JP6505148B2 - 移植片対宿主病の治療法 - Google Patents
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Description
STRO−1bright細胞は、骨髄、血液、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚、脾臓、膵臓、脳、腎臓、肝臓、心臓、網膜、脳、毛包、腸、肺、リンパ節、胸腺、骨、靱帯、腱、骨格筋、真皮、および骨膜で見出される細胞であり;典型的には、中胚葉および/または内胚葉および/または外胚葉等の生殖細胞系に分化することができる。従って、STRO−1bright細胞は、多数の細胞型、例えば、限定はされないが、脂肪組織、骨組織、軟骨組織、弾性組織、筋肉組織、および線維性結合組織に分化可能である。これらの細胞が迎える具体的な細胞系譜の決定および分化経路は、増殖因子、サイトカイン、および/または宿主組織によって構築される局所的な微小環境の条件等の機械的影響および/または内在性生物活性因子からの種々の影響に依存する。従って、STRO−1bright細胞は、分裂して、どちらも幹細胞である娘細胞を生じる非造血系前駆細胞であるか、または適切な時期に不可逆的に分化して表現型を持つ細胞(phenotypic cell)を生じる前駆細胞であることが好ましい。
分別技術は、収集される画分の生存能の保持率を最大とすることが好ましい。異なる効率の種々の技術が、比較的粗い分別を行うために使用可能である。使用される具体的な技術は、分別効率、随伴する細胞毒性、実施の容易さおよび速さ、並びに高性能機器および/または技巧の必要性に応じたものとなるだろう。分別の手順には、限定はされないが、抗体被膜磁気ビーズを用いた磁気分別、アフィニティークロマトグラフィーおよび固体の基盤に付着した抗体での「パニング」が含まれ得る。正確な分別を提供する技術としては、限定はされないが、FACSが挙げられる。FACSを実施するための方法は、当業者には明らかであるだろう。
一実施形態では、STRO−1bright細胞および/またはその子孫細胞は、遺伝子改変されて、例えば、関心のタンパク質、例えば、治療効果および/または予防効果を与えるタンパク質、例えば、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、膵リパーゼもしくは膵アミラーゼ、または促進された血管新生に関連するもしくはその原因となるポリペプチド、または細胞の膵細胞もしくは血管細胞への分化に関連するポリペプチドを発現および/または分泌する。
STRO−1bright細胞由来の可溶性因子の、GvHDの発生または進行を治療または阻止または遅延する能力を測定する方法は、当業者には明らかであるだろう。
(i) GvHDを患っている試験対象に可溶性因子を投与すること、およびその対象におけるGvHDの進行を評価すること;
(ii) (i)の対象におけるGvHDレベルを、可溶性因子を投与されていないGvHDを患っている対照となる対象におけるGvHDレベルと比較すること、を含み、
ここで、対照となる対象と比較して試験対象のGvHDが減少していることは、可溶性因子がGvHDを治療、防止または遅延させたことを示唆する。
一実施形態では、本発明のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫細胞は、組成物の形態で投与される。好ましくは、かかる組成物は薬剤的に許容できる担体および/または賦形剤を含む。
本発明の一実施形態では、STRO−1bright細胞由来の、および/または子孫細胞由来の上清または可溶性因子は、例えば、適切な担体および/または賦形剤を含む組成物の形態で、投与される。好ましくは、担体または賦形剤は可溶性因子または上清の生物学的効果に悪影響を及ぼさない。
STRO−1bright細胞由来の上清もしくは可溶性因子、STRO−1bright細胞またはその子孫は、外科的に移植、注射、送達(例えば、カテーテルまたは注射器を手段として)されてもよいし、あるいは、修復または増強を必要としている部位、例えば臓器に、または対象の血液系に直接的または間接的に投与されてもよい。
MSCを、US5,837,539に記載の通りに、骨髄から新規に生成する。およそ80〜100mlの髄を無菌のヘパリン含有注射器内に吸引させ、MSC生成のためMDACC細胞治療研究所(MDACC Cell Therapy Laboratory)に搬送した。骨髄単核細胞をフィコール‐ハイパークを用いて単離し、ゲンタマイシン、グルタミン(2mM)および20%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)(ハイクローン社(Hyclone))を含有するα改変MEM(αMEM)を含む、フラスコ当たり50mlのMSC増殖培地と共に、2本のT175フラスコ内に入れた。
骨髄(BM)を、ロイヤルアデレード病院(Royal Adelaide Hospital)の施設倫理委員会により承認された方法に従って、健康な正常成人の志願者(20〜35歳)から採取する。簡潔には、40mlのBMを、後腸骨稜から、リチウム−ヘパリン抗凝固剤含有チューブに吸引する。
STRO−1bright細胞を単離するための単一試薬として、STRO−3mAbを用いることの可能性を確認することを目的とする実験を設計した。
