JP2021080184A - 変形性関節症の予防又は治療剤、及び変形性関節症の予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、膝OAのような慢性疾患では、長期に亘り継続的な治療により効果を維持することが求められる。しかしながら、PRPやMSCは1回の採取で、通常1回の治療しかできない。そのため、長期に亘り継続的な治療により効果を維持できる新規の治療方法が求められている。
本発明の第1態様に係る変形性関節症の予防又は治療剤は、脱分化脂肪細胞又はその培養上清を有効成分として含有する。
前記脱分化脂肪細胞が変形性関節症患者又は患畜由来の自家細胞であってもよい。
変形性関節症が変形性膝関節症であってもよい。
一般に、OA(Osteoarthritis;変形性関節症)は、全身のあらゆる関節に起こり得る疾患である。OAを引き起こす関節として具体的には、膝関節、股関節、脊椎等が挙げられ、それぞれ、変形性膝関節症(膝OA)、変形性股関節症、変形性脊椎症と呼ばれる。中でも、本実施形態のOAの予防又は治療剤は、変形性膝関節症(膝OA)に対して特に好適に用いられる。
本実施形態の変形性関節症(OA)の予防又は治療剤は、DFAT細胞又はその培養上清を有効成分として含有する。
なお、ここでいう「DFAT細胞を有効成分として含有する」とは、DFAT細胞又はその培養上清をOAの予防又は治療効果を奏する成分として含有することを意味する。
これに対して、DFAT細胞は、脂肪組織の約30%を占める成熟脂肪細胞を原料としているため、10mL程度の少量の脂肪組織から細胞数108個程度の細胞治療に十分なDFAT細胞が得られる。従って、採取に伴う侵襲性は、脂肪組織からMSCを採取するより低い。また、脂肪組織から成熟脂肪細胞を単離する際に、その他の細胞が混入しにくいため、培養早期より純度の高いDFAT細胞が得られる。さらに、DFAT細胞の増殖力はMSCと同等であるが、その増殖力や多分化能はMSCと異なり採取対象となるドナーの年齢や基礎疾患の影響を受けずに保たれる。
また、後述する実施例に記載のとおり、DFAT細胞を膝OAモデルラットに関節内投与することで、軟骨変性抑制効果が示されており、DFAT細胞の投与はOAの治療効果を期待できる。
OAの治療にOA患者又は患畜由来の自家細胞を用いる場合、DFAT細胞は、上述のとおり増殖力が高いことから、少量の成熟脂肪細胞から大量に自家細胞のDFAT細胞を調製することができ、1回の組織採取から複数回(例えば、5回程度)の治療に必要な細胞数を得ることができる。また、自家細胞であるため、免疫拒絶を受けるリスクがない。
また、当該患者又は患畜以外のドナー由来の他家細胞である場合、免疫拒絶により速やかに排除される可能性があるが、他家細胞であるDFAT細胞が炎症部において抗炎症作用を発現することができるため、十分に治療効果が期待できる。また、他家細胞である場合、外科手術時に廃棄される脂肪組織から採取された成熟脂肪細胞を用いて調製することができ、侵襲度が低い。さらに、これら廃棄される脂肪組織から採取された成熟脂肪細胞を用いて調製されたDFAT細胞からなるバンキングシステムを容易に構築することができ、このバンキングシステムを利用することで、患者又は患畜に適したDFAT細胞を適宜選択して用いることもできる。
上記細胞表面抗原を検出するタイミングとしては、特別な限定はなく、例えば、成熟脂肪細胞からDFAT細胞が調製された直後、継代培養中、製剤化する前等が挙げられる。
本実施形態のOAの予防又は治療用医薬組成物(以下、「本実施形態の医薬組成物」と略記する場合がある)は、上記OAの予防又は治療剤、及び薬学的に許容可能な担体を含む。本実施形態の医薬組成物を投与することにより、OAを予防又は治療することができる。
投与経路は、皮下投与、経皮投与、筋肉内投与、血管内投与、関節内投与等の非経口投与経路が好ましく、関節内投与が特に好ましい。
また、一実施形態において、本発明は、OAの予防又は治療のための、DFAT細胞又はその培養上清の使用を提供することができる。
また、一実施形態において、本発明は、OA患者又は患畜に投与して、軟骨変性の抑制のために使用される、DFAT細胞又はその培養上清を提供することができる。
また、一実施形態において、本発明は、DFAT細胞又はその培養上清の治療有効量をOA患者又は患畜に投与する、OAの治療方法を提供することができる。
1.ラットDFAT細胞の調製
ラットDFAT細胞は、特開2000−83656号公報(参考文献1)に記載の方法を用いて、ラット脂肪組織から採取された成熟脂肪細胞から、予め調製した。
