JP7354106B2 - レプリコン粒子および油性アジュバントによるワクチン接種 - Google Patents
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Description
[実施例1]
油性アジュバントは、ブタインフルエンザウイルス赤血球凝集素をコードしているアルファウイルスRNAレプリコン粒子に対し、ブタ中の抗体応答の規模および期間を向上する
物質および方法
配列最適化へとHA遺伝子挿入を施す(ATUM,CA,USA)変更により、赤血球凝集素(HA)遺伝子を発現するよう設計されたVEEレプリコンベクターを、前に記載されたように構成した[参照として本明細書にここで組み込まれた内容としては、米国特許第9,441,247B2号を参照されたい]。Tc-83-誘導レプリコンベクター「pVEK」[米国特許第9,441,247B2号内で開示され記載されている]は、制限酵素であるAscIおよびPacIによって消化された。5’フランキング配列(5’-GGCGCGCCGCACC-3’)[配列番号:1]および3’フランキング配列(5’-TTAATTAA-3’)[配列番号:2]を有する、N1またはN2遺伝子をコドン最適化したオープンリーディングフレーム配列を含有するDNAプラスミドは、制限酵素であるAscIおよびPacIによって同様に消化された。次いで、合成遺伝子カセットを消化されたpVEKベクターへと結合し、得られたクローンを「pVHV-N1-パンデミック」、「pVHV-N1-古典的」、「pVHV-N2-2002」および「pVHV-N2-1998」と再度命名した。「pVHV」ベクター命名は、pVEKの複数のクローニング部位におけるAscIおよびPacI部位を介して、クローン化された導入遺伝子カセットを含有するpVEK-誘導レプリコンベクターを指すように選択された。
油性アジュバントは、ブタインフルエンザウイルス抗原をコードしている多価アルファウイルスRNAレプリコン粒子に対し、ブタ中の抗体応答の規模および期間を向上する
ブタインフルエンザに陰性である群れから、乳離れした子ブタのグループを表2に表示されるような処置グループへと無作為化した。ブタインフルエンザ向けの多価アルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンは、ブタインフルエンザの様々な株由来であるHAまたはNAのいずれかを発現している、8個の個別のRNA粒子抗原を使用して、それぞれ約1×10^7RP/用量に配合された。2つのH3、4つのH1、1つのN1および1つのN2抗原が含まれており、一対の血清学的アッセイ(HIまたはNI)が、各抗原に対する抗体応答を評価するために使用された。試験は重複させた設計として実行され、動物の半数はH1N1ウイルスでチャレンジされており、残りの半数はH1N2ウイルスでチャレンジした。
初回ワクチン接種時にN1抗体を有する乳離れしたブタにおけるH1N1感染に対する、アジュバント4種混合NA-RPワクチンの効果
アジュバント4種混合NA-RPワクチンの2つの用量レベルでの効果および免疫原性を決定するため、ワクチン接種チャレンジ試験を行った。アジュバントワクチンは、4つのRPコンストラクトを含み、これはそれぞれ、現代U.S.IAV-S分離株の単独で異なるNA遺伝子を、個別にコードしたものである。こうしたNA遺伝子と一緒に、2つのN1系統発生クラスター(N1-古典的およびN1-パンデミック)ならびに2つのN2クラスター(N2-1998およびN2-2002)を表す(表3を参照されたい)。初回ワクチン接種時にN1-古典的抗原に対して抗体陽性である乳離れしたブタに、1mL/用量にて2つの筋肉内(IM)ワクチン接種することによりアジュバントワクチンを投与した。アジュバント4種混合NA-RPワクチン効果を、異種N1(H1N1ウイルス)チャレンジ感染に対して試験した。
NA-RP抗原の構築:
複製に欠陥があるアルファウイルスRNAレプリコン粒子(RP)はノイラミニダーゼ(NA)遺伝子をコードしており、本質的に本明細書の実施例1に記載された通りにこれを調製した。
