JP7350061B2 - フューリンインヒビター - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2018年5月11日に出願された米国仮出願、米国第62/670,050号に対する優先権を主張するものであり、この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、フューリンを阻害し、ひいては、線維症を包含する、フューリンによって媒介される疾患の処置に有用な化合物に関する。本開示化合物はまた、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、および神経変性障害を包含する他のフューリン媒介疾病を処置するのにも有用なことがある。
本発明の背景
多くの酵素、受容体および分泌タンパク質の不活性な前駆体タンパク質は、それらの生物学的機能を発揮するのにプロセシングおよび成熟を要する(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。プロペプチド配列のタンパク分解的切断は、カルシウム依存性エンドプロテアーゼのプロタンパク質コンバターゼ(PC)ファミリーに依存する。このPCファミリーは以下のセリンプロテアーゼからなる：プロタンパク質コンバターゼスブチリシンケキシン1(PCSK1)、PCSK2、フューリン/PCSK3、PCSK4、PCSK5、PCSK6/対をなす塩基性アミノ酸切断酵素(paired basic amino acid cleaving enzyme)4(PACE4)、PCSK7、PCSK8/スブチリシンケキシンイソ酵素1(SK-1)/膜結合転写因子ペプチダーゼ部位1(MBTPS1)、およびPCSK9(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635；Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017, 140, 8-15；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)(https://www.genenames.org)。これらのPCSKsのうち、フューリン(PCSK3)は十分に特徴付けされており、最も幅広く研究されているファミリーの多様な生物学的機能をもつメンバーである。
フューリンは、多くの細胞型において偏在的に発現されている794アミノ酸1型膜貫通型タンパク質である(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。これは、N末シグナルペプチド、阻害性プロドメイン、触媒ペプチダーゼS8/S53ドメイン、Pドメイン、ならびにシステインリッチ領域および細胞質ドメインを包含する、一般的にPCSKsから見出される高度に保存されたドメイン構造からなる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)。プロドメインは、フューリンの正しい折り畳み、活性化、および輸送に不可欠であるが一方、Pドメインは、pH/カルシウム依存性自己タンパク分解的切断プロセスをモジュレートすることによって触媒ドメインの酵素活性を調節する(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467)。最後に、フューリンの細胞質ドメインは、原形質膜からの効率的な内在化と原形質膜からトランスゴルジ網(TGN)への早い回収(fast retrieval)との両方を可能にさせる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。
フューリンは主として、その多様な基質のほとんどをin vivoで処理するトランスゴルジ網(TGN)およびエンドソーム系に局在化している。フューリンのエンドプロテアーゼ活性はそのプロドメインフラグメントの放出によって現れ、これによりフューリンが基質をtransで機能的に処理することができる(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766)。カルボキシ末アルギニン(Arg)残基の後に位置付けられている、フューリンが切断するコンセンサス部位は、配列-Arg-X-Lys/Arg-Arg↓-である(Lysはリシンであり、Xはいずれかのアミノ酸であり、および↓は切断部位を同定する)。この基質ペプチドアミノ酸モチーフに基づき、フューリンは、ホルモン、成長因子、酵素、受容体、神経ペプチド、および感染体(infective agent)を包含する、＞400の予測標的タンパク質基質を有する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290)(https://www.ebi.ac.uk/merops)。フューリン依存性タンパク分解プロセシングの生物学的な役割の重要性は、ノックアウトマウスでの様々な研究の表現型によってさらに例示され得る。
生殖系列フューリンノックアウトマウス研究は、10.5日と11.5日との間に胚が死に至るという、胚発生におけるフューリンの重要な役割を実証する。腹側閉鎖および軸回転の不足、ならびに絨毛尿膜融合の不在が観察された。内皮細胞におけるフューリンノックダウンの影響は、TGF-βの損なわれたプロセシングに起因し得る中隔欠損および心臓弁奇形(septal and valvular defects)を包含する心血管の欠陥をもたらした(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Roebroek AJ, Umans L, Pauli IG, Robertson EJ, van Leuven F, Van de Ven WJ, et al. Development 1998, 125(24), 4863-4876；Seidah NG, Prat A. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11(5), 367-383；Constam DB, Robertson EJ. Development 2000, 127(2), 245-254；Susan-Resiga D, Essalmani R, Hamelin J, Asselin MC, Benjannet S, Chamberland A, et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(26), 22785-22794)。しかしながら、成体マウスの肝臓におけるフューリンのノックアウト(誘導性Mx1-Cre導入遺伝子)は致死的なものではなく、フューリンの典型的な基質は効率的ではないものの切断されていたが、このことはPCSKsのうち余剰がある可能性を指摘するものである(Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem. Pharmacol. 2017, 140, 8-15；Roebroek AJ, Taylor NA, Louagie E, Pauli I, Smeijers L, Snellinx A, et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(51), 53442-53450)。加えて、T細胞におけるフューリンの標的化欠失は、欠陥のあるTGFβ1シグナリングの結果として、調節性T細胞およびエフェクターT細胞の機能障害を引き起こした(Pesu M, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W, et al. Nature 2008, 455(7210), 246-250)。これらの所見は、TGFβの生物学におけるフューリンの役割と、TGFβ依存性疾患のためのフューリンインヒビターの潜在的な治療的使用とを暗示する。
臓器線維症は、異常な創傷治癒応答の結果であり、過度のコラーゲン沈着をもたらす。結合組織の瘢痕化は、組織機能の進行性消失、最終的に臓器不全に繋がる(Nanthakumar CB, Hatley RJ, Lemma S, Gauldie J, Marshall RP, Macdonald SJ. Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14(10), 693-720)。TGFβファミリーメンバーは、線維症において中心的役割を果たし(Dubois CM, Blanchette F, Laprise MH, Leduc R, Grondin F, Seidah NG. Am. J. Pathol. 2001, 158(1), 305-316)、TGFβ1は、線維化した心臓、肺、および腎臓などの臓器において上昇している(Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, Muller CK, Leipner C, Schultze-Mosgau S, et al. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - モルcular Basis of Disease 2009, 1792(8), 746-756；Thomas BJ, Kan OK, Loveland KL, Elias JA, Bardin PG. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2016, 55(6), 759-766)。Pre-pro-TGFβ1は、単一の390アミノ酸ペプチドとしてほとんどの細胞によって合成される。フューリン依存性のプロセシング事象は、成長因子のNH2末Ala279残基直前のArg-His-Arg-Arg配列を受けて生じるものと予測される(Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97)。成熟TGFβは25KDa二量体を形成し、細胞外マトリックス中へ分泌される前に、TGFβの潜在型関連ペプチド(LAP)(前駆配列のNH2末部)および大きな潜在型結合タンパク質(LTBP)などの特定の結合タンパク質と複合体化される(Constam DB. Seminars in Cell & Developmental Biology 2014, 32, 85-97；Robertson IB, Horiguchi M, Zilberberg L, Dabovic B, Hadjiolova K, Rifkin DB. Matrix biology, Journal of the International Society for Matrix Biology 2015, 47, 44-53)。活性な成熟TGFβ1は、その生物学的効果を発揮し得る前に、潜在型複合体から解放されなければならない。TGFβの生物学的効果は、標準の(canonical)SMAD依存性シグナリングと、受容体活性化の際PI3K/ATK、Erk、およびp38を伴う非標準(noncanonical)経路とを通して媒介される involving upon (Zhang YE. Cell Research 2009, 19(1), 128-139)。TGFβ1は、正常な上皮細胞の活性な線維芽細胞への形質転換とこれに続くコラーゲンの合成および沈着とを促進することによって、線維化促進(profibrotic)応答を主導する(Biernacka A, Dobaczewski M, Frangogiannis NG. Growth Factors (Chur, Switzerland) 2011, 29(5), 196-202)。よって、フューリンインヒビターを使用する治療的介入は、Pre-pro-TGFβ1の正しいプロセシングを阻止し、したがって、線維症において生物活性TGFβを枯渇させることにより利益が提供されるであろう。
その基質における多様性を考えると、フューリンの治療的介入はまた、高血圧症、がん、感染性疾患、呼吸器系疾患、およびニューロン変性疾患などの疾患にとっても有益であり得るであろう(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766；Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635；Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290；Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(48), 37712-37717；Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193)。高血圧症は、血液が動脈壁に対して増大した力を呈する疾病である。レニン-アンジオテンシン系、およびナトリウム-電解質バランスを調節する分子は、血圧に影響を及ぼし得、かつフューリン活性に関連する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Cousin C, Bracquart D, Contrepas A, Corvol P, Muller L, Nguyen G. Hypertension 2009, 53(6), 1077-1082)。近年の大規模な2つの遺伝子関連解析(genetic association studies)(GWAS)は、高血圧症のリスク因子として、フューリンの遺伝的特徴の役割を実証した。一方の研究はGWASアプローチを利用して欧州の血統の200,000を超える対象を研究し、それによって、最高血圧および最低血圧の上昇に関連するフューリン-FES遺伝子座における単一のヌクレオチド多型(SNP；rs2521501)を同定した(Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, et al. Nature 2011, 478(7367), 103-109)。追加された2つのフューリン多型、rs2071410およびrs6227は夫々、最高血圧および最低血圧に関連するが、2100候補遺伝子のうち50,000SNPsの遺伝子型を決定したもう一方の多施設共同研究において同定された(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013, 14(7), 453-467；Ganesh SK, Tragante V, Guo W, Guo Y, Lanktree MB, Smith EN, et al. Hum. Mol. Genet. 2013, 22(8), 1663-1678)。かかるヒトの強い遺伝的証拠を考えると、フューリン活性のモジュレーションは、高血圧症への治療的アプローチになり得るであろう。
がんは、身体の他の部分へ広がることもある(転移)、細胞の正常でない非制御成長を伴う一連の疾患である。フューリン基質は、増殖、抗アポトーシス、遊走/浸潤、転移、および血管新生などのがんの進行に関与する様々なプロセスに関連する。これらのプロセスにおいてフューリンが標的にする基質は、成長因子およびそれらの受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ、細胞接着分子、ならびに血管新生因子/リンパ管形成因子である(Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013, 8(1), e54290；Jaaks P, Bernasconi M. Int. J. Cancer 2017, 141(4), 654-663；Bassi DE, Mahloogi H, Al-Saleem L, Lopez De Cicco R, Ridge JA, Klein-Szanto AJ. Mol. Carcinog. 2001, 31(4), 224-232)。多くの成長因子およびそれらの受容体は、アポトーシス機序と生存促進機序との間の均衡に重要である。したがって、成長因子の調節異常は、がんの発生における役割を果たす。非制御成長に加えて、細胞外マトリックス(ECM)分解は、がん細胞にとって原発部位を脱出するのに必要である。同様に、ECMリモデリングは、播種したがん細胞が転移部位にて生存、定着、および増殖できるようにする転移ニッチの開発に要される(Bonnans C, Chou J, Werb Z. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014, 15(12), 786-801)。ECM分解を媒介するMMPsおよびADAMプロテアーゼのようなかかる酵素の多くは、フューリンによるタンパク分解の活性化を要する(Maquoi E, Noel A, Frankenne F, Angliker H, Murphy G, Foidart JM. FEBS Lett. 1998, 424(3), 262-266；Yana I, Weiss SJ. Mol. Biol. Cell 2000, 11(7), 2387-2401；Kang T, Nagase H, Pei D. Cancer Res. 2002, 62(3), 675-681；Wang X, Pei D. J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35953-35960；Loechel F, Gilpin BJ, Engvall E, Albrechtsen R, Wewer UM. J. Biol. Chem. 1998, 273(27), 16993-16997；Schlondorff J, Becherer JD, Blobel CP. Biochem. J. 2000, 347(1), 131-138)。最終的に、血管形成のプロセスである血管新生は、腫瘍の成長を支持する。血管内皮成長因子VEGF-CおよびVEGF-Dは、フューリンによって処理されてVEGFシグナリングが促進され、それによって血管新生およびリンパ管形成を刺激することが可能になる(Joukov V, Sorsa T, Kumar V, Jeltsch M, Claesson-Welsh L, Cao Y, et al. EMBO J. 1997, 16(13), 3898-3911；McColl BK, Paavonen K, Karnezis T, Harris NC, Davydova N, Rothacker J, et al. FASEB J. 2007, 21(4), 1088-1098)。したがって、フューリン活性の治療的介入は、がん細胞の成長および広がりを促進する複数の主要な生物学的プロセスを遮断することによってがん細胞の成長を制限するであろう。
感染性疾患は、ある人から別の人へ広まり得るものであって、細菌、ウイルス、寄生体、または真菌などの病原性微生物によって引き起こされ得る。病原性(pathgenicity)は、疾患を引き起こす微生物因子(microbial agent)の能力であり、病毒性(virulence)は、その生物の病原性の程度である。ウイルスが宿主細胞へ入り複製するために、エンベロープ糖タンパク質はタンパク分解活性が活性化されなければならない(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。エンベロープ糖タンパク質のプロセシングは、いくつかのケースにおいて、ウイルスの病原性に影響を及ぼす(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)などの多くの悪性ウイルスの糖タンパク質前駆体は、フューリン認識と一致するコンセンサス配列を特徴とする部位にて切断される(Thomas G. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002, 3(10), 753-766; 2, 36-38)。HIV糖タンパク質160の切断および感染性ウイルスの産生は、フューリンインヒビターα1-PDXが細胞に発現されたときに遮断される(Nakayama K. Biochem. J. 1997, 327(3), 625-635)。よって世界的流行情勢または生物兵器戦争においてフューリンインヒビターの治療的使用が想定される。
嚢胞性線維症(CF)は、欧州および北米において一般的な致死的常染色体劣性遺伝的疾患である(Hoffman LR, Ramsey BW. CHEST 2013, 143(1), 207-213)。流体薄膜(A thin film of 流体)は、粘膜毛様体クリアランスを容易にする肺の誘導気道の内部を覆い(lines)、吸入した病原体を除去することによって先天性免疫防御に寄与する。この流体の量(volume)は、気道上皮を越える塩化物およびナトリウムの輸送によって調節される。この調節は、上皮を越える塩化物の分泌とこれに続くナトリウム再吸収＆流体バランスを媒介する嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)の不在に起因し、嚢胞性線維症において喪失されている。上皮ナトリウムチャネル(ENaC)の高吸収は、CF病態生理学の口火を切る流体層の欠乏に寄与する因子である。フューリンなどのチャネル活性化プロテアーゼ(CAPs)は、ENaCの細胞内タンパク分解を触媒し、ナトリウムチャネルコンダクタンスを増大させる(増大させなければ低いままであろう)(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710；Myerburg MM, Harvey PR, Heidrich EM, Pilewski JM, Butterworth MB. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2010, 43(6), 712-719)。フューリンインヒビターは、ナトリウム再吸収を遮断することにいて(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710)、ひいてはCF処置のためのフューリンインヒビターの潜在的な使用に対する実証実験(proof of concept)の証拠を提供することにおいて有効である。
アルツハイマー病(AD)は、進行性の認知低下へ繋がる、進行性の、多因子性の、かつ不均質な神経変性疾患である。脳中の高リン酸化タウから構成される、アミロイドβ(Aβ)を含有するプラークおよび神経原線維のもつれは、ADの神経病理学的特徴である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20)。アミロイド前駆タンパク質(APP)は、単一の膜貫通型ドメインを含有する内在性膜タンパク質である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004)。アミロイドペプチドは、アスパルチルプロテアーゼ、β-(BACE)、およびγ-セクレターゼによるAPPの逐次的切断によって形成し得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。APPのタンパク分解的切断はAβ1～42モノマーの生成をもたらし、これが病的な状態で集まって潜在的に毒性のオリゴマーおよびプラークの形態になり得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017, 67(4), 185-193；Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。アミロイド沈着は、Aβを分泌するグリアによって引き起こされることが示唆されている。前記タンパク質は自発的に凝集して、ミクログリアを活性化するアミロイドフィラメントになる。活性化されたミクログリアは次いで、酸化性種(oxidative species)および炎症性サイトカインを分泌し、これらが軸索ジストロフィーおよび細胞死を引き起こす(Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 2018, https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010, 19(R1), R12-R20；Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007, 114(6), 551-571)。APPおよびプレセニリン(γ-セクレターゼ複合体の構成要素)の突然変異は、セクレターゼによるAPPプロセシングの変更に繋がって、プロプラーク(pro-plaque)を形成するAβペプチドの産生を増大させるが(Dai MH, Zheng H, Zeng LD, Zhang Y. Oncotarget 2018, 9(19), 15132-15143)、このことが疾患の進行におけるセクレターゼの重要性を示唆する。したがって、プロセシングの薬理学的モジュレーションは、近年の臨床試験において評価されているBACEとγ-セクレターゼとの両方のインヒビターを用いる、ADの処置のための卓越したストラテジーである(Panza F, Seripa D, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Lozupone M, Leo A, et al. Expert Opinion on Emerging Drugs 2016, 21(4), 377-391)。BACEプロペプチドはフューリンとコンセンサス配列を共有し、BACEプロペプチドのプロセシングは活性フューリンに依存することが示されている(Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(48), 37712-37717)。よって、選択的フューリンインヒビターは、調節不全のフューリンプロセシングに関連するADおよび神経変性疾患の処置のために潜在的に使用され得る。
知られているフューリンインヒビターは、ペプチド性であって天然基質モチーフ配列に由来するものであるか、または、フューリンへの高親和性結合を可能にさせるリシンおよびアルギニンの側鎖をもつ設計ペプチド模倣化合物である。強力なペプチド性フューリンインヒビターが、反応性の高いクロロメチルケトン(CMK)部分を組み込むことによって同定された(WO 2009/023306 A2；Garten W, Hallenberger S, Ortmann D, Schafer W, Vey M, Angliker H, et al. Biochimie 1994, 76(3-4), 217-225)。この非選択的CMKペプチド(デカノイル-Arg-Val-Lys-Arg-CMK)は、触媒Ser368残基にてフューリンの活性部位を取り込ませることで、His194残基を不可逆的にアルキル化する4面体ヘミケタールが与えられる。ハロメチルケトンのこの周知の不可逆的プロテアーゼ阻害機構は、極めて高いかつ長持ちする効能を提供するが、しかしながら非選択的プロテアーゼ阻害、具体的には他のPCSKファミリーメンバーに対する非選択的プロテアーゼ阻害もまた担い得る。フューリンインヒビターは、マクロファージを炭疽病のプロセシングから保護すること(WO 2013/138666 A1)、およびCF細胞における流体バランスを回復することが見出されている(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194(6), 701-710)。薬理学的フューリン阻害のための別のストラテジーは、天然に存在するα-1-アンチトリプシン血清プロテアーゼインヒビターα1-PDXの改変バリアントの使用である。α1-PDXは、600pM程度の小さいKi値をもち、フューリンおよびPCSK5/6への特異性が高い、セルピンスーパーファミリーの広範な(wide)プロテアーゼインヒビターである(Couture F, Kwiatkowska A, Dory YL, Day R. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2015, 25(4), 379-396)。α1-PDXは、フューリンとのSDS耐性複合体を、触媒セリンとの4面体付加体の形成を通して形成する。α1-PDXまたはフューリンのプロセグメント(プロタンパク質インヒビターとして)のいずれかを発現するがん細胞が免疫無防備状態マウス中へ注射されて、様々な腫瘍および転移の数の減少に繋がった。
これまでのところ、報告されているフューリンの強力なインヒビターは、高阻害効能を獲得するためにポリ塩基性残基を含有するペプチド誘導体またはペプチド模倣薬である。インヒビターの高塩基性、反応性、およびペプチド構造の結果として、それらの化学特性および薬物動態特性は臨床治療剤としての使用を制限する。フューリンは、健康状態と、医療ニーズが極めて満たされていない疾患とにおいて、多様な生物学的役割を果たす。したがって、薬物様特性をもつ強力かつ選択的小分子フューリンインヒビターは、臓器線維症、高血圧症、がん、感染性疾患、神経変性疾患、およびCFなどの多くの疾患において治療的利益を提供する魅力的なアプローチとして所望される。本発明は、新規フューリンインヒビターの構造および生物学的特性を記載する。
本発明の概要
本発明は、式(I)に従う化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関する:

式中:
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、もしくはH2N(C1～C4)アルキル-であるか；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、もしくは(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-であるか；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1～C4)アルコキシからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、1、2、3、または4である；
あるいはその薬学的許容し得る塩。
本発明の別の側面は、式(I)で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、フューリンによって媒介される線維症などの障害の処置における使用のための医薬の製造における、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
別の側面において、本発明は、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。本発明はさらに、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための活性治療物質(active therapeutic substance)として、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、治療における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、線維症の処置における使用のための、式(I)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明の式(I)で表される化合物を他の活性成分と共投与する方法を提供する。
本発明の別の側面は、式(I-a)で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、フューリンによって媒介される線維症などの障害の処置における使用のための医薬の製造における、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
別の側面において、本発明は、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。本発明はさらに、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための活性治療物質として、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、治療における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、線維症の処置における使用のための、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明の式(I-a)で表される化合物を他の活性成分と共投与する方法を提供する。
図面の簡単な記載
図1は、極性化CFまたは非CFヒト気管支上皮での経上皮電気抵抗(TEER)アッセイを描く。 図2は、上皮ナトリウムチャネルが活性であるときのTEERアッセイを描く。 図3は、上皮ナトリウムチャネルが閉じられている(阻害されている)ときのTEERアッセイを描く。 図4は、上皮ナトリウムチャネルが活性であるときのTEERアッセイにおける流体吸収のための浸透推進力を描く。
図5は、上皮ナトリウムチャネルが閉じられているときのTEERアッセイにおいて流体吸収のための浸透推進力がないことを描く。 図6は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を例11とともに使用するTEERアッセイの結果を示す。 図7は、例11をカモスタットおよびアプロチニンと比較する、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を使用するTEERアッセイの結果を示す。 図8は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をアプロチニンとともに使用するTEERアッセイの結果を示す。
図9は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をカモスタットとともに使用するTEERアッセイの結果を示す。 図10は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をDMSO(対照)とともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。 図11は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)を例11とともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。 図12は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をアプロチニンとともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。
図13は、極性化CFヒト気管支上皮細胞(CF delF508)をカモスタットとともに使用する流体輸送アッセイの結果を示す。 図14は、対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の流体喪失の結果を示す。 図15は、対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の流体喪失の結果を示す。 図16は、流体喪失の培地レベルおよび対照(DMSO)と例11とカモスタットとアプロチニンとの間の保持(retention)を示す。
本発明の詳細な記載
本発明は、上に定義されるとおりの式(I)で表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明はまた、式(I-a):

式中:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、またはH2N(C1～C4)アルキル-である；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子酸素を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-である；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1～C4)アルコキシからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい;
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、1、2、3、または4である;
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩にも関する。
本発明はまた、式(II):

式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち1個、2個、または3個は、Nである；
X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であり、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3～C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される；
各R11は、独立して、水素、-OR7、-NHR8、-NR7R8、およびR7からなる群から選択される；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-CO2R8、-CONHR8、または-CONR8R9からなる群から選択され、ここでR12がヒドロキシルであるとき、R11は、水素またはR7である；
mは、1または2である；ならびに
nは、1、2、または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩にも関する。
本発明はさらに、式(III):

式中:
A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち1個または2個は、Nである；
X2aは、NR10bまたはC(R11a)R12aである；
R1cは、水素である；
R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
R10aは、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1～C4)アルキルまたは(C3～C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-SO2(C1～C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R10bは、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、または-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；
R11aは、(C1～C4)アルキルまたは(C1～C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであるが、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは、任意に-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；ならびに
mは、1または2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
本発明はさらに、式(IV):

