とF12培地(21700-075;インビトロジェン社)の50:50の比の培地、ならびにインスリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム添加剤(ITTS,11074547001;ロッシュダイアグノスティックス社(Roche Diagnostics)、スイス、バーゼル)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および40ng/mlのFGFで7日間というものであった。最終の7日間のインキュベーションは、50:50の比のDMEMとF12培地、ITTS、100U/mlのペニシリンと100μg/mlのストレプトマイシン、40ng/mlのFGF、および0.5μMのレチノイン酸(RA、R2625;シグマアルドリッチ社)、米国、セントルイス)を含む培地からなっていた。対照試料は、神経細胞誘導試験の継続期間のあいだ、増殖培地中に維持された。すべての条件についての培地を、1週間に2回取り替えた。
3週間の神経細胞分化試験の完了時には、細胞を、トリプシンにより遊離し、神経細胞分化培地または増殖培地中、2×104個の細胞/500μLの濃度で、塩酸処理したガラスカバースリップ上に再播種し、24時間インキュベートした。全細胞パッチクランプを、室温で、コンピューターを用いたパッチクランプ増幅器(EPC−9;HEKAエレクトロニクス(HEKA Electronics)、ドイツ、ランブレヒト/ファルツ)と、PULSEソフトウェア(HEKAエレクトロニクス)を用いて実行した。浴溶液は(mMで)、:NaCl、140;KCl、4;CaCl2、2;MgCl2、2;グルコース、10;およびHEPES、10;を含んでおり、NaOHによりpH7.4に調製した。K+チャネルを遮断しNa+電流を分離するために、内液中のグルタミン酸KおよびKClを、等モル量のグルタミン酸CsおよびCsClで置き換えた。パッチピペットをホウケイ酸ガラスから引出し、火炎研磨した;ピペット抵抗は、2〜4MΩの範囲であった。示された全電圧は、JPCalc(P.H.Barry博士の提供、ニューサウスウェールズ大学、オーストラリア、シドニー、1994)により見積もられた液界電位(K+ベースおよびCs+ベースの内液について、それぞれ‐14mVと−18mV)について補正した。保持電位は常に、‐90mVであった。
鶏卵(白色レグホン; HICHICK Breeding Company、オーストラリア、べサル(Bethal))を、卵トレーに縦において加湿インキュベーターで37°C、およそ40時間インキュベートし、注入に先立って10〜12期に到らしめた。緑色蛍光タンパク質(GFP)遺伝子導入した成人ヒトDPSCまたはHFF(5×103個の細胞^L)を、成長中の鳥胚に注入した。ファーストグリーン色素(Fast green dye)(2μL)を細胞に加え、注入手順の間、それらを可視化した。胚は、卵を70%エタノールで拭いて準備し、注射針を使ってアルブミンを卵から抽出し、窓を卵の頂部に開け、胚の下部にインディアンインク(Indian ink)(ウィンザー&ニュートン(Winsor and Newton)、英国、ミドルセックス)([1LのddH20中に7.2gのNaCl2、0.17gのCaCl2、0.37gのKCl、0.115gのNa2HP04、pH7.4に調節、フィルター殺菌]のリンゲル液に1:10で調整)を注入して、胚を可視化した。リンゲル液を胚の頂部に置き、湿度を維持した。卵黄膜を、胚の頭部周辺からタングステンワイヤーを用いて除去した。細胞を、ガラスキャピラリー針(GC1OOTF−10;SDRクリニカルテクノロジー(SDR Clinical Technology)、オーストラリア、シドニー)中に置き、25ボルトに設定された、マイクロマニピュレーターおよび圧力注射器(ナリシゲ、東京)に付着させた。マイクロマニピュレーターを使用して、針を、成長中の後脳におけるロンボメア2のすぐ隣接する領域に誘導した。