チャレンジウイルスは、USDAの国立獣医学研究所(National Veterinary Services Laboratories)から得た。A/ブタ/イリノイ/A01554351/2015(H1N1)は、H1-ガンマクラスターのHA遺伝子と、N1-古典的クラスターのNA遺伝子を保持する。ウイルスをMDCK細胞培養にて増殖した。集密的な細胞を約48時間の間、細胞単層の70%超で細胞変性効果が明らかになるまで感染させた。収集時、その上澄みを容器から取り除き、ウイルスを凍結保存する前に遠心分離することで清澄化した。
乳離れした子ブタを高度に健康な群れから血清スクリーニングを基に選択して、ワクチンおよびチャレンジ株に対する既存のHIまたはNI(ノイラミニダーゼ抑制)抗体の欠損を確認した。動物は雄と雌を混合させており、初回ワクチン接種時には週齢約3週間であった。
処置グループを表4にて概説した。4種混合NA-RPワクチンは、各RP/用量につき10^6個のコピーにて処方されており、これは機能的RPを定量化する免疫蛍光法に基づく効力アッセイに基づくものであった。NA-RP抗原は、1%のブタ血清と5%のスクロースから成る安定剤中で処方された。プラセボワクチンは、同様の安定剤から成っていたが、抗原を含まなかった。ワクチンは、週齢3週および週齢7週のブタへとIM経路によって投与される直前に、XSolve油性アジュバント(1:1v/v、1mL用量)と混合された。用量レベルは、ワクチン接種後に保存されていたワクチン物質上でIFA試験を行うことにより逆滴定された。血清サンプルを初回ワクチン接種の日、2回目のワクチン接種の日、および、チャレンジ感染の日に収集した。
ブタ血清サンプル中のIAV-S特異的抗体は、NI試験により決定された。血清は、56℃で30~60分間熱不活化された。NI試験は、Sandbulte&Eichelberger(Methods Mol Biol 1161:337-45,2014)の方法を少し変更して実施された。簡潔には、血清の2倍段階希釈物を、発現されたタンパク質抗原と等量にてフェチュインコーティングされた96ウェルプレート上で混合し、37℃で一晩インキュベートした。ピーナッツアグルチニン・ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体を、室温にて2時間添加し、シアル酸を取り除いたフェチュイン分子と結合させた。TMB着色基質によりシグナルを得て、結果は650nmで読み取られた。NA抗原を欠損したネガティブコントロールの平均光学密度(OD)を、全てのウェルから差し引いた。その後、試験サンプルのOD値は、0~100%のスケール上で標準化され、ここで、ポジティブコントロールウェルの平均OD(NA抗原を含有していたが、血清は含有していない)を100%と定義した。NI抗体力価は、ノイラミニダーゼ活性の50%以上を阻害したサンプルの最大希釈として定義された。
全ての肺葉の外側にて観察された肉眼で確認できる病変(紫~桃色で明確に区分された浸潤影)を、肺前部および後部のグリッド図上に記録した。各ブタに対する総合スコア(パーセント肺病変)は、病変を侵しているグリッドの数に従って計算した。
鼻スワブおよびBAL流体を、感染した媒体[0.3%のウシ血清アルブミン(画分V)、2mMのL-グルタミン、25μg/mLのゲンタマイシン、2μg/mLトリプシンIXを追加したダルベッコ最小必須培地(DMEM)]で10倍段階希釈し、100μLの各希釈液を、96ウェルプレート中の集密的なMDCK細胞の4つ組のウェルへと添加した。プレートを5%のCO2、37℃でインキュベートし、各ウェルからの上澄みを赤血球凝集反応試験することにより、感染性ウイルスの存在を72時間後に観察した。IAV-S力価は、Spearman-Karber法を用いて計算され、mLあたりLog10 TCID50として表した。
多価NA-RPによりワクチン接種されたブタの免疫応答を図3に表す。以下の点は注目すべき点である。
油性アジュバントは、アルミニウムアジュバントまたは水に対して、ブタ流行性下痢ウイルス抗原をコードしているアルファウイルスRNAレプリコン粒子に対するブタ中の抗体応答の規模および期間を向上する