式中:
A2およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA2またはA3の少なくとも1個は、Nである；
R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
R10aは、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1～C4)アルキルまたは(C3～C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-SO2(C1～C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
R11aは、(C1～C4)アルキルまたは(C1～C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；ならびに
R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであるが、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
一態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、A6、およびA7のうち2個または3個は、Nである。一態様において、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち2個または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち3個は、Nである。別の態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個は、Nである。別の態様において、A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち2個は、Nである。別の態様において、A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、およびA3のうち1個は、Nである。別の態様において、A1およびA2のうち、一方はNであり、他方はCHである。別の態様において、A1およびA2は各々、CHである。別の態様において、A1は、NまたはCHである。別の態様において、A2は、NまたはCHである。別の態様において、A3は、NまたはCHである。別の態様において、A4は、NまたはCHである。別の態様において、A5は、NまたはCHである。別の態様において、A6は、NまたはCHである。別の態様において、A6は、CHまたはCR6である。特定の態様において、A1は、Nである。別の特定の態様において、A1は、CHである。別の特定の態様において、A2は、Nである。別の特定の態様において、A2は、CHである。別の特定の態様において、A3は、Nである。別の特定の態様において、A3は、CHである。別の特定の態様において、A4は、Nである。別の特定の態様において、A4は、CHである。別の特定の態様において、A5は、Nである。別の特定の態様において、A5は、CHである。別の特定の態様において、A6は、Nである。別の特定の態様において、A6は、CHである。別の特定の態様において、A7は、Nである。別の特定の態様において、A7は、CHである。別の特定の態様において、A1およびA2は各々、Nである。別の特定の態様において、A1およびA3は各々、Nである。別の特定の態様において、A2およびA3は各々、Nである。別の特定の態様において、A1およびA4は各々、Nである。別の特定の態様において、A3およびA5は各々、各Nである。別の特定の態様において、A4およびA6は各々、CHである。別の特定の態様において、A5およびA7は各々、Nである。
一態様において、Xは、OまたはNR8であるが、ここでR8は、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、Xは、NR8であるが、ここでR8は、(C1～C4)アルキルである。特定の態様において、Xは、Oである。
一態様において、R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、またはH2N(C1～C4)アルキル-である。別の態様において、R1およびR2は、各々独立して、水素またはH2N(C1～C4)アルキル-である。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、1個もしくは2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。
一態様において、各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される。一態様において、各R3は、独立して、ハロゲンである。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される。別の態様において、各R3は、独立して、フルオロまたはクロロである。特定の態様において、各R3は、クロロである。
一態様において、R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-である。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表し、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい。
一態様において、各R6は、独立して、ハロゲンおよび(C1～C4)アルキルからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、ハロゲンである。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される。別の態様において、各R6は、独立して、フルオロまたはクロロである。特定の態様において、各R6は、フルオロである。別の特定の態様において、各R6は、クロロである。別の態様において、各R6は、独立して、(C1～C4)アルキルである。別の特定の態様において、各R6は、メチルである。
一態様において、各R7は、独立して、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい。別の態様において、各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルである。別の態様において、各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである。
一態様において、各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである。別の態様において、各R8およびR9は、独立して、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R8およびR9は各々、メチルである。別の態様において、各R8およびR9は、水素である。別の態様において、R8は、水素およびR9は、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R8は、水素およびR9は、メチルである。別の態様において、R8は、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R8は、メチルである。別の態様において、R8は、水素である。別の態様において、R9は、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R9は、メチルである。別の態様において、R9は、水素である。
一態様において、nは、1、2、または3である。別の態様において、nは、2または3である。別の態様において、nは、2である。
一態様において、X1およびX2は、各々独立して、NR10である。別の態様において、X1およびX2は、各々独立して、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、NR10である。別の態様において、X1は、C(R11)R12である。別の態様において、X2は、NR10である。別の態様において、X2は、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、NR10およびX2は、C(R11)R12である。別の態様において、X1は、C(R11)R12であり、およびX2は、NR10である。
一態様において、X2aは、NR10bである。別の態様において、X2aは、C(R11a)R12aである。
一態様において、R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であるが、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である。別の態様において、R1a、R1b、R1c、およびR2aは各々、水素である。特定の態様において、R1cは、水素である。
一態様において、X1は、NR10、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である。別の態様において、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3～C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である。
一態様において、R3aおよびR3bは各々、フルオロである。別の態様において、R3aおよびR3bは各々、クロロである。別の態様において、R3aは、フルオロであり、およびR3bは、クロロである。
一態様において、R6aは、水素またはメチルである。
一態様において、各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される。別の態様において、各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される。別の態様において、各R10は、R7である。
一態様において、R10aは、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであるが、ここで該(C1～C4)アルキルまたは(C3～C6)シクロアルキルは、任意に-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-SO2(C1～C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい。別の態様において、R10aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-SO2(C1～C4)アルキル、または-SO2NH2によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R10aは、-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1～C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである。
一態様において、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す。
一態様において、各R11は、R7である。別の態様において、R10およびR11は、各々独立して、R7である。
一態様において、R11aは、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである。別の態様において、R11aは、-CO2Hまたは-NHCO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである。
一態様において、各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される。別の態様において、各R12は、水素である。
一態様において、R12aは、水素である。
一態様において、mは、1である。別の態様において、mは、2である。
一態様において、本発明は、式(I)、式中:
A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6であるが、ここでA1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個は、Nである；
Xは、OまたはNR8である；
R1およびR2は、各々独立して、水素またはH2N(C1～C4)アルキル-である；
あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-である；
あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R6は、独立して、ハロゲンおよび(C1～C4)アルキルからなる群から選択される；
各R7は、独立して、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択され、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルである；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3およびA5は各々、Nである；
A4は、CHである；
A6は、CHまたはCR6である；
Xは、Oである；
R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員または7員の単環式の環を表し、前記環は任意に、1個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい；
各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される；
R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、6員の単環式の環を表すが、ここで該環は任意に、R7である1個の置換基によって置換されていてもよい；
R6は、メチルである；
各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルである；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；ならびに
nは、2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
一態様において、本発明は、式(II)、式中:
A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであるが、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個は、Nである；
X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；
各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される；
各R11は、R7である；
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される；
mは、1または2である；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
別の態様において、本発明は、式(II)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3およびA5は各々、Nである；
A4は、CHである；
X1は、NR10であり、およびX2は、C(R11)R12である；
R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各水素である；
あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
各R3は、独立して、フルオロまたはクロロである；
R6aは、水素またはメチルである；
各R7は、-CO2H、ヒドロキシル、-N(R8)C(O)R9、または-SO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；
各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；
R10およびR11は、各々独立して、R7である；
R12は、水素である；
mは、1または2；ならびに
nは、2または3である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
一態様において、本発明は、式(III)、式中:
A1およびA2は各々、CHである；
あるいは、A1およびA2の一方は、Nであり、および他方は、CHである；
A3は、Nである；
X2aは、C(R11a)R12aである；
R1cは、水素である；
R3aおよびR3bは各々、クロロである；
R6aは、水素またはメチルである；
R10aは、-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1～C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；
あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
R11aは、-CO2Hまたは-NHCO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい、(C1～C4)アルキルである；
R12aは、水素である；ならびに
mは、1または2である；
で表される化合物またはその薬学的許容し得る塩に関する。
本発明の特定の化合物は、以下:
2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド;
1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(3-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
5-((4-((4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((ジメチルホスホリル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド;
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(5-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((5-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)ブタン酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)酢酸;
2-(2-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
1-(7-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
9-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メトキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)エタノール;
N-((1R,5S,6r)-3-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
1-(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム;
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-((3S,4R)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-((1R,5S)-3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
(S)-3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-((6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
1-(5-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
2-((1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)酢酸;
2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタンスルホン酸;
2-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド;
3-(4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(S)-3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸;
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート;
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
(R)-N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート;
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
(R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(R)-メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
1-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸;
(R)-2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸;
(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸;
(2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)ボロン酸;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアセチルカルバマート;
N-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N'-メトキシlカルボニル尿素;
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)メタンスルホンアミド;
N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)アセトアミド;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド;
1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)尿素;
(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール;
(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
メチル((1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
(1R,7S,8r)-4-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸;
(R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
(S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
2-(1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(イソプロピル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(エチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド;
4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素;
メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート;
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
具体的な関心のある本発明の特定の化合物は、以下:
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
最も高い関心のある本発明の特定の化合物は、以下:
3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；および
4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
典型的には、本発明の塩は薬学的に許容し得る塩であるが、絶対にそうとも言い切れない。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本開示化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸での、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)(グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など)、アルファ-ヒドロキシ酸(クエン酸もしくは酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など)、芳香族酸(安息香酸またはケイ皮酸など)、スルホン酸(p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、または同種のものなどの有機酸での、遊離塩基の処置を包含する、当該技術分野において知られているいずれの好適な方法によっても調製されてもよい。薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩(キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、およびナフタレン-2-スルホン酸塩など)を包含する。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本開示化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(とくにナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(とくにカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩、およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチル(dehydroabietyl)アミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ(quinine)、キノリン、および塩基性アミノ酸(リシンおよびアルギニンなど)などの生理学的に許容し得る有機塩基から作られる塩を包含するが、薬学的に許容し得るカチオンを供給する塩基とともに作られていてもよい。
薬学的に許容し得ない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用なこともあり、これらも本発明のさらなる側面を形成するために考慮されるはずである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体が薬学的に許容し得えないものではあるが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩を得るのに中間体として有用な塩の調製において有用なこともある。
式(I)で表される化合物は、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはその混合物として存在していてもよい。式(I-a)で表される化合物はまた、結晶形態もしくは非結晶形態でも、またはその混合物としても、存在していてもよい。当業者は、薬学的に許容し得る溶媒和物が結晶化合物または非結晶化合物に対して形成されてもよいことを解するであろう。結晶溶媒和物において、溶媒分子は結晶化の最中、結晶格子中へ組み込まれる。溶媒和物は、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を伴っていてもよく、またはそれらは、結晶格子中へ組み込まれる溶媒としての水を伴っていてもよい。溶媒和物(ここで水は、結晶格子中へ組み込まれる溶媒である)は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論の水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を包含する。本発明はかかる溶媒和物のすべてを包含する。
当業者は、その様々な溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明の化合物が多型(すなわち種々の結晶構造を生じる能力)を呈してもよいことをさらに解するであろう。これらの種々の結晶形態は、典型的には「多形」として知られている。本発明はかかる多形のすべてを包含する。多形は同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記載される特性(descriptive properties)の点で異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの種々の物理的特性を有することもある。多形は典型的には、同定するために使用されることもある、種々の融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折パターンを呈する。当業者は、種々の多形が、例えば化合物を作製するのに使用される反応条件もしくは試薬を変更または調整することによって製造されてもよいことを解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更が、多形をもたらすこともある。加えて、ある多形が、ある条件下で別の多形へ自発的に変換されることもある。
式(I)で表される化合物またはその塩は、立体異性体の形態で存在していてもよい(例として、それは1以上の不斉炭素原子を含有する)。式(I-a)で表される化合物またはその塩もまた、立体異性体の形態で存在していてもよい。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。同じく、式(I)もしくは式(I-a)で表される化合物または塩が、式に示される以外の互変異性体の形態で存在していてもよいこと、およびこれらもまた、本発明の範囲内に包含されていることは理解される。本発明が本明細書の上に定義される具体的な群のすべての組み合わせおよび部分集合を包含することは理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体/ジアステレオマーに富んだ混合物を包含する。本発明が本明細書の上に定義される具体的な群のすべての組み合わせおよび部分集合を包含することは理解されるべきである。
主題の発明(The subject invention)はまた、同位体標識化合物をも包含するが、これは、1個以上の原子が、自然界から通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式(I)で表されるものおよびこの後続のもの(following)と同一である。主題の発明はまた、式(I-a)で表される同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩中へ組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体を包含する。
先述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C、同位体は、それらの調製および検出能の容易さのため具体的に好ましい。11Cおよび18F同位体は、具体的にPET(放射断層撮影法)に有用であり、125I同位体は、具体的にSPECT(単一光子放射型コンピュータ断層撮影法)に有用であり、すべての同位体が脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したin vivoでの半減期、または低減された投薬量の要件に起因する、ある治療的利点を供給し得、ゆえに、いくつかの状況においては好ましいこともある。本発明の式(I)で表される同位体標識化合物およびその後続のものは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使うことにより、スキームおよび/または下の例に開示された手順を実行することによって調製され得る。式(I-a)で表される同位体標識化合物もまた一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使うことにより、スキームおよび/または下の例に開示された手順を実行することによって調製され得る。
本発明はさらに、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩および1以上の賦形剤(薬学分野において、また担体および/または希釈剤とも称される)を含む医薬組成物(また医薬製剤とも称される)を提供する。本開示はまた、式(I-a)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩および1以上の賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。賦形剤は、製剤の他の成分に適合するという意味において許容し得るものであって、そのレシピエント(すなわち、患者)には無害なものである。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的に有効量である。ある態様において、治療的に有効な量は、フューリンの異常な活性を阻害するのに有効な量である。ある態様において、治療的に有効な量は、疾患(例として、異常な活性のフューリンに関連する疾患(例として、肺線維症(例として、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、ヘルマンスキー・パドラック症候群、進行性塊状線維症(炭坑作業員塵肺症の合併症)、喘息およびCOPDにおける気道の線維化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)関連の線維症、急性の肺傷害；放射線誘発性の線維症；家族性の肺線維症；肺高血圧症)、腎線維症(例として、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎炎；巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、移植腎症、自己免疫腎症、薬剤性腎症、高血圧症に関する腎症、腎性全身性線維症)、肝線維症(例として、ウイルス誘発性の線維症(例としてC型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を包含する非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変)、皮膚線維症(例として、肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症)、眼線維症(例として、AMD、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障)、心筋線維症(例として、うっ血性心不全、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)、不整脈原性右室心筋症(ARVC)、高血圧性心疾患、心サルコイドーシス、および心不全の他の形態)、ならびに他の混合型の(miscellaneous)線維化疾病(例として、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、慢性臓器移植拒絶反応)を包含する線維症)を処置するのに有効な量である。
ある態様において、有効量は、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも98％までフューリンの活性を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、10％以下、20％以下、30％以下、40％以下、50％以下、60％以下、70％以下、80％以下、90％以下、95％以下、または98％以下までフューリンの活性を阻害するのに有効な量である。
好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、選ばれた具体的な剤形に応じて変動するであろう。加えて、好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、前記賦形剤が組成物において役に立ち得る具体的な機能で選ばれてもよい。例えば、ある薬学的に許容し得る賦形剤は、一様な剤形の産生を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、安定した剤形の産生を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、本発明の化合物(単数もしくは複数)の、患者へ投与された際ある臓器または身体のある部分から別の臓器または身体の別の部分への運搬あるいは輸送を容易にさせるそれらの能力で選ばれてもよい。ある薬学的に許容し得る賦形剤は、患者コンプライアンスを増強するそれらの能力で選ばれてもよい。
好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤を包含する。当業者は、ある薬学的に許容し得る賦形剤が、賦形剤が製剤中にどの程度存在するかおよび他にどの成分が製剤中に存在するかに応じて、1より多くの機能を果たすこともあること、および代替機能を果たすこともあることを解するであろう。
当業者は、本発明における使用に適切な量の、好適な薬学的に許容し得る賦形剤することを可能にさせる、当該技術分野における知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容し得る賦形剤を記載する当業者に入手可能であり、および好適な薬学的に許容し得る賦形剤を選択するのに有用なこともある供給源が数多ある。例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を包含する。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技法および方法を使用して調製される。当該技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量の形態であってもよい。かかるユニットは、所望される治療的に有効な用量を達成するために複数の単位剤形が一時に投与されてもよいように、治療的に有効な用量の式(I)で表される化合物もしくはその塩、または治療的に有効な用量の画分を含有していてもよい。かかるユニットは、所望される治療的に有効な用量を達成するために複数の単位剤形が一時に投与されてもよいように、治療的に有効な用量の式(I-a)で表される化合物もしくはその塩、または治療的に有効な用量の画分を含有していてもよい。好ましい単位投薬量製剤は、活性成分の、本明細書の上に記されるとおりの1日用量もしくは予備用量(sub-dose)、または適切なその画分を含有するものである。さらにまた、かかる医薬組成物は、薬学分野において周知である方法のいずれによっても調製されてよい。
医薬組成物は、いずれの適切なルートによる、例えば、経口(口腔内もしくは舌下を包含する)、直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下、もしくは経皮を包含する)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する)のルートによる投与に適していてもよい。かかる組成物は、薬学の当該技術分野において知られているいずれの方法によっても、例えば、活性成分を賦形剤(単数または複数)に結び付けることによって、調製されてもよい。
経口投与に適するとき、医薬組成物は、錠剤またはカプセル；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体における溶液または懸濁液；可食性の泡またはホイップ；水中油の液体エマルションまたは油中水の液体エマルションなどの不連続単位になっていてもよい。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物はまた、「素早く溶ける」薬として、投与のための砂糖菓子(candy)、ウェハ、および/またはタンテープ(tongue tape)製剤中へも組み込まれてよい。
実例として、錠剤またはカプセルの形態での経口投与につき、活性薬物構成要素は、経口の、非毒性の、薬学的に許容し得る不活性な担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水等)と組み合わされてもよい。粉末または顆粒は、化合物を好適な微細なサイズまで粉末状にして、同様に粉末状にされた、可食性の炭水化物(例えば、デンプンまたはマンニトールなど)などの医薬の担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、防腐剤、分散剤、および着色剤もまた、存在し得る。
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン性の覆い(sheaths)に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物へ加えられ得る。寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、もしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取されたときの薬の利用可能性を改善するために加えられ得る。
その上、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(アカシアなど)、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を包含する。これら剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天(agar)、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒または強打し(slugging)、潤滑剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって、製剤化される。粉末混合物は、化合物(好適に粉末状にされる)を、上に記載のとおりの希釈剤または塩基と、任意に、結合剤(カルボキシメチルセルロース、およびアルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤(四級塩など)、および/または吸収剤(ベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなど)と、混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤(シロップ剤、デンプンのり、アラビアゴム漿など)、またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液を湿らせて、ふるい(screen)に通させることによって造粒され得る。造粒の代替手段として、粉末混合物は打錠機に通されてもよく、その結果、不完全に形成された小塊(slugs)が壊れて顆粒になる。顆粒は、錠剤を形成する金型へ付着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアラート塩、タルク、または鉱油の添加によって滑りやすくさせられ得る。滑りやすくさせられた混合物は、次いで圧迫されて錠剤になる。本発明の化合物または塩はまた、不活性な自由流動担体と組み合わされて、造粒または強打ステップを経ることなく直接圧迫されて錠剤にもなり得る。セラックニスのシーラー(sealing coat)からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー系材料のコーティング、および蝋の光沢コーティングが提供され得る。染料がこれらコーティングへ加えられて種々の投薬量を区別し得る。
溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、所定分量が、予め決められた量の活性成分を含有するように、投薬量ユニット形態で調製され得る。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を好適にフレーバー付与された水性溶液に溶解することによって調製され得る一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性のビヒクルに分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤(エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、防腐剤、フレーバー添加剤(ハッカ油など)、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料等もまた、加えられ得る。
適切な場合、経口投与のための投薬量ユニット製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤はまた、例えば、微粒子材料をコーティングするか、またはポリマー、蝋、もしくは同種のものに埋め込むことによって、徐放または持続放出するためにも調製され得る。
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達の好ましい経口の形態である。
別の側面において、本発明は、吸入による患者への投与に適した剤形にも向けられる。吸入は、口を通して吸入されるかまたは鼻道を通して吸入されるかどうかにかかわらず、患者の肺中への投与を指す。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺中へ吸入されてもよい。
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉としての本発明の化合物を、微粉としての1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む。薬学的に許容し得る賦形剤は、具体的に、乾燥粉末における使用に適合し、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単-、二-、および多糖類を包含する。
乾燥粉末は、複数(非定量)の医薬を乾燥粉末形態で格納するのに好適なリザーバを有するリザーバ乾燥粉末吸入器(RDPI)を介して患者へ投与されてもよい。RDPIsは典型的には、リザーバから送達位置への各医薬用量を計量するための手段を包含する。例えば、計量する手段は計量カップを含んでいてもよく、これは第1の位置(ここでカップが、リザーバからの医薬で充填されてもよい)から、第2の位置(ここで、計量された医薬用量が患者に吸入を利用可能にさせる)への可動式である。
代替的に、乾燥粉末は、マルチ用量乾燥粉末吸入器(MDPI)における使用のための、カプセル(例としてゼラチンもしくはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパックで提示されていてもよい。MDPIsは吸入器であるが、ここで医薬は、複数回規定用量(またはその一部)の医薬を含有する(または別様に担持する)マルチ用量パック内に含まれている。乾燥粉末がブリスターパックとして提示されるとき、それは、医薬を乾燥粉末形態で含有するための複数のブリスターを含む。ブリスターは典型的には、ブリスターからの医薬の放出を容易にするため規則的に配置されている。例えば、ブリスターは、一般にディスク型ブリスターパック上、環状に配置されていてもよく、またはブリスターは、例えばストリップもしくはテープを含む細長い形態であってもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg～10mgの間の本発明の化合物を含有していてもよい。
エアロゾルは、液化した推進剤に本発明の化合物を懸濁または溶解させることによって形成されてもよい。好適な推進剤は、ハロ炭素、炭化水素、および他の液化ガスを包含する。代表的な推進剤は以下を包含する：トリクロロフルオロメタン(推進剤11)、ジクロロフルオロメタン(推進剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(推進剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、へプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタン。本発明の化合物を含むエアロゾルは典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者へ投与されるであろう。かかるデバイスは、当業者に知られている。
エアロゾルは、製剤の物理的な安定性を改善するためか、バルブ性能を改善するためか、可溶性を改善するためか、または味を改善するため、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒、および他の賦形剤などの、典型的には複数回用量吸入器とともに使用される追加の薬学的に許容し得る賦形剤を含有していてもよい。
本発明の化合物を含む懸濁液および溶液もまた、噴霧器を介して患者へ投与されてもよい。噴霧のために利用される溶媒または懸濁剤は、水、水性生理食塩水、アルコールもしくはグリコール、例として、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等々、またはそれらの混合物などの、いずれの薬学的に許容し得る液体であってもよい。生理食塩水溶液は、投与後に薬理学的な活性をほとんどまたはまったく現さない塩を利用する。アルカリ金属もしくはアンモニウムハロゲンの塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)などの無機塩、あるいは有機塩(カリウム、ナトリウム、およびアンモニウムの塩など)、または有機酸(例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等々)もともに、このために使用されてもよい。
他の薬学的に許容し得る賦形剤も、懸濁液または溶液へ加えられてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例として、塩酸、硝酸、硫酸、および/またはリン酸；有機酸、例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸等々、EDTAなどの錯化剤、またはクエン酸およびそれらの塩；あるいはビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化されられてもよい。これらは、本発明の化合物を安定化させるために、単独でまたは一緒に使用されてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの防腐剤が加えられていてもよい。界面活性剤が、具体的に懸濁液の物理的安定性を改善するために加えられていてもよい。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸、およびソルビタンエステルを包含する。
直腸投与に適する医薬組成物は、坐薬としてかまたは浣腸剤として提示されてもよい。
膣内投与に適する医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提示されてもよい。
非経口投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および溶質(組成物を、対象とする(intended)レシピエントの血液と等張にさせる)を含有していてもよい、水性および非水性の滅菌された注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を包含していてもよい、水性および非水性の滅菌された懸濁液、を包含する。医薬組成物は、単位用量またはマルチ用量の容器(例えば、密封されたアンプルおよびバイアル)中に提示されていてもよく、滅菌された液体担体(例えば、注射用の水)を使用に先立ち即時に加えることしか要さない凍結乾燥(freeze-dried)(凍結乾燥(lyophilized))条件で保管されていてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
具体的に上に言及された成分に加えて、医薬組成物が当該技術分野における従来の他の剤を包含していてもよく、問題になっているタイプの製剤を考慮すると、例えば経口投与に好適なものは香味剤を包含していてもよいことは、理解されるはずである。
医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。かかる単位は、患者の、処置されている疾病、投与ルートおよび年齢、重量および状態に応じて、例えば0.5mg～1g、好ましくは1mg～700mg、より好ましくは5mg～100mgの式(I)で表される化合物を含有していてもよく、または医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。かかる単位は、例えば0.5mg～1g、好ましくは1mg～700mg、より好ましくは5mg～100mgの式(I-a)で表される化合物を含有していてもよく、または医薬組成物は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提示されていてもよい。好ましい単位投薬量組成物は、活性成分の、本明細書の上に記されるとおりの1日用量もしくは予備用量、または適切なその画分を含有するものである。さらにまた、かかる医薬組成物は、薬学分野において周知である方法のいずれによっても調製されてよい。
治療的に有効な量の本発明の化合物は、例えば、対象とするレシピエントの年齢および重量、処置を要する正確な疾病およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与ルートを包含する数多の因子に依存するであろう。また結局は薬を処方する主治医(the attendant)の自由裁量によるであろう。しかしながら、肺線維症の処置のための式(I)で表される化合物の有効量は、一般には1日あたり0.001～100mg/kg(レシピエントの体重)の範囲にあり、好適には1日あたり0.01～10mg/kg体重の範囲にある。しかしながら、肺線維症の処置のための式(I-a)で表される化合物の有効量は、一般には1日あたり0.001～100mg/kg(レシピエントの体重)の範囲にあり、好適には1日あたり0.01～10mg/kg体重の範囲にある。哺乳動物の成体70kgにつき、1日あたりの実際量は、好適には7mgから700mgまでであろう。この量は、1日あたり単回用量で、または1日の総用量が同じであるように、1日あたり多数回(2回、3回、4回、5回、もしくは6回など)の予備用量で与えられてもよい。吸入した1日投薬量は、10μg～10mg/日、好ましくは10μg～2mg/日、より好ましくは50μg～500μg/日に及ぶ。塩または溶媒和物等々の有効量は、式(I)または式(I-a)で表される化合物それ自体の有効量の割合として決定されてもよい。同様の投薬量は、上に言及された他の疾病の処置に適切であろうことが想定される。
本発明の別の側面に従って、式(I)で表される化合物またはその塩を少なくとも1種の賦形剤と混合すること(または混和すること)を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。本発明の別の側面に従って、式(I-a)で表される化合物またはその塩を少なくとも1種の賦形剤と混合すること(または混和すること)を含む、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
本発明はまた、哺乳動物、とくにヒトにおける処置の方法をも提供する。本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る病状は、これらに限定されないが、線維症を包含する。線維症は、修復過程もしくは反応過程における臓器または組織の過度な線維性結合組織の形成を伴う。疾患は、これらに限定されないが、肺線維症、例として、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、ヘルマンスキー・パドラック症候群、進行性塊状線維症(炭坑作業員塵肺症の合併症)、喘息およびCOPDにおける気道の線維化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)関連の線維症、急性の肺傷害；放射線誘発性の線維症；家族性の肺線維症；肺高血圧症；腎線維症(例として、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎炎；巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、移植腎症、自己免疫腎症、薬剤性腎症、高血圧症に関する腎症、腎性全身性線維症)、肝線維症(例として、ウイルス誘発性の線維症(例としてC型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を包含する非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変)、皮膚線維症(例として、肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症)、眼線維症(例として、AMD、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障)、心筋線維症(例として、うっ血性心不全、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)、不整脈原性右室心筋症(ARVC)、高血圧性心疾患、心サルコイドーシス、および心不全の他の形態)、ならびに他の混合型の(miscellaneous)線維化疾病(例として、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、慢性臓器移植拒絶反応)を包含してもよい。
本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る追加の病状は、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)など)、呼吸器系疾患(嚢胞性線維症(CF)など)、ならびにニューロン変性(アルツハイマー病(AD)など)疾患を包含する。
本化合物は、他の治療剤(具体的には、化合物の体内動態の活性もしくは時間を増強することもある剤)と組み合わせられ得るか、または前記剤と共投与され得る。本発明に従う併用治療は、少なくとも1の本発明の化合物の投与、および少なくとも1の他の処置方法(1以上の他の治療剤の投与を包含する)の使用を含む。本発明の化合物と組み合わされて使用されてもよい他の治療剤は、これらに限定されないが、抗原免疫治療、抗ヒスタミン、コルチコステロイド(例として、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAIDs、ロイコトリエンモジュレーター(例として、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOSインヒビター、トリプターゼインヒビター、IKK2インヒビター、p38インヒビター、Sykインヒビター、エラスターゼインヒビター、ベータ2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト(CCR3アンタゴニストもしくはCCR4アンタゴニストなど)、メディエーター放出インヒビター(クロモグリク酸ナトリウムなど)、5-リポキシゲナーゼインヒビター(zyflo)、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kデルタインヒビター、ITKインヒビター、LP(リゾホスファチジン酸)インヒビターもしくはFLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)インヒビター(例として、ナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート)、メトトレキサート、および同様の剤；抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1、および同様の剤などのモノクローナル抗体治療；受容体治療、例としてエタネルセプトおよび同様の剤；抗原非特異的な免疫治療(例として、インターフェロンもしくは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストもしくはアンタゴニスト、TLRアゴニスト、および同様の剤))、TGFβ合成のインヒビター(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮成長因子(VEGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、および線維芽細胞成長因子(FGF)の受容体キナーゼを標的にするチロシンキナーゼインヒビター(例えば、インテダニブ(intedanib)(BIBF-1120)およびイマニチブメシラート(Gleevec))、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタンもしくはマシテンタン)、抗酸化剤(N-アセチルシステイン(NACまたはフルイムシル(fluimucil))など)、テトラサイクリンなどの広域抗生物質(例えば、ミノサイクリン塩酸塩)、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)インヒビター(例えば、シルデナフィル)、またはαvβ6インテグリンアンタゴニスト(例として、モノクローナル抗体(WO 2003/100033 A2に記載されるものなど))を包含する。
本明細書に使用されるとき、用語「共投与」およびその派生語とは、本明細書に記載のとおりのフューリン阻害化合物とさらなる活性成分(単数もしくは複数)との、同時投与またはいずれのやり方での別々の逐次投与のいずれかを指す。本明細書に使用されるとき、さらなる活性成分(単数または複数)という用語は、処置を必要とする患者へ投与されるとき有利な特性を実証することが知られているかまたはこれを実証する、いずれの化合物または治療剤をも包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近い時間内に投与される。さらにまた、例として、一方の化合物が経口的に投与され、もう一方の化合物が静脈内に投与されるように化合物が同じ剤形で投与される場合も問題はない。
本開示の別の側面は、本明細書に記載のとおりの化合物またはその医薬組成物とともに容器を含むキットに関する。本明細書に記載のキットは、化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を包含していてもよい。キットは本開示の方法に有用であってもよい。ある態様において、キットはさらに、化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局による必要に応じて、情報(例として、処方情報)を包含していてもよい。
本発明の1以上の態様の詳細が、本明細書に記述されている。本発明の他の特色、目的、および利点は、詳細な記載、例、図、およびクレームから明らかであろう。
定義
用語は、それらの認められた意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にするためであって限定する意図はない。
本明細書に使用されるとき、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、飽和の、直鎖状の、または分枝の炭化水素部分を表す。用語「(C1～C6)アルキル」は、1個から6個までの炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例示のアルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルを包含する。
「アルコキシ」は、原子を連結する酸素を通して付着された、本明細書の上に定義されるアルキルラジカルを含有する基を指す。用語「(C1～C4)アルコキシ」は、原子を連結する酸素を通して付着された少なくとも1個、最大4個までの炭素原子を有する直鎖状の-または分枝状の-鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示の「(C1～C4)アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、イソブトキシ、およびt-ブトキシを包含する。
用語「アルキル」が、「ハロ(C1～C6)アルキル」、「(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-」、または「(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-」などの他の置換基と組み合わせて使用されるとき、用語「アルキル」は、二価の直鎖状または分枝状の鎖炭化水素ラジカルを網羅することが意図されるが、ここで付着点はアルキル部分を経由する。用語「ハロ(C1～C6)アルキル」は、直鎖状または分枝状の鎖炭素ラジカルである1個から6個までの炭素原子を含有するアルキル部分の1個以上の炭素原子にて、同じであってもまたは異なっていてもよい1個以上のハロゲン原子を有するラジカルを意味することが意図される。本発明に有用な「ハロ(C1～C6)アルキル」基の例は、これらに限定されないが、-CH2F(フルオロメチル)、-CHF2(ジフルオロメチル)、-CF3(トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルを包含する。本発明に有用な「(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-」基の例は、これらに限定されないが、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルエチルを包含する。本発明に有用な「(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-」基の例は、これらに限定されないが、メトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシイソプロピル、t-ブトキシエチル、およびt-ブトキシイソプロピルを包含する。
用語「アルケニル」(または「アルケニレン」)が使用されるとき、これは、特定数の炭素原子および少なくとも1個、最大3個までの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝の炭化水素鎖を指す。例は、エテニル(またはエテニレン)およびプロペニル(またはプロペニレン)を包含する。
本明細書に使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を含有する、非芳香族の、飽和の、環状の炭化水素環を指す。用語「(C3～C6)シクロアルキル」は、3個から6個までの環炭素原子を有する非芳香族環式の炭化水素環を指す。本発明に有用な例示の「(C3～C6)シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。
「オキソ」は、二重結合された酸素部分を表す；例えば、炭素原子へ直接付着されている場合、カルボニル部分(C=O)を形成する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを意味することを意図する。
本明細書に使用されるとき、用語「任意に」は、続く記載の事象(単数または複数)が生じてもまたは生じなくてもよいこと、および生じる事象(単数または複数)と生じない事象(単数または複数)との両方を包含することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「処置」は、特定疾病を緩和すること、疾病の1以上の症状を撲滅(eliminating)または軽減すること、疾病の進行を遅らせるかまたは止めること(eliminating)、およびこれまでに患っていたもしくは診断された患者または対象における疾病の再発を遅延させること、を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「有効量」は、実例として研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を惹起させるであろう薬物あるいは医薬品の量を意味する。
用語「治療的に有効な量」は、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、または向上、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす、いずれの量をも意味する。前記用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をも包含する。治療における使用につき、式(I)で表される化合物ならびにそれらの塩の治療的に有効な量は、未加工の化学物質として投与されてもよい。治療における使用につき、式(I-a)で表される化合物ならびにそれらの塩の治療的に有効な量は、未加工の化学物質として投与されてもよい。加えて、活性成分は、医薬組成物として提示されてもよい。
用語「遺伝的疾患」は、対象の生誕から存在する疾患などの、対象のゲノム中の1以上の異常によって引き起こされる疾患を指す。遺伝的疾患は、遺伝性であってもよく、親の遺伝子から伝わるものであってもよい。遺伝的疾患はまた、対象のDNAsおよび/またはRNAsの突然変異あるいは変化によっても引き起こされてよい。かかるケースにおいて、遺伝的疾患は、生殖細胞系列に生じている場合、遺伝性であろう。例示の遺伝的疾患は、これらに限定されないが、呼吸器系疾患(例として、嚢胞性線維症)、神経変性障害(例として、アルツハイマー病)、および冠動脈疾患を包含する。
用語「神経学的疾患」は、中枢神経系(脳、脳幹、および小脳)、末梢神経系(脳神経を包含する)、ならびに自律神経系(その一部は中枢神経系と末梢神経系との両方に位置付けられる)を伴う疾患を包含する、神経系のいずれの疾患をも指す。神経変性疾患は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパシー(前頭側頭型認知症を包含する)、およびハンチントン病を包含する神経細胞の喪失を特徴とする、一種の神経学的疾患を指す。
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、ビヒクルと比べて、細胞における具体的な生物学的プロセスの活性(例として、フューリン活性)を低減、遅延、停止、または防止する化合物の能力を指す。
ある態様において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第1容器を包含する。ある態様において、本明細書に記載のキットは、肺線維症を包含する線維症、他の混合型線維化疾病、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、または神経変性障害などの疾患を処置および/または予防するのに有用である。
ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キットに包含される化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局による必要に応じて、情報を包含していてもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび指示は、線維症、他の混合型線維化疾病、高血圧症、がん、感染性疾患、遺伝性障害、または神経変性障害の処置を提供する。本明細書に記載のキットは、別々の組成物として、本明細書に記載の1以上の追加の医薬品を包含していてもよい。
化合物の調製
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
aq. 水性の
BBr3 三臭化ホウ素
BF3・OEt2 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
BH3・DMS ボランジメチルスルフィド複合体
(±)-BINAP ラセミの2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン
Bn ベンジル
BnOH ベンジルアルコール
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
BPin 4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Br2 臭素
CaCl2 塩化カルシウム
CBr4 四臭化炭素
CbzCl クロロギ酸ベンジル
CCl4 四塩化炭素
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cl2 塩素ガス
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
CuSO4 硫酸銅(II)
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE ジクロロエタン
DCMまたはCH2Cl2 ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
デス・マーチン(Dess-Martin) 1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES-LCMS エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー-質量分析
EtI ヨウ化エチル
EtMgBr 臭化エチルマグネシウム
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
g グラム(単数または複数)
グラブスI ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム
h 時間(単数または複数)
H2 水素ガス
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N」-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
H2O 水
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
in vacuo 真空下
i-PrOH イソプロピルアルコール
[Ir(COD)OMe]2 ジ-μ-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)
KCN シアン化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
KI ヨウ化カリウム
KOAc 酢酸カリウム
K3PO4 リン酸三カリウム
L リットル(単数または複数)
LAHまたはLiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH 水酸化リチウム
LiOH・H2O 水酸化リチウム一水和物
M モラー
m-CPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeMgBr 臭化メチルマグネシウム
MeNH2 メチルアミン
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分(単数または複数)
mL ミリリットル(単数または複数)
mmol ミリモル(単数または複数)
mol モル(単数または複数)
MsCl メタン塩化スルホニル
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
N 通常の
N2 窒素ガス
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaCN シアン化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
n-BuMgCl 塩化n-ブチルマグネシウム物
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
OTf トリフルオロメタンスルホナート
オキソン(Oxone)(登録商標) カリウムペルオキシモノスルファート
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd/C 炭素上パラジウム
PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OH)2 水酸化パラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物
PE 石油エーテル
POCl3 塩化ホスホリル
PPh3 トリフェニルホスフィン
p-TsCl パラ-トルエン塩化スルホニル
p-TsOH パラ-トルエンスルホン酸
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SOCl2 塩化チオニル
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TBSCl tert-ブチルジメチルシリル塩化物
t-BuOH tert-ブチルアルコール
t-BuOK カリウムtert-ブトキシド
t-BuONa ナトリウムtert-ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS-N3 トリメチルシリルアジド
TosMIC パラ-トルエンスルホニルメチルイソシアン化物
Xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Zn 亜鉛金属
一般合成スキーム
本発明の化合物は、標準的な周知の合成方法を包含する様々な方法によって作製されてもよい。実例となる一般合成方法は下に記述されており、次いで本発明の特定の化合物が実施例において調製される。当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、置換基が、反応条件に対し安定した好適な保護基で保護されていてもよいことを解するであろう。保護基は、反応順番の好適なポイントにて除去されて、所望される中間体または標的化合物を提供してもよい。下に記載のスキームのすべてにおいて、高感度の基または高反応性の基のための保護基は、必要な場合、合成化学の一般原則に従い採用される。保護基は、有機合成の標準的な方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関し参照することによって組み込まれる)に従って扱われる。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用する化合物合成の都合の良い段階にて除去される。プロセスの選択ならびに反応条件およびそれらの遂行順序は本発明の化合物の調製と一致するはずである。出発材料は、市販のものであるか、または当業者に知られている方法を使用し市販の出発材料から作製される。
式(I)で表されるある化合物は、スキーム1、2、もしくは3、または類似の方法に従って調製され得る。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
実験
以下の例を本発明において説明する。これらの例は本発明の範囲を限定する意図はなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を当業者へ提供するものである。本発明の具体的な態様が記載される一方で、当業者は、様々な変更および改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを解するであろう。別様に注記されない限り、試薬は市販のものか、または文献にある手順に従って調製される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および規則は、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと矛盾しない。
例において:
分取HPLCは、220/254nmでのUV検出Gilson 281自動収集を備えたGilson UV/VIS-156上で実施された。HPLCカラムは一般的にASB-C18 21.2×150mmまたはPhenomenex 21.2×150mmを使用した。HPLC勾配(酸性条件、0.01％HClまたは0.1％ギ酸)は0～100％アセトニトリルを水および対応する酸とともに使用し、勾配形状は個々の分離に最適化された。特別に別様に言及されない限り、化合物はHCl系で単離され、よってHCl塩として得られたものである。しかしながら、化合物はまた、単離されて遊離塩基としても使用され得る。HPLC勾配(塩基性条件、0.05％NH3・H2Oまたは中性条件、0.01％NH4HCO3)は個々の分離に最適化された。
化学シフトは百万分の一(ppm)単位で表現される。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは見掛けの多重度を言い表し、s(単一)、d(二重)、t(三重項)、dd(二重の二重項)、dt(二重の三重項)、dq(二重の四重項)、m(多重項)、br(ブロード)として指定される。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で実施された。
使用される命名プログラムは、ACDLABs 11.0 Namebatch、ACD IUPAC、またはChemDrawである。
中間体
中間体1：メチル2,6-ジクロロイソニコチナート、塩酸塩

MeOH(2L)中2,6-ジクロロイソニコチン酸(300g、1563mmol)の溶液へSOCl2(0.228L、3125mmol)を0℃にて分けて加えた。混合物を70℃にて14h撹拌した。反応混合物を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(500mL)を加えた。混合物をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過し濃縮することでメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(300g、1311mmol、84.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(s,2H),3.96(s,3H)；ES-LCMS m/z 206.1,208.1[M+H]+。
中間体2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(1.2L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150g、700mmol)の混合物へAc2O(93g、910mmol)を滴加した。混合物を15℃にて2h撹拌した。溶液を濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(180g、697mmol、100.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.67(br.s,1H),4.09(br.s,2H),3.18-2.99(m,2H),2.66(t,J=11.7Hz,2H),1.98(s,3H),1.71-1.55(m,3H),1.43(s,9H),1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 157.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩

tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(360g、1404mmol)をHCl溶液(4M EtOAc中、1L、4mol)に溶解した。次いで反応混合物を15℃にて0.5h撹拌した。大量の固体が形成され反応を終えた。産物N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩が濾過によって白色固体として得られた(265g、1307mmol、93.0％収率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.41(d,J=12.1Hz,2H),3.22(d,J=6.4Hz,2H),2.99(t,J=12.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.99-1.85(m,3H),1.52-1.39(m,2H)。
中間体3：メチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩

MeOH(300mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(62g、255mmol)の溶液へ二塩化硫黄(40mL、353mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体のメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(50g、245mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.68(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.01(t,J=12.8Hz,2H),2.40-2.29(m,2H),2.09(m,1H),1.97(d,J=14.1Hz,2H),1.57-1.41(m,2H)；ES-LCMS m/z 158.2[M+H]+。
中間体4：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン

DMF(1L)中2-クロロピリミジン-5-オール(45g、345mmol)の混合物へCs2CO3(337g、1034mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(49.1mL、414mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて8h撹拌した。次いで混合物を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をEtOAc(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(78g、318mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.52-7.29(m,5H),5.23(s,2H)；ES-LCMS m/z 221.2,223.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(200mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(15g、61.2mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(17.09g、92mmol)の混合物へCs2CO3(59.8g、184mmol)を加えた。混合物を120℃にて10h撹拌した。反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、25.6mmol、41.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(s,2H),7.43-7.31(m,5H),5.03(s,2H),3.75-3.65(m,4H),3.56-3.43(m,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 371.3[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(30mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、25.6mmol)の溶液へPd/C(10wt％、2.73g、2.56mmol)を加えた。混合物を1atm H2雰囲気下15℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.5g、22.74mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(s,2H),3.70-3.59(m,4H),3.50(d,J=4.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 225.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(80mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート、塩酸塩(6.7g、27.4mmol)およびtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、22.44mmol)の混合物へK2CO3(9.30g、67.3mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌した。次いで溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.4g、16.80mmol、74.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),3.99(s,3H),3.90-3.80(m,4H),3.55(m,4H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 394.2,396.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(100mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8g、16.00mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(7.63g、40.0mmol)の混合物へK2CO3(6.64g、48.0mmol)およびPdCl2(dppf)(0.586g、0.800mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、11.22mmol、70.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.95(s,1H),7.75(d,J=1.3Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),4.00(s,3H),3.89-3.75(m,4H),3.60-3.45(m,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 504.1,506.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(150mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.4g、11.22mmol)の混合物へNaBH4(2.123g、56.1mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮して飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(7.2g、10.82mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(s,2H),7.81(s,2H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.06(s,1H),4.75(s,2H),3.89-3.82(m,4H),3.54(m,4H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 532.2,534.2 [M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(150mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.5g、6.76mmol)の混合物へMsCl(0.79mL、10.14mmol)およびDIEA(3.54mL、20.28mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10min撹拌した。次いで溶液を濃縮して飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、6.55mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(s,2H),7.85(s,2H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.16(s,1H),3.86(d,J=5.5Hz,6H),3.55(s,4H),3.25-3.23(m,3H),1.51(s,9H)；ES-LCMS m/z 554.2,556.2[M-t-Bu+H]+。
中間体5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
ステップ1：1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン

DMF(50mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(4g、17.22mmol)およびCs2CO3(11.22g、34.4mmol)の溶液へ1,4-ジアゼパン(3.45g、34.4mmol)を加えた。次いで反応混合物を130℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/2)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.15)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン(4.0g、12.97mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17-7.97(m,2H),7.45-7.25(m,5H),5.00(s,2H),3.92-3.65(m,4H),3.12-2.96(m,2H),2.90-2.71(m,2H),1.95-1.82(m,2H)；ES-LCMS m/z 285.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン(4g、12.97mmol)およびDIEA(5.03g、38.9mmol)の溶液へBoc2O(3.61mL、15.57mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。DCM(50mL)を加えて水性クエン酸(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.9g、9.13mmol、70.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.6Hz,2H),7.44-7.28(m,5H),5.05(d,J=3.1Hz,2H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),3.72(q,J=5.6Hz,2H),3.55(td,J=5.7,19.4Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.32(s,9H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.9g、9.13mmol)の溶液へPd/C(10wt％、0.972g、0.913mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気(15psi)下20℃にて1h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(2.9g、8.87mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,J=2.2Hz,2H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),3.70(q,J=5.6Hz,2H),3.61-3.52(m,2H),3.36(s,2H),1.91-1.79(m,2H),1.36(d,J=15.9Hz,9H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(2.9g、8.87mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(3.08g、13.30mmol)の溶液へK2CO3(2.451g、17.73mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.2g、6.78mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,2H),7.56(s,1H),7.39(s,1H),3.96(s,3H),3.92-3.85(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.57(s,2H),3.42-3.29(m,2H),1.97(q,J=6.1Hz,2H),1.43(d,J=7.9Hz,9H)；ES-LCMS m/z 464.2,466.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.2g、6.78mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.940g、10.17mmol)の溶液へK2CO3(1.873g、13.55mmol)およびPdCl2(dppf)(0.248g、0.339mmol)をN2雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.55)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(3.1g、4.88mmol、72.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.96(s,1H),7.77(d,J=0.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),4.00(s,3H),3.94-3.86(m,2H),3.79(d,J=5.3Hz,2H),3.58(d,J=4.4Hz,2H),3.40-3.27(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.45(d,J=6.2Hz,9H)；ES-LCMS m/z 574.2,576.2[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.2g、1.889mmol)の溶液へ20℃にてNaBH4(0.429g、11.33mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を20℃にて1h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.55)が反応を終えたことを示した。溶液を濃縮しDCM(50mL)を加えた。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.1g、1.707mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15-8.00(m,2H),7.56(s,2H),7.30-7.22(m,1H),7.17(s,1H),6.78(s,1H),4.65(s,2H),3.74(s,2H),3.63(d,J=4.9Hz,2H),3.42(s,2H),3.24-3.09(m,2H),1.86(s,2H),1.29(d,J=4.4Hz,9H)；ES-LCMS m/z 546.2,548.2[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.1g、1.707mmol)およびDIEA(0.662g、5.12mmol)の溶液へMsCl(0.2mL、2.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を0℃にて10mins撹拌した。水(50mL)を加えDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.629mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,2H),7.72(s,2H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.96(s,1H),5.29(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.79(d,J=5.0Hz,2H),3.58(d,J=4.0Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),3.13(s,3H),2.02(m,2H),1.45(d,J=5.5Hz,9H)；ES-LCMS m/z 624.2,626.2[M+H]+。
中間体6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン

DMF(300mL)中6-ブロモピリジン-3-オール(30g、172mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(35.4g、207mmol)の溶液へK2CO3(35.7g、259mmol)を加えた。混合物を20℃にて2h撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、DCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(300mL)溶液との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(40g、148mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.9Hz,1H),7.49-7.29(m,6H),7.21-7.09(m,1H),5.08(s,2H)；ES-LCMS m/z 264.0,266.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(500mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(30.5g、164mmol)およびCs2CO3(89g、273mmol)の混合物へN2雰囲気下Pd2(dba)3(12.48g、13.63mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(36g、136mmol)、および(±)-BINAP(8.49g、13.63mmol)を加えた。混合物を70℃にて12h撹拌し、次いで濃縮し、DCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(200mL)溶液との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=4/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することでが薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(50g、122mmol、89.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=3.1Hz,1H),7.40-7.36(m,5H),5.03(s,2H),3.53(d,J=5.3Hz,4H),3.39(d,J=5.3Hz,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 370.3[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(500mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(45g、122mmol)の溶液へPd/C(10wt％、12.96g、12.18mmol)を加えた。混合物を20℃にてH2雰囲気下50psiにて10h撹拌した。溶液を濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(26g、88mmol、72.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(br.s,1H),7.18-7.04(m,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),3.62-3.47(m,4H),3.33(d,J=4.0Hz,4H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 280.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(200mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(8g、38.8mmol)およびK2CO3(10.73g、78mmol)の混合物へtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(14.10g、50.5mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで溶液を濃縮しDCM(600mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(15g、30.1mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.37-7.27(m,2H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),3.95-3.91(m,3H),3.56-3.54(m,8H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 449.1,451.1[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(200mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(15g、33.4mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(8.93g、46.8mmol)の溶液へPdCl2(dppf)(2.445g、3.34mmol)およびK2CO3(13.85g、100mmol)をN2雰囲気下加えた。混合物を90℃にて4h撹拌した。水(200mL)を加え、次いでDCM(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、16.27mmol、48.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=1.3Hz,2H),7.54-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.56-3.54(m,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 559.1,561.1[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(300mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(9.9g、17.70mmol)の溶液へNaBH4(2.008g、53.1mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(10mL)を加え溶液を濃縮し、DCM(300mL)と飽和NaHCO3溶液(100mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8g、13.55mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.33(s,1H),6.84(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),4.78(d,J=3.5Hz,2H),3.56-3.54(m,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 531.1,533.1[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(200mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、11.29mmol)およびDIEA(2.92g、22.58mmol)の溶液へMsCl(1.552g、13.55mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌した。次いで溶液を水(100mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが茶色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、8.86mmol、78.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.46-7.32(m,3H),6.88(s,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.58-3.55(m,8H),3.10(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 609.1,611.1[M+H]+。
中間体7：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩

MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.5g、3.39mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、20mL、80mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(1.8g、2.483mmol、73.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29-8.19(m,2H),7.83(d,J=1.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.49(s,1H),7.19(s,1H),4.79(s,2H),4.11-4.06(m,4H),3.56-3.51(m,4H)；ES-LCMS m/z 431.1,433.1[M+H]+。
中間体8：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
ステップ1：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(5mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(1.8g、2.483mmol)、K2CO3(1.030g、7.45mmol)の混合物へエチル3-ブロモプロパノアート(1.349g、7.45mmol)を加えた。混合物を80℃にて3h撹拌し、次いで濃縮し残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈した。水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(DCM/MeOH=1/0～10/1)上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(1.2g、2.073mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.39(td,J=5.8,3.0Hz,2H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J=9.3Hz,1H),4.79-4.72(m,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.52(d,J=5.3Hz,4H),2.77-2.72(m,2H),2.63-2.54(m,6H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 531.1,533.1 [M+H]+。
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DCM(50mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.15g、0.259mmol)、DIEA(0.136mL、0.777mmol)の混合物へMsCl(0.040mL、0.518mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、水(50mL)の添加およびDCM(50mL×2)での抽出がこれに続いた。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(160mg、0.191mmol、73.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(br.s,1H),7.71(br.s,2H),7.40-7.33(m,2H),7.20(br.s,1H),6.82(d,J=11.5Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.51(br.s,4H),3.13-3.03(m,3H),2.76-2.66(m,2H),2.60-2.49(m,6H),1.27-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 609.2,611.2[M+H]+。
中間体9：tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(200mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(28.9g、155mmol)の溶液へ5-ブロモ-2-クロロピリミジン(20g、103mmol)およびCs2CO3(101g、310mmol)を加えた。混合物を80℃にて10h撹拌した。次いで粗産物をDCM(500mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(38g、100mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39(s,2H),3.87-3.74(m,4H),3.50(s,4H),1.57-1.45(m,9H)；ES-LCMS m/z 287.1,289.1[M-t-Bu+H]+。
中間体10：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド

トルエン(200mL)およびn-BuLi(3.0M THF中、167mL、417mmol)の混合物へn-BuMgCl(2.0M THF中、59.5mL、119mmol)を-10℃にて加えた。反応混合物を-10℃にて0.5h撹拌し、次いでトルエン(200mL)中3,5-ジブロモフェノール(50g、198mmol)の溶液を0.5hにわたり滴加した。-10℃にてもう0.5h撹拌した後、反応混合物を-40℃まで冷却し、DMF(309mL、3.97mol)を0.4hにわたって滴加した。次いで反応混合物をゆっくり20℃まで加温させ10.5h撹拌した。反応物を0℃にてaq.HCl(10％)で慎重にクエンチしEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(500mL×2)およびブライン(500mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=7/1～4/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(15g、52.2mmol、26.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.82(s,1H),7.47(s,1H),7.22(d,J=2.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 201.2[M+H]+。
ステップ2：3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド

1,4-ジオキサン(2L)中(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(84g、438mmol)および3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(80g、398mmol)の溶液へCs2CO3(389g、1194mmol)およびPdCl2(dppf)(1.456g、1.990mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にてN2雰囲気下8h撹拌した。混合物を希HCl(aq.、1.0M)でpH=6へ調整し濃縮することで茶色固体が生産されたが、これをさらにH2O(2L)で希釈し濾過することで白色固体の3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(110g、268mmol、67.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.96(s,1H),7.62(d,J=1.5Hz,3H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 267.1[M+H]+。
ステップ3：3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール

MeOH(50mL)中3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(3g、8.99mmol)の溶液へNaBH4(2g、52.9mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて1h撹拌した。飽和水性NH4Cl(40mL)溶液を加え溶液を濃縮し、次いでDCM(50mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液との間で分離した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.2)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体の3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2.5g、8.52mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J=2.0Hz,2H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J=16.1Hz,2H),4.62(s,2H)。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMSO(10mL)中tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.89g、7.58mmol)および3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2g、6.32mmol)の混合物へCuI(0.060g、0.316mmol)、ピコリン酸(0.039g、0.316mmol)、およびK3PO4(4.02g、18.95mmol)を加えた。溶液を130℃にてN2雰囲気下10h撹拌した。飽和水性NH4Cl(40mL)を加え溶液濃縮し、DCM(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)溶液との間での分離がこれに続いた。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(850mg、1.441mmol、22.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(s,2H),7.39(s,2H),7.33(t,J=1.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),4.71(s,2H),3.78(d,J=5.3Hz,4H),3.50(d,J=4.9Hz,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 475.2,477.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(850mg、1.441mmol)およびDIEA(559mg、4.32mmol)の溶液へMsCl(0.168mL、2.162mmol)を0℃にて加えた。次いで反応混合物を0℃にて10min撹拌した。水(50mL)を加え水性相をDCMで抽出した(25mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(950mg、1.403mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.26(m,2H),7.73(d,J=3.1Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.07(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(d,J=5.1Hz,4H),3.56-3.52(m,4H),3.10(s,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 553.1,555.1[M-t-Bu+H]+。
中間体11：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、1.167mmol)の溶液へ (3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(305mg、1.750mmol)、PdCl2(dppf)(85mg、0.117mmol)、およびK2CO3(484mg、3.50mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下1h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.643mmol、55.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.38(s,1H),7.45-7.35(3H),7.16-7.15(m,1H),6.61-6.60(m,1H),6.51-6.40(m,1H),3.75(s,3H),3.50-3.40(m,8H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 488.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.643mmol)の混合物へNaBH4(48.7mg、1.287mmol)を加えた。混合物を15℃にて20min撹拌し、次いで濃縮した。水(50mL)を加え混合物をDCMで抽出した(50mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが白色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.543mmol、84.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.04(s,1H),4.73(s,2H),3.84-3.80(m,4H),3.52(s,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 516.2,518.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.357mmol)の混合物へMsCl(0.159mL、2.035mmol)およびDIEA(0.711mL、4.07mmol)を加えた。H2O(100mL)を加える前に混合物を25℃にて20min撹拌した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、0.902mmol、66.5％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.80(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.29-7.19(m,2H),5.45(s,2H),3.97-3.89(m,4H),3.73-3.59(m,4H),3.21(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 538.2,540.2[M+H]+。
中間体12：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン

2,6-ジイソプロピルアニリン(2.70mL、11.28mmol)を、ディーン・スタークトラップを備えた丸底フラスコ中トルエン(100mL)中ピコリンアルデヒド(0.822mL、11.28mmol)の溶液へ加え、触媒量のp-TsOH(0.1g)の添加がこれに続いた。反応混合物を140℃にて24h還流し水を除去した。反応混合物を25℃まで冷却し、次いで水(100mL)で一度洗浄し溶液を濃縮した。その結果得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=30/1、Rf=0.7)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油の(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン(450mg、1.351mmol、12.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.73(d,J=4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=7.3Hz,1H),7.41(dd,J=5.3,6.6Hz,1H),7.20-7.11(m,3H),2.97(d,J=6.7,13.9Hz,2H),1.18(d,J=6.6Hz,12H).
ステップ2：2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

n-ヘプタン(30mL)中1-クロロ-2,3-ジフルオロベンゼン(3g、20.20mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.15g、24.24mmol)の溶液へ(E)-2,6-ジイソプロピル-N-(ピリジン-2-イルメチレン)アニリン(0.336g、1.010mmol)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(0.678g、1.010mmol)を加えた。反応混合物を110℃にてN2雰囲気下12h撹拌した。次いでDCM(50mL)を加え混合物を水性NaHCO3(20mL)で洗浄した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0)での生成がこれに続いた。TLC(PE/EA=2/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油の2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg、2.62mmol、12.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J=6.6Hz,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 275.1[M+H]+.
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(700mg、1.400mmol)および2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(700mg、2.295mmol)の混合物へK2CO3(581mg、4.20mmol)およびPdCl2(dppf)(51.2mg、0.070mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下6h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.025mmol、73.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=5.7Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.48(s,1H),4.01(s,3H),3.83(d,J=5.3Hz,4H),3.53(d,J=3.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 506.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.961mmol)の混合物へNaBH4(327mg、8.65mmol)を加えた。混合物を15℃にて20min撹拌した。次いで溶液を濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.843mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.69(d,J=5.5Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.40(s,1H),6.92(s,1H),4.81(s,2H),3.81(d,J=5.0Hz,4H),3.52(d,J=3.5Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 478.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(750mg、0.843mmol)の混合物へDIEA(0.442mL、2.53mmol)を加えた。MsCl(0.079mL、1.011mmol)を15℃にて加え、次いで混合物をN2雰囲気下15min撹拌した。混合物を濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(880mg、0.820mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.68(d,J=5.0Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.96(s,1H),5.32-5.28(m,2H),3.83(d,J=4.5Hz,4H),3.54(s.,4H),3.13(d,J=7.0Hz,3H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 556.1[M-t-Bu+H]+。
中間体13：tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート
ステップ1：3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール

DCM(2L)中3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(90g、337mmol)の溶液へEtOH中MeNH2(192g、674mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にてN2雰囲気下8h撹拌した。AcOHを加えてpHを6へ調整し、NaBH(OAc)3(143g、674mmol)を0℃にて混合物へ加えた。混合物を20℃にて4h撹拌し、次いで溶液を濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(85g、271mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J=2.0Hz,2H),7.41(t,J=1.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),4.11(s,2H),2.67(s,3H)；ES-LCMS m/z 282.0,284.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート

DCM(2L)中3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(85g、301mmol)およびDIEA(58.4g、452mmol)の懸濁液へ(Boc)2O(64.4g、295mmol)を0℃にて加え、反応混合物を20℃にてN2雰囲気下12h撹拌した。反応混合物をDCM(1L)で希釈し飽和NaHCO3溶液(2L×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1～5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=5/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(50g、105mmol、34.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(d,J=2.0Hz,2H),7.39(s,1H),6.90(d,J=7.1Hz,2H),6.71(s,1H),4.41(s,2H),2.84(s,3H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 325.9,327.9[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート

DMF(30mL)中tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1g、2.62mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.381g、7.85mmol)の溶液へCs2CO3(4.26g、13.08mmol)を加えた。混合物を80℃にて8h撹拌した。混合物を濾過し濃縮してシリカゲル(PE/EtOAc=4/1)によって精製することでtert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1.3g、2.294mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22-8.14(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.07(br.s,1H),6.89(br.s,1H),4.45(br.s,2H),2.84(s,3H),1.46(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 480.9,482.9,484.9[M-t-Bu+H]+。
中間体14：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：メチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート

アセトン(1L)中メチル3,5-ジヒドロキシベンゾアート(200g、1189mmol)の混合物へクロロ(メトキシ)メタン(105g、1308mmol)、K2CO3(493g、3568mmol)を0℃にて滴加した。混合物を0℃にて20h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(1L)に溶解し溶液を水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲル(EtOAc/PE、0～50％)によって精製した。画分(EtOAc/PE=5/1、Rf=0.4)を合わせて濃縮することで白色固体のメチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(60g、226mmol、19.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.28-7.25(m,1H),7.18(d,J=1.10Hz,1H),6.75(t,J=2.32Hz,1H),5.18-5.16(m,2H),3.89(s,3H),3.47(s,3H)；ES-LCMS m/z 213.1[M+H]+。
ステップ2：メチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート

DCM(1L)中メチル3-ヒドロキシ-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(200g、943mmol)の混合物へTf2O(175mL、1037mmol)、DIEA(247mL、1414mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のメチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(220g、586mmol、62.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.29(s,1H),3.90(s,3H)；ES-LCMS m/z 301.0[M+H]+。
ステップ3：メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(1.5L)および水(500mL)中メチル3-ヒドロキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(100g、333mmol)の混合物へ(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(63.6g、333mmol)、K2CO3(138g、999mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(27.2g、33.3mmol)をN2雰囲気下80℃にて加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて4h撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し残渣をDCM(1L)に溶解して水(1L×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲル(EtOAc/PE=3/1、Rf=0.4)によって精製することで白色固体メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(80g、215mmol、64.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.46(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.15(s,1H),3.88(s,3H)；ES-LCMS m/z 297.1[M+H]+。
ステップ4：メチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート

DCM(1L)中メチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(80g、269mmol)の混合物へクロロ(メトキシ)メタン(26.0mL、538mmol)、DIEA(188mL、1077mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しその結果得られた粗製物をDCM(1L)に溶解した。混合物を水(1L×3)で洗浄し有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲル上のシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5/1、Rf=0.4)によって精製することで茶色固体のメチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(60g、141mmol、52.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88-7.81(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.46(d,J=1.71Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),5.25(s,2H),3.96-3.91(m,3H),3.52-3.48(m,3H)；ES-LCMS m/z 341.1[M+H]+。
ステップ5：(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール

THF(80mL)中メチル3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(8.3g、19.46mmol)の溶液へLiAlH4(0.886g、23.35mmol)を-10℃にて加えた。混合物を-10℃にて20min撹拌し、次いで水(1mL)およびNaOH(aq.、10％、1mL)の添加によってクエンチした。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(8g、19.16mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54(d,J=1.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J=9.5Hz,2H),5.26(s,2H),4.65(s,2H),3.49(s,3H)；ES-LCMS m/z 335.1,337.1[M+Na]+。
ステップ6：(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(80mL)中(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(8g、19.16mmol)の溶液へMsCl(1.792mL、22.99mmol)およびDIEA(10.23mL、57.5mmol)を加えた。混合物を10℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮しDCM(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)溶液との間で配分した(distributed)。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(8g、15.33mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.54(s,2H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),5.27(s,2H),4.88(s,2H),3.50(s,3H),3.12(s,3H)；ES-LCMS m/z 413.1,415.1[M+Na]+。
ステップ7：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(50mL)中(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(8g、15.33mmol)の混合物へK2CO3(8.48g、61.3mmol)およびN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(6.22g、30.7mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(300mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(7g、12.41mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(d,J=1.5Hz,2H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),5.31-5.22(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.52-3.48(m,3H),3.08(d,J=6.5Hz,2H),2.96(d,J=11.3Hz,2H),2.06(t,J=10.9Hz,2H),1.95(s,3H),1.73(d,J=12.5Hz,2H),1.61-1.45(m,1H),1.39-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 451.3,453.3[M+H]+。
ステップ8：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

水(30mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(7g、12.41mmol)の混合物へ濃HCl(30mL、238mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで黄色固体のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(6.2g、12.18mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(d,J=1.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),4.36-4.27(m,2H),3.56(d,J=12.0Hz,2H),3.20(d,J=6.0Hz,2H),3.10(br.s,2H),2.09(br.s,3H),1.99(d,J=14.1Hz,2H),1.90-1.87(m,1H),1.68-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 407.2,409.2[M+H]+。
中間体15：N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：メチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート

DMF(500mL)中フェニルメタノール(15.75g、146mmol)の溶液へNaH(7.57g、189mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した後、DMF(100mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(30g、146mmol)を加えて混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィーによって精製することで無色油のメチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート(16g、57.6mmol、39.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.36(m,3H),7.36-7.26(m,4H),5.32(s,2H),3.87(s,3H)；ES-LCMS m/z 278.1[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート

1,4-ジオキサン(200mL)中メチル2-(ベンジルオキシ)-6-クロロイソニコチナート(12g、43.2mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(12.37g、64.8mmol)、PdCl2(dppf)(6.32g、8.64mmol)、およびK2CO3(11.94g、86mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで無色油のメチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(13g、33.5mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.92(m,1H),7.91-7.87(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.42-7.38(m,5H),5.50(s,2H),3.92(d,J=2.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 388.0,389.9[M+H]+。
ステップ3：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール

THF(300mL)中メチル2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(12g、30.9mmol)の溶液へLiAlH4(2.35g、61.8mmol)を-78℃にて加えた。混合物を25℃まで12h加温させた。反応を水性NaOH(20％、10mL)の添加によって0℃にてクエンチし、次いで濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで黄色油の(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(10.7g、29.7mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83-7.78(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30(d,J=4.0Hz,4H),7.23(s,3H),5.29(s,2H),4.68(d,J=4.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 359.9,362.0[M+H]+。
ステップ4：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(40mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(3.0g、8.33mmol)およびDIEA(2.91mL、16.66mmol)の溶液へMsCl(0.779mL、9.99mmol)を0℃にて加えた。混合物を25℃にて3h撹拌した。DCM(100mL)を加えて水(30mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。有機相を濃縮することで黄色油の(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(3.0g、6.84mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80-7.78(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.36-7.31(m,5H),5.42(s,2H),5.16(s,2H),3.01(s,3H)；ES-LCMS m/z 437.9,439.9[M+H]+。
ステップ5：N-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(30mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(3.0g、6.84mmol)およびK2CO3(1.892g、13.69mmol)の溶液へN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド(1.069g、6.84mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで黄色油のN-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(3.0g、6.02mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93-7.84(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.41-7.34(m,4H),7.34-7.30(m,1H),5.47-5.44(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.91-2.77(m,4H),2.11-2.07(m,3H),1.71-1.67(m,2H),1.55-1.49(m,1H),1.32-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 498.1,500.1[M+H]+。
ステップ6：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

THF(20mL)中N-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(2.0g、4.01mmol)の溶液へ濃HCl(15mL、180mmol)を加えた。混合物を80℃にて4h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.0g、2.449mmol、61.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.74-7.66(m,2H),7.61-7.54(m,1H),6.81-6.72(m,1H),6.57-6.48(m,1H),3.44(s,2H),3.09-3.02(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.92(s,3H),1.76-1.65(m,2H),1.60-1.45(m,1H),1.38-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 408.2,410.1[M+H]+。
ステップ7：N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

NMP(15mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1g、2.449mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(0.646g、3.67mmol)、およびCs2CO3(3.99g、12.25mmol)の混合物を130℃にて16h撹拌した。混合物を室温まで冷却し濾過した。濾過物を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/10)によって二度精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のN-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4イル)メチル)アセトアミド(580mg、0.504mmol、20.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36-8.30(m,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=1.7Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.45(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.01-6.93(m,1H),3.53(s,2H),3.18-3.14(m,2H),2.88(d,J=10.8Hz,2H),2.00-1.96(m,5H),1.73-1.60(m,2H),1.53(d,J=4.2Hz,1H),1.32(d,J=7.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 563.0,564.9[M+H]+。
中間体16：メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
ステップ1：メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(400mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(27g、52.7mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(12.90g、63.3mmol)の混合物へK2CO3(21.86g、158mmol)を加えた。混合物を濃縮前に70℃にて10h撹拌した。残渣をDCM(300mL)と混合し濾過した。濾過物を濃縮することでが黄色油のメチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(25g、46.3mmol、88.0％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,2H),7.50-7.45(m,4H),7.39-7.35(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.83(s,1H),5.47(s,2H),3.65(s,3H),3.55(s,2H),2.91-2.89(m,2H),2.28-2.27(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.36-1.32(m,2H)；ES-LCMS m/z 499.3,501.3[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(25g、46.3mmol)およびTFA(300mL、3894mmol)の混合物を50℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を氷水(200mL)中へ注いでpHを飽和Na2CO3溶液で8へ中和し、次いでDCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1)上で精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油が生産された。黄色油をPE/EtOAc(5/1、100mL)で粉末にし、次いで濾過した。濾過ケークをPE/EtOAc(5/1、10mL)で洗浄し乾燥させることで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(17g、34.7mmol、74.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(s,2H),7.64(s,1H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),4.16(s,2H),3.69(s,3H),3.50-3.48(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.39-2.37(m,2H),2.03-2.00(m,3H),1.56-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 409.2,411.2[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

NMP(300mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(14.5g、29.6mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(17.59mL、148mmol)の混合物へK2CO3(12.26g、89mmol)を加えた。混合物を150℃にて30h撹拌し、次いで濾過し濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1～1/1からDCM/MeOH=10/1へ)上で精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで粗産物が生産されたが、これをさらに分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製した。所望の画分を合わせて約100mLまで濃縮し、飽和Na2CO3溶液でのpH=8までの塩基性化がこれに続き、DCM/MeOH(10/1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のメチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(6.15g、10.87mmol、36.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,1H),7.82(s,2H),7.77(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.47(s,1H),7.18(s,1H),4.01(s,2H),3.66(s,3H),3.24-3.22(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.91-1.87(m,3H),1.51-1.43(m,2H)；ES-LCMS m/z 564.2,566.1[M+H]+。
中間体17：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン

DMF(15mL)中6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(1g、6.78mmol)、K2CO3(2.81g、20.33mmol)の混合物へ(ブロモメチル)ベンゼン(2.319g、13.56mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣をDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分離した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせてブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでが黄色固体の5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン(1.3g、4.38mmol、64.6％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.95(m,1H),7.40-7.35(m,5H),7.10(dd,J=2.6,9.4Hz,1H),5.09(s,2H)；ES-LCMS m/z 238.0,240.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(20mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.038g、10.94mmol)、(±)-BINAP(0.681g、1.094mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン(1.3g、5.47mmol)、Pd2(dba)3(0.501g、0.547mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.577g、16.41mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで12h加熱した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/3、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、2.323mmol、42.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J=2.5Hz,1H),7.43-7.39(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.02(dd,J=2.0,13.1Hz,1H),5.05(s,2H),3.61-3.51(m,4H),3.35-3.22(m,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 388.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、2.58mmol)、Pd/C(0.275g、0.258mmol)の混合物をH2雰囲気下50psiにて50℃まで10h加熱した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体としてtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、2.153mmol、83.0％収率)の粗産物が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.05-6.91(m,1H),3.61-3.48(m,4H),3.20-3.12(m,4H),1.49-1.45(m,9H)；ES-LCMS m/z 298.1[M+H]+。
ステップ4：2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸

THF(10mL)中tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g、4.37mmol)、メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1.802g、8.74mmol)、およびK2CO3(1.813g、13.12mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで3h加熱した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸(800mg、1.237mmol、28.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.21-7.09(m,1H),6.60(br.s,2H),6.53-6.47(m,1H),2.78(br.s,4H),2.59(s,4H),0.69(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 397.1,399.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：メチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート

MeOH(10mL)中2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチン酸(800mg、1.767mmol)の混合物へSOCl2(1.289mL、17.67mmol)を加えた。混合物を60℃にて5h撹拌し、次いで冷却し濃縮することで茶色油のメチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート(600mg、1.472mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41(s,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(br.s,4H),3.37(d,J=4.4Hz,4H)；ES-LCMS m/z 367.1,369.0[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中メチル2-クロロ-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチナート(600mg、1.636mmol)、Boc2O(0.570mL、2.454mmol)、およびDIEA(0.857mL、4.91mmol)の混合物を15℃にて6h撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.456mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.57(d,J=4.9Hz,4H),3.42(br.s,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 411.0,413.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.8g、1.713mmol)、PdCl2(dppf)(0.125g、0.171mmol)、K2CO3(0.474g、3.43mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.49g、2.57mmol)、および水(1mL)の混合物をN2雰囲気下65℃にて8h加熱した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(EtOAc/PE=1/3、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.178mmol、68.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(s,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,2H),7.57-7.52(m,2H),7.48(s,1H),4.02-3.96(m,3H),3.59(br.s,4H),3.44(d,J=5.3Hz,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 577.1,579.1[M+H]+。
ステップ8：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、1.385mmol)、NaBH4(524mg、13.85mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌した。揮発性物質を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分離した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=4/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=1/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.819mmol、59.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.98(m,1H),7.75(d,J=1.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.87-4.76(m,2H),3.63-3.54(m,4H),3.44(d,J=5.0Hz,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 549.1,551.1[M+H]+。
ステップ9：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.910mmol)、DIEA(0.477mL、2.73mmol)の混合物へMsCl(0.106mL、1.365mmol)を25℃にて加えた。NaHCO3溶液(aq.、5wt％、10mL)を加える前に混合物を20min撹拌した。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.637mmol、70.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.99(m,1H),7.73(d,J=1.5Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),6.95(s,1H),4.63-4.57(m,2H),3.62-3.56(m,4H),3.45(d,J=5.5Hz,4H),2.79(s,3H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 627.1,629.1[M+H]+。
中間体18：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：メチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート

DMF(50mL)中2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.895g、10.77mmol)の混合物へメチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(2g、5.38mmol)、K2CO3(2.233g、16.15mmol)を加えた。混合物を120℃にて5h撹拌し、次いで濃縮してDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した(partitioned)。水性相をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1～5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のメチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(1500mg、2.65mmol、49.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J=3.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J=1.5Hz,3H),7.41-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,1H),3.95-3.91(m,3H)；ES-LCMS m/z 452.0,454.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(20mL)中メチル5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(1.5g、2.65mmol)の混合物へtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.740g、3.97mmol)、Pd2(dba)3(0.073g、0.079mmol)、Cs2CO3(2.59g、7.95mmol)、およびXantphos(0.766g、1.324mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下70℃にて4h撹拌し、次いで濃縮してDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性相をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1～5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=30/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで緑色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.292mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09-8.04(m,1H),7.88(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.93(t,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=9.3Hz,1H),6.52(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),3.95-3.89(m,3H),3.56(d,J=5.3Hz,4H),3.53-3.49(m,4H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 558.2,560.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.292mmol)の混合物へLiAlH4(0.096g、2.52mmol)を-20℃にて加えた。混合物を-20℃にて4h撹拌した。混合物をH2O(0.1mL)、これに続き10％NaOH溶液 H2O(0.1mL)によってクエンチし、次いで濾過し濾過物を濃縮することで緑色固体の粗産物 tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.4g、2.111mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03-7.96(m,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.27(t,J=1.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.95(s,1H),6.91-6.83(m,2H),6.67-6.58(m,1H),6.49-6.43(m,1H),4.74-4.58(m,2H),3.50(d,J=5.7Hz,4H),3.46-3.41(m,4H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 530.1,532.1[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.905mmol)、DIEA(0.5mL、2.86mmol)の混合物へMsCl(0.106mL、1.357mmol)を30℃にて加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで水(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(700mg、0.663mmol、73.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32(br.s,1H),7.28(d,J=2.2Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.15(br.s,1H),7.03(br.s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.64(d,J=9.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.50-3.48(m,8H),2.94(s,3H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 608.1,610.1[M+H]+。
中間体19：(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート
ステップ1：tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

DMF(100mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(4g、16.32mmol)およびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(6.54g、32.6mmol)の混合物へCs2CO3(15.95g、48.9mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(3.5g、8.65mmol、53.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(s,2H),7.37-7.32(m,5H),4.99(s,2H),4.49-4.46(m,3H),3.02-2.96(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.43(s,9H),1.35-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

MeOH(50mL)中tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(3.5g、8.65mmol)、Pd/C(0.920g、0.865mmol)の混合物をH2雰囲気下15psiにて25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(1.5g、4.08mmol、47.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.95(s,2H),4.38(d,J=13.2Hz,2H),3.74(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.00-1.80(m,2H),1.43(s,9H),1.38-1.36(m,2H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
ステップ3：メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート

DMF(30mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(0.923g、4.08mmol)およびtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(1.5g、4.08mmol)の混合物へK2CO3(1.690g、12.23mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌し、濃縮および飽和NaHCO3溶液(150mL)の添加がこれに続いた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のメチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート(600mg、1.203mmol、29.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(s,2H),7.55(s,1H),7.38-7.36(m,1H),4.66-4.60(m,2H),4.46(br.s,1H),3.95(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.11-2.07(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.44(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 464.1,466.1[M+H]+。
ステップ4：メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート

DMF(10mL)中メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-クロロイソニコチナート(0.6g、1.203mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(0.574g、3.01mmol)の混合物へK2CO3(0.499g、3.61mmol)およびPdCl2(dppf)(0.044g、0.060mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のメチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(700mg、1.097mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(s,2H),7.95(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.38-7.26(m,1H),4.74-4.59(m,2H),4.46(br.s,1H),4.01-3.93(m,3H),3.83-3.66(m,1H),3.10(t,J=11.2Hz,2H),2.03(t,J=5.1Hz,2H),1.45(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 574.2,576.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

MeOH(20mL)中メチル2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(0.7g、1.097mmol)、NaBH4(0.415g、10.97mmol)の混合物を25℃にて5h撹拌した。揮発性物質を濃縮し残渣をDCM(50mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(500mg、0.668mmol、60.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.75-4.71(m,2H),4.64-4.60(m,2H),3.70-3.57(m,1H),3.18-3.04(m,2H),1.93(d,J=10.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.40-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 546.1,548.1[M+H]+。
ステップ6：(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(10mL)中tert-ブチル(1-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(500mg、0.668mmol)、DIEA(0.350mL、2.004mmol)、およびMsCl(0.078mL、1.002mmol)の混合物へを25℃にて20min撹拌した。反応物へ5％NaHCO3(10mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(580mg、0.650mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(s,2H),7.68-7.65(m,2H),7.39-7.28(m,2H),6.88(s,1H),5.21(s,2H),4.57(d,J=13.7Hz,2H),4.41(br.s,1H),3.09-3.06(m,2H),3.04(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.39(s,9H),1.38-1.36(m,2H)；ES-LCMS m/z 624.1,626.1[M+H]+。
中間体20：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(100mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(3g、12.92mmol)の混合物へ(S)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(5g、24.97mmol)およびCs2CO3(8.42g、25.8mmol)を加えた。混合物を130℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、5.61mmol、43.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,2H),7.43-7.32(m,5H),5.06(s,2H),4.36(d,J=13.2Hz,3H),3.84(br.s,1H),3.15-3.05(m,2H),2.91(d,J=4.0Hz,1H),1.47(s,9H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
ステップ2：(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

EtOAc(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.5g、4.68mmol)の溶液へPd/C(10wt％、0.8g、0.752mmol)を加えた。混合物をH2下(15psi)25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、4.53mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(s,2H),4.42-4.27(m,3H),3.85(br.s,1H),3.16-3.06(m,2H),2.89(d,J=3.5Hz,1H),1.47(s,9H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 239.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、4.53mmol)の溶液へK2CO3(1.876g、13.58mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1.571g、6.79mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで薄黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、4.20mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.19(m,2H),7.58(s,1H),7.49-7.42(m,1H),4.61-4.47(m,2H),4.37-4.29(m,1H),3.92(s,3H),3.85(br.s,1H),3.24(dd,J=3.7,13.0Hz,2H),3.04(d,J=3.1Hz,1H),1.48(s,9H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 408.1,410.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(60mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.9g、4.06mmol)の溶液へ(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.163g、6.09mmol)、K2CO3(1.685g、12.19mmol)、およびPdCl2(dppf)(0.297g、0.406mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.3g、3.56mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(s,2H),7.98(s,1H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.49-7.36(m,2H),4.62-4.51(m,2H),4.38-4.29(m,1H),3.99(s,3H),3.90(d,J=13.2Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),3.05(br.s,1H),1.49(s,9H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 518.1,520.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.2g、3.41mmol)の溶液へNaBH4(0.645g、17.04mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。水(200mL)を加え混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.2g、3.08mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,2H),7.82(s,2H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.07(s,1H),4.75(s,2H),4.65-4.58(m,2H),4.34(br.s,1H),3.93(d,J=13.1Hz,1H),3.25(d,J=11.0Hz,2H),3.08(br.s,1H),1.51(s,9H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 490.1,492.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ6：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(30mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.400mmol)の溶液へDIEA(0.734mL、4.20mmol)およびMsCl(0.164mL、2.100mmol)を加えた。混合物を20℃にて20min撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.078mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.78(s,2H),7.65(d,J=12.5Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.11(d,J=5.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.57(d,J=14.6Hz,2H),4.33(br.s,1H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.29-3.20(m,3H),2.87(m,3H),1.50(s,9H),1.17(br.s,3H)；ES-LCMS m/z 568.1,570.1[M-t-Bu+H]+。
中間体21：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート
ステップ1：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール

MeOH(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.690mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、2mL、8.00mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.7g、1.376mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.54(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.45(t,J=1.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.74(s,2H),4.19-4.11(m,4H),3.38-3.33(m,4H)；ES-LCMS m/z 432.1,434.0[M+H]+。
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(5.00mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.5g、0.983mmol)の溶液へエチル3-ブロモプロパノアート(0.214g、1.180mmol)およびK2CO3(0.272g、1.966mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで溶液を濾過し濃縮した。粗産物をDCM(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.808mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.81(d,J=1.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.04(s,1H),4.72(s,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.90-3.78(m,4H),2.79-2.70(m,2H),2.63-2.52(m,6H),1.31-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 532.1,534.1[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DCM(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.808mmol)の溶液へDIEA(0.209g、1.615mmol)およびMsCl(0.370g、3.23mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1～5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.5g、0.704mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37-8.29(m,2H),7.86-7.79(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.12(s,1H),5.29(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.89-3.83(m,4H),3 3.05(s,3H),2.81-2.70(m,2H),2.57(t,J=5.1Hz,6H),1.23-1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 610.0,612.1[M+H]+。
中間体22：3-クロロプロパン-1-スルホンアミド

気体アンモニアをTHF(40mL)中3-クロロプロパン-1-塩化スルホニル(5g、28.2mmol)の冷(-78℃)溶液へ通気した。溶液を-78℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮してDCM(50mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(3g、18.08mmol、64.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),2.32-2.21(m,2H)。
中間体23：エテンスルホンアミド
ステップ1：2-ブロモエタンスルホナート

EtOH(250mL)およびH2O(250mL)中1,2-ジブロモエタン(100g、532mmol)および亜硫酸ナトリウム(22.14g、176mmol)の混合物を100℃にて10h撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。EtOH(500mL)を加え濾過した。濾過物を濃縮することで白色固体のナトリウム2-ブロモエタンスルホナート(15g、56.9mmol、10.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 3.62(t,J=7.5Hz,2H),3.46-3.34(m,2H)。
ステップ2：2-ブロモエタン塩化スルホニル

ペンタクロロホスホラン(2.5g、12.01mmol)およびナトリウム2-ブロモエタンスルホナート(4g、15.17mmol)の混合物を110℃にて2h撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで氷中へ注いだ。混合物をDCM(150mL×2)で抽出し有機層を水(150mL×2)、NaHCO3溶液(150mL×2)、および水(150mL×2)の順で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ濃縮することで茶色油の2-ブロモエタン塩化スルホニル(1.5g、5.78mmol、38.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.54-4.46(m,2H),3.91-3.83(m,2H)。
ステップ3：エテンスルホンアミド

THF(35mL)中2-ブロモエタン塩化スルホニル(1.5g、5.78mmol)の溶液を-40℃まで冷却し、次いでアンモニアガスを混合物へゆっくり1h通気した。反応物を濾過し濃縮することで茶色固体のエテンスルホンアミド(500mg、3.27mmol、56.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.80(dd,J=9.9,16.5Hz,1H),6.15(d,J=16.3Hz,1H),5.88(d,J=10.1Hz,1H)；ES-LCMS m/z 130.2[M+Na]+。
中間体24：3-(メチルスルホニル)ブタナール
ステップ1：3-(メチルチオ)ブタン-1-オール

MeOH(10mL)中3-(メチルチオ)ブタナール(2.5g、21.15mmol)の溶液へNaBH4(1.600g、42.3mmol)を加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した。反応をTLC(PE/EA=1/1、Rf=0.6)によってモニターした。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の3-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2g、13.31mmol、62.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.76-3.50(m,2H),2.96-2.69(m,1H),2.05(s,3H),1.84-1.58(m,2H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)
ステップ2：3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール

DCM(150mL)中3-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2g、13.31mmol)の溶液へm-CPBA(3.28g、13.31mmol)を加えた。混合物を25℃にて10h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール(500mg、2.63mmol、19.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.82-3.71(m,1H),3.65(ddd,J=5.3,8.8,11.0Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),2.91(s,3H),2.30-2.15(m,1H),1.71-1.55(m,1H),1.39(d,J=7.1Hz,3H)
ステップ3：3-(メチルスルホニル)ブタナール

DCM(5mL)中シュウ酸ジクロリド(400mg、3.15mmol)の溶液へDMSO(5.0mLのDCMに溶解された、0.448mL、6.31mmol)を-78℃にて5minにわたり加えた。次いでDCM(5mL)中3-(メチルスルホニル)ブタン-1-オール(400mg、2.102mmol)の溶液を10minにわたり滴加し、5mLのDCM中DIEA(2.203mL、12.61mmol)の溶液の添加がこれに続いた。混合物を-78℃にて10min撹拌させ、次いで室温まで加温させた。氷冷塩酸溶液(1.0M、30mL)を加えて反応をクエンチした。2つの相を分離し、水性相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)ブタナール(500mg、1.997mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCCl3)δppm 9.78(s,1H),3.32-3.19(m,2H),3.14-3.01(m,1H),2.87(s,3H),1.50(d,J=6.6Hz,3H)
中間体25：2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド
ステップ1：2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8g、33.1mmol)の溶液へHCl溶液(4M MeOH中、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩(5.5g、28.2mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.61(t,J=6.4Hz,2H),3.36(d,J=12.8Hz,2H),2.95(t,J=12.8Hz,2H),1.94(d,J=14.1Hz,2H),1.77(m,1H),1.51(q,J=6.6Hz,2H),1.46-1.32(m,2H)。
ステップ2：ベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(100mL)および水(100mL)中2-(ピペリジン-4-イル)エタノール、塩酸塩(5.5g、28.2mmol)、Na2CO3(11.85g、141mmol)の混合物へCbzCl(5.78g、33.9mmol)を滴加した。次いで混合物を30℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮し残渣を水(200mL)で希釈してEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(200mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲル(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.6)上のシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色油のベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7g、25.9mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.30(m,5H),5.14(s,2H),4.25-4.10(m,2H),3.72(t,J=6.65Hz,2H),2.80(br.s,2H),1.80-1.57(m,5H),1.24-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 264.2[M+H]+。
ステップ3：ベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中ベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.5g、20.33mmol)、DIEA(7.10mL、40.7mmol)の混合物へMsCl(1.901mL、24.40mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(200mL)と水(200mL)との間で分配しDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、14.06mmol、69.2％収率)が生産された:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31(d,J=15.4Hz,5H),5.08(d,J=15.4Hz,2H),4.34-4.03(m,4H),3.08(s,3H),2.74-2.72(m,2H),1.66-1.50(m,5H),1.14-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 342.2[M+H]+。
ステップ4：ベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中ベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、14.06mmol)、K2CO3(5.83g、42.2mmol)の混合物へS-チオ酢酸(ethanethioic S-acid)(2.140g、28.1mmol)を加えた。LCMSが反応を終えたことを示すまで混合物を25℃にて3h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮しDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色固体のベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、12.44mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51-7.16(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.14(br.s,2H),2.90-2.67(m,4H),2.39-2.20(m,3H),1.68-1.60(d,J=10.1Hz,5H),1.10(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 322.1[M+H]+。
ステップ5：ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)

MeOH(50mL)および水(100mL)中ベンジル4-(2-(アセチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、12.44mmol)の溶液へK2CO3(8.60g、62.2mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体 ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(3.6g、5.56mmol、89.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.12(m,10H),5.05(s,4H),4.10(br.s,4H),2.81-2.56(m,8H),1.59(d,J=13.7Hz,10H),1.07(d,J=8.8Hz,4H)；ES-LCMS m/z 557.3[M+H]+。
ステップ6：ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