細胞を、圧力注射器に付属した足踏みポンプを使用して胚に注入した。ガラス針を除去し、数滴のリンゲル液を胚の頂部においた。卵を粘着テープで密封し、加湿インキュベーターに戻した。インキュベーション期間の後、胚を卵から切り出し、冷PBS中に置いた;GFP注入した細胞を、蛍光解剖顕微鏡を用いて可視化した。胚をその後、解剖した。頭部を、開いた本(open book)の形として、すなわち、鼻から後脳に向かって、頭部の長さを腹側に沿って切り下げた。解剖された胚を、4%PFA中、室温で2時間、または4℃で終夜のどちらかで固定し、その後、免疫蛍光染色に先立ってPBSで2回洗浄した。
チャンバースライドを4% PFAで30分間、室温で固定し、その後、PBSと0.1%ツイン20(Tween 20)(シグマアルドリッチ社)(PBS−T)で洗浄した。培養物を(PBS−T中10%馬血清)30分間、室温でブロックし、その後、一次抗体(1:100ネスチン(611658;BDバイオサイエンス社(BD Biosciences)、米国、サンディエゴ);1:500のポリシアル酸中性細胞接着分子(PSA−NCAM)(T.Seki博士からの贈与)、1:500のβ−IIIチューブリンクローン、TUJ1(MMS−435P,1mg/ml;コーヴァンス(Covance)、米国、ニュージャージー州、プリンストン);1:200のNF−M(13−0700,0.5mg/ml;ザイメド(Zymed)、カリフォルニア州、サンフランシスコ);1:500のNF−H(AB1991;ケミコン(Chemicon)、テメキュラ(Temecula)、米国、カリフォルニア州)とともに、ブロッキング溶液中、4℃で終夜、インキュベートした。マウス、ヤギ、およびウサギ(Ig)対照を、同一条件下で治療した。洗浄後、二次抗体(1:200ヤギ抗マウスアレクサ488(Alexa 488)[A11029,1.5mg/ml;ジャクソンイミノサーチラボラトリーズ(Jackson Immunoresearch Laboratories)、米国、ペンシルベニア州、ウェストグローブ];1:200ヤギ抗ウサギアレクサ488(Alexa 488)[A11034,2mg/ml[モレキュラープローブ社(Molecular Probes Inc.)、米国、オレゴン州、ユージーン、])を、ブロッキング溶液に、2時間、室温で、暗所にて加えた。最後に、スライドを洗浄し、プロロングゴールド褪色防止剤(Prolong gold antifade)と4′,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール二塩酸塩(DAPI,P36931;インビトロジェン)とともにカバースリップをつけた。
図4に示すように、hDPSCが、神経細胞誘導培地中で増殖するとき、それらは、ナトリウム電流を誘導する生物物理学的性質をもつ、複数突起(multiprocess)をもつ神経細胞様細胞に分化する。さらに、hDPSCを鶏胚の脳に移植する場合、それらは、神経細糸を発現する神経細糸に分化する。
hDPSCの治療有効性を、虚血性脳梗塞を生じる中大脳動脈閉塞(MCAO)のラットモデルにおいて評価した。MCAOは、ヒトにける虚血性脳梗塞の最も多くみられる提示であり、MCAOのこの前臨床的なげっ歯類モデルは、ヒトの状態を簡潔に再現できるものである。このモデルでは、MCAOは、ナイロン繊維を内頸動脈に挿入して、内頸動脈の末梢にある中大脳動脈を閉塞するまで押し込むことにより生じる。
ヒトDPSCの培養と調製
ヒトDPSCsを、歯髄組織の消化により、成人の埋伏(予想位置に完全に出現することができなかった)第三臼歯から単離し、蛍光マーカー緑色蛍光タンパク質(GFP)とともにレトロウイルスによって遺伝子導入した。3〜5継代のDPSCをウシ胎仔血清中、10%ジメチルスルホキシド中で冷凍保存した。細胞を解凍して、脳内移植での使用に先立って少なくとも1回継代した。DPSCsを、20%のウシ胎仔血清、100DMのL−アスコルビン酸二リン酸(和光(Wako)、バージニア州、リッチモンド)、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを添加した□MEM(modified Eagle’s medium)(シグマアルドリッチ社、セントルイス、http://www.sigmaaldrich.com)中、37°C、5%のCO2中で培養した。細胞を、トリプシンで分離し、添加剤なしに、マイクロリットルあたり1.5×105個の細胞の密度で、□MEM中に再懸濁した。細胞の生存率を、トリパンブルー色素排除法で決定した。