膝OAモデルラットは、10〜12週齢のWistarラット(雄性)に前十字靭帯(ACL)切離及び内側半月板(MM)切除(以下、「ACLT+MMx処置」と略記する場合がある。)により作製した(図1参照)。ACLT+MMx処置1週間後に、ラットDFAT細胞(DFAT投与群)又はPBS(Control群)を1週間毎に4回関節内投与した(各群n=10、図2及び3参照)。処置5週間後に、両群の膝関節軟骨の変性を肉眼的及び組織学的に評価した。
肉眼的評価では、両群の膝関節をIndia Ink染色により評価した。結果を図4に示す。図4において、破線部分は、軟骨変性範囲を示す。
図4に示すように、DFAT群のほうがControl群に比べて、大腿骨顆部及び脛骨近位部の関節軟骨の変性範囲が少ない傾向にあった。
組織学的評価では、両群の膝関節に対してサフラニンO染色を行い、Mankin’s score及びOARSI scoreを用いて定量評価を行なった。Mankin’s scoreにおける評価基準を表1に、OARSI scoreにおける評価基準を表2に示す。なお、OARSI scoreは「Score=Grade×Stage」で示され、Grade及びStageの各評価基準を表3に示す。両群の大腿骨遠位関節面の染色像を図5に、両群の大腿骨遠位関節面の組織学的スコアを図6A及び図6Bに示す。また、両群の脛骨近位関節面の染色像を図7に、両群の脛骨近位関節面の組織学的スコアを図8A及び図8Bに示す。
1.DFAT細胞の調製
ヒト膝OA患者(n=3)の皮下脂肪組織と膝蓋下脂肪体から単離した成熟脂肪細胞から、上記参考文献1に記載の方法を用いて、ヒトDFAT細胞を予め調製した。
滑膜線維芽細胞(SF)をTNFαで刺激するとアグリカン分解酵素であるADAMTS4の遺伝子発現が亢進することが知られている。健常者由来滑膜線維芽細胞(N−SF)1×106cells、又は膝OA患者由来滑膜線維芽細胞(OA−SF)1×106cellsを、1×106cellsとTNF−α存在下(終濃度10ng/mL)又は非存在下で12時間間接的に共培養した(図9参照)。その後、各条件下で培養した滑膜線維芽細胞から全RNAを抽出し、ADAMTS4の発現をリアルタイムRT−PCR法にて定量評価した。結果を図10に示す。
「1.」で調製された膝蓋下脂肪体由来DFAT(FP−DFAT)、及び皮下脂肪組織由来DFAT(SC−DFAT)をTNF−α又はIFN−γで刺激し、抗炎症及び免疫制御に関与する遺伝子群(PTGS2、TNFAIP6、PRG4、及びBMP2)の発現をリアルタイムRT−PCR法にて定量評価した。PTGS2の発現量の結果を図11に、TNFAIP6の発現量の結果を図12に、PRG4の発現量の結果を図13に、及びBMP2の発現量の結果を図14に示す。
Claims (4)
- 脱分化脂肪細胞又はその培養上清を有効成分として含有する、変形性関節症の予防又は治療剤。
- 前記脱分化脂肪細胞が変形性関節症患者又は患畜由来の自家細胞である、請求項1に記載の変形性関節症の予防又は治療剤。
- 変形性関節症が変形性膝関節症である、請求項1又は2に記載の変形性関節症の予防又は治療剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の変形性関節症の予防又は治療剤、及び薬学的に許容可能な担体を含む、変形性関節症の予防又は治療用医薬組成物。
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Cited By (2)
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CN114306594A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-12 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 地舒单抗在制备治疗膝关节骨性关节炎的药物中的应用 |
WO2023085219A1 (ja) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 慶應義塾 | 脂肪組織由来間葉系幹細胞株を用いた変形性膝関節症の治療 |
-
2019
- 2019-11-14 JP JP2019206493A patent/JP2021080184A/ja active Pending
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