9頭の子ブタであって週齢が約3週である子ブタを、それぞれ3頭ずつの動物のグループへと無作為化した。ブタ流行性下痢ウイルス(PEDV)のスパイク糖タンパク質を発現しているアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンを調製し、20用量のバイアル内に凍結乾燥させた。試験0日目に、ブタは、水、水酸化アルミニウムアジュバントまたはXSolveアジュバントのいずれかで再水和された1.0mlのアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンを用いて、筋肉内にワクチン接種された。試験21日目、ワクチンの新しいバイアルにより該プロセスを繰り返した。再水和後の用量あたりのアルファウイルスRNAレプリコン粒子の最終力価は、免疫蛍光アッセイによって決定され、全グループに対して約7×10^6RP/用量であった。試験中収集された血清を、PEDV中和抗体用にアッセイした。表5を参照されたい。
油性アジュバントは、ニワトリにおいてインフルエンザ抗原をコードしているアルファウイルスRNAレプリコン粒子のワクチン接種効果を向上させる
初生雛を、10羽の鳥のグループへと無作為化した。H3N2ブタインフルエンザ株の赤血球凝集素抗原を発現しているアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンを、1×10^8RP/用量の力価で調製した。ワクチン接種の直前に、RPのみを受けるグループ向けのワクチンを、滅菌PBS希釈液を用いて1:1(v/v)で希釈し、一方、アジュバントを加えたアルファウイルスRNAレプリコン粒子のグループのワクチンを、XSolveアジュバントを用いて1:1(v/v)で希釈した。雛からの血清を、ワクチン接種後試験0日目、7日目および14日目における赤血球凝集抑制(HI)力価用にアッセイした。
油性アジュバントは、ニワトリにおいてIBDV抗原を発現しているアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンの効果を向上させる
このワクチン接種チャレンジ検査は、ファラガー株52/70である、伝染性ファブリキウス嚢病(IBDV)由来のVP2-4-3ポリタンパク質抗原を発現しているRPのワクチン接種効果において、油性アジュバントの効果を試験した。試験動物は、IBDVに対して抗体に陰性であるSPF(特異的な病原体を含まない)ニワトリであった。グループのサイズは5羽または10羽の鳥であった。皮下経路により、日齢(孵化日)にてワクチン接種を実施し、一方のグループ(n=5)は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で偽ワクチン接種された。ワクチン接種された一方のグループは、水性緩衝液中のRPワクチンを受け、他のワクチングループは、XSolveアジュバントを1:1で混合したRPワクチンを受けた。ワクチン接種後28日目には、全てのグループは、点眼経路により毒性の強いIBDV株CS89によってチャレンジ感染を施された。チャレンジ後10日目に実施した剖検にて全体の病変に対する嚢状組織をスコアリングし、IBDV感染向けの周知の基準に従い、組織病理学により、ワクチン接種効果を監視した。
油性アジュバントはまた、魚におけるアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンの効果を向上させる
マダイイリドウイルス(RSIV)の主要なカプシドタンパク質を発現しているアルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンを、本明細書に記載されるような標準方法によって調製した。ティラピアに、0.05mlのワクチンを用いて筋肉内へとワクチン接種し、次いで、ワクチン接種後異なる時点にてチャレンジさせた。本試験では、処置ごとおよびチャレンジ時間ごとに30匹の魚を使用した。ワクチン接種直前に、アルファウイルスRNAレプリコン粒子ワクチンを、PBSまたは2つの物質を含む非鉱油アジュバントであるSVEAと、1:1(v/v)で混合させた。処置ごとのRPの力価は、1×10^7RP/用量であった。コントロールである魚を、プラセボワクチンでワクチン接種した。