54匹の体重300±20gの成体雄スプレイグドーリー(Sprague-Dawley)ラットを、餌と水に自由に取れる状態で、12時間の明/暗周期で養った。
2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)染色を実行し、虚血を確認した。未使用の脳を、2mmの薄片に切断し、2%のTTC(Sigma−Aldrich)中、37°Cで10分間、暗所でインキュベートした。脳の断面を、LiDE210フラットベッドスキャナ(キヤノン、東京)を用いてカラー画像化した。
動物を、MCAoに先立って、3日連続で訓練し、第3の期間(□1日目)を、術前ベースラインとして使用した。行動の盲検化評価を、MCAo後の、1日目(DPSC移植に先立つ)、7、14、21、および28日目の明期(light cycle)に実行した(各テストで試行回数3回)(図1C)。MCAo前の神経行動学的訓練に失敗した(その訓練中、動物は、各テストにおいてベースラインスコアに達しなかった)、およびMCAoの少なくとも1週間後に機能障害がわずかもしくは無し、または非常に深刻、のどちらかを示した動物は排除した。実験は、無作為の治療割り当ておよび盲検化した成績評価を用いて行った。これらは、脳梗塞治療学術産業円卓会議(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR))および同様なガイドランで承認されたものである。
各動物についてのMCAo後における全体の神経学的機能障害を、従来研究から修正されたスコア化システムを用いて評価した[Barry et al., Brain Res, 1389: 143-151, 2011; Bederson Stroke 17: 472-476, 1986;およびThal et al., J. Neurol. Sci, 286: 150-159, 2008]。スコアが高いほど、神経学的障害が大きいことを表わしている。
粘着ラベル(15mm2)を、ラットの前足の内側面に貼り付けた[Bouet et al., Nat Protoc 4: 1560-1564, 2009]。粘着性ラベルを対側または同側の前足に置く順序は、無作為化した。テストケージに戻すと、各足から粘着ラベルをはがそうとするのに費やした時間とラベルを除去するのに使った全時間(最高2分を割り当てた)を記録した。ラベルを除去する(または除去しようとする)のに費やした継続時間を、かかった全時間のパーセンテージとして表した。
各ラットを、片手を用いて固くしばりつけ、胴体と後足ともう一方の手をわずかに持ち上げて前足の1つを動かないようにし、拘束されなかった他の前足で体重を支えるようにした[Schallert et al., Exp Neurol, 64: 33-43, 1979]。ラットをその後、横に(30cm)動かして、体重をさえる前足が逆手方向に足踏みして体の動きに合わすようにした。前足のテストの順序は無作為化した。各前肢を使って実行される足踏みの数を記録した。
ラットを、18×1mmのロッドの、電動回転する集合体からなるロータロッド装置上に置いた[28]。動物は、回転速度が2分以内に0から24rpmに加速するにつれ、装置上の歩行を要求される。動物が試行を完了した、装置から落下した、または連続2回の回転に対して横木上を歩行しようとせずに横木を握って回転した時間を記録した。