AcOH中(10mL、175mmol)ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(1g、1.545mmol)の混合物へZn粉末(0.505g、7.72mmol)を加えた。混合物を30℃にて5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.90g、3.332mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50-7.17(m,5H),5.11(br.s,2H),4.17(br.s,2H),2.76(br.s,2H),2.64-2.46(m,2H),1.65(d,J=11.5Hz,4H),1.39-1.28(m,1H),1.12-1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 280.2[M+H]+。
ステップ7：ベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

(10mL)およびTHF(10mL)中ベンジル4-(2-メルカプトエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(900mg、2.332mmol)の撹拌懸濁液水を-10℃まで冷却し、次いでCl2ガスを-10℃～0℃にて反応混合物に通して10min通気した。混合物をN2下でフラッシュすることで濃縮前に過剰の塩素を除去した。残渣をDCM(50mL)および水(50mL)で希釈しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、1.521mmol、65.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.23(m,5H),5.06(s,2H),4.15(d,J=11.9Hz,2H),2.71-2.69(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.97-1.91(m,4H),1.64(d,J=13.7Hz,1H)。1.22-1.16(m,2H)；ES-LCMS m/z 346.2[M+H]+。
ステップ8：ベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(10mL)中ベンジル4-(2-(クロロスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、1.521mmol)の溶液へアンモニアガスを-40℃にて20min通気した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.613mmol、40.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.42-7.28(m,5H),5.12(s,2H),4.16(d,J=13.1Hz,2H),3.17-3.09(m,2H),2.85(br.s,2H),1.82-1.71(m,4H),1.66(t,J=7.3Hz,1H),1.19-1.08(m,2H)；ES-LCMS m/z 327.2[M+H]+。
ステップ9：2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド

MeOH(15mL)中ベンジル4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.613mmol)の溶液へPd/C(10wt％、65.2mg、0.061mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(15psi)20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで茶色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド(130mg、0.541mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.24-3.16(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.77(dt,J=2.8,12.7Hz,1H),1.80-1.71(m,4H),1.48-1.39(m,1H),1.31-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 193.5[M+H]+。
中間体26：エチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート
ステップ1：(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(300mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(32.0mL、211mmol)の溶液へt-BuOK(23.68g、211mmol)を加えた。25℃にて0.5h撹拌後tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(30g、141mmol)を加えた。混合物を同じ温度にて1.5h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.61)が反応を終えたことを示した。混合物を濃縮し水(500mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これを120gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.61)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで淡黄色油の(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(32g、102mmol、72.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.88(dd,J=6.4,15.7Hz,1H),5.81-5.74(m,1H),4.21-4.15(m,2H),4.14-4.03(m,2H),2.74(t,J=11.9Hz,2H),2.27(dd,J=3.7,7.3Hz,1H),1.71(d,J=12.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.33-1.23(m,5H)；ES-LCMS m/z 184.2[M-Boc+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(300mL)中(E)-tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(32g、102mmol)の溶液へPd/C(10wt％、5g、4.70mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下50psiにて25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(27g、85mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.4Hz,4H),2.64(t,J=11.9Hz,2H),2.30(t,J=7.7Hz,2H),1.63(d,J=13.7Hz,2H),1.59-1.53(m,2H),1.43(s,9H),1.37(td,J=3.7,7.5Hz,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.12-1.00(m,2H)；ES-LCMS m/z 186.2[M-Boc+H]+。
ステップ3：エチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート

tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(13g、41.0mmol)をHCl溶液(4.0M MeOH中、60mL、240mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮した。水性NaHCO3を加えDCM(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで淡黄色油のエチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート(8g、38.9mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.10(d,J=12.3Hz,2H),2.56(s,2H),2.30(t,J=7.7Hz,2H),1.68(d,J=12.8Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.28-1.08(m,5H)；ES-LCMS m/z 186.2[M+H]+。
中間体27：エチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(40mL)中tert-ブチル4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、9.46mmol)の溶液へLiHMDS(3.17g、18.92mmol)を0℃にて加えた。混合物を0℃にて0.5h撹拌した。次いでMeI(1.611g、11.35mmol)を加え混合物を25℃にて7.5h撹拌した。混合物を5mLの飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。有機相を分離し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0～100/30)によって精製した。TLC(PE /EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.01mmol、63.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.16-3.92(m,4H),2.63(t,J=11.2Hz,2H),2.55-2.44(m,1H),1.72-1.52(m,4H),1.43(s,10H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.16-0.99(m,5H)；ES-LCMS m/z 200.2[M-Boc+H]+。
ステップ2：エチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩

tert-ブチル4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.01mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、24mL、96mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のエチル2-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩(1.5g、5.09mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.17-4.09(m,4H),4.46-3.50(m,2H),2.86-2.70(m,2H),2.53-2.40(m,1H),2.10-2.01(m,4H),1.82-1.56(m,4H),1.41-1.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 200.3[M+H]+。
中間体28：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ステップ1：tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート

DMSO(100mL)中トリメチルスルホキソニウムヨウ化物(26.5g、120mmol)の溶液へNaH(4.82g、120mmol)を0℃にて加えた。混合物を0℃にて0.5h撹拌した後、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(20g、100mmol)を加え溶液を25℃にて12h撹拌した。溶液を氷水(500mL)中へ注ぎEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣をPE/EtOAc=3/1で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色油のtert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(13g、54.9mmol、54.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.77-3.62(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.67(s,2H),1.86-1.73(m,2H),1.54-1.37(m,11H)；ES-LCMS m/z 158.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート

水性アンモニア(200mL、3484mmol)中tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(26g、122mmol)の溶液を50℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(27g、94mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.90-3.75(m,2H),3.60-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.70(s,2H),1.55(br.s,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 175.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(200mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(25g、109mmol)およびイミダゾール(11.08g、163mmol)の溶液へDCM(100mL)中TBSCl(19.63g、130mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。溶液をDCM(300mL)に溶解し水(100mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(36g、84mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.71-3.60(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.68(s,2H),1.55-1.52(m,2H),1.44(s,9H),0.85(s,9H),0.03-0.02(m,6H)；ES-LCMS m/z 289.2[M+H]+。
中間体29：エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10g、46.7mmol)およびDIEA(12.06g、93mmol)の溶液へカルボノクロリド酸エチル(5.57g、51.3mmol)を滴加した。混合物を0℃にて0.5h撹拌した。DCM(500mL)を加え混合物を1N HCl(100mL)、aq.NaHCO3(300mL)溶液、および水(300mL×2)の順で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9g、28.3mmol、60.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.80(br.s,1H),4.23-3.93(m,4H),3.03(br.s,2H),2.64(t,J=11.7Hz,2H),1.68-1.56(m,3H),1.42(s,9H),1.20(t,J=6.8Hz,3H),1.13-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 231.2。[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩

EtOAc(50mL)中tert-ブチル4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9g、28.3mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、30mL、120mmol)を滴加した。混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで桃色固体 エチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩(7.5g、26.9mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11-4.01(m,2H),3.40(d,J=12.8Hz,2H),3.04(d,J=6.6Hz,2H),2.97(t,J=12.3Hz,2H),1.92(d,J=13.7Hz,2H),1.49-1.35(m,3H),1.25-1.18(m,3H)；ES-LCMS m/z 187.2[M+H]+。
中間体30：N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(10g、32.9mmol)およびエタンアミン、塩酸塩(5.36g、65.8mmol)の溶液へDIEA(34.5mL、197mmol)およびHATU(25.00g、65.8mmol)を加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1)が反応を終えたことを示すまで反応混合物を30℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.25)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、14.79mmol、45.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.33-3.21(m,2H),2.77-2.56(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.95-1.93(m,1H),1.64(d,J=13.2Hz,2H),1.41(s,9H),1.40-1.38(m,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 215.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩

tert-ブチル4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、14.79mmol)をHCl溶液(4.0M MeOH中、24mL、96mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体N-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩(3g、10.16mmol、68.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.77-3.55(m,2H),3.19-2.87(m,4H),2.86(m,2H),1.97-1.78(m,1H),1.51(br.s,4H),1.42(d,J=4.4Hz,3H)。
中間体31：エチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩
ステップ1：tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート

CDI(6.04g、37.3mmol)を分けて、THF(50mL)中1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(5g、24.85mmol)の溶液へ加えた。混合物を15℃にて2h撹拌した。MeCN(50mL)中N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、塩酸塩(3.64g、37.3mmol)およびDIEA(13.02mL、74.5mmol)の懸濁液を加えた。その結果得られた混合物を15℃にて8h撹拌した。揮発性物質を濃縮し、次いで水(100mL)およびEtOAc(100mL)を加えた。有機層を分離し5％水性クエン酸(100mL)、水(100mL)、およびブライン(100mL)で順に洗浄し次いで無水MgSO4上で乾燥させ濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(5g、17.40mmol、70.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11-3.97(m,4H),3.85-3.74(m,1H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 189.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート

THF(70mL)中tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4g、13.92mmol)の溶液をTHF(30mL)中MeMgBr(13.92mL、41.8mmol)の溶液へ0.5hにわたり滴加した。反応温度を0℃に保った。添加の後、混合物を15℃にて2.5h撹拌した。混合物を0℃まで冷却し10％水性クエン酸(50mL)を加えた。有機層を分離し水性層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート(3g、12.05mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.10-3.97(m,4H),3.59(s,1H),2.18(s,3H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 144.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート

THF(30mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(2.70g、12.05mmol)の溶液へt-BuOK(1.352g、12.05mmol)を加えた。混合物を15℃にて2h撹拌し、THF(20mL)中tert-ブチル3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート(2g、8.03mmol)の溶液の添加をこれに続けた。H2O(50mL)でクエンチする前に混合物を15℃にて6h撹拌した。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油の(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.5g、7.43mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.77(s,1H),4.20-4.10(m,4H),3.87(t,J=7.0Hz,2H),3.49- 3.37(m,1H),2.23-2.04(m,3H),1.47-1.45(m,9H),1.31-1.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 270.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中(E)-tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2g、5.94mmol)の溶液へPd/C(10wt％、1.897g、1.782mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(15psi)15℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで無色油のtert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2g、5.53mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.15(q,J=7.4Hz,2H),3.96(d,J=8.0Hz,2H),3.64(br.s,2H),2.32(d,J=10.0Hz,2H),2.17-2.01(m,2H),1.45(s,9H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 216.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：エチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩

DCM(10mL)中tert-ブチル3-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1g、2.76mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで無色油のエチル3-(アゼチジン-3-イル)ブタノアート、TFA塩(1g、2.454mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.23-3.79(m,6H),2.82-2.71(m,1H),2.45-2.39(m,3H) 1.23-1.19(m,3H),0.89(d,J=5.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 172.2[M+H]+。
中間体32：エチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

THF(50mL)中tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(3g、16.02mmol)の懸濁液へN2雰囲気下NaH(0.961g、24.03mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて0.5h撹拌し、次いでエチル2-ブロモアセタート(5.35g、32.0mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて9.5h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(30mL)でクエンチしEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗製物が生産された。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製し、所望の画分を濃縮することで無色油tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(3g、8.78mmol、54.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.15(br.s,1H),4.11-4.02(m,2H),3.57-3.34(m,4H),2.11-1.88(m,2H),1.45(s,9H),1.31-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 218.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：エチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩

DCM(30mL)中tert-ブチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(3g、8.78mmol)の懸濁液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで無色粘性粗物質(colorless gum crude)のエチル2-(ピロリジン-3-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(1.5g、5.72mmol、65.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.37(br.s,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),4.13-4.07(m,2H),3.92(br.s,1H),3.62-3.38(m,4H),2.25(dd,J=5.6,13.9Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.31-1.25(m,3H)。
中間体33：エチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート

THF(10mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(1.493g、6.66mmol)の溶液へt-BuOK(0.747g、6.66mmol)を加えた。15℃にて0.5h撹拌後tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(1g、4.44mmol)を加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.58)が反応を終えたことを示すまで混合物を同じ温度にて11.5h撹拌した。揮発性物質を濃縮し水(50mL)を加えた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～2/1、PE/EtOAc=3/1、Rf=0.58)によって精製することで淡黄色油tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(600mg、1.844mmol、41.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.76(s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=7.1Hz,2H),3.07(dd,J=4.2,10.8Hz,1H),3.02-2.90(m,2H),2.76-2.55(m,4H),2.36(d,J=14.1Hz,1H),1.38(s,9H),1.23-1.12(m,3H)；ES-LCMS m/z 240.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート

MeOH(20mL)中tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(600mg、1.844mmol)の溶液へH2雰囲気下(15psi)Pd/C(10wt％、200mg、0.188mmol)を加えた。混合物を15℃にて8h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで無色油tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(500mg、1.429mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.41(s,2H),3.21(s,2H),2.59(s,2H),2.38-2.21(m,3H),2.18-2.05(m,2H),1.44(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.07(s,2H)。ES-LCMS m/z 242.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：エチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩

tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(500mg、1.429mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、6mL、24.00mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮することで淡黄色油のエチル2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アセタート、塩酸塩(380mg、1.382mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.13-4.05(m,2H),3.21(s,4H),2.91-2.81(m,2H),2.42(d,J=6.2Hz,2H),2.27-2.12(m,3H),1.39-1.28(m,2H),1.26-1.18(m,3H)；ES-LCMS m/z 198.3[M+H]+。
中間体34：ベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート
ステップ1：tert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(10mL)中tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、5.28mmol)の溶液へNH4OAc(4.07g、52.8mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いでNaBH3CN(0.995g、15.84mmol)を加えもう2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで無色油のtert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、2.102mmol、39.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.00(d,J=13.2Hz,2H),3.64(d,J=13.2Hz,2H),2.49(dd,J=4.2,11.0Hz,1H),1.67-1.52(m,2H),1.43(s,9H),0.93(s,3H),0.81(s,3H)；ES-LCMS m/z 173.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(8mL)中tert-ブチル4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1.752mmol)およびDIEA(679mg、5.26mmol)の混合物へCbzCl(448mg、2.63mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc=10/3、Rf=0.6)によって精製することで黄色油のtert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.104mmol、63.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),5.15-5.05(m,2H),4.60(d,J=9.5Hz,1H),3.83-3.60(m,1H),3.57-3.45(m,1H),2.80(br.s,1H),2.62(br.s,1H),1.77-1.67(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.45(s,9H),0.94(s,3H),0.82(s,3H)；ES-LCMS m/z 263.2[M-Boc+H]+。
ステップ3：ベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、0.828mmol)の溶液へTFA(1887mg、16.55mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで水(50mL)を加えた。水性相を固体Na2CO3でpH=9へ調整し、次いでDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のベンジル(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)カルバマート(200mg、0.686mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),5.14-5.04(m,2H),4.61(d,J=9.5Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.04(d,J=12.6Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.48(d,J=12.6Hz,1H),1.72-1.67(m,1H),1.42-1.40(m,1H),0.90(d,J=3.7Hz,6H)；ES-LCMS m/z 263.2[M+H]+。
中間体35：2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(5g、20.55mmol)およびDIEA(14.36mL、82mmol)の溶液へNH4Cl(10.99g、206mmol)およびHATU(15.63g、41.1mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて8h撹拌し、次いで濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1)、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、9.90mmol、48.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.82-5.52(m,2H),4.12-3.95(m,2H),2.77-2.61(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.72(d,J=12.8Hz,2H),1.54-1.40(m,9H),1.13(dq,J=4.0,12.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 187.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩

tert-ブチル4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.8g、2.64mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、10mL、40mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。混合物濃縮することで白色固体の2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩(0.5g、2.239mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.16-3.10(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.43-1.40(m,5H)。
中間体36：4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.75g、9.76mmol)およびナトリウムメタンチオラート(2.74g、39.0mmol)の溶液へK2CO3(2.70g、19.52mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1、PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)によって精製することで黄色油のtert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、5.20mmol、53.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.06(s,2H),2.67(t,J=11.9Hz,2H),2.54-2.46(m,2H),2.11-2.02(m,3H),1.65(d,J=12.8Hz,2H),1.55-1.48(m,3H),1.44(s,9H),1.13-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 160.2[M-Boc+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.735mmol)の溶液へm-CPBA(704mg、3.47mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。固体を濾別し混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/3、PE/EtOAc=1/1、Rf=0.25)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.961mmol、55.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.15-4.07(m,2H),2.78-2.65(m,4H),2.58(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.63-1.48(m,2H),1.56(s,9H),1.17-1.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 236.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩

tert-ブチル4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.961mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、8mL、32.0mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて10min撹拌した。次いで混合物を濃縮することで白色固体の4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン、塩酸塩(235mg、0.929mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.40(d,J=12.8Hz,2H),3.24-3.14(m,2H),3.04-2.90(m,5H),1.99(d,J=12.8Hz,2H),1.83-1.72(m,3H),1.48-1.36(m,2H)。
中間体37：(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
ステップ1：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩

MeOH(1L)中(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(90g、686mmol)の懸濁液へSOCl2(100mL、1373mmol)を-15℃下で滴加した。混合物を20℃にて20h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩(100g、523mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(br.s,1H),5.64(br.s,1H),4.53-4.35(m,2H),3.74(s,3H),3.36(dd,J=4.4,11.9Hz,1H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),2.13-2.03(m,1H)；ES-LCMS m/z 146.2[M+H]+。
ステップ2：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート

DCM(1500mL)中(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート、塩酸塩(100g、523mmol)およびEt3N(219mL、1569mmol)の懸濁液へp-TsCl(120g、628mmol)を分けて0℃にて加えた。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで水(500mL)を加えた。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(500mL×2)、ブライン(500mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色固体の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート(105g、228mmol、43.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.51-4.36(m,2H),3.78-3.71(m,3H),3.62(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),3.39(d,J=11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.26-2.18(m,1H),2.16-2.05(m,1H)；ES-LCMS m/z 300.1[M+H]+。
ステップ3：(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール

LiAlH4(12.34g、325mmol)をN2雰囲気下800mLの無水THFに懸濁し、激しく撹拌しながら0℃まで冷却した。400mLの乾燥THF中(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-トシルピロリジン-2-カルボキシラート(100g、217mmol)の溶液を5℃未満にて滴加した。反応物を20℃まで加温させて18h撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し水(13mL)を加え、15％NaOH(13mL)および水(39mL)の添加をこれに続けた。懸濁液を20min撹拌しEtOAc(200mL)で希釈し80gのMgSO4で処置し、次いで追加して20min撹拌した。固体を濾別し濾過物を濃縮することで薄黄色固体の(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール(74.29g、210mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.72-7.64(m,2H),7.45-7.36(m,2H),4.85-4.69(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.91(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),2.42-2.36(m,3H),1.92(d,J=12.4,5.2Hz,1H),1.52-1.43(m,1H)；ES-LCMS m/z 272.2[M+H]+。
ステップ4：((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(1.3L)中(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-トシルピロリジン-3-オール(78g、221mmol)およびEt3N(139mL、994mmol)の溶液へMsCl(157mL、2010mmol)を0℃にて滴加した。混合物を20℃まで加温させ20℃にて20h撹拌した。反応を水(500mL)でクエンチした。水性相をDCM(600mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和NaHCO3溶液(500mL×2)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート(100g、161mmol、73.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81-7.74(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),5.10(br.s,1H),4.62-4.54(m,1H),4.47(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.14-3.09(m,3H),2.73-2.65(m,3H),2.45(s,3H),2.36-2.24(m,2H)；ES-LCMS m/z 428.1[M+H]+。
ステップ5：(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン

トルエン(1L)中((2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-1-トシルピロリジン-2-イル)メチルメタンスルホナート(100g、161mmol)の懸濁液へフェニルメタンアミン(60.5g、564mmol)を加えた。混合物を100℃にて18h撹拌した。混合物を室温まで冷却し濾過した。濾過物を濃縮し残渣をPEで洗浄し濾過し乾燥させることで薄黄色固体の(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60g、154mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.23(m,7H),4.28(br.s,1H),3.72-3.59(m,3H),3.46-3.38(m,1H),3.03(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),2.83(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.48-2.41(m,3H),1.71(d,J=9.6Hz,1H),1.11(d,J=9.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 343.2[M+H]+。
ステップ6：(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩

酢酸(600mL)中(1S,4S)-2-ベンジル-5-トシル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60g、154mmol)の懸濁液へ酢酸(120mL、419mmol)中の臭化水素を加えた。混合物を70℃にて20h撹拌した。その結果得られた懸濁液を冷却し沈殿物を濾過しPEで洗浄し乾燥させることで黄色固体の(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩(60g、146mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.54-9.18(m,2H),7.66(d,J=3.6Hz,2H),7.56-7.37(m,3H),4.67-4.31(m,4H),3.74-3.61(m,1H),3.47(br.s,3H),2.07(d,J=11.6Hz,2H)。
ステップ7：(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート

(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二臭化水素酸塩(60g、146mmol)およびEt3N(60.9mL、437mmol)をDCM(600mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した。Boc2O(35.5mL、153mmol)を0℃にて上の溶液へ加えた。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで水(300mL)でクエンチした。有機相を飽和水性NaHCO3(aq.、300mL×2)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1～5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(45g、140mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.18(m,5H),4.44-4.24(m,1H),3.77(d,J=8.0Hz,2H),3.69-3.45(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.80-2.55(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.50(br.s,9H)；ES-LCMS m/z 289.3[M+H]+。
ステップ8：(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート

MeOH(150mL)中(1S,4S)-tert-ブチル5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(15g、46.8mmol)の懸濁液へPd/C(10wt％、4.98g、4.68mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(50psi)50℃にて18h撹拌した。溶液を濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これををDCM(120mL)に溶解しNa2SO4で乾燥させ濾過し濃縮することで灰白色固体の(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(8g、39.9mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.49-4.25(m,1H),3.69(br.s,1H),3.44-3.29(m,1H),3.16(dd,J=17.2,10.4Hz,1H),3.09-2.93(m,2H),1.79-1.63(m,2H),1.58(br.s,1H),1.45(d,J=4.8Hz,9H)；ES-LCMS m/z 199.2[M+H]+。
中間体38：エチル2-メチレンブタノアート
ステップ1：エチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート

DMSO(50mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(15g、66.9mmol)の溶液へt-BuOK(9.01g、80mmol)およびEtI(12.52g、80mmol)を加えた。混合物を50℃にて1h撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)に溶解し飽和NH4Cl溶液(100mL×2)で洗浄した。有機相を濃縮することで黄色油のエチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート(16g、57.1mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.25-3.98(m,6H),2.86-2.71(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.30-1.15(m,9H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 253.1[M+H]+。
ステップ2：エチル2-メチレンブタノアート

THF(10mL)および水(80mL)中エチル2-(ジエトキシホスホリル)ブタノアート(16g、57.1mmol)およびパラホルムアルデヒド(5.14g、171mmol)の溶液へK2CO3(15.78g、114mmol)を加えた。混合物を80℃にて3h撹拌した。TLC(PE/EtOAc=10/1、Rf=0.5)反応を終えたことを示した。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで無色油のエチル2-メチレンブタノアート(10g、54.6mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.12(s,1H),5.50(s,1H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),2.48-2.13(m,2H),1.28(d,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.5Hz,3H)。
中間体39：3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート
ステップ1：3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール

DCM(200mL)中3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(20g、188mmol)の溶液へm-CPBA(98g、565mmol)を15℃にて加えた。次いでTLCが反応を終えたことを示すまで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。固体を濾別した。H2O(200mL)を濾過物へ加えDCM(250mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水性NaHSO3(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=5/95)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(2.5g、16.28mmol、8.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.78(t,J=6.0Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.92(s,3H),2.18(br.s,1H),2.13-1.99(m,2H)。
ステップ2：3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート

DCM(10mL)中3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(0.5g、3.26mmol)の溶液へMsCl(0.381mL、4.88mmol)、DIEA(1.706mL、9.77mmol)を15℃にて加えた。反応混合物を15℃にて20min撹拌し、次いでDCM(50mL)を加えた。混合物を飽和水性NaHCO3(20mL)溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色固体の3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート(0.4g、1.480mmol、45.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.39(t,J=6.0Hz,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.38-2.28(m,2H)
中間体40：3-(メチルスルホニル)プロパナール

DCM(120mL)中シュウ酸ジクロリド(8.38mL、98mmol)の溶液へDMSO(15.27g、195mmol)をN2雰囲気下-78℃にて滴加した。混合物を1h撹拌した後3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オール(10g、65.1mmol)をN2雰囲気下-78℃にて混合物へ0.5hの間に加えた。混合物を1h撹拌しDIEA(68.3mL、391mmol)をN2雰囲気下-78℃にて反応へ加えた。次いで混合物を0.5hにわたり0℃まで加温させ0℃にてもう1h撹拌した。反応溶液をDCM(250mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油の3-(メチルスルホニル)プロパナール(2.5g、14.69mmol、22.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.82(s,1H),3.37-3.33(m,2H),3.09(t,J=7.1Hz,2H),2.95(s,3H)。
中間体41：1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(1L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(70g、327mmol)およびEt3N(45.5mL、327mmol)の混合物へメチルカルバミン酸クロリド(24.77mL、392mmol)を0℃にて滴加した。混合物を25℃にて12h撹拌し、次いでDCM(500mL)および水(800mL)を加えた。水性層をDCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を5％HCl溶液(500mL)、10％NaHCO3溶液(500mL)、および水(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(88g、292mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.55(br.s,1H),4.40(br.s,1H),4.03(m,2H),3.12-2.92(m,2H),2.70(s,3H),2.60(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.03(dd,J=3.79,12.10Hz,1H)；ES-LCMS m/z 216.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩

MeOH(600mL)中tert-ブチル4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(85g、313mmol)の溶液をHCl溶液(4.0M MeOH中、250mL、1.0mol)とともに30℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで黄色固体の1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩(70g、303mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.42(d,J=13.05Hz,2H),3.18-3.09(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.76(s,3H),1.96(d,J=13.55Hz,2H),1.89-1.78(m,1H),1.52-1.34(m,2H)。
中間体42：メチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(1L)中tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(70g、327mmol)およびDIEA(211g、1633mmol)の溶液へカルボノクロリド酸メチル(37g、392mmol)を滴加した。混合物を0℃にて0.5h撹拌し、次いでDCM(500mL)を加えた。混合物を1N HCl(300mL)、飽和NaHCO3溶液(300mL)、および水(300mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(85g、297mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.08(br.s,2H),3.71-3.60(m,3H),3.04(br.s,2H),2.64(br.s,2H),1.69-1.54(m,3H),1.42(s,9H),1.16-1.01(m,2H)；ES-LCMS m/z 295.0[M+Na]+。
ステップ2：メチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩

MeOH(500mL)中tert-ブチル4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(86g、316mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M MeOH中、400mL、1.6mol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで白色固体のメチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩(65g、296mmol、94.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.69-3.58(m,3H),3.44-3.35(m,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),2.95(t,J=12.5Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.47-1.31(m,2H)。
中間体43：N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート

DMSO(350mL)中トリメチルスルホニウムヨウ化物(23.19g、105mmol)の溶液へ室温にてNaH(4.22g、105mmol)を分けて加えた。同じ温度にて2h撹拌後tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(20g、100mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し水(500mL)を加え、次いでMTBE(200mL×3)で抽出した。有機層をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これを120gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=10/1からPE/EA=8/1まで)によって精製することでtert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(13g、54.9mmol、54.7％収率)が灰白色固体として提供された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(d,J=12.8Hz,2H),3.41(ddd,J=3.6,9.6,13.2Hz,2H),2.72-2.63(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.50-1.35(m,11H)；ES-LCMS m/z 157.9[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート

tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート(11g、51.6mmol)をNH3/H2O(120mL)に室温にて溶解した。次いで反応混合物を50℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(11.5g、44.9mmol、87.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.85-3.73(m,2H),3.18(br.s.,2H),2.60-2.48(m,2H),1.58-1.43(m,13H)；ES-LCMS m/z 175.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(200mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(9g、39.1mmol)および4H-イミダゾール(3.99g、58.6mmol)の溶液へTBSCl(7.07g、46.9mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これを80gシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1からPE:EA=0:1まで50分間)によって精製することでtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、15.67mmol、40.1％収率)が灰白色固体として提供された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.59(brs.,2H),3.31(ddd,J=3.4,9.6,13.1Hz,2H),2.58(s,2H),1.74-1.62(m,2H),1.42(dd,J=3.8,9.2Hz,2H),1.36(s,9H),0.78(s,3H),0.00(s,2H)；ES-LCMS m/z 289.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(60mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.1g、9.00mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.49g、27.0mmol)の溶液へ塩化アセチル(0.902mL、10.80mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて1h撹拌した。水(60mL)を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することtert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g、8.15mmol、91.0％収率)が灰白色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.50(s,1H),3.38-3.20(m,6H),1.87(s,3H),1.35-1.31(m,9H),1.10(d,J=6.1Hz,4H),0.78(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 287.1 [M- Boc +H]+。
ステップ5：N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g、9.05mmol)の溶液へ2,2,2-トリフルオロ酢酸(12mL、9.05mmol)を室温にて加えた。次いで反応混合物を15℃にて2h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し飽和水性NaHCO3(60mL)溶液を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでN-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(2.6g、8.17mmol、90.0％収率)が灰白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.54(qd,J=6.6,10.5Hz,1H),3.28(d,J=6.1Hz,2H),3.14(s,2H),3.01-2.92(m,1H),1.92(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.59(d,J=14.2Hz,2H),0.74(s,9H),0.06(s,6H)；ES-LCMS m/z 287.1[M+H]+。
中間体44：N,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(30mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.7g、11.77mmol)およびイソインドリン-1,3-ジオン(1.906g、12.95mmol)の混合物へPPh3(4.01g、15.31mmol)およびDIAD(3.43mL、17.66mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.11mmol、60.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91-7.76(m,4H),4.07(d,J=13.1Hz,2H),3.74(t,J=7.3Hz,2H),2.74(br.s,2H),1.82(d,J=12.5Hz,2H),1.63(q,J=7.0Hz,2H),1.47(m,9H),1.31(t,J=6.0Hz,1H),1.12(dq,J=4.0,12.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 259.2[M-Boc+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、5.58mmol)の溶液へヒドラジン水和物(85％、1.972g、33.5mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌し、次いで濾過された。濾過物を濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、5.21mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.04(d,J=12.8Hz,2H),2.83-2.60(m,4H),1.68(d,J=12.3Hz,2H),1.58-1.51(m,1H),1.49-1.37(m,10H),1.31-1.21(m,1H),1.15-0.99(m,2H)；ES-LCMS m/z 173.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(15mL)中tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、6.13mmol)の溶液へホルムアルデヒド(aq.、30％、5.40mL、36.8mmol)およびギ酸(0.235mL、6.13mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下15℃にて11h撹拌し、次いでNaBH3CN(3.08g、49.1mmol)を加えもう1h撹拌した。溶液を濃縮し飽和NaHCO3溶液(15mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.3g、4.06mmol、66.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.08(d,J=13.6Hz,2H),3.06-2.96(m,2H),2.86-2.69(m,8H),1.73(d,J=12.5Hz,2H),1.67-1.55(m,3H),1.47(s,9H),1.22-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 257.3[M+H]+。
ステップ4：2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド

DCM(15mL)中tert-ブチル4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、3.90mmol)の混合物へm-CPBA(1.010g、5.85mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド(950mg、2.96mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.08(d,J=13.1Hz,2H),3.40(dd,J=4.3,7.8Hz,2H),3.21(s,6H),2.78(br.s,2H),1.88-1.78(m,2H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),1.58-1.46(m,10H),1.18(dq,J=4.0,12.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 273.3[M+H]+。
ステップ5：N,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩

HCl(イソプロピルエーテル中4.0M、3mL、12mmol)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド(950mg、3.49mmol)の混合物を15℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで黄色固体のN,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イル)エタンアミンオキシド、塩酸塩(950mg、3.41mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.80-3.76(m,2H),3.54(br.s,6H),3.44-3.41(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.56-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 173.4[M+H]+。
中間体45：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール
ステップ1：6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール

(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メタノール(20g、55.5mmol)をTFA(90mL、1168mmol)に溶解した。混合物を50℃にて4h撹拌した。残渣へMeOH(200mL)およびDIEA(20mL)を加え25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(15g、52.8mmol、95.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.35(m,3H),7.29-7.28(m,1H),7.19-7.08(m,1H),4.69(s,2H)；ES-LCMS m/z 270.0,272.0[M+H]+。
ステップ2：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール

CHCl3(150mL)中TBSCl(26.5g、176mmol)、6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(10g、35.2mmol)、およびイミダゾール(23.94g、352mmol)の混合物を80℃にて10h撹拌した。混合物へH2O(150mL)を加えた。次いで混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1～2/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することで4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(15g、32.8mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J=2.0Hz,2H),7.43(t,J=1.9Hz,1H),6.63(q,J=1.1Hz,1H),6.44(d,J=1.3Hz,1H),4.64(d,J=1.1Hz,2H),0.99-0.94(m,9H),0.16-0.10(m,6H)；ES-LCMS m/z 384.1,386.1[M+H]+。
ステップ3：3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール

AcOH(50mL)中4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(2.5g、5.46mmol)およびNH4OAc(0.421g、5.46mmol)の混合物へAcOH(20mL)中Br2(0.225mL、4.37mmol)の溶液を滴加した。混合物を20℃にて5min撹拌した。混合物へH2O(200mL)を加え、白色沈殿物が形成された。濾過後、濾過ケークを水(50mL×3)で洗浄した。濾過ケークをin vacuoで乾燥させることで3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(2.5g、4.50mmol、82.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.69(s,2H),1.01-0.98(m,9H),0.18-0.16(m,6H)；ES-LCMS m/z 462.0,464.0,466.0[M+H]+。
ステップ4：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール

1,4-ジオキサン(45mL)および水(4.5mL)中3-ブロモ-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-オール(1.7g、3.06mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(15.37g、122mmol)、およびK2CO3(1.269g、9.18mmol)の混合物へN2雰囲気下PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.750g、0.918mmol)を加えた。次いで反応混合物をN2雰囲気下110℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することで4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール(540mg、1.220mmol、39.9％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64(d,J=1.5Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),6.72(s,1H),4.51(s,2H),1.98(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 398.1,400.1[M+H]+。
中間体46：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
ステップ1：2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン

1,4-ジオキサン(200mL)中5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(3g、14.63mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(4.46g、17.55mmol)の溶液へ酢酸カリウム(2.154g、21.94mmol)およびPdCl2(dppf)(0.535g、0.731mmol)を加えた。次いで反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを40gシリカゲル(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、Rf=0.40(PE/EtOAc=3/1))上で精製することで薄黄色固体の2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(2.1g、7.50mmol、51.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.75(s,2H),2.56(s,3H),1.31(s,12H)；ES-LCMS m/z 171.2[M-pin+H]+。
ステップ2：2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール

THF(20mL)および水(20.00mL)中2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(2.05g、7.32mmol)の溶液へ過ホウ酸ナトリウム四水和物(3.38g、21.95mmol)を10℃にて加えた。次いで混合物を12h撹拌した。飽和NH4Cl(50mL)溶液を加えることで反応をクエンチしDCM(30mL×10)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体の2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール(1.1g、6.96mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16-8.12(m,2H),2.49(s,3H)；ES-LCMS m/z 143.2[M+H]+。
ステップ3：メチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート

DMF(20mL)中2-(メチルチオ)ピリミジン-5-オール(1.1g、6.96mmol)およびメチル2,6-ジクロロイソニコチナート(2.295g、11.14mmol)の溶液へK2CO3(2.89g、20.89mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃まで2h加熱した。固体を濾別し溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:Rf=0.50)によって精製することで薄黄色固体のメチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、3.46mmol、49.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.46(s,2H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),3.95(s,3H),2.57(s,3H)；ES-LCMS m/z 312.1,314.2[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート

DMF(12mL)中メチル2-クロロ-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、3.46mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1.058g、5.54mmol)の溶液へN2雰囲気下K2CO3(0.958g、6.93mmol)およびPdCl2(dppf)(0.127g、0.173mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを40gシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、Rf=0.55(PE/EtOAc=3/1))によって精製することで薄黄色固体のメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(1.2g、2.56mmol、73.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59-8.49(m,2H),8.00(d,J=1.1Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,2H),7.54(d,J=0.9Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),4.01(s,3H),2.63-2.59(m,3H)；ES-LCMS m/z 422.1,424.1[M+H]+。
ステップ5：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール

THF(100mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)イソニコチナート(6g、12.79mmol)の溶液へ-40℃にてLAH(0.388g、10.23mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を-40℃にて30min撹拌した。水性NaOH溶液(1mL、10％)およびH2O(1mL)を加えることで反応をクエンチした。固体を濾別し溶媒を除去した。粗残渣へ石油エーテル(500mL)およびEtOAc(100mL)を加え混合物を40℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濾過ケークを石油エーテル(100mL×2)で洗浄することで(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(4.5g、8.27mmol、64.7％収率)が茶色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.49-8.46(m,2H),7.63(s,2H),7.40(s,1H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.78(d,J=5.3Hz,2H),2.55(s,3H)；ES-LCMS m/z 394.0,396.1[M+H]+。
ステップ6：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(150mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(7g、12.87mmol)およびDIEA(4.05mL、23.21mmol)の溶液へMsCl(1.304mL、16.73mmol)を0℃にて加えた。次いで反応混合物を0℃にて0.5h撹拌した。水(100mL)を加えDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(7.5g、11.11mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55-8.51(m,2H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.02(s,1H),5.31-5.27(m,2H),3.13(s,3H),2.61(s,3H)；ES-LCMS m/z 472.0,474.0[M+H]+。
ステップ7：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(150mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(7.5g、11.11mmol)およびDIEA(9.71mL、55.6mmol)の混合物へメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(5.4g、25.09mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(7.2g、9.45mmol、85.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,2H),7.74(s,2H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),3.99(s,2H),3.67(s,3H),3.29(s,2H),3.14-3.05(m,2H),2.62(s,3H),2.33(d,J=6.2Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.87(s,3H)；ES-LCMS m/z 533.2,535.2[M+H]+。
ステップ8：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(100mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(7.2g、9.45mmol)の溶液へオキソン(4.65g、7.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。固体を濾別し水性Na2SO3(80mL)を加えDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで残渣が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.5g、6.55mmol、69.3％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,2H),7.65(d,J=1.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.35(t,J=1.9Hz,1H),7.07(s,1H),3.67(s,3H),3.57(s,2H),2.99(s,3H),2.89-2.85(m,2H),2.27(d,J=7.1Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),1.84(dt,J=3.7,7.5Hz,1H),1.74(d,J=12.1Hz,2H),1.42-1.35(m,2H)；ES-LCMS m/z 549.2,551.2[M+H]+。
中間体47：14-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
ステップ1：エチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート

i-PrOH(1200mL)中エタン-1,2-ジアミン(30g、499mmol)およびジエチルマレアート(86g、499mmol)の混合物を60℃にて16h撹拌した。この混合物を濃縮することでエチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(100g、483mmol、97.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.22-4.08(m,2H),3.74-3.57(m,1H),3.44-3.21(m,2H),3.12-2.79(m,2H),2.78-2.55(m,2H),1.25(tt,J=4.3,7.2Hz,3H)。
ステップ2：エチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート

EtOH(500mL)中エチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(84g、406mmol)の懸濁液へ(ブロモメチル)ベンゼン(76g、447mmol)を加えた。反応混合物を60℃にて12h撹拌した。この反応混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これを水(200mL)およびEtOAc(200mL)の混合物に溶解し2M HClでpH=1へ調整した。混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出し水性層を2N NaOH溶液でpH=11へ調整し、EtOAc(200mL×2)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで残渣が生産された。残渣へPE(200mL)を加えた。濾過後、濾過ケークを収集することでエチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(65g、115mmol、28.4％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.85(s,1H),7.33-7.16(m,5H),4.10-3.94(m,2H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.36(s,1H),3.23(t,J=5.3Hz,1H),3.15-2.98(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.32(ddd,J=4.0,8.4,12.3Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 277.3[M+H]+。
ステップ3：2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール

THF(400mL)中エチル2-(1-ベンジル-3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(20g、35.5mmol)の懸濁液へLAH(8.08g、213mmol)を0℃にて分けて加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて16h撹拌した。この反応混合物をH2O(8.08mL)で、これに続き10％NaOH溶液(8.08mL)で0℃にてクエンチした。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール(10g、34.0mmol、96.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.48-7.12(m,5H),4.07(d,J=13.2Hz,1H),3.73-3.57(m,2H),3.22(d,J=13.2Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.72-2.59(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.01(dtd,J=3.2,7.2,14.3Hz,1H),1.72(qd,J=7.1,13.8Hz,1H)。
ステップ4：4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン

THF(600mL)中PPh3(17.86g、68.1mmol)の懸濁液へ0℃にてDEAD(10.78mL、68.1mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて0.5h撹拌した。THF(200mL)中2-(1-ベンジルピペラジン-2-イル)エタノール(10g、34.0mmol)の溶液を反応混合物へ加え混合物を20℃にて11.5h撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(100mL)に溶解し2N HCl溶液でpH=1へ調整した。水性層を分離しEtOAc(100mL×2)で洗浄し、次いで2N NaOH溶液でpH=11へ調整した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することで4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(6g、26.7mmol、78.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.60-7.02(m,5H),3.49-3.39(m,2H),3.25-3.19(m,1H),3.01-2.80(m,4H),2.63(dd,J=4.4,13.5Hz,1H),2.52(dd,J=4.5,12.2Hz,2H),2.45-2.35(m,1H),2.14(dddd,J=2.3,5.6,8.2,13.7Hz,1H),1.56(tdd,J=5.3,10.7,13.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 203.2[M+H]+。
ステップ5：1.4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン

MeOH(150mL)中4-ベンジル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(12g、53.4mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、11.36g、10.68mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(50psi)50℃にて36h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(4.7g、35.6mmol、66.7％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.60(d,J=2.9Hz,1H),3.19-3.02(m,5H),2.79(dt,J=4.3,12.1Hz,2H),2.69(d,J=11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H)。
中間体48：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート
ステップ1：メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート

THF(40mL)中メチル2,6-ジクロロイソニコチナート(1000mg、4.85mmol)、tert-ブチルカルバマート(910mg、7.77mmol)、Xantphos(281mg、0.485mmol)、K3PO4(3085mg、14.56mmol)の混合物へPd2(dba)3(444mg、0.485mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート(1.1g、3.45mmol、71.1％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(d,J=1.1Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),3.93(s,3H),1.52(s,9H)；ES-LCMS m/z 231.1,233.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート

DMF(30mL)中メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロイソニコチナート(1100mg、3.45mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(1977mg、10.36mmol)の溶液へN2雰囲気下K2CO3(1432mg、10.36mmol)およびPdCl2(dppf)(253mg、0.345mmol)を加えた。次いで反応混合物を85℃にて3h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(1.1g、2.215mmol、64.2％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J=0.9Hz,1H),7.93(d,J=1.1Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,2H),7.40(t,J=1.9Hz,1H),3.98(s,3H),0.00(s,9H)；ES-LCMS m/z 341.0,343.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：メチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート

メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(1.0800g、2.175mmol)をTFA(5mL、64.9mmol)およびDCM(15mL)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(100mL)と飽和水性Na2CO3溶液(80mL)との間で分配した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(80mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1～2/1、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって精製することでメチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(750mg、2.019mmol、93.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),7.44(t,J=1.9Hz,1H),7.08(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H)；ES-LCMS m/z 297.0,299.0[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート

THF(30mL)中メチル2-アミノ-6-(3,5-ジクロロフェニル)イソニコチナート(650mg、1.750mmol)、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(538mg、2.63mmol)、Xantphos(101mg、0.175mmol)、K3PO4(1112mg、5.25mmol)の混合物へPd2(dba)3(160mg、0.175mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=20/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.65)によって精製することでメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(750mg、1.424mmol、81.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.95(d,J=1.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38(br.s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,1H),3.97(s,3H),2.66-2.53(m,3H)；ES-LCMS m/z 421.0,423.0[M+H]+。
中間体49：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート
ステップ1：エチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(450mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(39.6g、81mmol)およびエチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(28.1g、122mmol)の溶液へK2CO3(33.7g、244mmol)を加えた。混合物を60℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.65)によって精製することでエチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(42g、77mmol、95.0％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(s,3H),7.48(br d,J=7.5Hz,2H),7.43-7.28(m,4H),6.92(br.s,1H),5.46(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.65(s,1H),3.51-3.24(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.62(br.s,2H),2.30(br.s,2H),1.97-1.72(m,5H),1.24(d,J=7.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 513.2,515.2[M+H]+。
ステップ2：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DCM(150mL)中エチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(42g、77mmol)の溶液へTFA(150mL、1947mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去し飽和水性NaHCO3溶液(500mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過しin vacuoで濃縮することでエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(34g、68.3mmol、88.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,2H),7.42(s,1H),6.90(s,1H),6.54(s,1H),4.14-4.08(m,2H),4.02(s,2H),3.68-3.55(m,2H),2.69(s,2H),2.30(d,J=6.6Hz,2H),1.95(d,J=14.1Hz,3H),1.80-1.69(m,2H),1.25-1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 423.2,425.1[M+H]+。
中間体50：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩
ステップ1：N-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン

DMF(500mL)中4-ブロモブタ-1-エン(151g、1120mmol)およびフェニルメタンアミン(60g、560mmol)の溶液へK2CO3(232g、1680mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=100/1～10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.65)によって精製することでN-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(75g、327mmol、58.5％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.13(m,5H),5.71(tdd,J=6.7,10.3,17.1Hz,2H),5.08-4.80(m,4H),3.53(s,2H),2.50-2.43(m,4H),2.21-2.12(m,4H)；ES-LCMS m/z 216.2[M+H]+。
ステップ2：ベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート

トルエン(500mL)中N-ベンジル-N-(ブタ-3-エン-1-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(75g、327mmol)の溶液へCbzCl(56.1mL、393mmol)を加えた。混合物を110℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.5)によって精製することでベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(73g、197mmol、60.2％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.30(m,5H),5.87-5.57(m,2H),5.13(s,2H),5.12-4.92(m,4H),3.31(s,4H),2.39-2.21(m,4H)；ES-LCMS m/z 260.2[M+H]+。
ステップ3：ベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート

DCM(3600mL)中ベンジルジ(ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(36g、97mmol)の懸濁液へグラブス(Grubbs) I(4.07g、4.86mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下40℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.6)によって精製することでベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(22.2g、87mmol、90.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.24(m,5H),5.77-5.67(m,2H),5.12(s,2H),3.55-3.45(m,4H),2.28(d,J=4.2Hz,4H)；ES-LCMS m/z 232.2[M+H]+。
ステップ4：(1R、7S、8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート

N2雰囲気下110℃にて撹拌されたベンジル2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(23g、90mmol)およびCuSO4(1.444g、9.05mmol)の懸濁液へジアゾ酢酸エチル(94mL、905mmol)を2hの間に加えた。反応混合物を110℃にて5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。この反応混合物を濃縮することで粗製物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=90/5まで、TLC:PE/EtOAc=10/1、Rf=0.6)によって精製し、合わせて濃縮することで薄黄色油が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸条件)によって精製し凍結乾燥することで(1R,7S,8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート(8.9g、26.6mmol、29.4％収率)が黄色油として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.27(m,5H),5.09(d,J=1.5Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),3.52-3.37(m,4H),2.24(d,J=9.5Hz,2H),1.70-1.59(m,5H),1.25-1.21(m,3H)；ES-LCMS m/z 318.2[M+H]+。
ステップ5：(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸

MeOH(100mL)およびH2O(20mL)中(1R,7S,8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート(8g、23.95mmol)の溶液へLiOH・H2O(5.02g、120mmol)を加えた。混合物を50℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣へH2O(50mL)を加え、1N HClでpH=6.5～7まで酸性化した。沈殿物を濾過しin vacuoで乾燥することで(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸(5.6g、18.58mmol、78.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.27(m,5H),5.11(s,2H),3.42(br.s,4H),2.29(br.s,2H),1.75(br.s,2H),1.71-1.58(m,3H)；ES-LCMS m/z：290.1[M+H]+。
ステップ6：(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート

DCM(20mL)およびDMF(0.2mL)中(1R,7S,8r)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸(1.5g、4.98mmol)の溶液へシュウ酸ジクロリド(0.509mL、5.97mmol)を0℃にて加えた。同じ温度にて1h撹拌後、反応混合物を濃縮しアセトン(20mL)に溶解した。水(2mL)中アジ化ナトリウム(0.971g、14.93mmol)を加えた。次いで反応物を25℃にてもう2.5h撹拌した。飽和水性NaHCO3(50mL)溶液を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.55g、4.44mmol、89.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.24(m,5H),5.11(d,J=1.98Hz,2H),3.65-3.38(m,4H),2.49-2.08(m,3H),1.81-1.43(m,4H)；ES-LCMS m/z：315.2[M+H]+。
ステップ7：(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート

t-BuOH(15mL)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-(アジドカルボニル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.55g、4.44mmol)の溶液を100℃にて2h撹拌した。飽和水性NaHCO3(60mL)溶液を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.75g、3.88mmol、88.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32-7.20(m,5H),5.03(s,2H),4.65(brs,1H),3.71-3.42(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.38-2.14(m,3H),1.57(br.s,2H),1.37(s,9H),1.07(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 305.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ8：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩

(1R,7S,8r)-ベンジル8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(1.75g、3.88mmol)をHCl溶液(4M MeOH中、20mL、80mmol)に溶解した。次いで反応混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩(1.35g、3.64mmol、94.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47-7.12(m,5H),5.07(brs,2H),3.64-3.41(m,3H),2.65-2.14(m,4H),1.67-1.35(m,4H)；ES-LCMS m/z 261.0[M+H]+。
中間体51：メチル4-ブロモ-2-メチルブタノアート

DCM(500mL)中3-メチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(30g、300mmol)の溶液へBBr3(34.0mL、360mmol)を0℃にて分けて加えた。反応混合物を30℃にて8h撹拌した。MeOH(100mL)を混合物へ加え8h撹拌した。混合物をDCM(500mL)および飽和水性NaHCO3(600mL)溶液へ加えた。混合物をDCM(150mL×2)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が黄色油のメチル4-ブロモ-2-メチルブタノアート(50g、244mmol、81.0％収率)として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.70(s,3H),3.50-3.36(m,2H),2.72(t,J=7.03Hz,1H),2.35-2.17(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.20(d,J=7.28Hz,3H)；ES-LCMS m/z 195.0,197.0[M+H]+。
中間体52：ジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド
ステップ1：ベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

i-PrOH(20mL)中ベンジル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(2g、8.09mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(0.757g、9.71mmol)の溶液へEt3N(2.455g、24.26mmol)を加えた。次いで反応混合物を90℃にて10h撹拌した。水(30mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することでベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、3.69mmol、45.6％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33-7.16(m,5H),5.04(br.s,2H),4.37(br.s,1H),4.15(br.s,2H),3.49(br.s,1H),2.72(br.s,2H),2.11-1.73(m,4H),1.44(dd,J=4.5,12.7Hz,6H)；ES-LCMS m/z 326.2[M+H]+。
ステップ2：ベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(30mL)中ベンジル4-((ジメチルホスホリル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1200mg、2.95mmol)の溶液へDAST(1.170mL、8.85mmol)を20℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下20℃にて3h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることでベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(210mg、0.608mmol、20.6％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.29(d,J=2.2Hz,5H),5.46-5.27(m,1H),5.07(d,J=8.6Hz,2H),3.57-3.46(m,4H),2.81(br.s,2H),2.22(br.s,2H),1.53-1.49(m,6H)；ES-LCMS m/z 308.2[M+H]+。
ステップ3：ジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド

MeOH(20mL)中ベンジル4-((ジメチルホスホリル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.579mmol)およびPd/C(10wt％、339mg、0.319mmol)の混合物をH2下(15psi)20℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することでジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド(140mg、0.479mmol、83.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.03(s,2H),2.30(s,2H),2.08-1.99(m,4H),1.75(d,J=11.5Hz,3H),1.50-1.48(m,6H)。
中間体53：1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール

0℃まで冷却されたTHF(30mL)中エチル3-ブロモプロパノアート(500mg、2.76mmol)の溶液へテトライソプロポキシチタン(79mg、0.276mmol)を、これに続きEtMgBr(1M THF中、8.29mL、8.29mmol)を加えた。混合物を0℃にて2h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(2mL)で0℃にてクエンチした。混合物をEtOAc(15mL)と水(15mL)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製することで1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール(400mg、2.181mmol、79.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.66-3.55(m,2H),2.14-2.10(m,2H),0.85-0.78(m,2H),0.59-0.52(m,2H)。
中間体54：メチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート
ステップ1：5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン

エーテル(50mL)中3-メチレンジヒドロフラン-2(3H)-オン(5g、51.0mmol)、BF3・OEt2(0.646mL、5.10mmol)、およびPd(OAc)2(0.080g、0.357mmol)の溶液へN2雰囲気下トリメチルシリルジアゾメタン(15.72g、138mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物をN2雰囲気下26℃にて5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から4/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.7)によって精製することで5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(150mg、1.204mmol、2.4％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.35(t,J=7.5Hz,2H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),1.22-1.15(m,2H),0.93-0.85(m,2H)；ES-LCMS m/z 113.1[M+H]+。
ステップ2：メチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート

DCM(10mL)中5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(150mg、1.204mmol)の混合物へN2雰囲気下BBr3(0.171mL、1.806mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下25℃にて8h撹拌した。MeOH(10.0mL)を混合物へ加え25℃にて8h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(30mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル1-(2-ブロモエチル)シクロプロパンカルボキシラート(200mg、0.676mmol、56.2％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.69-3.65(m,3H),3.60-3.58(m,2H),2.41-2.38(m,2H),1.95(d,J=2.4Hz,2H),1.81(t,J=2.1Hz,2H)。
中間体55：メチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(300mL)中メチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(15g、69.7mmol)およびDIEA(27.0g、209mmol)の溶液へBoc2O(19.42mL、84mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。混合物を水性酢酸(200mL×2)および飽和水性NaHCO3(200mL)溶液で洗浄しNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することでtert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17g、59.5mmol、85.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.07(s,2H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),2.69(t,J=11.5Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.30(m,9H),1.18-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 202.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(300mL)中tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17g、59.5mmol)の溶液へLAH(2.482g、65.4mmol)を分けて加えた。次いで反応混合物を0℃にて30min撹拌した。水(2.5mL)および水性NaOH(2.5mL、10％)を加えることで反応をクエンチした。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、49.7mmol、84.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.07(s,2H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),2.69(t,J=11.5Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.30(m,9H),1.18-1.03(m,2H)；ES-LCMS m/z：174.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

40mLのDCM中シュウ酸ジクロリド(2.65mL、31.1mmol)の溶液を-78℃まで冷却した。DCM(30mL)中DMSO(4.41mL、62.1mmol)の溶液を30分間にわたり滴加した。添加終了時にて反応溶液を20minにわたり-70℃まで加温させ、次いでDCM(30mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、20.71mmol)の溶液を30minにわたり滴加した。滴下漏斗を5mLずつの(portions of)塩化メチレンで洗浄し、次いで20mLのDCM中DIEA(21.71mL、124mmol)の溶液を20minにわたり入れ、次いで反応フラスコを浴から除去し60minにわたり0℃まで加温させた。混合物をTLC(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.55)によってモニターした。反応溶液を30mLの氷冷1M HCl溶液を入れた250mL分液漏斗へ移した。2つの相を分離して水性相を塩化メチレン(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をpH=7水性リン酸緩衝液(100mL×4)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.8g、19.01mmol、92.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.78(d,J=1.3Hz,1H),4.08(s,2H),2.73(t,J=11.7Hz,2H),2.38(d,J=7.1Hz,2H),2.11-1.96(m,1H),1.68(d,J 2.8Hz,2H),1.61-134(m,9H),1.30-1.08(m,2H)；ES-LCMS m/z：172.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

水(20mL)中tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、7.92mmol)の溶液へメタ重亜硫酸ナトリウム(1.505g、7.92mmol)を加えた。15℃にて2h撹拌後NaCN(0.776g、15.84mmol)を加えた。次いで混合物を15℃にて10h撹拌した。水(50mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和水性NaHCO3(50mL)溶液およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、7.08mmol、89.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63-4.52(m,1H),4.09(s,2H),3.81-3.66(m,2H),2.71(s,2H),1.76-1.63(m,3H),1.55-1.35(m,9H),1.25-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z：199.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：メチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩

tert-ブチル4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9g、6.72mmol)をHCl溶液(4M MeOH中、30mL、120mmol)に溶解した。次いで混合物を15℃にて12h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することでメチル2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート、塩酸塩(1.5g、5.70mmol、85.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.58(dd,J=3.5,9.7Hz,1H),4.31-4.04(m,3H),3.43-3.36(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.07(d,J=14.1Hz,1H),1.94(d,J=11.9Hz,2H),1.77-1.66(m,2H),1.54-1.42(m,2H)。
中間体56：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
ステップ1：(1R,7S,8r)-ベンジル8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート

DCM(10mL)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩(500mg、1.348mmol)の溶液へDIEA(209mg、1.617mmol)およびAc2O(165mg、1.617mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、Rf=0.50(DCM/MeOH=10/1))によって精製することで淡黄色油の(1R,7S,8r)-ベンジル8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(415mg、1.167mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.28(m,5H),5.55(brs,1H),5.10(s,2H),3.77-3.47(m,2H),3.34-3.15(m,2H),2.63-2.21(m,3H),1.64(s,3H),1.62-1.44(m,2H),1.26-1.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 303.0[M+H]+。
ステップ2：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩

TFA(5mL、64.9mmol)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(360mg、1.064mmol)を50℃にて1.5h撹拌した。混合物を濃縮することでN-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸(400mg、1.134mmol、97.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39-3.34(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.52-2.42(m,3H),1.87(s,3H),1.49(dd,J=9.26,17.20Hz,2H),1.25(s,2H)；ES-LCMS m/z 169.2[M+H]+。
中間体57：N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(30mL)中シクロプロパンカルボン酸(1g、11.62mmol)、DIEA(6.09mL、34.8mmol)およびEDC(4.45g、23.23mmol)の溶液へtert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.74g、12.78mmol)およびHOBt(3.56g、23.23mmol)を加えた。次いで混合物を26℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで10％クエン酸(40mL)を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.4g、4.46mmol、38.4％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.88(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.15(s,2H),2.66(s,2H),1.71-1.59(m,3H),1.43(s,9H),1.36-1.29(m,1H),1.17-1.05(m,2H),1.00-0.90(m,2H),0.77-0.66(m,2H)；ES-LCMS m/z 227.2[M+H-t-Bu]+。
ステップ2：N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩

DCM(5mL)中tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg、2.231mmol)の溶液へTFA(1mL、12.98mmol)を加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでN-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸(0.7g、2.126mmol、95.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39(d,J=12.5Hz,2H),3.14(d,J=6.5Hz,2H),2.96(dt,J=2.5,12.8Hz,2H),1.93(d,J=14.1Hz,2H),1.87-1.74(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.34(m,2H),0.86-0.79(m,2H),0.78-0.71(m,2H)；ES-LCMS m/z 183.2[M+H]+。
中間体58：tert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
ステップ1：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(760mg、1.708mmol)の溶液へDAST(0.237mL、1.793mmol)を加えた。混合物を20℃にて15min撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(20％EtOAc：80％石油エーテル、TLC:PE/EtOAc=5/1)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(700mg、1.652mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(d,J=13.9Hz,2H),7.43-7.28(m,5H),5.10-5.05(m,2H),4.42-4.24(m,1H),4.24-4.16(m,2H),3.76-3.41(m,6H),1.48-1.29(m,9H)；ES-LCMS m/z 403.3[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(650mg、1.534mmol)の溶液へPd/C(10wt％、163mg、0.153mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気下(16psi)20℃にて1h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することでtert-ブチル6-フルオロ-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(500mg、1.281mmol、83.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.98(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.53-3.44(m,4H),1.38(d,J=19.0Hz,9H)；ES-LCMS m/z 313.3[M+H]+。
中間体59：2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
ステップ1：3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール

DCM(20mL)中3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、12.77mmol)の溶液へDAST(3.38mL、25.5mmol)を滴加した。混合物を10℃にて2h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール(1.5g、6.72mmol、52.6％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.97(s,1H),6.90(s,1H),6.85(s,1H),6.80-6.50(m,1H)
ステップ2：3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート

DCM(20mL)中3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェノール(700mg、3.14mmol)の溶液へDIEA(1.643mL、9.41mmol)およびTf2O(1.060mL、6.27mmol)を加えた。混合物を10℃にて3h撹拌した。水(50mL)を加え混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油の3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(1g、1.610mmol、51.3％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.04-6.69(m,1H)
ステップ3：2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

N2雰囲気下で撹拌された1,4-ジオキサン(10mL)中3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート(1g、1.610mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.613g、2.414mmol)、およびKOAc(0.474g、4.83mmol)の懸濁液へPdCl2(dppf)(0.118g、0.161mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下80℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。残渣へDCM(30mL)および水(30mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで粗2-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8g、1.386mmol、86.0％収率)が暗色(dark)油として供給されたが、これを次のステップに直接使用した：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.86-7.68(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.08-6.62(m,1H),1.24-1.21(m,12H)
中間体60：エチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(200mL)中tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(10g、49.7mmol)の溶液へN2雰囲気下60％NaH(3.97g、99mmol)を15℃にて加えた。混合物を15℃にて1h撹拌した。次いでエチル2-ブロモアセタート(16.60g、99mmol)を加え混合物を50℃にて9h撹拌した。水(2mL)を加え混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(150mL)と飽和水性NaHCO3溶液(150mL)との間で配分しDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることでtert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol、14.7％収率)が無色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.23 4.09(m,4H),3.76-3.58(m,3H),3.14(t,J=10.4Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 232.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：エチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol)の溶液へHCl溶液(4M EtOAc中、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を10℃にて20min撹拌した。混合物を濃縮することで黄色固体のエチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(2g、7.15mmol、98.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.21-4.12(m,4H),3.90-3.72(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.18-3.03(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.31-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 188.1[M+H]+。
中間体61：(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート
ステップ1：(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸

水(120mL)中(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタン酸(13.5g、113mmol)、NaOH(4.85g、121mmol)の溶液へベンズアルデヒド(12.26mL、121mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて30min撹拌した。混合物を0℃まで冷却しNaBH4(2.92g、77mmol)を30minの間に加えた。混合物を25℃にて11h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で洗浄した。水性相を12N HCl溶液でpH=6まで酸性化し固体を収集し乾燥させることで (S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol、29.1％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.20(m,5H),4.01-3.91(m,1H),3.82-3.72(m,2H),2.90-2.71(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,1H)；ES-LCMS m/z 210.2[M+H]+。
ステップ2：(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸

水(150mL)中(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol)、NaOH(14g、350mmol)の溶液へ2-クロロ塩化アセチル(11.2mL、141mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物をDCM(15mL×2)で抽出し水性相を12M HCl溶液でpH=3まで酸性化した。固体を濾過し乾燥させることで軽油が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで (S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(7g、27.1mmol、82.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.21(m,5H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),4.52-4.36(m,2H),4.29(dd,J=4.6,9.5Hz,1H),3.64-3.44(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.05-1.92(m,1H)；ES-LCMS m/z 250.3[M+H]+。
ステップ3：(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール

THF(80mL)中(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(5g、19.35mmol)の溶液へLAH(2.204g、58.1mmol)を0℃にて分けて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物をH2O(2.2mL)、これに続き10％NaOH溶液(2.2mL)によってクエンチした。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(3.8g、14.60mmol、75.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.39-7.19(m,5H),3.93-3.84(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.71-3.58(m,3H),3.51-3.37(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.68-2.60(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.79-1.66(m,1H)；ES-LCMS m/z 222.2[M+H]+。
ステップ4：(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール

MeOH(50mL)中(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(3.8g、14.60mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、1.553g、1.460mmol)を加えた。次いで混合物をH2雰囲気下(50psi)25℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(1.9g、12.31mmol、84.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.18-4.02(m,1H),3.88-3.66(m,2H),3.59-3.34(m,2H),2.89-2.66(m,4H),2.04(m,1H),1.94-1.90(m,1H)。
ステップ5：(S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート

DCM(80mL)中(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(1.9g、12.31mmol)およびDIEA(4.30mL、24.62mmol)の溶液へCbzCl(1.933mL、13.54mmol)を滴加した。次いで混合物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水(30mL)を加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1～1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.2)によって精製することで (S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.7g、5.84mmol、47.5％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.25(m,5H),5.20-5.08(m,2H),4.00(m,1H),3.80-3.33(m,8H),1.98-1.83(m,1H),1.65-1.50(m,1H)；ES-LCMS m/z 288.2[M+Na]+。
ステップ6：(S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート

DCM(30mL)中(S)-ベンジル7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(850mg、2.92mmol)、Et3N(0.865mL、4.38mmol)の溶液へMsCl(0.250mL、3.21mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物を10min撹拌した。混合物へ水(20mL)を加えた。混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで (S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.1g、2.81mmol、96.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.27(m,5H),5.19-5.11(m,2H),4.21-4.11(m,2H),4.07-3.97(m,1H),3.75(d,J=13.2Hz,2H),3.66-3.43(m,4H),3.06(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.75-1.58(m,1H)；ES-LCMS m/z 344.2[M+H]+。
ステップ7：(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート

DMSO(20mL)中(S)-ベンジル7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.1g、2.81mmol)の溶液へKCN(0.549g、8.44mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にて10h撹拌した。混合物へ飽和水性NaHCO3溶液(30mL)を加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1～1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.45)によって精製することで(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(700mg、2.493mmol、89.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.46-7.16(m,5H),5.18-5.10(m,2H),4.07-3.96(m,1H),3.82-3.42(m,6H),2.73-2.53(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.80-1.65(m,1H);ES-LCMS m/z 275.2[M+H]+。
ステップ8：(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート

HCl溶液(4M MeOH中、15mL、60.0mmol)中(S)-ベンジル7-(シアノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(700mg、2.493mmol)の溶液を20℃にて72h撹拌した。混合物を濃縮することで(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(580mg、1.887mmol、76.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.38-7.23(m,5H),5.16-5.07(m,2H),4.05-3.79(m,3H),3.66-3.63(m,3H),3.61-3.41(m,4H),2.56-2.40(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.69-1.56(m,1H)；ES-LCMS m/z 330.1[M+Na]+
ステップ9：(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸塩

TFA(10mL、130mmol)中(S)-ベンジル7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(350mg、0.994mmol)の溶液を50℃にて2h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで(S)-メチル2-(1,4-オキサゼパン-7-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸(300mg、0.909mmol、91.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.18-4.08(m,1H),4.00(d,J=4.8,13.8Hz,1H),3.79(ddd,J=3.9,7.9,14.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.46-3.31(m,4H),2.59-2.49(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.86(m,1H)。
中間体62：ベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート
ステップ1：(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート

DCM(120mL)中tert-ブチル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(10g、59.1mmol)および酢酸ロジウム(II)二量体(1.828g、4.14mmol)の混合物へジアゾ酢酸エチル(7.36mL、70.9mmol)を25℃にて滴加した。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することで(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(1.3g、4.58mmol、7.8％収率)が無色液体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.10(q,J=6.9Hz,2H),3.80-3.70(m,2H),3.43(t,J=9.9Hz,2H),1.90-1.84(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.43(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：200.1[M+H-t-Bu]+。
ステップ2：(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸

THF(6.00mL)およびH2O(6.00mL)中(1R,5S,6s)-3-tert-ブチル6-エチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(500.00mg、1.763mmol)の溶液へLiOH・H2O(740mg、17.63mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮しH2O(30mL)によって溶解した。混合物をpHを1N HClで4へ調整した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(350mg、1.386mmol、79.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.75(d,J=11.5Hz,2H),3.50(d,J=11.0Hz,2H),2.00-1.95(m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z：172.1[M+H-t-Bu]+。
ステップ3：(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート

トルエン(10mL)中(1R,5S,6s)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(350mg、1.386mmol)、DPPA(0.329mL、1.525mmol)、およびEt3N(0.386mL、2.77mmol)の混合物へBnOH(300mg、2.77mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下115℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで粗材料が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することで(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(380mg、1.029mmol、74.2％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.32(m,5H),5.12(s,2H),3.62-3.48(m,3H),3.39(d,J=10.6Hz,1H),2.90(s,1H),1.80(s,2H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z：277.1[M+H-t-Bu]+。
ステップ4：ベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート、塩酸塩

HCl溶液(4M EtOAc中)(10mL、40.0mmol)中(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(380mg、1.029mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでベンジル(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバマート、塩酸塩(300mg、1.005mmol、98.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.43-7.28(m,5H),5.13(s,2H),3.65-3.56(m,2H),3.33(s,1H),3.30(s,1H),2.78(t,J=6.8Hz,1H),2.17-2.12(m,2H)；ES-LCMS m/z：233.2[M+H]+。
中間体63：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン
ステップ1：メチル2-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート

MeOH(150mL)中2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸(25g、114mmol)の溶液へSOCl2(25mL、343mmol)を加え混合物を25℃にて18h撹拌した。反応混合物を濃縮しDCM(40mL)を加えた。混合物を4N NaOHでpH=7～8まで中和した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から8/1まで、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート(25g、89mmol、78.0％収率)が無色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J=1.5Hz,1H),7.88(d,J=4.9Hz,1H),3.94-3.93(m,3H)；ES-LCMS m/z 233.9,235.9[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロイソニコチナート

1,4-ジオキサン(6mL)中メチル2-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート(7g、24.86mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(7.11g、37.3mmol)、K2CO3(7.56g、54.7mmol)、およびPdCl2(dppf)(1.5g、2.050mmol)の溶液をN2雰囲気下80℃にて4h撹拌した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロイソニコチナート(8g、21.33mmol、86.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.27-9.17(m,1H),8.77-8.67(m,1H),8.47-8.37(m,2H),8.02-7.90(m,1H),4.60-4.56(m,3H)；ES-LCMS m/z 300.0,302.0[M+H]+。
ステップ3：2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド

MeOH(30.0mL)およびDCM(90mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロイソニコチナート(9g、23.99mmol)の溶液へm-CPBA(14.79g、60.0mmol)を加え混合物を25℃にて66h撹拌した。混合物を2N NaOHでpH=8まで中和した。混合物をDCM(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から15/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって精製することで2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド(5g、13.35mmol、55.6％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.26(t,J=5.6Hz,1H),7.96(m,J=5.8,8.5Hz,1H),7.62(m,J=1.9,5.8Hz,2H),7.45(m,J=1.9,3.9Hz,1H),3.97(d,J=6.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 316.1,318.0[M+H]+。
ステップ4：メチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート

POCl3(31.4mL、337mmol)中2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド(3g、8.01mmol)の溶液を80℃にて16h撹拌した。反応混合物を濃縮することで残渣が生産された。DCM(10mL)を加え混合物を10％NaOH(50mL)中へゆっくり加えた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=19/1から16/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート(1.5g、3.59mmol、67.2％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=4.0Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.38-7.34(m,1H),3.96(s,3H)；ES-LCMS m/z 334.0,336.0[M+H]+。
ステップ5：(2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール

MeOH(40mL)中メチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート(3g、7.62mmol)の溶液へNaBH4(0.577g、15.24mmol)を加え混合物を25℃にて40min撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)の添加によってクエンチした。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から10/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで(2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(3g、7.19mmol、94.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36(d,J=3.5Hz,1H),8.35-8.28(m,2H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),5.26(s,2H)；ES-LCMS m/z 306.0,308.0[M+H]+。
ステップ6：4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン

DCM(60mL)中(2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(3.3g、7.91mmol)の溶液へ1H-イミダゾール(2.155g、31.6mmol)およびTBSCl(4.77g、31.6mmol)を加え混合物を40℃にて1h撹拌した。H2O(60mL)を加えた。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン(3.5g、7.07mmol、89.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86-7.84(m,2H),7.83(d,J=4.4Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),4.87(s,2H),1.00(s,9H),0.18(s,6H)；ES-LCMS m/z 419.8,421.8[M+H]+。
中間体64：4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン
ステップ1：tert-ブチル4-(2,2-ジブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(9g、42.2mmol)およびPPh3(22.14g、84mmol)の混合物へCBr4(28.0g、84mmol)を0℃にて分けて加えた。反応混合物をN2雰囲気下0℃にて3h撹拌した。次いで反応混合物をN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。反応混合物を濾過し濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、Rf=0.7(PE/EtOAc=5/1))によって精製することでtert-ブチル4-(2,2-ジブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.91g、16.82mmol、39.9％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.16(d,J=8.8Hz,1H),4.00(s,2H),2.70(t,J=12.0Hz,2H),2.43-2.31(m,1H),1.64(d,J=10.8Hz,2H),1.39(s,9H),1.31-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 312.0,314.0,316.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：(E)-tert-ブチル4-(2-ブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(40mL)およびTHF(20.00mL)中tert-ブチル4-(2,2-ジブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.91g、14.39mmol)の混合物へNH4Cl(6.16g、115mmol)を0℃にて加え反応混合物をN2雰囲気下0℃にて30min撹拌した。次いで亜鉛(3.76g、57.6mmol)を加え、全反応混合物をN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮することで(E)-tert-ブチル4-(2-ブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.3g、14.08mmol、98.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.21-5.85(m,2H),4.06(s,2H),2.82-2.64(m,2H),2.21-2.05(m,1H),1.66(d,J=13.0Hz,2H),1.44-1.42(m,9H),1.35-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 234.0,236.0[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：(E)-tert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(30mL)中(E)-tert-ブチル4-(2-ブロモビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.3g、7.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.87g、11.29mmol)、PPh3(0.197g、0.753mmol)、KOAc(1.478g、15.06mmol)、およびPd2(dba)3(0.345g、0.376mmol)の混合物を110℃にて12h撹拌した。反応混合物を濾過し濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、Rf=0.7(PE/EtOAc=5/1))によって精製することで (E)-tert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、2.97mmol、39.4％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.43(dd,J=1.5,18.1Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),2.78-2.70(m,4H),2.22-2.15(m,1H),1.69(d,J=16.3Hz,4H),1.45(s,9H),1.27(s,12H)；ES-LCMS m/z 238.2[M-Boc+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(30mL)中(E)-tert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、2.97mmol)の混合物へPd/C(10wt％、3.16g、2.97mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(15psi)20℃にて10min撹拌した。反応混合物を濾過し濾過物を濃縮することでtert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.358mmol、80.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.70-2.57(m,4H),1.62(d,J=12.3Hz,2H),1.42(d,J=2.0Hz,9H),1.21(s,12H),1.09-0.93(m,4H),0.88-0.84(m,1H),0.78-0.70(m,2H)；ES-LCMS m/z 240.2[M+H]+。
ステップ5：4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩

DCM(16mL)中tert-ブチル4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、0.884mmol)の溶液へTFA(4mL、51.9mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩(420mg、0.595mmol、67.2％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.47(d,J=11.0Hz,2H),2.93(d,J=11.0Hz,2H),1.93(d,J=12.3Hz,2H),1.47-1.38(m,4H),1.36-1.34(m,1H),1.28-1.25(m,12H),0.91-0.75(m,2H)；ES-LCMS m/z 240.1[M+H]+。
中間体65：メチル2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパノアート
ステップ1：tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸(3g、25.4mmol)、DIEA(13.31mL、76mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(5.68g、30.5mmol)の溶液へEDC(9.74g、50.8mmol)およびHOBt(7.78g、50.8mmol)を加えた。次いで混合物を26℃にて8h撹拌した。混合物へ水(80mL)を加えた。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって精製することでtert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、18.86mmol、74.3％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.63-3.58(m,4H),3.52-3.48(m,2H),3.45-3.38(m,4H),1.49-1.47(m,9H),1.30-1.25(m,6H)；ES-LCMS m/z 287.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(70mL)中tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、15.71mmol)の溶液へBH3・DMS(3.14mL、31.4mmol)を26℃にて分けて加えた。次いで混合物を80℃にて3h撹拌した。混合物をMeOH(10mL)でクエンチし濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.3)によって精製することでtert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、9.91mmol、63.1％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.50(s,2H),3.42(brs,4H),2.54(brs,4H),2.39(s,2H),1.47-1.43(m,9H),0.93(s,6H)；ES-LCMS m/z 273.2[M+H]+。
ステップ3：2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、二塩酸塩