最初の一連の実験では、半定量的RT−PCR分析を用いて、蛍光標識細胞分取により単離されたSTRO−1dullまたはSTRO−1bright集団によって発現される種々の系譜関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルを調べた(図2A)。第二の一連の実験では、フローサイトメトリーおよび平均チャネル蛍光分析を用いて、蛍光標識細胞分取によって単離されたSTRO−1dullまたはSTRO−1bright集団により発現される、種々の系譜関連タンパク質のうちの細胞表面タンパク質の発現プロファイルを調べた。
STRO−1brightおよびSTRO−1dull集団における相対遺伝子発現の概要。逆転写PCRによって測定されたSTRO−1brightおよびSTRO−1dull集団の間で測定可能且つ特異的な発現を示す遺伝子のリストを示す。数値は、ハウスキーピング遺伝子GAPDHを基準にした相対的な遺伝子発現量を表わしている。
STRO−1brightおよびSTRO−1dull集団における相対的なタンパク質発現の概要
フローサイトメトリーで測定された、STRO−1brightおよびSTRO−1dull集団の間で特異的な発現を示したタンパク質のリストを示す。数値は染色の相対的な平均蛍光強度を表わしている。
培養増殖されたSTRO−1bright細胞(MPC(B))の免疫抑制活性を評価するため、読み取り(read−out)として、CD3/CD28刺激を用いた。結果を、実施例1の通りに単離した、培養増殖された、骨髄由来STRO−1陰性細胞(MSC(A))の集団と比較した。ヒト末梢血単核球(PBMC)を、4つの上昇する濃度のMSCおよびMPC調製物の存在下で、CD3/CD28被膜ビーズで刺激した。T細胞の増殖を3H−Tdr取り込みによって測定した。
STRO−1bright細胞(MPC(B))のin vivoでの免疫抑制活性を、複数の非主要組織適合抗原遺伝子座にミスマッチを起こしているドナーレシピエント対に基づく移植片対宿主病(GvHD)のモデルを用いて調べた。B10.D2(H2d)ドナー由来の、T細胞を除去した骨髄単核細胞(BMMC)(5×106)および脾細胞(30×106)を、致死的な放射線(750cGy)を与えたBALB/c(H2d)レシピエントマウスに静脈注射した。この状況では、B10.D2由来の脾臓リンパ細胞はBALB/cレシピエント組織を認識および攻撃し、体重減少、線維症および脱毛をもたらす。前記疾患を、移植から4〜5週間目から、動物の体重を量り、皮膚症状を評価することによる従来の採点法を用いてモニターした。比較として、実施例1と同様に単離した骨髄由来STRO−1陰性細胞(MSC(A))の免疫抑制活性を評価した。
Claims (14)
- STRO−1 bright 細胞および/もしくはその子孫細胞に富化された細胞集団を、骨髄系統細胞の前駆細胞と同時に投与することにより、哺乳類患者におけるGvHD合併症の発生を予防する、またはGvHD合併症を治療するための組成物であって、STRO−1bright細胞および/もしくはその子孫に富化された細胞集団を含む組成物。
- (a)骨髄系統細胞の前駆細胞、および(b)STRO−1bright細胞および/もしくはその子孫に富化された細胞集団を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨髄系統細胞の前駆細胞が悪性または遺伝性の血液の疾患を治療するために哺乳類に投与される同種異系細胞である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記STRO−1bright細胞および/またはその子孫が同種異系である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- STRO−1bright細胞および/もしくはその子孫細胞に富化された細胞集団を全身投与するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- STRO−1bright細胞および/もしくはその子孫細胞に富化された細胞集団を静脈内注射によって投与するための、請求項5に記載の組成物。
- 0.1×106〜5×106個のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.3×106〜2×106個のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 低用量のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低用量のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫が0.1×105〜0.5×106個のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記低用量のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫が約0.3×106個のSTRO−1bright細胞および/またはその子孫を含む、請求項9に記載の組成物。
- STRO−1bright細胞および/もしくはその子孫に富化された集団を週1回以下の頻度で投与するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記哺乳類が、化学療法および放射線療法後に再生不良性貧血、骨髄線維症、または骨髄機能不全を患っている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 免疫抑制剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
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