動物に、高位置にあって、終端の暗箱に向かう方向に沿って先細りになった梁を横断することを要求し[Schallert T, Woodlee MT. Orienting and placing. In: Whishaw IQ, Kolb B, eds.The Behavior of the Laboratory Rat: A Handbook with Tests. Oxford, U.K.: Oxford University Press 2005;129-140],それらの実行をビデオテープに記録した。下部が張り出した(underhanging)棚(上梁表面の2cm下)で後肢を滑らす回数を、梁を横断するのに要した歩数の合計に対するパーセンテージとして計算した。梁の歩行は、脳梗塞動物の旋回行動のせいでMCAoの1日後では完遂しなかった。
神経行動学的評価の終わりにあたって、ラットを深麻酔し、1,000Uのヘパリンを心臓に直接注入し、氷冷食塩水、その後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、4%(重量/体積)パラホルムアルデヒドで経心腔的潅流した。脳を除去し、同一定着剤を用い、4℃で終夜、後固定した。生存ヒトDPSCの比色検出のために、脳をパラフィンに埋め込み、連続的な5^m冠状断片に切断した。断片は、PBS中、3%正常ウマ血清を用いてブロックし、PBS中で2回洗浄し、その後、マウス抗ヒトミトコンドリア(1:1,500;ミリポア社(Millipore)、ビレリカ)、続いてビオチン化抗マウスIgG(1:250;ベクターラボラトリーズ社(Vector Laboratories)、カリフォルニア州、バーリンガム)そしてストレプトアビジンセイヨウワサビペルオキシダーゼ共役抗体(1:1,000;サーモサイエンティフィック社(Thermo Scientific),イリノイ州、ロックフォード)とともにインキュベーションした。抗体を、ブロッキング溶液中で希釈した。抗体染色を、3,3−ジアミノベンジジン(シグマアルドリッチ社)で可視化した。明視野画像を取り込み、ナノズーマーデジタルパソロジーシステム(NanoZoomer Digital Pathology System)(浜松ホトニクス、静岡、日本)を用いて分析した。移植の4週間後のげっ歯類脳(n=3)に残存している移植細胞の数を、5^m冠状断片の1枚おきに計数し、移植細胞の分布を分析した。
ブレグマのレベル、およびブレグマ±0.1mmのレベルでのパラフィン断片を0.1%のクレシルバイオレット(cresyl violet)(DPSC治療についてn=6、ビヒクル治療についてn=2)で染色した。脳梁厚の測定を、正中線(2つの半球の中点)と、脳の両半球の脳室の側稜とで行った。測定は、対応する正中線測定のパーセンテージとして表現し、AxioVision画像化ソフトウェア(カールツァイス社(Carl Zeiss)、ドイツ、オーバーコッヘン)を用いて行った。
分析は、ジェンスタット(GenStat)(13th edition; VSN International, Hemel Hempstead, U.K.)を用いて実行した。行動テストのスコアに与える治療の影響を、反復測定分散分析(ANOVA)を用いて分析し、それには、個々のラット間の連続測定の間の相関を説明するグリーンハウスガイザー補正(Greenhouse-Geisser correction)と、ラットの初期能力において考えうる差異を許容する共変量としての脳梗塞前データの調整も行った。もし初期ANOVAが有意であった場合には、事後のフィッシャーの保護付き最小有意差検定(post hoc Fisher’s protected least significant difference (LSD) test)を実行した。差異は、p<0.05で統計的に有意であると考えられた。データは、R(version 2.10.1;Rディベロプメントコアチーム(R Development Core Team)、オーストリア、ウィーン)を使用して箱型プロットで示すか、またはプリズム(Prism)(version 5.02,グラフパッドソフトウェア社(GraphPad Software, Inc.)、サンディエゴ)を用いて棒グラフで表した。報告した値は平均±平均の標準誤差(SEM)である。