RPおよび油性アジュバントの同時使用および並行使用の有効性
試験は、実施例3に記載されたように、アルファウイルスRNAレプリコン粒子の4種混合ブタインフルエンザウイルスNAワクチンを用いてブタで実施された。これは、ワクチン成分であるRPと油性アジュバントを、異なる種類で使用することによる効果を示すのに役立った。
ブタは、週齢約4週および約7週でワクチン接種された。4種混合NAワクチンは、実施例3に記載されたように、二重遺伝子であるN1と、二重遺伝子であるN2 RPコンストラクトとの混合物であり、それぞれ約2×10^6RP/用量で投与された。全グループは、4頭のブタを含有していた。試験プロトコルの構成を表9に表す。グループ2は、XSolveアジュバントと混合されたNA RPを同時使用にて受けていた。
実施例8にて測定された結果から、以下のいくつかの効果を観察できた:
-測定された3つの時点での4種類のNA種に対するNI力価のパターンはほぼ同一であり、したがって、図5で表されたNA N1古典的の結果は、他の3種類のNA種に対する力価パターンを表す。
Claims (15)
- 動物病原体を由来とする抗原をコードしているアルファウイルスRNAレプリコン粒子を含むワクチンであって、ここで、前記ワクチンは、油性アジュバントをも含み、
ここで、油性アジュバントが、流動パラフィン油である鉱油、及び、ビタミンE-アセテートである非鉱油を含む、ワクチン。 - 前記油性アジュバント中の鉱油の量が、油性アジュバントの1~70%v/vである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記油性アジュバント中の非鉱油の総量が、油性アジュバントの0.1~30%w/vである、請求項1または2に記載のワクチン。
- 前記油性アジュバントが、水中油型エマルジョンとして処方される、請求項1~3のいずれかに記載のワクチン。
- 前記油性アジュバントのエマルジョンが、乳化剤を含む、請求項4に記載のワクチン。
- 前記乳化剤が、ポリソルベートを含む、請求項5に記載のワクチン。
- 前記ポリソルベートが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートである、請求項6に記載のワクチン。
- 前記アルファウイルスRNAレプリコン粒子が、ベネズエラ馬脳炎(VEE)アルファウイルスRNAレプリコン粒子である、請求項1~7のいずれかに記載のワクチン。
- 動物病原体が、魚、鳥および哺乳動物から成る群から選択される動物の病原体である、請求項1から8のいずれかに記載のワクチン。
- 前記哺乳動物がブタである、請求項9に記載のワクチン。
- 前記鳥が、ニワトリまたはシチメンチョウである、請求項9に記載のワクチン。
- 前記魚が、シクリッド科の一員である、請求項9に記載のワクチン。
- 少なくとも2つの容器を含むキットであって、ここで少なくとも一方の容器が、動物病原体を由来とする抗原をコードしているベネズエラ馬脳炎(VEE)アルファウイルスRNAレプリコン粒子を含み、そして、少なくとも一方の容器が、流動パラフィン油である鉱油及びビタミンE-アセテートである非鉱油を含む油性アジュバントを含む、キット。
- 非ヒト動物を免疫化する方法であって、免疫学的有効量の請求項1~12のいずれかのワクチンを前記非ヒト動物へ投与することを含む方法。
- 非ヒト動物病原体を由来とする抗原をコードしているベネズエラ馬脳炎(VEE)アルファウイルスRNAレプリコン粒子を含むワクチンの免疫学的有効量を、非ヒト動物に投与することを含む、非ヒト動物を免疫化する方法であって、
ここで、前記アルファウイルスRNAレプリコン粒子は、流動パラフィン油である鉱油及びビタミンE-アセテートである非鉱油を含む油性アジュバントとの同時使用または並行使用により非ヒト動物の身体内または身体上に投与される、前記方法。
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