移植ヒトDPSCは、脳梗塞の前肢の感覚運動の回復を促進する
限局性脳虚血後のヒトDPSC治療の、神経行動学的機能を時間とともに改善する能力を調査した。DPSC治療後の有害な影響は、罹患率(Morbidity rate)または死亡率(mortality rate)に関して対照と比較して認められなかった。脳内移植の後に得られた死亡率は、両治療群で同程度(近似的に9%)であった。
DPSC移植後の神経行動学的研究からの知見は、神経学的スコアと前肢の感覚運動機能において、後の時点で頂点となる効能を示した。引き続く研究は、これらの知見を説明する基本的細胞メカニズムが、脳梗塞脳へのDPSC移植後の神経細胞の置き換えによるものであったのかどうかを調査した。例えば、頂点となる効能が認められた研究終了時点で生存していたドナー細胞の数を決定した。げっ歯類脳の個々のDPSCを、ラット組織と交差反応しないヒトミトコンドリア抗原に対する特異抗体を用いて可視化した。標識した細胞の数を、冠状脳断片の1枚おきに、つまり10μηι間隔で、手で計数した。移植後4週間で各動物の脳に同定されたヒトミトコンドリア陽性細胞の合計数は、9,458から22,394個の範囲の細胞であった(表5)。これは、残存ヒトDPSCの平均数13,807〜4,293個と、当初に移植した6×105個の細胞の平均生存率2.3±0.7%を与えた。我々のデータは、虚血脳後におけるDPSC由来細胞が少数であったにもかかわらず、細胞移植が成功し、結果として長期生存率をもたらしたことを示した。
虚血ラット脳への移植後の、ヒトDPSCの空間分布も分析した。移植後24時間では、DPSCsは、注入部位の周囲に集塊をなしているのが認められた。4週間後では、ヒトミトコンドリア標識した細胞が、梗塞核の周囲領域に支配的であるのが認められ(図7、8A、8B)、これは、移植した細胞が移植部位から選択的に虚血性梗塞に向かって移動し、虚血境界域(IBZ)に局在化したことを示している。少数のDPSCが、細胞移植部位の対側の半球(図7、8A、8B)と、脳梁(図8B)に観察された。細胞は、4週間の期間にわたり、対側脳半球内に少なくとも4mm移動した。DPSC由来細胞は、病変部位と同側半球に比較して少数が対側半球に広範囲に分布し、対側半球の特定の標的領域内へのDPSCの明瞭な移動は存在しなかった。まれに、DPSC由来細胞は、内皮細胞(図4C、矢印)、周皮細胞、または平滑筋細胞(図4C、矢じり形)と整合する形態的外観をもつ脳微小血管の壁に取り込まれた、またはその周囲にあった。
虚血脳の4週間後でのヒトミトコンドリア抗原陽性細胞の形態を、次に調べた。細胞は、星様の外観を示す星状細胞と整合する形態を有しているように見えたが(図8D、矢印)、一方、推定された神経細胞は、長い突起を示した(図8D、矢じり形)。これらの表現型を検証するため、二重免疫蛍光分析と共焦点画像化を使用した。移植したヒトDPSCはこれまで、レトロウイルスによって遺伝子導入されてGFPを発現し、これにより、NeuNまたはGFAPのどちらかで共標識して、成熟した神経細胞または星状細胞をそれぞれ同定することが可能であった。神経膠瘢痕内の細胞におけるGFP発現をともなうGFAPの共局在により、DPSC由来細胞が星状細胞に分化したことを確証した。同側の梗塞周辺皮質領域内で、NeuNおよびGFP二重陽性細胞は、移植したDPSCsの神経細胞への分化を示した。虚血後の同側脳半球での星状細胞と神経細胞の分布は、一様ではなかった。線条体領域のIBZでは、DPSC由来星状細胞が支配的であった(51.0±8.6%GFAP/GFP二重陽性細胞、GFP単一標識細胞のパーセンテージとして表現)が、その一方で、比較して、より少ない割合のDPSC由来神経細胞が存在した(8.7±6.1%NeuN/GFPD細胞)。梗塞周辺皮質領域では、星状細胞と神経細胞の割合は同様であるように見えた(それぞれ、38±0.6%GFAP/GFP細胞および32.1±1.8%NeuN/GFP細胞)。線状体内のIBZに沿って見つかった移植DPSCは大部分、星状細胞に分化し、星状細胞神経膠瘢痕に取り込まれるように見えた。線状体と比較して、皮質の梗塞周辺領域に存在するより多くのDPSC由来神経細胞があった。興味深いことに、梗塞周辺皮質領域のGFP細胞およそ3分の1もまた、初期/中間神経細胞マーカーであるβ−IIIチューブリンで標識された。しかしながら、IBZに沿った神経膠瘢痕内では、多数のGFP細胞もまた、神経前駆体マーカーであるネスチンを共発現した。皮質でのネスチン/GFP細胞の証拠は、ほとんど存在しなかった。少数のGFP細胞はまた、梗塞周辺皮質において、移動性神経芽細胞マーカーであるPSA−NCAMに対して陽性であった。まれな事象では、DPSC由来の稀突起膠細胞(04/GFP細胞)が、移植の4週間後で、げっ歯類脳に認められた。
脳梗塞発作後の、脳梁を介した大脳半球間の結合の喪失に与えるDPSC治療の影響もまた調査した。脳梗塞後の4週間では、ビヒクル治療群と比較して、DPSC治療動物における同側脳梁萎縮に、有意な減少は存在しなかった(DPSC治療、67.6±12.5%、対応する正中線LI測定のパーセンテージとして表現したL2測定;ビヒクル治療、56.6±3.0%;p>.05)(図9)。DPSC治療脳では、同側半球での脳梁厚は、より良く保存されている傾向を示し、病変と反対側の(脳梗塞に冒されていない)半球の同様な脳梁厚に達していた。対側脳半球における脳梁厚に、治療群の間で差異はなかった(DPSC治療、66.1±14.0%;ビヒクル治療、66.5±1.6%)。
サル骨髄前駆細胞(カニクイザル由来;cyno−MPC)は、雌のカニクイザルから収集したおよそ15mlの骨髄穿刺液から単離した。骨髄穿刺液懸濁液は、フィコール密度勾配遠心を用いて分離し、洗浄して無核細胞(赤血球)を除去した。有核細胞を計数し、その後、CA12抗体(抗STRO−3)およびダイナルビーズ(Dynalbeads)を付着することにより分別した。抗体およびビーズの付着した細胞は、MPC−1磁石の磁場により陽性選択した。陽性選択を受けた細胞を計数し、Tフラスコに増殖培地(Growth Medium)において継代(p.)0で播種した。事前選択、陽性、および陰性の細胞を、コロニー形成試験(CFU−F)に使用した。
磁気ビーズ分取の使用することで、希少なDPSCを線維骨髄組織から精製することが可能になる。歯髄組織の採取と酵素消化の後、1個の成人第3臼歯から、およそ1〜2×10^個の細胞を収集することができる。この観点から、複数の歯に由来するプールされた細胞を、同一の動物から収集することができる。非ヒト霊長類歯髄の単個細胞懸濁液は、我々がこれまで非ヒト霊長類骨髄細胞と反応することを示してきた、ヒトMPC関連抗原に対する抗体とともにインキュベートする(図10)が、それらの抗体には、STRO−1(マウスIgM抗ヒトMPC;ディベロプメンタルスタディーズハイブリドーマバンク(Developmental Studies Hybridoma Bank)、アイオワ大学、米国、アイオワ州、アイオワシティー);CD146(マウスIgG2a抗ヒトCD146/MUC−18;9);またはSTRO−4(マウスIgG1抗ヒト熱ショックタンパク質−β)などが挙げられる。標識した歯髄細胞を、他のヒツジ抗マウスIgG結合またはラット抗マウスIgM結合磁気ダイナビーズ(Dynabeads)(細胞1個あたり4個のビーズ:ダイナル社(Dynal)、ノルウェー、オスロ)とともに、インキュベートする。磁気ビーズ陽性細胞を、製造元の推奨プロトコルに従って、MPC−1磁気粒子濃縮器(MPC-1 magnetic particle concentrator)(ダイナル社)を用いて収集する。STRO−1、STRO−4またはCD146ビーズ陽性細胞を、増殖培地cm2あたり約3×104個の細胞で播種し、初代培養物を通常の増殖培地(20%(体積/体積)のFBS、2mMのL−グルタミン、100mMのL−アスコルビン酸2リン酸、50U/mlのペニシリン、50mg/mlのストレプトマイシンを添加したα−MEM)で生成した。約90%のコンフルエンスに達した後、初代DPSCは、cm2あたり約0.5〜1×104個の細胞のプレーティング濃度で、継代培養されることになる。
nhpDPSCを精製する単一試薬としてのSTRO−1、STRO−4またはCD146抗体の効率を評価する。分画しない、ならびにSTRO−1、STRO−4またはCD146陽性および陰性選択された細胞画分を、通常の増殖培地において、ウェルあたり0.3、1.0および3.0×104個の細胞で3とおり、6ウェル培養プレートに播種し、37℃で5%CO2および>90%の湿度で12日間、インキュベートする。>50個の細胞の集塊が、線維芽細胞様コロニー(CFU−F)として記録された。CFU−Fのコロニー形成の出現率が最高となる抗体選択プロトコルを用いて、機能評価研究のためのGLPグレードのnhpDPSCを生成する。
フローサイトメトリ―分析は、ex vivoで増殖したDPSCの免疫表現型を特性評価するものである。異なる細胞継代での、間葉および非間葉幹細胞に関連する表面マーカーの発現を、上述のとおり評価する。同種異系nhpDPSCを使用して虚血性脳梗塞治療するさい、これらの細胞が、in vitroで混合リンパ球反応において、またはマイトジェン刺激リンパ球とともに共培養されたときに、活性化した免疫細胞を抑制する免疫調節能力を評価する(例えば、Wada et al., J Cell Physiol., 219: 667-676, 2009に記述のとおり)。
複雑な認識能力、大きな社会的複雑性および脳機構の複雑さの観点で、ヒトと非ヒト霊長類の間の類似性は、神経性病患や障害を研究する良いモデルとなる。
(i)ベースラインの神経行動学的テストを、すべての動物について脳梗塞に先立って実行する。
(ii)虚血性脳梗塞のMCAOモデルを誘導する。
簡潔には、サルを麻酔し、挿管し、機械的に人工呼吸器にかけ、血中酸素濃度、深部体温、血圧、ECG、および頭蓋内血流のレーザードップラー流量測定を集中的にモニタリングする。経験豊富な神経外科医によるきめ細かい手術を実行し、外内頸動脈の分岐での右総頸動脈を露出させる。外頸動脈と他の分岐動脈を焼灼して、内頸動脈に沿って中大脳動脈の起始部までの繊維の滑らかな通過を保証する。径0.54mm長さ3mmの、シリコーンゴムで被覆したナイロン繊維を内頸動脈に挿入し、中大脳動脈の閉塞を示す抵抗が感じられるまで進める。繊維は、結索糸でその場に保持する。MCAOの3時間後、シリコーンゴム被覆ナイロン繊維を引抜くと、その結果、再灌流が生じ、この過程が、ヒトにおける中大脳動脈虚血性脳梗塞を近似する。
(iii)MRIをMCAO後の7日以内に実行し、適切なサイズと部位の虚血性脳梗塞が生じたかどうかを決定する。
(iv)細胞治療計画は、脳梗塞の1週間後における、5×105個または1.5×106個のnhpDPSC、または培地のみ(細胞なし)の線条体内注入を伴う3つの群を含む。げっ歯類の場合のように、頭蓋内圧の上昇に由来する罹患率のせいで、脳梗塞後の大脳内に安全に注入することができる液体の体積に関して制限がある。これは、ママカクザルにおいては12μLであると見積もられている。このように、すべての線条体内注入は12μLであって、細胞密度を変化させることになるであろう。すでに述べたように、サルを麻酔し、定位頭蓋内注入のために頭蓋に穿頭孔を開ける。
(iv)神経行動学的テストを、実験継続の6週間にわたって毎週、実行する。MCA虚血性脳梗塞後の感覚運動障害の程度を適切に調査するために、以下のテストを使用する:Monkey CANTAB(登録商標)(CAmbridge Neurophysiological Test Automated Battery)、ニューロスコア(Neuroscore)、ヒルアンドバレー階段(Hill-and-Valley Staircase)および触覚前肢刺激(Tactile forelimb stimulation)テスト(例えば、Bihel et al., J Cereb Blood Flow Metab., 30: 273-285, 2010に記述のとおり)。
(vi)脳梗塞の6週間後に研究完了。
10.1虚血性ペナンブラのレスキュー:
虚血性脳梗塞に周辺には、死の危険にあるが蘇生の可能性のある虚血性ペナンブラという領域が存在する。STRO−1−細胞治療は、この虚血性ペナンブラと相互作用してもよく、そしてそれ故に、脳梗塞のサイズを制限する。
梗塞は、一方の脳半球の神経細胞およびグリアのおよそ2/3の喪失という結果をもたらす。この一連の調査の目的は:(1)生存nhpDPSCの数、(2)神経細胞またはグリアに分化するnhpDPSCの数、および(3)nhpDPSC由来神経細胞が機能的結合を形成するかどうか、を決定することである。このために、nhpDPSCは、GFPを発現するようにレトロウイルスによって遺伝子導入され、移植に先立って、BrdU(約20μMで24時間)中で核標識のために培養される。これらの2つの標識法は、宿主脳内に移植したnhpDPSCの正式の同定法を提供する。
これらの技術は、対照サルと比較した、nhpDPSC治療後の神経可塑性の非侵襲的調査を可能にする。虚血性脳梗塞モデルでは、fMRIを用いて、前肢の運動制御を評価し、nhpDPSC治療後に運動皮質のより大きな活性化が存在するかどうかを決定する。fMRI研究は、治療の3〜6週間後に開始する。
Claims (15)
- 脳梗塞を患うヒト対象における脳神経細胞を再生させる医薬の製造における、STRO−1bright 、CD146 + 間葉系前駆細胞が富化された、培養増殖されたヒト細胞の集団を含む治療薬。
- 脳神経細胞が、大脳皮質にある、請求項1記載の治療薬。
- 脳神経細胞が、運動皮質および/または感覚皮質にある、請求項2記載の治療薬。
- 脳梗塞を患う対象において脳機能を改善するまたは脳機能の喪失を予防する、請求項1記載の治療薬。
- 脳梗塞を患う対象において運動障害を治療するまたは予防する、請求項1記載の治療薬。
- 脳梗塞が、虚血性脳梗塞である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療薬。
- 治療薬は、脳梗塞後、1時間と2週間の間に投与されるものとする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療薬。
- 治療薬は、脳梗塞後、24時間以内に投与されるものとする、請求項7記載の治療薬。
- 培養増殖されたヒト細胞の集団が、骨髄または歯髄に由来する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療薬。
- 治療薬は、全身投与される、またはヒト対象の脳に局所投与されるものとする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療薬。
- 治療薬は、複数回投与されるものとする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療薬。
- 治療薬は、4以上の週毎に1回投与されるものとする、請求項11記載の治療薬。
- kgあたり0.1×106から5×106個の間の培養増殖されたヒト細胞を含む、またはkgあたり0.3×106から2×106個の間の培養増殖されたヒト細胞を含む、またはkgあたり0.1×105と0.5×106個の間の培養増殖されたヒト細胞を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療薬。
- 集団を、投与に先立って培養増殖した、請求項1〜13のいずれか一項に記載の治療薬。
- 前記集団が、同種異系である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療薬。
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