EtOAc(10mL)中tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2g、6.61mmol)の溶液へHCl溶液(4M EtOAc中、5mL、20.00mmol)を加えた。混合物を26℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで白色固体の2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、二塩酸塩(1.6g、5.55mmol、84.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.90(br.s,1H),3.77-3.59(m,6H),3.58-3.51(m,3H),3.34(s,2H),1.12(s,6H)；ES-LCMS m/z 173.2[M+H]+。
ステップ4：ベンジル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、二塩酸塩(1.6g、5.55mmol)およびDIEA(2.91mL、16.64mmol)の溶液へCbzCl(1.188mL、8.32mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を26℃にて8h撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製することでベンジル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、5.29mmol、95.0％収率)が淡黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.27(m,5H),5.10(s,2H),3.57-3.44(m,6H),2.54(br.s,4H),2.38(s,2H),0.91(s,6H)；ES-LCMS m/z 307.3[M+H]+。
ステップ5：3-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸

アセトン(5mL)中ベンジル4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g、3.82mmol)の溶液へジョーンズ試薬(5mL)(ジョーンズ試薬：H2SO4(1mL、18.76mmol)中酸化クロム(VI)(1g、10.00mmol)を水で希釈し5mLとした)を0℃にて加えた。混合物を26℃にて4h撹拌した。反応混合物をi-PrOH(10mL)によって0℃にてクエンチした。混合物を0℃にて10min撹拌した。水酸化アンモニウム(10mL)を混合物へ加えた。次いで混合物を濾過し濃縮することで3-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(300mg、0.655mmol、44.6％収率)が茶色油として与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(br.s,5H),5.11(br.s,2H),3.64-3.41(m,6H),2.79-2.50(m,4H),1.47-0.66(m,6H)；ES-LCMS m/z 321.2[M+H]+。
ステップ6：ベンジル4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(10.0mL)およびDCM(10.0mL)中3-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(1500mg、3.28mmol)の溶液へ(ジアゾメチル)トリメチルシラン(ヘキサン中2M)(3.28mL、6.55mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて1h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでベンジル4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、1.669mmol、50.9％収率)が淡黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.24(m,5H),5.09(d,J=4.0Hz,2H),3.63(d,J=4.2Hz,3H),3.41(d,J=4.9Hz,4H),2.51-2.31(m,6H),1.14(d,J=4.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 335.2[M+H]+。
ステップ7：メチル2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeOH(10.0mL)中ベンジル4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、1.669mmol)の溶液へPd/C(10wt％、1776mg、1.669mmol)を26℃にて加えた。反応混合物をH2雰囲気下15psiにて26℃にて2h撹拌した。次いで混合物を濾過し濃縮することで黄色油のメチル2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.999mmol、59.8％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.67-3.60(m,3H),2.85-2.76(m,3H),2.57-2.34(m,7H),1.16-1.11(m,6H)；ES-LCMS m/z 201.2[M+H]+。
中間体66：1-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン
ステップ1：ベンジル4-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(150mL)中ベンジルピペラジン-1-カルボキシラート(5g、22.70mmol)、1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(2.78g、27.2mmol)、DIEA(39.6mL、227mmol)の混合物へEDC(6.53g、34.0mmol)およびHOBt(5.21g、34.0mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで粗産物が供給された。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)によって精製することでベンジル4-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、18.89mmol、83.0％収率)が白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,5H),5.15(s,2H),3.71(br.s.,4H),3.57-3.50(m,4H),1.09-1.04(m,2H),0.95-0.91(m,2H)；ES-LCMS m/z 305.2[M+H]+。
ステップ2：ベンジル4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(100mL)中ベンジル4-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5.5g、17.62mmol)の溶液へBH3・DMS(4mL、40.0mmol)を加えた。次いで混合物を50℃にて4h撹拌した。反応溶液をMeOH(20mL)によってクエンチした。混合物を濃縮することで粗産物が供給された。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)によって精製することでベンジル4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、8.27mmol、46.9％収率)が無色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.04-6.88(m,5H),4.76(s,2H),3.23-3.10(m,4H),2.20(br.s.,4H),2.12(s,2H),0.45(t,J=5.7Hz,2H),0.06-0.03(m,2H)；ES-LCMS m/z 291.2[M+H]+。
ステップ3：ベンジル4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中ベンジル4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、8.27mmol)、1H-イミダゾール(1.688g、24.80mmol)の溶液へTBSCl(2.492g、16.53mmol)を加えた。次いで混合物を40℃にて16h撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで粗産物が供給された。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1、Rf=0.5)によって精製することでベンジル4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol、88.0％収率)が無色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31-7.19(m,5H),5.03(s,2H),3.44-3.37(m,4H),2.40(br.s.,4H),2.34(s,2H),0.74(s,9H),0.64-0.59(m,2H),0.41-0.36(m,2H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 405.3[M+H]+。
ステップ4：1-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン

MeOH(40mL)中ベンジル4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、7.31mmol)の混合物へPd/C(10wt％、0.778g、0.731mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(40psi)20℃にて10h撹拌した。次いで溶液を濾過し濃縮することで1-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)メチル)ピペラジン(2g、6.28mmol、86.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.90(t,J=4.5Hz,4H),2.54(br.s.,4H),2.36(s,2H),0.75(s,9H),0.64-0.58(m,2H),0.40-0.37(m,2H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 271.2[M+H]+。
中間体67：2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン
ステップ1：tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート

DME(150mL)中tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(5g、25.09mmol)、TosMIC(7.35g、37.6mmol)およびEtOH(2.93mL、50.2mmol)の溶液へt-BuOK(8.45g、75mmol)を-10℃にて加えた。反応混合物を-10℃にて2h撹拌した。次いで反応混合物を25℃まで加温させ12h撹拌した。次いで混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.4)によって精製することでtert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g、14.15mmol、56.4％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.64(ddd,J=3.7,7.1,13.6Hz,2H),3.32(ddd,J=3.6,7.8,13.9Hz,2H),2.79(tt,J=4.1,7.8Hz,1H),1.91-1.74(m,4H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 155.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート

THF(50mL)中tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(3.50g、14.15mmol)の溶液へN2雰囲気下LiHMDS(1M THF中、28.3mL、28.3mmol)を-78℃にて加えた。反応混合物を1h撹拌した。次いでクロロギ酸エチル(3mL、31.2mmol)を加えた。反応混合物を1h撹拌した。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液によってクエンチした。次いで混合物をDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で配分しDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(3.9g、11.64mmol、82.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.30-4.20(m,2H),4.08(s,2H),3.08(s,2H),2.07-1.89(m,4H),1.45-1.40(m,9H),1.34-1.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 183.1[M-Boc+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(30mL)中1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(3.8g、11.35mmol)の溶液へNaBH4(1.288g、34.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)によってクエンチしDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.3)によって精製することでtert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.6g、9.74mmol、86.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.16(s,2H),3.66(d,J=6.2Hz,2H),3.02(s,2H),2.37(t,J=6.4Hz,1H),1.95(d,J=13.2Hz,2H),1.45(s,11H)；ES-LCMS m/z 141.2[M+H-Boc]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(15mL)中tert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、5.62mmol)の溶液へN2雰囲気下LiAlH4(0.640g、16.85mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて1h撹拌した。混合物をH2O(1.5mL)、これに続き10％NaOH溶液(1.5mL)によってクエンチした。混合物を濾過し濾過物を濃縮することでtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、2.95mmol、52.5％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.34(s,2H),3.73-3.66(m,4H),2.83-2.80(m,4H),2.27(s,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 189.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：tert-ブチル3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、2.95mmol)およびDIEA(1.029mL、5.89mmol)の混合物へジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(0.573g、3.54mmol)を加えた。次いで混合物を25℃にて3h撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮することで粗材料が与えられた。粗材料を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することでtert-ブチル3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシラート(50mg、0.175mmol、5.9％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11(s,2H),3.54(d,J=13.2Hz,2H),3.40-3.35(m,2H),3.18(s,2H),1.53(t,J=5.8Hz,4H),1.45(s,9H);ES-LCMS m/z 215.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ6：2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン、塩酸塩

tert-ブチル3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシラート(50mg、0.175mmol)およびHCl溶液(4M EtOAc中、3mL、12.00mmol)の混合物を20℃にて0.5h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン、塩酸塩(35mg、0.152mmol、87.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.18(s,2H),3.27-3.23(m,4H),1.81(t,J=5.7Hz,4H),1.38(d,J=6.0Hz,2H)。
中間体68：1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、トリフルオロ酢酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

-78℃まで冷却されたDCM(160mL)中シュウ酸ジクロリド(13.39mL、157mmol)の溶液へDCM(120mL)中DMSO(16.71mL、235mmol)の溶液を30分間にわたり滴加した。添加が完了した後、混合物を20minかけて-70℃まで加温した。次いで混合物へDCM(120mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(20g、78mmol)の溶液を30minにわたり滴加した。続いてDCM(80mL)中DIEA(82mL、471mmol)の溶液を20minにわたり加え、次いで反応フラスコを浴から除去し60minにわたり0℃まで加温させた。反応溶液を、氷冷0.5N HCl溶液(240mL)を入れた1000mL分液漏斗へ移した。2つの相を分離し水性相をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで淡黄色油のtert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(16.5g、65.3mmol、83.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.77(s,1H),4.07(s,2H),2.73(bt,J=12.5Hz,2H),2.37(dd,J=1.7,6.7Hz,2H),2.11-1.93(m,1H),1.68(d,J=13.2Hz,2H),1.48-1.38(m,9H),1.26-1.03(m,2H)
ステップ2：tert-ブチル4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート

0℃まで冷却されたTHF(20mL)中tert-ブチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、3.96mmol)の溶液へN2雰囲気下MeMgBr(3M THF中、1.980mL、5.94mmol)を滴加した。混合物を0℃にて2h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチしEtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=3:1、Rf=0.3)によって精製することで無色油のtert-ブチル4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg、2.59mmol、65.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.08-4.01(m,2H),3.86(s,1H),2.66-2.63(m,2H),1.67-1.65(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.38(s,9H),1.24-1.19(m,6H),1.14-1.13(m,2H)；ES-LCMS m/z：188.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、トリフルオロ酢酸塩

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg、2.59mmol)の溶液へTFA(5mL、64.9mmol)を加えた。混合物を20℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色油の1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、トリフルオロ酢酸(700mg、2.313mmol、89.0％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.28-5.20(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.98-2.95(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.79-1.77(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.38-1.37(m,3H)；ES-LCMS m/z：144.1[M+H]+。
中間体69：エチル2-(4-アミノピペリジン-4-イル)アセタート、二塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-アミノ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

EtOH(200mL)中3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(13.26g、100mmol)およびNH4OAc(10.83g、141mmol)の混合物へバッチ中tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(20g、100mmol)をN2雰囲気下85℃にて加えた。次いで反応混合物を85℃にて3h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで飽和水性NaHCO3(100mL)溶液を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで；TLC:DCM/MeOH=8/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-アミノ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、33.5mmol、33.4％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.23-4.13(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.42(d,J=13.5Hz,2H),2.77(s,2H),2.02-1.87(m,2H),1.79(s,2H),1.43(s,9H),1.31-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 287.4[M+H]+。
ステップ2：エチル2-(4-アミノピペリジン-4-イル)アセタート、二塩酸塩

tert-ブチル4-アミノ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(15g、41.9mmol)の混合物へバッチ中HCl溶液(4M EtOAc中、100mL)を25℃にて加えた。次いで反応混合物を25℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでエチル2-(4-アミノピペリジン-4-イル)アセタート、二塩酸塩(12g、37.0mmol、88.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.27-4.15(m,2H),3.47-3.34(m,2H),3.29-3.25(m,2H),2.99(s,2H),2.27-2.12(m,4H),1.31-1.23(m,3H)。
中間体70：tert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
ステップ1：N1,N2-ジベンジルエタン-1,2-ジアミン

MeOH(400mL)中エタン-1,2-ジアミン(22.27mL、333mmol)および4Aモレキュラーシーブ(8g、333mmol)の混合物へベンズアルデヒド(67.3mL、666mmol)を加えた。次いで混合物をN2雰囲気下80℃にて4h撹拌し、次いで氷浴を介して冷却した。次いでNaBH4(54.1g、1431mmol)をゆっくり加え混合物を0℃にて4h撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(800mL)を混合物へゆっくり加えた。混合物を濾過し濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(500mL)と飽和水性NaHCO3溶液(500mL)との配分しDCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1～10/1、TLC:DCM/MeOH=10:1、Rf=0.5)によって精製することでN1,N2-ジベンジルエタン-1,2-ジアミン(42g、140mmol、42.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.31(d,J=4.4Hz,10H),3.71(s,4H),2.71(s,4H)；ES-LCMS m/z 241.3[M+H]+。
ステップ2：1,4-ジベンジル-1,4-ジアゼパン-6-オール

トルエン(100mL)中N1,N2-ジベンジルエタン-1,2-ジアミン(5g、16.64mmol)の溶液へ1,3-ジブロモプロパン-2-オール(3.81g、17.47mmol)およびEt3N(4.64mL、33.3mmol)を加えた。混合物を125℃にて7h撹拌した。混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1～10/1、TLC:PE/EtOAc=1:1 Rf=0.5)によって精製することで淡黄色油の1,4-ジベンジル-1,4-ジアゼパン-6-オール(3.8g、10.26mmol、61.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.17(m,10H),3.85-3.78(m,1H),3.71-3.61(m,4H),2.89(dd,J=4.4,12.8Hz,2H),2.73-2.59(m,6H)；ES-LCMS m/z 297.1[M+H]+。
ステップ3：1,4-ジアゼパン-6-オール

MeOH(10mL)中1,4-ジベンジル-1,4-ジアゼパン-6-オール(3.8g、10.26mmol)の溶液へPd/C(10wt％、800mg、0.752mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(50psi)25℃にて8h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の1,4-ジアゼパン-6-オール(1.2g、8.26mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.80-3.73(m,1H),3.05-2.94(m,4H),2.90-2.77(m,4H),2.30(br.s,2H)。
ステップ4：1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール

DMSO(100mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(850mg、3.66mmol)および1,4-ジアゼパン-6-オール(1063mg、7.32mmol)の混合物へDIEA(0.639mL、3.66mmol)を加えた。混合物を130℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.12)によって精製することで1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(1g、3.06mmol、84.0％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.35-7.20(m,5H),4.94(s,2H),4.13(td,J=4.2,8.7Hz,1H),4.03-3.76(m,4H),3.16-3.07(m,1H),3.01-2.86(m,3H)；ES-LCMS m/z 301.1[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(1g、3.06mmol)およびDIEA(1.188g、9.19mmol)の溶液へBoc2O(0.711mL、3.06mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。DCM(50mL)を加え水性クエン酸(10％、50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することでtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1g、2.460mmol、80.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(s,2H),7.35-7.27(m,5H),4.95(s,2H),4.01(d,J=13.7Hz,1H),3.90(dd,J=6.0,14.3Hz,1H),3.78-3.66(m,1H),3.64-3.45(m,2H),3.38(dd,J=4.9,15.4Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.51(dd,J=9.0,14.3Hz,1H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z 401.2[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1g、2.460mmol)、1H-イミダゾール(0.502g、7.38mmol)の溶液へTBSCl(0.741g、4.92mmol)を加えた。次いで混合物を40℃にて20h撹拌した。混合物を濃縮し、この反応混合物をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8/1から5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5:1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.3g、2.432mmol、99.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(s,2H),7.32-7.19(m,5H),4.87(d,J=3.5Hz,2H),4.30-4.11(m,2H),3.86-3.75(m,1H),3.65(dd,J=3.5,14.1Hz,1H),3.24-3.11(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.80(dd,J=9.0,13.9Hz,1H),2.66(dd,J=9.5,13.5Hz,1H),1.25-1.15(m,9H),0.84-0.73(m,9H),0.08-0.02(m,6H)；ES-LCMS m/z 515.3[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.3g、2.432mmol)の溶液へPd/C(10wt％、0.259g、0.243mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気下(16psi)20℃にて1h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮することでtert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1g、2.256mmol、93.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99-7.92(m,2H),4.44-4.33(m,2H),4.14-3.91(m,3H),3.88-3.76(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.90(dt,J=4.2,13.6Hz,1H),1.30(d,J=9.3Hz,9H),0.96-0.90(m,9H),0.21-0.13(m,6H)；ES-LCMS m/z 425.3[M+H]+。
中間体71:6-フルオロ-1,4-ジアゼパン
ステップ1：1,4-ジベンジル-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン

DCM(50mL)中1,4-ジベンジル-1,4-ジアゼパン-6-オール(3g、8.10mmol)の混合物へDAST(1.605mL、12.15mmol)を0℃にて加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0/1から1/2まで、TLC:EtOAc/PE=1/3、Rf=0.5)によって精製することで1,4-ジベンジル-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン(900mg、2.56mmol、31.7％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.31-7.18(m,10H),4.59(dd,J=4.4,9.9Hz,1H),4.10-3.96(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.80-2.64(m,4H),2.37-2.13(m,4H)；ES-LCMS m/z 298.8[M+H]+。
ステップ2：6-フルオロ-1,4-ジアゼパン

MeOH(10mL)中1,4-ジベンジル-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン(300mg、0.855mmol)の混合物へPd/C(10wt％、455mg、0.427mmol)を加えた。混合物をH2下(50psi)50℃にて12h撹拌した。混合物を濾過しMeOH(20mL×2)で洗浄した。濾過物を濃縮することで6-フルオロ-1,4-ジアゼパン(110mg、0.745mmol、87.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.44-4.36(m,1H),2.99-2.91(m,4H),2.83-2.34(m,4H)。
中間体72：メチル2-エチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノアート、二塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(4-メトキシ-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeCN(60mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、16.11mmol)、メチル4-ブロモブタノアート(4.37g、24.16mmol)、およびK2CO3(6.68g、48.3mmol)の混合物を80℃にて6h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって精製することでtert-ブチル4-(4-メトキシ-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.5g、14.14mmol、88.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.67(s,3H),3.45-3.35(m,4H),2.36(dt,J=1.4,7.2Hz,8H),1.81(q,J=7.2Hz,2H),1.46(s,9H)；ES-LCMS m/z 287.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)ペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(50mL)中ジイソプロピルアミン(1.792mL、12.57mmol)の混合物へn-BuLi(ヘキサン中2.5M、5.03mL、12.57mmol)を-78℃にて滴加した。次いで混合物を-78℃にて0.5h撹拌した。tert-ブチル4-(4-メトキシ-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2g、6.29mmol)をN2雰囲気下-78℃にて混合物へ滴加した。次いで混合物をN2雰囲気下0℃にて0.5h撹拌した。ヨードエタン(1.524mL、18.86mmol)を-78℃にて混合物へ加えた。次いで混合物をN2雰囲気下26℃にて7h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(20mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)ペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.5g、4.29mmol、68.3％収率)が淡黄色油として生産された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.65(s,3H),3.37(d,J=4.0Hz,4H),2.37-2.20(m,7H),1.68-1.49(m,4H),1.43(s,9H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 315.3[M+H]+。
ステップ3：メチル2-エチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノアート、二塩酸塩

EtOAc(10mL)中tert-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)ペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、1.431mmol)の溶液へ26℃にてHCl溶液(4M EtOAc中)(5mL、20.00mmol)を加えた。次いで混合物を26℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することでメチル2-エチル-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノアート、二塩酸塩(450mg、1.332mmol、93.0％収率)が淡い固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.17-3.39(m,11H),3.28-3.18(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.16-1.90(m,2H),1.77-1.57(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 215.1[M+H]+。
中間体73：tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート
ステップ1：1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸

MeCN(400mL)中1-アミノシクロプロパンカルボン酸(30g、297mmol)およびテトラメチル水酸化アンモニウム(27.0g、297mmol)の溶液へBoc2O(130g、593mmol)を加えた。次いで反応混合物を15℃にて24h撹拌した。混合物を濃縮しEtOAc(500mL)で溶解した。混合物を飽和クエン酸溶液(200mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(30g、142mmol、47.7％収率)が白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.26(br.s.,1H),7.40(s,1H),1.37(s,9H),1.29-1.22(m,2H),1.02-0.89(m,2H)；ES-LCMS m/z 146.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：エチル2-(N-ベンジル-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボキサミド)アセタート

DMF(500mL)中エチル2-(ベンジルアミノ)アセタート(27.4g、142mmol)、EDC(32.6g、170mmol)、HOBt(26.0g、170mmol)および1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(30g、142mmol)の溶液へDIEA(124mL、708mmol)を加えた。次いで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮しDCM(1L)で溶解した。混合物を飽和クエン酸溶液(500mL×2)および10％水性NaOH溶液(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することでエチル2-(N-ベンジル-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボキサミド)アセタート(40g、94mmol、66.7％収率)が白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.27(m,3H),7.21(d,J=7.0Hz,2H),5.30-4.49(m,4H),4.19-4.14(m,2H),1.35(s.,9H),1.27-1.23(m,3H),1.23-0.76(m,4H)；ES-LCMS m/z 321.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル(1-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)カルバマート

THF(100mL)中エチル2-(N-ベンジル-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボキサミド)アセタート(15g、35.4mmol)をTHF(400mL)中LiAlH4(13.45g、354mmol)の混合物へ滴加した。次いで反応混合物を0℃にて1h撹拌した。溶液へH2O(13.5mL)、10％水性NaOH溶液(13.5mL)、およびH2O(40.5mL)を加えた。次いで混合物を濾過し濃縮することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.53)によって精製することでtert-ブチル(1-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)カルバマート(3.75g、11.7mmol、22.5％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.22(m,5H),3.75-3.64(m,2H),3.59(t,J=5.1Hz,2H),2.80-2.68(m,2H),2.61(s,2H),1.44(s,9H),0.84-0.74(m,2H),0.65-0.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 321.3[M+H]+。
ステップ4：2-(((1-アミノシクロプロピル)メチル)(ベンジル)アミノ)エタノール

tert-ブチル(1-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)カルバマート(10g、28.1mmol)をHCl溶液(4M EtOAc中、50mL、200mmol)に溶解した。混合物を20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮しDCM(100mL)で溶解した。混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで2-(((1-アミノシクロプロピル)メチル)(ベンジル)アミノ)エタノール(6g、24.51mmol、87.0％収率)が茶色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98-6.86(m,5H),3.37-3.30(m,2H),3.25(t,J=5.1Hz,2H),2.35(t,J=4.9Hz,2H),2.10(s,2H),0.32-0.14(m,2H),0.06-0.07(m,2H)；ES-LCMS m/z 221.1[M+H]+。
ステップ5：7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン

THF(50mL)中2-(((1-アミノシクロプロピル)メチル)(ベンジル)アミノ)エタノール(6g、24.51mmol)およびPPh3(9.64g、36.8mmol)の溶液へDIAD(7.15mL、36.8mmol)を加えた。次いで反応混合物をN2雰囲気下15℃にて8h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し飽和水性NaHCO3溶液(50mL)で洗浄した。次いで有機相をEtOAc(150mL)と1N HCl溶液(50mL)との間で配分した。水性相をNaOH固体でpH=9へ調整しEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(7g、20.76mmol、85.0％収率)が茶色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.25(m,5H),3.49(s,2H),2.97(t,J=4.9Hz,2H),2.55-2.37(m,2H),2.22(s,2H),0.65-0.54(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。
ステップ6：tert-ブチル7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート

DCM(200mL)中7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン(7g、20.76mmol)およびDIEA(14.50mL、83mmol)の溶液へBoc2O(9.64mL、41.5mmol)を加えた。次いで反応混合物を15℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって精製することでtert-ブチル7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート(6g、17.86mmol、86.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.24(m,5H),3.64-3.52(m,2H),3.47(s,2H),2.47(s.,2H),2.20(s.,2H),1.52-1.43(m,9H),0.95(s.,2H),0.67(s.,2H)；ES-LCMS m/z 303.3[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート(6g、17.86mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、1.900g、1.786mmol)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気下(15psi)15℃にて8h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することでtert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート(3.9g、16.53mmol、93.0％収率)が白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.60-3.37(m,2H),2.83(d,J=4.4Hz,2H),2.64(s.,2H),1.51-1.38(m,9H),1.05-0.85(m,2H),0.70(s.,2H)；ES-LCMS m/z 303.3[M+H]+。
中間体74：2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-オン

DCM(80mL)中1,3-ジヒドロキシプロパン-2-オン(5g、55.5mmol)および1H-イミダゾール(11.34g、167mmol)の溶液へTBSCl(16.73g、111mmol)を加えた。次いで混合物を40℃にて16h撹拌した。混合物へ飽和水性NH4Cl溶液(30mL)を加えDCM(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10:1まで、TLC PE/EtOAc=10:1、Rf=0.7)によって精製することで無色油の2,2,3,3,9,9,10,10-オクタメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-オン(7.277g、18.27mmol、32.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.40(s,4H),0.91(s,18H),0.08(s,12H)。
中間体75：tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル) カルバマート
ステップ1：メチル4-アミノピペリジン-4-カルボキシラート、二塩酸塩

HCl溶液(4M MeOH中)(50mL、200mmol)中4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3g、12.28mmol)の混合物を80℃にて1h撹拌した。次いで混合物を濃縮することでメチル4-アミノピペリジン-4-カルボキシラート、二塩酸塩(2.8g、11.51mmol、94.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.91(s,3H),3.53-3.46(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.47(d,J=14.8Hz,2H),2.23(ddd,J=4.6,10.9,14.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 159.2[M+H]+。
ステップ2：メチル4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート

DMSO(30mL)中メチル4-アミノピペリジン-4-カルボキシラート、二塩酸塩(2.8g、11.51mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(3.17g、13.81mmol)、およびDIEA(8.04mL、46.0mmol)の混合物をN2雰囲気下120℃にて12h撹拌した。次いで水(50mL)を加えた。混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗材料が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することでメチル4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5g、3.94mmol、34.3％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(s,2H),7.40-7.28(m,5H),4.99(s,2H),3.99(td,J=4.8,13.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.65(ddd,J=3.3,9.8,13.3Hz,2H),2.05(ddd,J=4.1,9.7,13.6Hz,2H),1.57-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 343.4[M+H]+。
ステップ3：(4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール

THF(20mL)中メチル4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5g、3.94mmol)の溶液へLiAlH4(0.299g、7.89mmol)を0℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下0℃にて1h撹拌した。次いで混合物を2M 水性NaOH溶液(3mL)でクエンチした。次いで混合物を濾過し濃縮することで(4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(1.2g、3.44mmol、87.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(s,2H),7.35-7.25(m,5H),4.94(s,2H),4.02-3.94(m,2H),3.44(ddd,J=3.4,9.9,13.6Hz,2H),3.32(s,2H),1.59-1.52(m,2H),1.45-1.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 315.3[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

DCM(10mL)中(4-アミノ-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(550mg、1.575mmol)の溶液へDIEA(0.550mL、3.15mmol)およびBoc2O(0.731mL、3.15mmol)を20℃にて加えた。次いで混合物を20℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(500mg、1.113mmol、70.7％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,2H),7.40-7.28(m,5H),5.00(s,2H),4.10(td,J=4.5,13.8Hz,2H),3.71(d,J=5.7Hz,2H),3.35(ddd,J=3.1,10.4,13.6Hz,2H),1.93(d,J=13.9Hz,2H),1.67(ddd,J=4.2,10.1,13.9Hz,2H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z：415.2[M+H]+。
中間体76：エチル2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)プロパノアート
ステップ1：ベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(100mL)およびH2O(100mL)中ピペリジン-4-オール(7g、69.2mmol)、NaOH(8.30g、208mmol)の混合物へカルボノクロリド酸ベンジル(23.61g、138mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて16h撹拌した。混合物をDCM(200mL)および水(200mL)で希釈しDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって精製することでベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(13g、49.7mmol、71.9％収率)が茶色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.25(m,5H),5.12(s,2H),3.96-3.82(m,3H),3.14(ddd,J=3.2,9.8,13.3Hz,2H),1.85(br.s,2H),1.48(d,J=8.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 236.2[M+H]+。
ステップ2：ベンジル4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中ベンジル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(4g、15.30mmol)の混合物へ60％NaH(0.918g、22.95mmol)をN2雰囲気下0℃にて加えた。溶液を0℃にて30min撹拌した。次いでエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(4.48g、22.95mmol)を混合物へ加え混合物をN2雰囲気下100℃にて11.5h撹拌した。反応混合物を濃縮し、この反応混合物をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することでベンジル4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、1.145mmol、7.48％収率)が茶色油として与えられた：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.41-7.38(m,5H),5.10-5.09(m,2H),4.19-3.99(m,2H),3.65-3.61(m,3H),3.42-3.39(m,2H),1.89(s,6H),1.86(d,J=3.5Hz,2H),1.61-1.58(m,2H),1.25-1.16(m,3H)；ES-LCMS m/z 350.2[M+H]+。
ステップ3：エチル2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)プロパノアート

EtOH(50mL)中ベンジル4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2000mg、1.145mmol)の混合物へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、365mg、0.343mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下(40psi)20℃にて10h撹拌した。次いで溶液を濾過し濃縮することでエチル2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)プロパノアート(1g、0.929mmol、81.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.28-4.07(m,2H),3.09(br.s,3H),2.85-2.82(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.41(br.s,6H),1.33-1.27(m,3H)；ES-LCMS m/z 216.2[M+H]+。
中間体77：1-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロプロパンカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(200mL)中tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(20g、99mmol)およびCBr4(33.0g、99mmol)の混合物へPPh3(26.1g、99mmol)を加えた。溶液を20℃にて5h撹拌した。溶液を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシラート(14g、47.7mmol、48.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.38-4.24(m,1H),3.75-3.54(m,2H),3.35-3.18(m,2H),2.19-1.97(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.57-1.29(m,9H)；ES-LCMS m/z 208.1,210.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸

DMF(50mL)中1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1.5g、14.69mmol)の混合物へN2雰囲気下60％NaH(1.293g、32.3mmol)を0℃にて加えた。溶液を0℃にて30mins撹拌した。次いでtert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシラート(4.31g、14.69mmol)およびKI(7.32g、44.1mmol)を混合物へ加え混合物をN2雰囲気下30℃にて11.5h撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(300mg、0.841mmol、5.72％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.63(d,J=4.9Hz,2H),3.26-3.19(m,1H),2.11(dd,J=4.9,14.3Hz,1H),1.97-1.81(m,3H),1.66-1.56(m,2H),1.45(s,9H),1.29-1.25(m,2H),1.08-1.01(m,2H)；ES-LCMS m/z 308.2[M+Na]+
ステップ3：1-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロプロパンカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(300mg、0.841mmol)の混合物へTFA(5mL、64.9mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて30min撹拌し、これに続き濃縮することで1-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロプロパンカルボン酸、トリフルオロ酢酸(280mg、0.655mmol、78.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.97-3.95(m,1H),3.38(br.s,2H),3.12(br.s,2H),2.01(d,J=3.5Hz,2H),1.77(d,J=3.5Hz,2H),1.25-1.21(m,2H),1.06-1.02(m,2H)。
中間体78：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ステップ1：2-クロロ-5-メトキシ-4-メチルピリミジン

THF(100mL)中2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(5.26g、41.9mmol)および2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(5g、27.9mmol)の溶液へK3PO4(11.86g、55.9mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.961g、2.79mmol)を加えた。次いで混合物をN2雰囲気下80℃にて16h撹拌した。混合物を濃縮することで残渣が与えられた。次いで残渣を水(50mL)に溶解した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から4/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.7)によって精製することで2-クロロ-5-メトキシ-4-メチルピリミジン(2g、12.11mmol、43.3％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(s,1H),3.92(s,3H),2.53-2.40(m,3H)；ES-LCMS m/z 159.0,161.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-メトキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMSO(50mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(7.89g、42.4mmol)および2-クロロ-5-メトキシ-4-メチルピリミジン(2.8g、16.95mmol)の溶液へDIEA(8.88mL、50.8mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下120℃にて8h撹拌した。混合物へ水(80mL)を加えた。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-(5-メトキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、11.67mmol、68.9％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89(s,1H),3.78(s,3H),3.72-3.65(m,4H),3.48(dd,J=4.1,6.1Hz,4H),2.32(s,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 309.2[M+H]+。
ステップ3：4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-オール

DCM(100mL)中tert-ブチル4-(5-メトキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.5g、10.21mmol)の溶液へN2雰囲気下BBr3(3.86mL、40.9mmol)を-78℃にて滴加した。次いで混合物をN2雰囲気下26℃にて8h撹拌した。混合物をMeOH(20mL)で-78℃にてクエンチした。混合物を濃縮することで4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-オール(4.5g、9.27mmol、91.0％収率)が赤色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.94-7.69(m,1H),4.18-4.10(m,4H),3.50-3.42(m,4H),2.56(s,3H)；ES-LCMS m/z 195.3[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中4-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-オール(4.5g、9.27mmol)およびDIEA(4.86mL、27.8mmol)の溶液へBoc2O(3.23mL、13.90mmol)を26℃にて分けて加えた。次いで混合物を26℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮することで残渣が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.8g、9.15mmol、99.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(s,1H),3.81-3.66(m,4H),3.50-3.38(m,4H),2.26(s,3H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 395.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中tert-ブチル4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.8g、9.15mmol)およびK2CO3(6.32g、45.8mmol)の混合物を26℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することでtert-ブチル4-(5-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.7g、8.90mmol、97.0％収率)が黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.81-7.53(m,1H),3.50-3.39(m,8H),2.29(s,3H),1.46(s,9H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
中間体79：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノン
ステップ1：3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブタノール

トルエン(10mL)およびTHF(1mL)中3-(ベンジルオキシ)シクロブタノン(1g、5.67mmol)の溶液へN2雰囲気下MeMgBr(エーテル中3M、2.84mL、8.51mmol)を-78℃にて加えた。次いで反応混合物を-78℃にて1h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)によってクエンチした。混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.3)によって精製することで3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブタノール(850mg、3.98mmol、70.1％収率)が無色液体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.29(m,5H),4.42-4.38(m,2H),3.71(quin,J=6.8Hz,1H),2.47-2.38(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.29(s,3H)。
ステップ2：(3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン

DCM(15mL)中3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブタノール(0.85g、3.98mmol)の溶液へイミダゾール(0.813g、11.94mmol)およびTBSCl(1.799g、11.94mmol)を20℃にて加えた。次いで混合物を20℃にて12h撹拌した。次いで水(50mL)を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することで (3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1g、2.94mmol、73.8％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28-7.20(m,5H),4.35-4.30(m,2H),3.59(q,J=6.9Hz,1H),2.34-2.26(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.21(s,3H),0.82-0.79(m,9H),0.00(s,6H)。
ステップ3：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノール

MeOH(30mL)中(3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1g、2.94mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、0.625g、0.587mmol)を加えた。次いで混合物をH2雰囲気下(50psi)50℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノール(0.7g、2.91mmol、99.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.91-3.80(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.22(s,3H),0.83-0.80(m,9H),0.01-0.00(m,6H)。
ステップ4：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノン

DCM(10mL)中3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノール(500mg、2.080mmol)の溶液へデス・マーチン(Dess-Martin)(1323mg、3.12mmol)を加えた。次いで混合物をN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)によってクエンチした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.7)によって精製することで3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタノン(400mg、1.679mmol、81.0％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.12-3.03(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.48(s,3H),0.77(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z：214.5[M+H]+。
中間体80：ジメチル(ピペリジン-4-イル)ホスフィンオキシド
ステップ1：ベンジル4-(ジメチルホスホリル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート

i-PrOH(20mL)中ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1g、4.29mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(0.402g、5.14mmol)の溶液へEt3N(1.301g、12.86mmol)を加えた。次いで反応混合物を90℃にて10h撹拌した。H2O(30mL)を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することでベンジル4-(ジメチルホスホリル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、1.725mmol、40.2％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.27(m,5H),5.12(s,2H),4.11(d,J=7.1Hz,2H),3.26(br.s,2H),1.84-1.75(m,2H),1.66(br.s,2H),1.45(s,3H),1.42(s,3H)；ES-LCMS m/z 312.2[M+H]+。
ステップ2：ベンジル4-(ジメチルホスホリル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート

DCM(5mL)中ベンジル4-(ジメチルホスホリル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、0.862mmol)の混合物へDAST(0.228mL、1.725mmol)を20℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下20℃にて3h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液の0℃での添加(20mL)によってクエンチした。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1～10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することでベンジル4-(ジメチルホスホリル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(120mg、0.368mmol、42.7％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.29(m,5H),6.60-6.52(m,1H),5.17-5.13(m,2H),4.13(q,J=3.0Hz,2H),3.63(t,J=5.4Hz,2H),2.30-2.22(m,2H),1.52(s,3H),1.49(s,3H)；ES-LCMS m/z 294.2[M+H]+。
ステップ3：ジメチル(ピペリジン-4-イル)ホスフィンオキシド

MeOH(10mL)中ベンジル4-(ジメチルホスホリル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(120mg、0.368mmol)およびPd/C(10wt％、392mg、0.368mmol)の混合物をH2雰囲気下(15psi)20℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することでジメチル(ピペリジン-4-イル)ホスフィンオキシド(70mg、0.304mmol、83.0％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.15-3.08(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.64-2.60(m,1H),1.92-1.85(m,4H),1.50(s,3H),1.47(s,3H)。
中間体81：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)メタンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
ステップ1：(1R,7S,8r)-ベンジル8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート

DCM(10mL)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-アミノ-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート、塩酸塩(750mg、2.022mmol)の溶液へDIEA(653mg、5.05mmol)およびMsCl(278mg、2.426mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられたが、この粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、Rf=0.55(DCM/MeOH=10/1))によって精製することで淡黄色油の(1R,7S,8r)-ベンジル8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(760mg、1.797mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.28(m,5H),5.10(s,2H),3.76-3.57(m,2H),3.29-3.16(m,2H),3.00-2.93(m,3H),2.44-2.24(m,3H),1.52(s,2H),1.41-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 338.9[M+H]+。
ステップ2：N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)メタンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩

TFA(5mL、64.9mmol)中(1R,7S,8r)-ベンジル8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-カルボキシラート(360mg、1.064mmol)を50℃にて1.5h撹拌した。混合物を濃縮することでN-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)メタンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(335mg、0.842mmol、99.0％収率)が淡黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.37(dd,J=5.84,13.56Hz,2H),3.10(t,J=12.02Hz,2H),2.97-2.91(m,3H),2.55-2.42(m,3H),1.53-1.33(m,4H)。
中間体82：tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート
ステップ1：1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート

-78℃まで冷却されたTHF(1L)中tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(45g、214mmol)の溶液へN2雰囲気下LiHMDS(1M THF中、364mL、364mmol)を滴加した。次いで溶液を-78℃にて0.5h撹拌した。次いでカルボノクロリド酸エチル(34.8g、321mmol)を滴加した。溶液を20℃まで加温し2h撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(1L)の添加でクエンチした。混合物を濃縮することでTHFを除去した。残渣をDCM(1L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(48g、119mmol、55.6％収率)が茶色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.00-3.89(m,2H),2.94(s,2H),1.92-1.84(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.28(s,9H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 183.2[M-Boc+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(1L)中1-tert-ブチル4-エチル4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(48g、119mmol)の溶液へNaBH4(11.26g、298mmol)を分けて加えた。溶液を20℃にて1.5h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(500mL)でクエンチし、次いで濃縮した。次いで粗産物をDCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(500mL)溶液との間で配分した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでtert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40g、117mmol、98.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.12(d,J=13.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.13-2.88(m,2H),1.89(d,J=13.5Hz,2H),1.46-1.43(m,11H)；ES-LCMS m/z 141.2 [M-Boc+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-シアノ-4-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(300mL)中tert-ブチル4-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(33g、96mmol)およびEt3N(19.45g、192mmol)の溶液へDMAP(1.174g、9.61mmol)および4-メチルベンゼン-1-塩化スルホニル(21.99g、115mmol)を加えた。混合物を20℃にて10h撹拌した。次いで溶液を水(500mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで；TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-シアノ-4-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(22g、50.2mmol、52.2％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.20-4.07(m,2H),3.96(s,2H),2.98(s,2H),2.45(s,3H),1.87(d,J=13.5Hz,2H),1.49-1.44(m,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 295.2[M-Boc+H]+。
ステップ4：tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート

0℃まで冷却されたTHF(20mL)中LiAlH4(0.173g、4.56mmol)の懸濁液へtert-ブチル4-シアノ-4-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.281mmol)を分けて加えた。混合物を0℃にて1h撹拌した。水(0.2mL)および1N NaOH(0.2mL)を続けて加えた。濾過後、濾過物を濃縮することでtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート(700mg、1.547mmol、67.8％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.40-3.30(m,8H),1.71-1.67(m,4H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 171.2[M-t-Bu+H]+。
例
例1：2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、五塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-
(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.984mmol)およびK2CO3(272mg、1.969mmol)の溶液へN-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(186mg、1.181mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=5/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.598mmol、60.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=2.9Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.43(d,J=6.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(t,J=1.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.73(d,J=9.0Hz,1H),3.60-3.50(m,12H),3.03(s,2H),2.84(d,J=5.1Hz,3H),2.58(br.s,6H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 670.5,672.0[M+H]+。
ステップ2：2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、五塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.596mmol)の混合物へTFA(2mL、26mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて20min撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで黄色固体の2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、五塩酸塩(51.8mg、0.068mmol、11.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(d,J=2.7Hz,1H),8.14(d,J=7.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.40(s,1H),4.43(br.s,2H),4.04-3.99(m,6H),3.67(br.s,4H),3.54-3.46(m,8H),2.81(s,3H)；ES-LCMS m/z 570.3,572.3[M+H]+。
例2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.656mmol)およびK2CO3(181mg、1.313mmol)の懸濁液へN-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド N-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(135mg、0.787mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.475mmol、72.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34(s,1H),6.83(s,1H),6.73(d,J=9.0Hz,1H),3.56(d,J=8.6Hz,12H),3.31(d,J=6.0Hz,2H),2.61(m,2H),2.47(m,2H),2.04(s,3H),1.64(br.s,4H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 687.3,689.0[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.583mmol)の混合物へTFA(2mL、26mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて16h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで薄黄色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(146.85mg、0.201mmol、34.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22-8.15(m,2H),8.01(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),4.48(br.s,2H),4.03(br.s,4H),3.56-3.29(m,8H),3.26(s,2H),2.06-1.95(m,5H),1.79(d,J=14.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
例3：3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(200mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(30g、123mmol)の溶液へBH3・DMS(61.7mL、617mmol)を加えた。混合物を20℃にて2h撹拌した。反応混合物をMeOH(100mL)でクエンチした。次いで混合物を濃縮することでtert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(28g、98mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.04(d,J=13.2Hz,2H),3.70-3.65(m,2H),2.73(br.s,2H),1.82-1.55(m,4H),1.51-1.39(m,10H),1.15-0.99(m,2H)；ES-LCMS m/z 174.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10g、43.6mmol)の溶液へDIEA(22.85mL、131mmol)を加えた。MsCl(11.28mL、146mmol)を加え混合物を20℃にて0.5h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(300mL)とH2O(200mL)との間で分配しDCM(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、23.42mmol、53.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.29-4.26(m,2H),4.06(d,J=2.2Hz,2H),3.04(s,3H),2.74(br.s,2H),1.69(d,J=5.6Hz,4H),1.43(s,10H),1.12-1.07(m,2H)；ES-LCMS m/z 252.0 [M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、39.0mmol)の溶液へKCN(7.8g、120mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濃縮した。H2O(200mL)を加えpHを10へ調整し、DCM(300mL×3)での抽出をこれに続けた。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.0g、20.14mmol、51.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.11-4.05(m,2H),2.77(br.s,2H),2.48(m,2H),1.74(d,J=12.3Hz,2H),1.64-1.60(m,2H),1.54-1.31(m,10H),1.16-1.05(m,2H)；ES-LCMS m/z 183.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸

MeOH(30mL)およびH2O(30.0mL)中tert-ブチル4-(2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、12.59mmol)の溶液へNaOH(1.007g、25.2mmol)を加えた。混合物を20℃にて12h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(300mL)とH2O(200mL)との間で分配した。有機相を分離し水(100mL×2)で抽出した。合わせた水性相へ水性HCl溶液(1M、100mL)をpH=6まで加え、次いでDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸(1.3g、4.45mmol、35.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.08(br.s,2H),2.66(br.s,2H),2.38(t,J=7.6Hz,2H),1.70-1.55(m,4H),1.49-1.37(m,10H),1.09(dq,J=4.2,12.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 202.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ5：3-(ピペリジン-4-イル)プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸(500mg、1.710mmol)の混合物へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応物を15℃にて1h撹拌し、次いで濃縮することで無色油の3-(ピペリジン-4-イル)プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.774mmol、45.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39-3.30(m,2H),2.94(t,J=12.8Hz,2H),2.45-2.26(m,2H),1.94(d,J=14.1Hz,2H),1.61(t,J=5.7Hz,3H),1.43-1.32(m,2H)。
ステップ6：3-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.656mmol)の混合物へ3-(ピペリジン-4-イル)プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩(305mg、0.788mmol)、およびK2CO3(272mg、1.969mmol)を加えた。反応物を60℃にて5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色油の3-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸(200mg、0.149mmol、22.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06-8.02(m,1H),7.81(d,J=1.8Hz,2H),7.67-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.43-7.39(m,1H),6.99-6.93(m,2H),4.09(s,4H),3.54(br.s,4H),2.52(d,J=2.6Hz,4H),2.18(d,J=7.5Hz,4H),1.71-1.64(m,4H),1.52-1.49(m,12H)；ES-LCMS m/z 670.3,672.3[M+H]+。
ステップ7：3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸、四塩酸塩

DCM(20mL)中3-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸(200mg、0.149mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。混合物を15℃にて1h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸、四塩酸塩(15mg、0.021mmol、13.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.11(dd,J=2.2,9.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.55-7.45(m,2H),7.39(s,1H),4.60-4.39(m,2H),4.10-3.90(m,4H),3.68-3.53(m,2H),3.51-3.42(m,4H),3.11(t,J=11.7Hz,2H),2.46-2.29(m,2H),2.01(d,J=13.2Hz,2H),1.73-1.50(m,5H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.843mmol)の混合物へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応物を15℃にて20min撹拌した。混合物を濃縮することで無色油のエチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸塩(750mg、1.84mmol、100.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.14-4.09(m,2H),3.39-3.35(t,J=12.8Hz,2H),3.05-2.96(m,2H),2.33(d,J=14.1Hz,2H),1.97-1.93(d,J=14.1Hz,3H),1.47-1.43(m,2H),1.23-1.21(t,J=5.7Hz,3H)；ES-LCMS m/z 172.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.656mmol)の混合物へエチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、トリフルオロ酢酸塩(401mg、0.984mmol)およびK2CO3(272mg、1.969mmol)を加え反応物を60℃にて5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.307mmol、46.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62-7.54(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40(t,J=1.8Hz,1H),6.99-6.89(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.58-3.51(m,10H),2.88-2.83(m,2H),2.25(d,J=6.6Hz,2H),2.09(m,2H),1.79(m,1H),1.72(d,J=12.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.34-1.27(m,2H),1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 684.3,686.3[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩

MeOH(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.307mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M MeOH中、5mL、20.00mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(200mg、0.195mmol、63.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34-8.18(m,2H),8.09-8.05(m,2H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.35(m,2H),4.47(s,2H),4.13-4.07(m,4H),3.78-3.60(m,2H),3.59-3.43(m,6H),3.18-3.10(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.31-1.29(m,2H),1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 570.3,572.3[M+H]+。
ステップ4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)およびH2O(2mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(200mg、0.195mmol)の混合物へNaOH(46.89mg、1.173mmol)を加えた。反応物を15℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(59.96mg、0.084mmol、43.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.6Hz,1H),8.03(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.44(d,J=9.3Hz,1H),7.36(s,1H),4.45(s,2H),3.99-3.95(m,4H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.49-3.44(m,4H),3.14(t,J=11.9Hz,2H),2.37-2.25(m,2H),2.06(d,J=14.1Hz,3H),1.75-1.58(m,2H)；ES-LCMS m/z 556.2,558.2[M+H]+。
例5：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.1g、1.805mmol)および1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(0.405g、2.166mmol)の溶液へK2CO3(0.499g、3.61mmol)を25℃にて加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮し残渣をDCM(100mL)に溶解し水(30mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。有機相を濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2g、1.541mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08-7.98(m,1H),7.71-7.52(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.19(s,1H),6.73(s,1H),6.63(d,J=9.2Hz,1H),3.47-3.45(m,6H),3.13(d,J=6.0Hz,2H),2.97-2.85(m,4H),2.70(s,3H),2.51-2.48(m,2H),2.44-2.40(m,2H),1.70-1.61(m,4H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 700.3,702.3[M+H]+。
ステップ2：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2g、1.713mmol)の溶液へTFA(5mL、64.9mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで茶色固体の1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩(182.24mg、0.241mmol、14.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23-8.16(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.87(d,J=1.5Hz,2H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.38(m,1H),4.47(s,2H),4.07-3.97(m,4H),3.51-3.46(m,4H),3.44-3.35(m,4H),3.26-3.17(m,2H),2.69(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.83-1.74(m,2H)；ES-LCMS m/z 600.3,602.2[M+H]+。
例6：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(200mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(18g、52.2mmol)およびDIEA(18.25mL、104mmol)の溶液へカルボノクロリド酸メチル(7.40g、78mmol)を0℃にて加えた。混合物を25℃にて4h撹拌し、次いでDCM(250mL)で希釈し水(100mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣を(PE/EA=4/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製することで黄色油のtert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、20.86mmol、39.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.67(d,J=5.1Hz,3H),3.54-3.45(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.23(s,2H),1.56(m,4H),1.44(s,9H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)；ES-LCMS m/z 303.2 [M-Boc+H]+。
ステップ2：メチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、4.97mmol)の溶液へTFA(5.0mL、64.9mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて1h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のメチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(1.4g、3.70mmol、74.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.45(s,3H),3.09-3.07(m,2H),3.07-2.99(m,4H),1.74-1.67(m,2H),1.56-1.50(m,2H),0.74(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 303.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((4-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(90mg、0.148mmol)、メチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(53.6mg、0.177mmol)、およびK2CO3(30.6mg、0.221mmol)の混合物を80℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(5-((4-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.121mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.65-6.58(m,1H),3.56(s,3H),3.41(s,2H),3.20-3.15(m,4H),2.90-2.86(m,2H),2.80(s,2H),2.74-2.64(m,4H),2.52-2.41(m,2H),1.60-1.53(m,4H),1.50(s,9H),0.80(s,9H),0.03(s,6H)；ES-LCMS m/z 815.2,817.2[M+H]+。
ステップ4：メチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、4トリフルオロ酢酸

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(90mg、0.110mmol)の溶液へTFA(5mL、64.9mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のメチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、4 トリフルオロ酢酸(70mg、0.054mmol、48.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.81-7.76(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.91-6.85(m,1H),3.65(s,2H),3.45(s,3H),3.30-3.15(m,6H),3.08-2.98(m,8H),1.71-1.68(m,2H),1.54-1.50(m,2H),0.74(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 715.3,717.4[M+H]+。
ステップ5：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩

MeOH中4.0M HCl(20mL、80mmol)中メチル((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、4トリフルオロ酢酸(70mg、0.054mmol)の溶液を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩(31.34mg、0.042mmol、42.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18-8.13(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85(d,J=1.7Hz,3H),7.52-7.48(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.47-4.42(m,2H),3.93-3.86(m,4H),3.62(s,3H),3.41(d,J=5.4Hz,8H),3.16(s,2H),1.99-1.85(m,2H),1.82-1.75(m,2H)；ES-LCMS m/z 601.3,603.3[M+H]+。
例7：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、四塩酸塩
ステップ1：2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸

水(40mL)中亜硫酸ナトリウム(0.861g、6.83mmol)の溶液へtert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.277mmol)およびEtOH(40.0mL)を加えた。反応混合物を110℃にて12h撹拌した。混合物のpHを1N HCl(aq.)で6へ調整し、次いで濃縮した。残渣へMeOH(20mL)を加え、次いで混合物を濾過した。濾過物を蒸発させることで白色固体の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸(1g、2.045mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.09-4.02(m,2H),3.36(br.s,2H),2.84-2.80(m,2H),1.78-1.68(m,5H),1.44(s,9H),1.38-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 238.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、塩酸塩

EtOAc(5mL)中2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸(1g、2.045mmol)の混合物へHCl溶液(4M EtOAc中、5mL、20.00mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮することで黄色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、塩酸塩(500mg、1.552mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.71-3.32(m,2H),3.07-2.50(m,4H),2.11-1.66(m,3H),1.62-1.02(m,4H)；ES-LCMS m/z 194.1[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、三塩酸塩

DMF(3mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.246mmol)の混合物へ2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸(119mg、0.369mmol)およびK2CO3(102mg、0.738mmol)を加えた。反応物を60℃にて5h撹拌した。混合物を濾過し濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体の2-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、三塩酸塩(80mg、0.093mmol、37.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.6Hz,1H),7.87(d,J=1.8Hz,3H),7.57-7.49(m,2H),7.39-7.32(m,2H),4.45-4.43(m,2H),3.97-3.93(m,4H),3.81-3.78(m,2H),3.70(br.s,2H),3.58(d,J=11.9Hz,2H),3.10-3.01(m,2H),2.84(s,2H),2.04(d,J=14.1Hz,2H),1.84-1.67(m,5H),1.56-1.43(m,9H)；ES-LCMS m/z 706.3,708.2[M+H]+。
ステップ4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、四塩酸塩

EtOAc(5mL)中2-(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、三塩酸塩(80mg、0.093mmol)の混合物へHCl溶液(4.0M EtOAc中、2mL、8.00mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。水(20mL)を加え混合物を凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸、四塩酸塩(40.55mg、0.054mmol、57.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.89-7.86(m,4H),7.53(s,1H),7.30(s,2H),4.45(s,2H),3.93(s,4H),3.60(d,J=11.5Hz,2H),3.44(d,J=5.0Hz,4H),3.16-3.08(m,2H),2.87(d,J=7.5Hz,2H),2.07(d,J=14.6Hz,2H),2.04-1.55(m,3H),1.54-1.44(m,2H)；ES-LCMS m/z 606.3,608.3[M+H]+。
例8：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、四塩酸塩
ステップ1：ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(100mL)および水(100mL)中ピペリジン-4-イルメタノール(8g、69.5mmol)、Na2CO3(29.2g、347mmol)の混合物へCbzCl(14.22g、83mmol)を滴加した。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。その結果得られた粗製物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水性層を分離しEtOAc(100mL×2)で抽出し有機相を合わせて、水(200mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1～10/1～5/1、PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色油のベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(12g、29.1mmol、41.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.27(m,5H),5.18-5.04(m,2H),4.20(br.s,2H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.77(br.s,2H),1.81-1.61(m,4H),1.15(d,J=10.1Hz,1H)；ES-LCMS m/z 205.3[M+H]+。
ステップ2：ベンジル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(120mL)中ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、12.13mmol)およびDIEA(7.84g、60.7mmol)の溶液へMsCl(4.17g、36.4mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈し分離し水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のベンジル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4g、9.77mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.26(m,5H),5.11(s,2H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),4.09(d,J=5.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.84-2.70(m,2H),1.92(m,1H),1.75(d,J=12.3Hz,2H),1.30-1.14(m,2H)；ES-LCMS m/z 328.2[M+H]+。
ステップ3：(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸

水(40mL)中亜硫酸ナトリウム(0.924g、7.33mmol)の溶液へベンジル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.444mmol)およびEtOH(40.0mL)を加えた。反応混合物を110℃にて12h撹拌し、次いで冷却した。混合物のpHを1N HCl(aq.)で6へ調整し、次いで濃縮した。MeOH(20mL)を加え混合物を濾過した。濾過物を蒸発させることで白色固体の(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸(1g、2.419mmol、99.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49-7.14(m,5H),5.10(br.s,2H),4.22-4.00(m,2H),3.01-2.71(m,4H),2.13-1.94(m,2H),1.82-1.57(m,1H),1.32-1.04(m,2H)；ES-LCMS m/z 314.2[M+H]+。
ステップ4：ピペリジン-4-イルメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸

TFA(2mL)中(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸(900mg、2.177mmol)の溶液を60℃にて12h撹拌した。この反応混合物を濃縮することで灰白色固体のピペリジン-4-イルメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸(600mg、1.534mmol、70.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.37(d,J=13.2Hz,2H),3.09-2.94(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.30-1.89(m,3H),1.63-1.44(m,2H)。
ステップ5：(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、三塩酸塩

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(250mg、0.308mmol)、およびピペリジン-4-イルメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸(226mg、0.615mmol)の懸濁液へK2CO3(255mg、1.846mmol)を加えた。反応混合物を60℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、三塩酸塩(150mg、0.076mmol、24.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91(br.s,1H),7.84(br.s,1H),7.59(br.s,2H),7.20-7.14(m,2H),7.00(br.s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),4.11(d,J=10.6Hz,2H),3.69(br.s,4H),3.56(br.s,2H),3.48(br.s,2H),3.26(d,J=12.3Hz,2H),2.84(br.s,2H),2.59(d,J=5.7Hz,2H),2.04(d,J=14.6Hz,2H),1.95(br.s,1H),1.51(br.s,2H),1.43-1.23(m,9H)；ES-LCMS m/z 692.2,694.2[M+H]+。
ステップ6：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、四塩酸塩

EtOAc(10mL)中(1-((2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、三塩酸塩(150mg、0.076mmol)の懸濁液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、5mL、20mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し凍結乾燥することで灰白色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸、四塩酸塩(52.92mg、0.070mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.76(m,4H),7.50(s,1H),7.27-7.20(m,2H),4.41(s,2H),3.92-3.85(m,4H),3.57(d,J=11.9Hz,2H),3.43-3.37(m,4H),3.16-3.06(m,2H),2.78(d,J=6.2Hz,2H),2.29(d,J=14.1Hz,2H),2.17(br.s,1H),1.65-1.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 592.2,594.2[M+H]+。
例9：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(15mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(580mg、1.028mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(574mg、3.08mmol)、(±)-BINAP(12.80mg、0.021mmol)、18-クラウン-6(815mg、3.08mmol)、Pd2(dba)3(47.1mg、0.051mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(296mg、3.08mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解しブライン(50mL)で洗浄しMgSO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/10)によって精製し、次いでさらに分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(81mg、0.094mmol、9.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.24-8.17(m,1H),8.00(d,J=6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.54(t,J=1.9Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36(s,1H),4.49-4.43(m,2H),4.01-3.94(m,4H),3.62(d,J=12.3Hz,2H),3.50-3.44(m,4H),3.18-3.07(m,4H),2.06-1.96(m,6H),1.87(m,1H),1.67-1.50(m,10H)；ES-LCMS m/z 669.3,671.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(8mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(81mg、0.121mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌した。次いで混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体 N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(37.43mg、0.052mmol、43.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=9.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(d,J=1.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.45(d,J=9.8Hz,1H),7.35(s,1H),4.43(s,2H),4.01-3.93(m,4H),3.59(d,J=12.7Hz,2H),3.49-3.41(m,4H),3.15-3.03(m,4H),2.03-1.91(m,5H),1.83(br.s,1H),1.63-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 569.0,571.0[M+H]+。
例10：2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート

DMF(100mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1g、1.756mmol)およびエチル2-ブロモアセタート(0.352g、2.107mmol)の溶液へK2CO3(0.485g、3.51mmol)を加えた。反応物を25℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のエチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(0.7g、1.07mmol、61.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(s,1H),7.77(s,2H),7.44-7.39(m,2H),7.33(s,1H),6.81(s,1H),6.73(d,J=9.2Hz,1H),4.23-4.19(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.50(s,2H),3.29(br.s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.85-2.79(m,2H),2.75-2.72(m,4H),2.03-2.00(m,2H),1.98(s,3H),1.70-1.45(m,3H),1.32-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
ステップ2：2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸、四塩酸塩

MeOH(6mL)およびH2O(1mL)中エチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(1.27g、1.937mmol)の溶液へNaOH(0.155g、3.87mmol)を加えた。反応物を15℃にて24h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体の2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸、四塩酸塩(716.3mg、0.924mmol、47.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(d,J=2.6Hz,1H),7.90(br.s,1H),7.89-7.73(m,3H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),4.43(s,2H),4.23(s,2H),4.10-3.90(br.s,4H),3.61-3.58(m,6H),3.12-3.06(m,4H),2.01-1.94(m,5H),1.85-1.76(m,1H),1.60-1.51(m,2H)；ES-LCMS m/z 627.3,629.3[M+H]+。
例11：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(350mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(20g、33.4mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(18.12g、100mmol)の溶液へK2CO3(13.83g、100mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(17.6g、24.97mmol、74.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=3.1Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.31(s,1H),6.78(s,1H),6.70(d,J=9.3Hz,1H),5.55(br.s,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.58-3.50(m,4H),3.47(s,2H),3.14(t,J=6.4Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.64-2.56(m,4H),2.55-2.49(m,2H),2.04-1.94(m,5H),1.66(d,J=12.8Hz,2H),1.54-1.46(m,1H),1.35-1.21(m,5H)；ES-LCMS m/z 669.3,671.3[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

THF(200mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(17.6g、24.97mmol)の溶液へLiOH・H2O(2.096g、49.9mmol)および水(2mL)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。1N HClを加えてpHを6へ調整し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをEA/MeOH=10/1(500mL)およびTHF(500mL)で洗浄した。固体を収集することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製した。濃HClを合わせた精製画分へ加えてpHを2へ調整し凍結乾燥することで薄黄色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(15g、23.09mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.99(s,1H),7.89(s,2H),7.55(d,J=12Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),4.46(s,2H),3.80-3.40(m,10H),3.30-3.20(m,2H),3.15-3.07(m,4H),2.96-2.94(m,2H),2.00-1.92(m,5H),1.90-1.79(m,1H),1.62-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 641.3,643.2[M+H]+。
例12：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(20mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(1.5g、1.887mmol)およびDIEA(1.219g、9.44mmol)の溶液へ(メチルスルホニル)エテン(0.240g、2.265mmol)を加えた。次いで反応混合物を15℃にて12h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(672mg、0.806mmol、42.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J=1.5Hz,2H),7.59(d,J=9.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),4.58-4.45(m,2H),4.14(br.s,4H),3.90-3.80(m,4H),3.70(s,4H),3.62(d,J=12.0Hz,2H),3.23-3.05(m,7H),2.07-1.96(m,5H),1.88(br.s,1H),1.72-1.56(m,2H)；ES-LCMS m/z 675.2,677.2[M+H]+。
例13：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド、四塩酸塩

DMF(8mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(120mg、0.211mmol)および3-ブロモプロパンアミド(64.0mg、0.421mmol)の混合物へK2CO3(58.2mg、0.421mmol)を加えた。反応物を60℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド、四塩酸塩(73.66mg、0.093mmol、44.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(br.s,1H),7.94-7.79(m,4H),7.54(s,1H),7.35-7.26(m,2H),4.57(s,2H),3.94(br.s,4H),3.66-3.42(m,8H),3.19-3.05(m,4H),2.85(t,J=6.5Hz,2H),2.06-1.95(m,5H),1.86(br.s,1H),1.56(d,J=13.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 640.3,642.3 [M+H]+。
例14：N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：N-((1-((2-((6-(4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(20mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(300mg、0.377mmol)の混合物へアクリロニトリル(2.03g、38.3mmol)およびDIEA(0.659mL、3.77mmol)を加えた。混合物を40℃にて3h撹拌し、次いで冷まして濾過した。濾過物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のN-((1-((2-((6-(4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(300mg、0.270mmol、71.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05-8.01(m,1H),7.83(d,J=1.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.49(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.42(t,J=1.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),3.75-3.68(m,4H),3.57-3.55(m,4H),3.29-3.22(m,2H),3.12-3.01(m,4H),2.75-2.69(m,2H),2.68-2.60(m,4H),1.94(s,3H),1.81-1.68(m,3H),1.64-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 622.4,624.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

トルエン(20mL)中N-((1-((2-((6-(4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.135mmol)の混合物へアジドトリブチル錫(1mL、3.65mmol)を加えた。混合物をオートクレーブ中110℃にて10h撹拌した。反応混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体のN-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(28.77mg、0.035mmol、26.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(dd,J=2.5,10.0Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J=1.5Hz,2H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),4.48(s,2H),4.12-3.81(m,6H),3.79-3.70(m,2H),3.62-3.60(m,2H),3.45-3.40(m,4H),3.17-3.03(m,4H),2.02-1.95(m,5H),1.88(br.s,1H),1.69-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
例15：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：2-(メチルチオ)アセトアルデヒド

DCM(15mL)中シュウ酸ジクロリド(2.78mL、32.6mmol)の溶液へDCM(10mL)中DMSO(4.62mL、65.1mmol)の溶液を-78℃にて5分間にわたり滴加した。同じ温度にて0.5h撹拌後、DCM(10mL)中2-(メチルチオ)エタノール(2g、21.70mmol)の溶液を10minにわたり滴加しもう0.5h撹拌した。次いでDCM(10mL)中DIEA(22.74mL、130mmol)の溶液を5 minにわたり加えた。反応物を1.5hにわたり0℃まで加温させ、次いで30mLの氷冷1N HCl溶液を加えた。2つの相を分離し水性相をDCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮することで黄色油の2-(メチルチオ)アセトアルデヒド(800mg、7.10mmol、32.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(t,J=3.5Hz,1H),3.51(s,2H),1.96(s,3H)。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeOH(10mL)中2-(メチルチオ)アセトアルデヒド(151mg、1.343mmol)、酢酸(0.05mL、0.873mmol)、N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(300mg、0.448mmol)の溶液へ4Aモレキュラーシーブ(200mg、0.448mmol)を加え50℃にて70h撹拌した。次いでNaBH3CN(84mg、1.343mmol)を混合物へ加え混合物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(70mg、0.079mmol、17.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=7.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J=9.7Hz,1H),7.35(s,1H),4.44(s,2H),3.78(br.s,2H),3.60(d,J=11.5Hz,4H),3.53-3.39(m,4H),3.27-3.02(m,6H),2.99-2.91(m,2H),2.21(s,3H),2.02-1.93(m,5H),1.85(s,1H),1.63-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 643.3,645.3[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

MeOH(5mL)およびH2O(1mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルチオ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(60mg、0.068mmol)の溶液へオキソン(登録商標)(20.90mg、0.034mmol)を加えた。混合物を25℃にて2h撹拌し、次いで1N HCl(aq.)を加えてpHを6～7へ調整した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(19.81mg、0.025mmol、36.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(d,J=2.2Hz,1H),8.14(dd,J=2.2,9.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.58-7.46(m,2H),7.38(s,1H),4.44(s,2H),4.20-4.00(m,4H),3.89-3.54(m,8H),3.53-3.40(m,2H),3.20-3.00(m,4H),2.79(s,3H),2.08-1.89(m,5H),1.85(s,1H),1.67-1.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 659.3,661.3 [M+H]+。
例16～25(表1)を、例15に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表1


例26：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
例27：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブチル)カルバマート

DCM(8mL)中tert-ブチル(3-オキソシクロブチル)カルバマート(74.1mg、0.400mmol)、酢酸(2mg、0.033mmol)、N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.334mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(0.2g)の混合物を25℃にて12h撹拌した。次いでNaBH3CN(41.9mg、0.667mmol)を混合物へ加え混合物を25℃にて2h撹拌した。反応混合物を濃縮し追加のDCM(50mL)で希釈し飽和NaHCO3溶液(aq.、50mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブチル)カルバマート(250mg、0.284mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06(d,J=3.0Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,2H),7.66(s,1H),7.53(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.02(s,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.20(t,J=6.0Hz,1H),3.63(s,2H),3.61(d,J=4.5Hz,4H),3.16-3.03(m,6H),2.62(m,4H),2.39(m,1H),2.16(m,4H),1.96(s,3H),1.77(d,J=12.0Hz,2H),1.58(br.s,1H),1.45(br.s,9H),1.38(d,J=15.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 738.4,740.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-(4-(3-アミノシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、5トリフルオロ酢酸塩

DCM(8mL)中tert-ブチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブチル)カルバマート(250mg、0.284mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで黄色油のN-((1-((2-((6-(4-(3-アミノシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、5トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.199mmol、69.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(br.s,1H),7.71-7.59(m,4H),7.35(s,1H),7.01-6.88(m,2H),4.21(br.s,2H),3.98(m,1H),3.51-3.46(m,4H),3.22(m,2H),3.07(m 2H),3.00-2.80(m,4H),2.74-2.57(m,3H),1.95(s,3H),1.80-1.75(m,4H),1.62(m,3H),1.29-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 638.3,640.3[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(8mL)中N-((1-((2-((6-(4-(3-アミノシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、5トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.199mmol)の溶液へDIEA(0.243mL、1.390mmol)を加えた。MsCl(0.023mL、0.298mmol)を反応へ加え反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで、白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(42.14mg、0.058mmol、29.4％収率)、および白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(18.72mg、0.026mmol、13.2％収率)が生産された：(Trans)1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06(d,J=2.8Hz,1H),7.84(d,J=1.8Hz,2H),7.64(s,1H),7.52(dd,J=2.9,9.2Hz,1H),7.44(t,J=1.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J=9.3Hz,1H),4.10-3.97(m,1H),3.63(s,2H),3.62-3.57(m,4H),3.10(d,J=6.8Hz,2H),2.97(d,J=11.3Hz,3H),2.93(s,3H),2.57(t,J=4.6Hz,4H),2.47(ddd,J=5.4,8.0,13.0Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),2.12(t,J=11.0Hz,2H),1.96(s,3H),1.75(d,J=11.8Hz,2H),1.63-1.49(m,1H),1.41-1.27(m,2H)；ES-LCMS m/z 716.2,718.2[M+H]+。(Cis)1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,2H),7.64(s,1H),7.52(dd,J=2.8,9.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J=9.5Hz,1H),3.70-3.55(m,7H),3.10(d,J=6.5Hz,2H),2.99-2.91(m,5H),2.70-2.49(m,7H),2.10(t,J=11.0Hz,2H),1.96(s,3H),1.94-1.86(m,2H),1.74(d,J=12.0Hz,2H),1.55(br.s,1H),1.37-1.30(m,2H)；ES-LCMS m/z 716.2,718.2[M+H]+。
例28：N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5- ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、五塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバマート

DMF(20mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(400mg、0.702mmol)およびtert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバマート(315mg、1.405mmol)の混合物へDIEA(0.368mL、2.107mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて12h撹拌した。溶液を濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバマート(250mg、0.281mmol、40.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=9.8Hz,1H),7.85(d,J=18.8Hz,3H),7.44(d,J=6.4Hz,2H),7.33(d,J=5.9Hz,1H),6.77(dd,J=4.8,8.9Hz,1H),3.92(s,2H),3.75-3.68(m,6H),3.55-3.48(m,4H),3.32-3.28(m,2H),3.17-3.10(m,6H),1.99(s,3H),1.90-1.75(m,5H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 712.3,714.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、五塩酸塩

EtOAc(20mL、80mmol)中4.0Mのtert-ブチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバマート(250mg、0.351mmol)の溶液を25℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)で精製することで薄黄色固体 N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、五塩酸塩(156.68mg、0.194mmol、55.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28-8.24(m,2H),8.02(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.44(s,1H),4.58-4.46(m,2H),4.21(br.s,2H),3.72(br.s,2H),3.60(dd,J=5.9,17.4Hz,8H),3.41-3.34(m,2H),3.19-3.11(m,4H),2.03-1.98(m,5H),1.89(br.s,1H),1.71-1.60(m,2H)；ES-LCMS m/z 612.3,614.3 [M+H]+。
例29：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：エチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソブタノアート

DMF(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(100mg、0.176mmol)およびエチル4-ブロモ-3-オキソブタノアート(44.0mg、0.211mmol)の溶液へDIEA(0.031mL、0.176mmol)を25℃にて加えた。混合物を25℃にて12h撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を(PE/DCM=1/1 Rf=0.4)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製することで茶色油のエチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソブタノアート(100mg、0.115mmol、65.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23-8.19(m,1H),8.04-7.96(m,2H),7.89(d,J=1.8Hz,2H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.36(m,1H),4.61(s,2H),4.46(s,2H),4.14-4.09(m,4H),4.02-3.88(m,4H),3.60(m,6H),3.17-3.04(m,4H),2.04-1.93(m,5H),1.89-1.72(m,1H),1.67-1.51(m,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 697.3,699.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

MeOH(20mL)中エチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソブタノアート(50mg、0.072mmol)の溶液へNaBH4(10mg、0.264mmol)を加えた。混合物を25℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(14.88mg、0.018mmol、25.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19-8.15(m,1H),7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.83-7.76(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.29(s,1H),7.26-7.22(m,1H),4.54-4.35(m,5H),4.25(br.s,1H),3.86-3.69(m,4H),3.60(d,J=11.9Hz,2H),3.43-3.40(m,4H),3.13(br.s,4H),2.58(d,J=6.2Hz,1H),2.04-1.92(m,5H),1.83(br.s,2H),1.75-1.71(m,1H),1.53(d,J=14.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 657.3,659.3[M+H]+。
例30：(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸、四塩酸塩
ステップ1：ジエチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホナート

水(3mL)および1,4-ジオキサン(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(200mg、0.252mmol)、K2CO3(174mg、1.258mmol)、およびジエチルビニルホスホナート(83mg、0.503mmol)(25％)の混合物をN2雰囲気下100℃にて8h撹拌した。反応混合物へ水(10mL)を加え、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のジエチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホナート(200mg、0.218mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),7.32(s,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),4.10(m,4H),3.54(d,J=4.9Hz,4H),3.48(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.84(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.10-1.97(m,4H),1.95(s,3H),1.72-1.60(m,5H),1.31(m,6H)；ES-LCMS m/z 733.2,735.2[M+H]+。
ステップ2：(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸、四塩酸塩

濃HCl(3mL)および水(3mL)中ジエチル(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホナート(150mg、0.164mmol)の混合物を100℃にて3h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸、四塩酸塩(70.4mg、0.085mmol、51.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(d,J=2.6Hz,1H),7.91-7.85(m,4H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),4.80(s,2H),4.57-4.40(m,2H),3.64-3.44(m,8H),3.38-3.33(m,2H),3.18-3.03(m,4H),2.36-2.24(m,2H),2.06-1.91(m,6H),1.64-1.47(m,2H)；ES-LCMS m/z 677.2,679.1[M+H]+。
例31：2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート、四塩酸塩

DCM(10mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(900mg、0.587mmol)の溶液へCDI(114mg、0.704mmol)およびDIEA(0.5mL、2.86mmol)を加えた。混合物を25℃にて5h撹拌し、次いで水酸化アンモニウム(0.2mL、5.14mmol)を加え混合物を25℃にてもう7h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート、四塩酸塩(219.42mg、0.273mmol、46.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(br.s,1H),7.95(br.s,2H),7.90(s,2H),7.53(s,1H),7.37(br.s,2H),4.52-4.41(m,4H),4.15-4.04(m,1H),3.97(d,J=5.0Hz,1H),3.84(br.s,2H),3.69-3.50(m,6H),3.42(br.s,2H),3.21-3.05(m,4H),2.07-1.94(m,5H),1.87(br.s,1H),1.68-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 656.2,658.2[M+H]+。
例32：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルメタンスルホナート

0℃にて撹拌されたDCM(10mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.306mmol)およびDIEA(0.161mL、0.919mmol)の懸濁液へMsCl(0.031mL、0.398mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌した。水(30mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで淡黄色粘性物質の2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルメタンスルホナート(260mg、0.292mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.86-7.69(m,3H),7.46(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(br.s,1H),6.80(d,J=9.3Hz,1H),4.68(br.s,1H),4.20(br.s,2H),4.19-3.90(m,2H),3.64-3.61(m,2H),3.57-3.40(m,8H),3.28-3.15(m,2H),3.07(s,3H),2.88-2.73(m,4H),1.92(s,3H),1.82-1.73(m,5H)；ES-LCMS m/z 691.1,693.1[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

メタンアミン(エタノール中30％、10mL、0.292mmol)中2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルメタンスルホナート(260mg、0.292mmol)の混合物を25℃にて12h撹拌した。この反応混合物を濃縮し残渣をDCM(50mL)と水(30mL)との間で分配しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色固体 N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(220mg、0.278mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=3.1Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.46-7.37(m,2H),7.34(s,1H),6.81(s,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),5.56(br.s,1H),3.60-3.52(m,4H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),2.88(d,J=11.5Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.66-2.53(m,8H),2.48(s,3H),2.08-1.94(m,5H),1.69-1.64(m,2H),1.60-1.53(m,1H),1.36-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 626.3,628.4[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.253mmol)およびDIEA(0.133mL、0.759mmol)の懸濁液へMsCl(0.030mL、0.380mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて1h撹拌した。反応混合物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体 N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(113.21mg、0.131mmol、51.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.12(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.56-7.47(m,2H),7.39(s,1H),4.46(s,2H),4.03-3.43(m,14H),3.19-3.05(m,4H),3.03-2.92(m,6H),2.03-1.93(m,5H),1.86(br.s,1H),1.69-1.56(m,2H)；ES-LCMS m/z 704.2,706.2[M+H]+。
例33：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸、三塩酸塩
ステップ1：メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノアート

DMF(10mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.316mmol)、4-メトキシ-4-オキソブタン酸(50.1mg、0.379mmol)、DIEA(0.331mL、1.896mmol)、およびHATU(180mg、0.474mmol)の混合物を20℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で分配しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1/10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のメチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノアート(200mg、0.266mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.30-8.22(m,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.45(t,J=1.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.96(d,J=9.3Hz,1H),4.31(s,2H),3.76-3.70(m,5H),3.67-3.65(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.26-3.19(m,2H),3.12(d,J=6.6Hz,2H),3.00-2.97(m,2H),2.79-2.58(m,4H),2.03-1.96(m,5H),1.93-1.81(m,1H),1.64-1.51(m,2H)；ES-LCMS m/z 683.2,685.2[M+H]+。
ステップ2：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸、三塩酸塩

MeOH(5mL)および水(2mL)中メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノアート(200mg、0.266mmol)、水酸化ナトリウム(21.30mg、0.532mmol)の混合物を20℃にて10h撹拌した。次いで混合物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸、三塩酸塩(40.34mg、0.049mmol、18.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(d,J=11.5Hz,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.98(br.s,1H),7.90(d,J=2.0Hz,2H),7.58(d,J=10.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),4.48(s,2H),3.95-3.79(m,8H),3.62(d,J=11.5Hz,2H),3.18-3.07(m,4H),2.76-2.71(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.04-1.97(m,5H),1.88-1.86(m,1H),1.63-1.61(m,2H)；ES-LCMS m/z 669.2,671.2[M+H]+。
例34：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：メチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート

DMF(30mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート、三塩酸塩(2g、2.77mmol)、1-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(0.379g、2.63mmol)、DIEA(4.84mL、27.7mmol)の混合物へHATU(2.105g、5.54mmol)を加えた。混合物を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することで黄色固体のメチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート(1.1g、1.932mmol、69.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.70(s,2H),7.64(s,1H),7.45-7.39(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.63(s,2H),3.71-3.62(m,7H),3.55-3.48(m,4H),1.48-1.43(m,2H),1.30-1.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 557.2,559.2[M+H]+。
ステップ2：メチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート

DCM(20mL)中メチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート(1.1g、1.932mmol)およびDIEA(1.026mL、5.79mmol)の溶液へMsCl(0.314mL、3.86mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌した。次いで溶液を水(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のメチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート(1.2g、1.764mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.42-7.27(m,3H),6.84(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.77-3.71(m,2H),3.68(s,3H),3.60(d,J=5.7Hz,2H),3.53(dd,J=5.3,15.9Hz,4H),3.05(s,3H),1.50-1.46(m,2H),1.33-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 635.1,637.1[M+H]+。
ステップ3：1-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボン酸

DMF(10mL)中メチル1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシラート(1.2g、1.764mmol)、K2CO3(1.3g、9.41mmol)の混合物へtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート(0.567g、2.65mmol)を加えた。混合物を30℃にて8h撹拌し、次いで冷まして濾過した。濾過物を濃縮し残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することで茶色固体の1-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボン酸(700mg、0.757mmol、42.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(s,1H),7.73(s,2H),7.43-7.29(m,3H),7.04(s,1H),6.49(d,J=7.5Hz,1H),4.80(s,2H),3.82-3.63(m,6H),3.49-3.47(m,4H),3.18-3.16(m,2H),3.04-3.00(m,2H),1.77-1.74(m,3H),1.43(s,9H),1.30-1.26(m,4H),1.24(s,2H)；ES-LCMS m/z 739.3,741.3[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

THF(30mL)中1-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボン酸(150mg、0.162mmol)の混合物へBH3・DMS(0.032mL、0.324mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いでMeOH(20mL)でクエンチした。反応物を濃縮することで白色固体のtert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(230mg、0.090mmol、55.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(br.s,1H),7.67(br.s,2H),7.38-7.21(m,3H),6.97(br.s,1H),6.45(br.s,1H),4.73(s,2H),3.76-3.56(m,5H),3.42-3.40(m,5H),3.12-3.10(m,2H),2.98-2.97(m,2H),2.52-2.33(m,4H),1.67-1.65(m,3H),1.37(s,9H),1.30-1.18(m,6H)；ES-LCMS m/z 711.3,713.3[M+H]+。
ステップ5：(1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)メタノール、五塩酸塩

MeOH(20mL)中tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(230mg、0.089mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M MeOH中、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで茶色固体の(1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)メタノール、五塩酸塩(35mg、0.039mmol、44.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(d,J=2.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.81(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=9.3Hz,1H),4.46(s,4H),3.94-3.93(m,2H),3.67-3.58(m,4H),3.51-3.36(m,4H),3.29-3.10(m,4H),2.92(d,J=6.2Hz,2H),2.11-2.00(m,3H),1.76-1.73(m,2H),0.88-0.75(m,4H)；ES-LCMS m/z 611.3,613.3[M+H]+。
ステップ6：(1-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)メチルアセタート

DCM(5mL)中(1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)メタノール、五塩酸塩(30mg、0.033mmol)およびDIEA(0.059mL、0.335mmol)の溶液へAc2O(3.79μL、0.040mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで水(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の(1-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)メチルアセタート(32mg、0.032mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(s,1H),7.70(d,J=1.8Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.27(s,1H),6.74(s,1H),6.66(d,J=9.3Hz,1H),3.61(d,J=6.6Hz,2H),3.51-3.48(m,8H),3.10(t,J=6.4Hz,2H),2.82-2.81(m,2H),2.68-2.66(m,4H),2.61-2.49(m,2H),1.94-1.92(m,6H),1.63-1.60(m,3H),1.32-1.15(m,2H),0.52-0.48(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；ES-LCMS m/z 695.3,697.4[M+H]+。
ステップ7：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

THF(5mL)および水(5mL)中(1-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)酢酸メチル(32mg、0.032mmol)の混合物へLiOH・H2O(6.76mg、0.161mmol)を加えた。混合物を30℃にて20min撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(11.13mg、0.014mmol、43.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.2Hz,1H),8.03(dd,J=2.4,9.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J=1.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.44(d,J=9.3Hz,1H),7.35(s,1H),4.44(s,4H),3.97-3.95(m,2H),3.64-3.54(m,5H),3.35-3.34(m,5H),3.17-3.02(m,4H),2.06-1.93(m,5H),1.84-1.83(m,1H),1.66-1.53(m,2H),0.81-0.67(m,4H)；ES-LCMS m/z 653.3,655.3[M+H]+。
例35：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン

DCM(120mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(1.9g、3.22mmol)およびDIEA(5.69mL、32.2mmol)の溶液へ2,2,2-トリフルオロ無水酢酸(0.749mL、3.86mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮しDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.7g、2.87mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.47-7.39(m,2H),7.32(s,1H),6.87(s,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),4.76(s,2H),3.84-3.81(m,2H),3.75(d,J=4.9Hz,2H),3.63(dd,J=5.7,11.0Hz,4H)；ES-LCMS m/z 527.1,529.1[M+H]+。
ステップ2：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(50mL)中1-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.7g、2.87mmol)およびDIEA(2.004mL、11.48mmol)の混合物へMsCl(0.447mL、5.74mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いでDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(2.2g、2.60mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.66(d,J=1.3Hz,2H),7.43-7.27(m,3H),6.85(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.25-5.16(m,2H),3.79(d,J=4.4Hz,2H),3.72-3.68(m,2H),3.60(dd,J=5.3,11.0Hz,4H),3.09-3.02(m,3H)；ES-LCMS m/z 605.1,607.1[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

DMF(10mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(2.2g、2.60mmol)およびK2CO3(1.3g、9.41mmol)の混合物へtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート(0.836g、3.90mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで冷まして濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のtert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(2g、2.178mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11-8.08(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),7.29(t,J=1.8Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),6.75-6.68(m,1H),3.76-3.69(m,4H),3.65-3.59(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.30(d,J=12.6Hz,2H),3.02-2.99(m,4H),2.02-1.91(m,2H),1.79(d,J=12.8Hz,2H),1.65(d,J=12.6Hz,3H),1.41-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 723.3,725.3 [M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

THF(5mL)および水(5mL)中tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(1.7g、1.851mmol)の混合物へNaOH(0.148g、3.70mmol)を加えた。混合物を30℃にて20min撹拌し、次いで濃縮しDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル) メチル)カルバマート(1.2g、1.663mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.75-6.68(m,1H),3.54-3.50(m,4H),3.48(s,2H),3.05-3.00(m,6H),2.85(d,J=10.8Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.66(d,J=12.1Hz,3H),1.41(s,9H),1.33-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 627.3,629.3[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

DMF(5mL)中tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(300mg、0.416mmol)、1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(85mg、0.499mmol)、DIEA(0.726mL、4.16mmol)の混合物へEDC(80mg、0.416mmol)およびHOBt(63.7mg、0.416mmol)を加えた。混合物を25℃にて10h撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)および水(50mL)で希釈しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体 tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(240mg、0.294mmol、70.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.40(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.69-6.60(m,1H),3.88-3.86(m,4H),3.57-3.48(m,4H),3.29(d,J=11.0Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.50-2.47(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.70-1.69(m,1H),1.48-1.47(m,2H),1.41(s,9H),1.17-1.07(m,2H),1.04-0.98(m,2H),0.92-0.81(m,2H)；ES-LCMS m/z 711.4,713.4[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

THF(5mL)中tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(1-ヒドロキシシクロ-プロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(230mg、0.282mmol)の混合物へBH3・DMS(0.085mL、0.846mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌した。反応溶液をMeOH(20mL)によってクエンチした。反応物を濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(180mg、0.132mmol、46.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J=9.3Hz,1H),3.73-3.72(m,4H),3.42(s,2H),3.05-3.00(m,6H),2.98-2.96(m 4H),2.84(br.s,2H),2.09-2.08(m,3H),1.70-1.65(m,2H),1.39-1.36(m,9H),0.90-0.85(m,2H),0.45-0.40(m,2H)；ES-LCMS m/z 697.4,699.4[M+H]+。
ステップ7：1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパノール、五塩酸塩

HCl溶液(4.0M EtOAc中、5mL、20.00mmol)中tert-ブチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(180mg、0.132mmol)の溶液を20℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体の1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル) シクロプロパノール、五塩酸塩(110mg、0.111mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(br.s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.92-7.85(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.41-7.36(m,1H),4.51-4.39(m,4H),4.00-3.80(m,4H),3.69-3.55(m,4H),3.50-3.36(m,4H),2.90-2.88(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.80-1.71(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.88-0.77(m,2H)；ES-LCMS m/z 597.3,599.3[M+H]+。
ステップ8：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(3mL)中1-((4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパノール、五塩酸塩(110mg、0.111mmol)およびDIEA(0.197mL、1.114mmol)の溶液へAc2O(0.023mL、0.245mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体が生産されたが、これをTHF(20mL)および水(5mL)に溶解し、次いでLiOH・H2O(16.53mg、0.394mmol)を溶液へ加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル) アセトアミド、四塩酸塩(48.85mg、0.062mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.33-8.21(m,2H),8.04(s,1H),7.90(d,J=1.3Hz,2H),7.67(d,J=9.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),4.47(br.s,4H),3.96(d,J=11.5Hz,2H),3.84(d,J=11.9Hz,2H),3.65-3.49(m,4H),3.44(s,2H),3.22-3.06(m,4H),2.07-1.95(m,5H),1.89(br.s,1H),1.66(d,J=12.3Hz,2H),1.00-0.93(m,2H),0.87-0.80(m,2H)；ES-LCMS m/z 639.2,641.2[M+H]+。
例36：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.1g、1.624mmol)およびK2CO3(0.673g、4.87mmol)の混合物へN-エチル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、塩酸塩(0.576g、1.949mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、0.975mmol、60.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.99(s,1H),7.70(d,J=1.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),6.89(s,1H),3.82-3.79(m,4H),3.65-3.64(m,4H),3.53-3.49(m,6H),3.08(t,J=6.0Hz,2H),2.02-2.00(m,2H),1.84(br.s,2H),1.70-1.68(m,3H),1.48(s,9H),1.29-1.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 683.3,685.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド、四塩酸塩

HCl溶液(4.0M MeOH中、5mL、88mmol)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800mg、0.975mmol)の溶液を20℃にて0.5h撹拌した。反応物を濃縮することで茶色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド、四塩酸塩(800mg、0.950mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(dd,J=2.4,9.9Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J=1.3Hz,2H),7.66(d,J=10.1Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,1H),4.47(s,2H),4.11-4.06(m,4H),3.54-3.49(m,4H),3.31-3.29(m,2H),3.24-3.12(m,4H),2.22(d,J=7.1Hz,2H),2.10(br.s,1H),1.96(d,J=13.7Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.12(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 583.3,585.3[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド

MeOH(10mL)中2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド、三塩酸塩(200mg、0.250mmol)、AcOH(1.431μL、0.025mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(200mg、0.250mmol)の混合物へ3-(メチルスルホニル)プロパナール(170mg、1.000mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下20℃にて10h撹拌し、次いでNaBH3CN(15.71mg、0.250mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(50mL)と飽和NaHCO3溶液(aq.、50mL)との間で分配し、分離して水性相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド(41.56mg、0.059mmol、23.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.98-6.92(m,2H),4.60(s,2H),3.61-3.54(m,6H),3.22(d,J=10.1Hz,2H),3.18(d,J=7.5Hz,2H),2.99(s,2H),2.92(d,J=11.5Hz,2H),2.65-2.61(m,3H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),2.10(d,J=6.6Hz,2H),2.07(d,J=7.5Hz,2H),1.70(d,J=13.2Hz,3H),1.40-1.28(m,4H),1.10(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 703.3,705.3[M+H]+。
例37：1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeCN(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.474mmol)の溶液へメタンアミン(EtOH中、1.895g、7.37mmol)を加えた。混合物を20℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.334mmol、22.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.26(s,1H),3.83(br.s,6H),3.53(d,J=4.4Hz,4H),2.50(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 545.2,547.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.334mmol)およびDIEA(0.2mL、1.145mmol)の混合物へCbzCl(0.057mL、0.401mmol)を加えた。混合物を20℃にて1h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が産生されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(150mg、0.219mmol、65.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(br.s,2H),7.76-7.67(m,2H),7.44-7.33(m,4H),7.25(br.s,2H),6.91-6.78(m,2H),5.21-5.14(m,2H),4.59(br.s,2H),3.84-3.79(m,4H),3.51(br.s,4H),3.02(br.s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 679.2,681.2[M+H]+。
ステップ3：ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート、三塩酸塩

HCl溶液(4M EtOAc中、10mL、40.0mmol)中tert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(150mg、0.219mmol)の溶液を20℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体のベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート、四塩酸塩(150mg、0.186mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.50-8.46(m,2H),7.77(br.s,1H),7.70(br.s,1H),7.46-7.19(m,7H),6.90-6.85(m,1H),5.22-5.13(m,2H),4.62(br.s,2H),4.14(t,J=4.9Hz,4H),3.36-3.33(m,4H),3.04(s,3H)；ES-LCMS m/z 579.1,581.1[M+H]+。
ステップ4：ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート

MeOH(10mL)中ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート、三塩酸塩(160mg、0.188mmol)、AcOH(1.076μL、0.019mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(200mg、0.188mmol)の混合物へ3-(メチルスルホニル)プロパナール(128mg、0.752mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下20℃にて4h撹拌し、次いでNaBH3CN(11.81mg、0.188mmol)を加え混合物を20℃にてもう0.5h撹拌した。反応物を濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(50mL)と飽和NaHCO3水性溶液(50mL)との間で配分し、分離してDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取TLCによって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体のベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(120mg、0.142mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(br.s,2H),7.81-7.69(m,2H),7.48-7.23(m,7H),6.93-6.82(m,1H),5.26-5.12(m,2H),4.62(s,2H),3.89-3.87(m,4H),3.25-3.23(m,4H),3.05(s,3H),2.59-2.57(m,4H),2.17(s,3H),2.11-2.04(m,2H)；ES-LCMS m/z 699.1,701.1[M+H]+。
ステップ5：1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン、四塩酸塩

TFA(5mL、64.9mmol)中ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(120mg、0.142mmol)の溶液を50℃にて10h撹拌した。反応物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン、四塩酸塩(43.9mg、0.061mmol、43.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.85(s,2H),7.79(s,1H),7.52(br.s,1H),7.23(s,1H),4.35(s,2H),3.73(br.s,2H),3.50-3.37(m,6H),3.23(br.s,4H),3.06(s,3H),2.83(s,3H),2.40-2.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 565.1,567.1 [M+H]+。
例38：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：ベンジル4-((アセチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中ベンジル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4g、9.77mmol)、K2CO3(4.05g、29.3mmol)の混合物へS-チオ酢酸(1.488g、19.55mmol)を加えた。混合物を25℃にて3h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈し分離して水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1～3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のベンジル4-((アセチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.32mmol、74.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47-7.08(m,5H),5.10(s,2H),4.29-4.04(m,2H),2.90-2.59(m,4H),2.32(s,3H),1.81-1.67(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.25-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 308.2[M+H]+。
ステップ2：ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)

MeOH(20mL)および水(10mL)中ベンジル4-((アセチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4g、5.86mmol)の溶液へK2CO3(809mg、5.86mmol)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで水(100mL)で希釈しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(2g、2.65mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.29(m,10H),5.13(s,4H),4.25-4.13(m,4H),2.79(br.s,4H),2.61(d,J=6.0Hz,4H),1.88-1.78(m,6H),1.17(d,J=9.5Hz,4H)；ES-LCMS m/z 529.2[M+H]+。
ステップ3：ベンジル4-(メルカプトメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

酢酸(10mL、175mmol)中ジベンジル4,4'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(ピペリジン-1-カルボキシラート)(1900mg、2.52mmol)の混合物へ亜鉛粉末(822mg、12.58mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のベンジル4-(メルカプトメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1200mg、4.38mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.24(m,5H),5.11(s,2H),4.19(br.s,2H),2.75(br.s,2H),2.44(t,J=7.3Hz,2H),1.82(d,J=12.3Hz,2H),1.59-1.50(m,1H),1.13(d,J=10.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 266.2[M+H]+。
ステップ4：ベンジル4-((クロロスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

水(10mL)およびTHF(10mL)中ベンジル4-(メルカプトメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、2.189mmol)の撹拌懸濁液を0～5℃にて塩素で20minにわたり通気した。混合物をN2下でフラッシュして過剰な塩素を除去し次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)および水(50mL)で希釈しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のベンジル4-((クロロスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(900mg、0.651mmol、29.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.23(m,5H),5.08-5.03(m,2H),4.14-4.06(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.56-2.53(m,2H),1.93-1.82(m,3H),1.20-1.15(m,2H)；ES-LCMS m/z 332.0[M+H]+。
ステップ5：ベンジル4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(10mL)中ベンジル4-((クロロスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(900mg、0.651mmol)の溶液を-40℃まで冷却し、次いでアンモニアガスをゆっくり20minパージした。混合物を濃縮し残渣をDCM(100mL)および水(100mL)に吸収させDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで茶色固体のベンジル4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110mg、0.343mmol、52.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.31(m,5H),5.13(s,2H),4.14(d,J=13.6Hz,2H),3.06(d,J=6.5Hz,2H),2.92(br.s,2H),2.26-2.17(m,1H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.30(dd,J=3.8,12.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 313.1[M+H]+。
ステップ6：ピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド

MeOH(15mL)中ベンジル4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110mg、0.343mmol)の溶液へ10％Pd/C(36.5mg、0.034mmol)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下(15psi)20℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで茶色固体のピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド(60mg、0.303mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.17-2.93(m,4H),2.42-2.13(m,3H),2.11-1.91(m,2H),1.64-1.44(m,2H)；ES-LCMS m/z 179.1[M+H]+。
ステップ7：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(160mg、0.191mmol)およびK2CO3(132mg、0.953mmol)の混合物へピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド(60mg、0.303mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)および水(50mL)に吸収させDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.085mmol、44.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(s,2H),7.52(s,2H),7.47(s,2H),7.18-7.14(m,1H),7.00(s,1H),4.13(m,2H),3.49-3.45(m,12H),3.17-3.02(m,4H),2.73-2.71(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.65-1.60(m,3H),1.27-1.21(m,3H)；ES-LCMS m/z 691.3,693.2[M+H]+。
ステップ8：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

THF(5mL)および水(5mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.085mmol)の混合物へLiOH・H2O(17.84mg、0.425mmol)を加えた。混合物を30℃にて3h撹拌し、次いでpHをHCl溶液(aq.、2.0M)で5～7へ調整した。混合物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(10.3mg、0.013mmol、15.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(d,J=2.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.84(dd,J=2.9,9.3Hz,1H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(d,J=9.5Hz,1H),4.44(s,2H),3.74-3.57(m,4H),3.53(t,J=6.9Hz,4H),3.34-3.30(m,4H),3.27-3.14(m,2H),3.11(d,J=6.2Hz,2H),2.93(t,J=6.9Hz,2H),2.29-2.26(m,3H),1.81-1.66(m,2H)；ES-LCMS m/z 663.2,665.2[M+H]+。
例39：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸
ステップ1：tert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、13.93mmol)およびDIEA(5.40g、41.8mmol)の溶液へMsCl(1.303mL、16.72mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて10min撹拌し、次いで水(50mL)を加えDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4g、12.95mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.14(s,2H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),3.00(s,3H),2.70(t,J=12.1Hz,2H),1.95-1.86(m,1H),1.73(d,J=13.2Hz,2H),1.44(s,9H),1.25-1.18(m,2H)；ES-LCMS m/z 238.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4g、12.95mmol)およびナトリウム メタンチオラート(3.63g、51.8mmol)の溶液へK2CO3(3.58g、25.9mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.6g、5.87mmol、45.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.14-4.04(m,2H),2.68(t,J=12.1Hz,2H),2.41(d,J=6.6Hz,2H),2.08(s,3H),1.79(d,J=13.2Hz,2H),1.62-1.60(m,1H),1.44(s,9H),1.17-1.07(m,2H)；ES-LCMS m/z 190.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.834mmol)の溶液へm-CPBA(745mg、3.67mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濾過した。残渣を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/3)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.25)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(310mg、0.894mmol、48.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.11(s,2H),2.96(d,J=6.0Hz,2H),2.94(s,3H),2.77(t,J=11.3Hz,2H),2.28-2.21(m,1H),1.94(d,J=12.5Hz,2H),1.45(s,9H),1.33-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 222.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン

EtOAc中4.0M HCl(10mL、40.0mmol)中tert-ブチル4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.577mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌した。白色沈殿が形成された。濾過後、濾過ケークを乾燥させることで、白色固体の4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン、塩酸塩(130mg、0.547mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39(d,J=12.8Hz,2H),3.19(d,J=6.6Hz,2H),3.10-3.03(m,2H),3.01(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.19(d,J=14.6Hz,2H),1.69-1.57(m,2H)；ES-LCMS m/z 178.1[M+H]+。
ステップ5：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(230mg、0.287mmol)および4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン、塩酸塩(130mg、0.547mmol)の溶液へK2CO3(119mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過した。残渣を濃縮することで黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(230mg、0.200mmol、69.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,J=2.9Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.61(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,1H),6.97(s,1H),6.94-6.89(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),3.56-3.51(m,4H),3.11(d,J=6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.92(d,J=11.9Hz,2H),2.78-2.74(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.20-2.11(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.96(d,J=11.5Hz,2H),1.55-1.43(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 690.3,692.2[M+H]+。
ステップ6：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸

MeOH(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(230mg、0.200mmol)の溶液へを水(1mL)中NaOH(15.98mg、0.400mmol)加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。1N HClを加えてpHを4～5へ調整した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(89.96mg、0.104mmol、52.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(d,J=2.5Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=1.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.42(d,J=9.5Hz,1H),7.38(s,1H),4.47(s,2H),3.63(d,J=12.0Hz,10H),3.28-3.11(m,6H),3.03(s,3H),2.97(t,J=6.8Hz,2H),2.42(s,1H),2.30-2.27(m,2H),1.83(q,J=2.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 662.2,664.2[M+H]+。
例40：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩
ステップ1：1-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素

2-(ベンジルオキシ)-4-(クロロメチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン(40％)および(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(60％)を含有する6.3gの混合物を、DMF(75mL)中1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素塩酸塩(3.46g、16.64mmol)およびK2CO3(8.62mL、49.9mmol)の溶液へ加えた。混合物を65℃にて8h撹拌し、次いで冷ましてH2O(200mL)を加えた。桃色沈殿が形成された。混合物を濾過し濾過ケークを乾燥させることで桃色固体の1-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(6.7g、11.74mmol、70.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94-7.81(m,2H),7.50(d,J=7.3Hz,2H),7.44-7.27(m,5H),6.77(s,1H),5.46(s,2H),4.38(br.s,1H),4.24(d,J=4.2Hz,1H),3.46(s,2H),3.08(t,J=6.2Hz,2H),2.86(d,J=13.5Hz,2H),2.77(d,J=4.9Hz,3H),2.03-1.92(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.36-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 513.2,515.2[M+H]+。
ステップ2：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素塩酸塩

DCM(30mL)中1-((1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(6.7g、12.40mmol)および濃HCl溶液(30mL、365mmol)の混合物を85℃にて4h撹拌した。粗材料を濃縮することで黄色固体の1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素塩酸塩(5.3g、9.80mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(d,J=1.8Hz,2H),7.70(d,J=1.8Hz,2H),6.78(s,1H),4.27-4.14(m,2H),3.44-3.29(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.72-2.71(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.58-1.55(m,3H)；ES-LCMS m/z 423.2,425.2[M+H]+。
ステップ3：1-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素

DMF(30mL)中1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(2g、4.72mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(4.16g、23.62mmol)、およびK2CO3(1.959g、14.17mmol)の混合物を140℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をDCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。有機層を分離しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～20/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.25)によって検出された産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の1-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(390mg、0.606mmol、12.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(d,J=2.6Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.72-7.61(m,3H),7.43(s,1H),7.09(s,1H),3.68-3.58(m,2H),3.07-2.88(m,4H),2.67(s,3H),2.10(t,J=11.0Hz,2H),1.72(d,J=11.9Hz,2H),1.50-1.47(m,1H),1.37-1.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 580.1,582.1[M+H]+。
ステップ4：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩

THF(5mL)中1-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(250mg、0.432mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(112mg、0.863mmol)、Xantphos(24.97mg、0.043mmol)、Cs2CO3(422mg、1.295mmol)、およびPd2(dba)3(19.76mg、0.022mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて8h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=9/1、Rf=0.15)によって精製することで黄色固体が生産されたが、これをさらに分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体の1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩(15.26mg、0.02mmol、4.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06-7.99(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.90(d,J=1.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.17(d,J=9.7Hz,1H),4.44(s,2H),4.18(d,J=14.1Hz,2H),3.94-3.86(m,2H),3.60(d,J=10.1Hz,4H),3.38-3.33(m,2H),3.24-3.01(m,11H),2.08-1.78(m,3H),1.75-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 628.3,630.3[M+H]+。
例41：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g、0.632mmol)および1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素塩酸塩(0.192g、0.758mmol)の混合物へK2CO3(0.262g、1.895mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで溶液を濾過し濃縮した。粗産物をDCM(40mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.394mmol、62.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06-8.01(m,1H),7.81(d,J=1.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),3.62-3.46(m,10H),3.05-2.98(m,2H),2.93(d,J=11.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.08(t,J=10.8Hz,2H),1.72(d,J=11.5Hz,2H),1.49(s,10H),1.35-1.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 684.2,686.2[M+H]+。
ステップ2：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素

EtOAc(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.394mmol)の溶液へHCl溶液(4.0M EtOAc中、3mL、12.00mmol)を加えた。混合物を20℃にて10min撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(200mg、0.294mmol、74.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.22(m,2H),8.06(s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,2H),7.65(d,J=9.7Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45(s,1H),4.61-4.45(m,2H),4.13-4.05(m,4H),3.60(d,J=11.9Hz,2H),3.54-3.49(m,4H),3.16-3.08(m,4H),2.75-2.73(m,3H),1.99(d,J=13.7Hz,2H),1.87(br.s,1H),1.71-1.58(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.2,586.2[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(200mg、0.342mmol)の溶液へK2CO3(142mg、1.026mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(74.3mg、0.411mmol)を加えた。混合物を80℃にて8h撹拌し、次いで濃縮した。水(20mL)を加え混合物をDCMで抽出した(20mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(150mg、0.175mmol、51.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.80(d,J=1.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.47(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),7.40(s,1H),6.96-6.91(m,2H),4.18(q,J=7.6Hz,2H),3.59-3.58(m,2H),3.33(s,3H),3.03-2.97(m,5H),2.91(d,J=11.0Hz,2H),2.84(s,2H),2.73-2.68(m,4H),2.66(s,3H),2.06(t,J=11.0Hz,2H),1.70(d,J=11.5Hz,2H),1.48-1.42(m,2H),1.28(br.s,4H)；ES-LCMS m/z 684.2,686.2[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)および水(2mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.292mmol)の溶液へNaOH(23.37mg、0.584mmol)を加えた。混合物を15℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(38.6mg、0.047mmol、16.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(br.s,1H),7.95(br.s,1H),7.86(br.s,3H),7.54-7.29(m,3H),4.55-4.35(m,4H),3.68-3.49(m,6H),3.06(d,J=5.7Hz,5H),2.95(br.s,4H),2.68(br.s,4H),1.97(d,J=13.7Hz,2H),1.80(br.s,1H),1.57(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 656.2,658.2[M+H]+。
例42：N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩
ステップ1：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(4-ニトロフェノキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeCN(100mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(500mg、1.227mmol)および1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(208mg、1.473mmol)の溶液へK2CO3(509mg、3.68mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて16h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムによって精製することでN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(4-ニトロフェノキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(450mg、0.852mmol、69.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(d,J=9.2Hz,2H),7.42(d,J=1.6Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=9.2Hz,2H ),5.49(br.s,1H),3.54(s,2H),3.16-3.12(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.01-1.97(m,5H),1.69-1.65(m,2H),1.52-1.51(m,1H),1.32-1.19(m,2H)；ES-LCMS m/z 528.1,530.1[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩

AcOH(20mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-(4-ニトロフェノキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(350mg、0.662mmol)の溶液へZn粉末(433mg、6.62mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて16h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することでN-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩(157.76mg、0.274mmol、41.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.69(s,1H),7.64(m,2H),7.48-7.45(m,3H),7.39-7.34(m,2H),7.26-7.24(m,2H),4.37(s,2H),3.55-3.52(m,2H),3.15-3.13(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.00-1.94(m,5H),1.88-1.86(m,1H),1.62-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 498.2,500.2[M+H]+。
例43：N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

i-PrOH(2mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.491mmol)、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(78mg、0.491mmol)、およびDIEA(0.257mL、1.473mmol)の混合物をマイクロ波下170℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これを分取TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製することでN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(40mg、0.075mmol、15.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),9.09(s,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=1.5Hz,2H),7.54(d,J=1.5Hz,2H),4.45(s,2H),3.62(d,J=12.5Hz,2H),3.17-3.12(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.01-1.97(m,5H),1.85-1.83(m,1H),1.58-1.46(m,2H)；ES-LCMS m/z 530.2,532.2[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

EtOAc(10mL)中Pd/C(10wt％、4.01mg、0.038mmol)、N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(20mg、0.038mmol)の混合物をH2雰囲気下(50psi)25℃にて15min撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することでN-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩(1.7mg、2.94μmol、7.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,2H),7.67-7.62(m,3H),7.55(br.s,1H),7.48(br.s,1H),7.34(br.s,1H),4.36(s,2H),3.56(d,J=12.3Hz,2H),3.09(d,J=6.6Hz,2H),3.03(d,J=12.3Hz,2H),1.99-1.91(m,5H),1.80-1.77(m,1H),1.43(m,2H)；ES-LCMS m/z 500.1,502.1[M+H]+。
例44：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(830mg、1.157mmol)およびtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート(496mg、2.315mmol)の溶液へK2CO3(480mg、3.47mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することで薄黄色固体エチル3-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(750mg、0.928mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(s,1H),7.84(s,2H),7.65(s,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.45(s,1H),6.97-6.94(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.58(s,2H),3.57-3.56(m,4H),2.97-2.94(m,4H),2.80-2.75(m,2H),2.67-2.61(m,4H),2.60-2.52(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.50-1.45(m,10H),1.30-1.27(m,5H)；ES-LCMS m/z 727.4,729.4[M+H]+。
ステップ2：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

エチル3-(4-(5-((4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(750mg、0.928mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、3mL、12.00mmol)に溶解した。反応混合物を15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート、五塩酸塩(850mg、0.873mmol、94.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29-8.26(m,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J=1.5Hz,2H),7.67(d,J=9.5Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),4.62-4.37(m,4H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.93-3.72(m,4H),3.70-3.48(m,6H),3.30-3.19(m,2H),3.05(s,2H),2.95(d,J=6.0Hz,2H),2.09(d,J=12.0Hz,3H),1.88-1.75(m,2H),1.37-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 627.4,629.4[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DCM(5mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート、五塩酸塩(150mg、0.154mmol)およびDIEA(159mg、1.232mmol)の溶液へMsCl(21.17mg、0.185mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて12h撹拌し、次いで濃縮することで黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(180mg、0.128mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J=2.9Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,1H),6.74(s,1H),6.65(d,J=9.3Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.51-3.47(m,4H),3.44-3.41(m,2H),2.97(t,J=6.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.83-2.76(m,2H),2.72-2.68(m,2H),2.55(d,J=4.9Hz,4H),2.49-2.44(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.68(d,J=11.9Hz,2H),1.50-1.42(m,3H),1.17-1.12(m,3H)；ES-LCMS m/z 705.3,707.3[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(180mg、0.128mmol)の溶液へ水(1mL)中NaOH(10.20mg、0.255mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて12h撹拌し、次いで1N HClを加えてpHを6へ調整した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(20.10mg、0.024mmol、19.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(br.s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,2H),7.55(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),4.46(s,4H),3.96-3.37(m,10H),3.30-3.27(m,2H),3.13-3.10(m,2H),3.01-3.00(m,2H),2.93(s,3H),2.06(d,J=11.5Hz,2H),1.88-1.86(m,1H),1.66-1.63(m,2H)；ES-LCMS m/z 677.3,679.3[M+H]+。
例45：N-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩

DMF(50mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(100mg、0.245mmol)および2-フルオロ-5-ニトロピリジン(41.9mg、0.295mmol)の混合物をK2CO3(67.9mg、0.491mmol)加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて4h撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾過物を濃縮し水(30mL)を加えた。水性層をDCM(30mL×3)で抽出し有機層をMgSO4上で乾燥させ濃縮することで黒色固体が生産されたが、これをEtOAc(50mL)に溶解した。次いでPd/C(10wt％、30mg)をN2雰囲気下で加え混合物をH2雰囲気下(50psi)25℃にて16h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで茶色油のN-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(6.53mg、10.60μmol、5.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17-8.16(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.75(s,1H),7.68-7.67(m,2H),7.59-7.58(m,1H),7.49-7.48(m,2H),7.28-7.26(m,1H),4.39(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.12-3.01(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.84-1.79(m,3H),1.57-1.54(m,1H),1.51-1.47(m,2H)；ES-LCMS m/z 499.1,501.1[M+H]+。
例46：N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩
ステップ1：5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロピリジン-2-アミン

5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(71mg、0.366mmol)および(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(1.5g、8.78mmol)の混合物を100℃にて16h撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)で精製することで5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロピリジン-2-アミン(60mg、0.158mmol、43.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(s,1H),7.24-7.22(m,2H),6.47(s,1H),6.45-6.41(m,1H),4.55(s,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H)；ES-LCMS m/z 341.0,343.0[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMSO(15mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(84mg、0.205mmol)、5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロピリジン-2-アミン(60mg、0.176mmol)、ピコリン酸(3.79mg、0.031mmol)、K3PO4(131mg、0.616mmol)、およびCuI(3.91mg、0.021mmol)の混合物を140℃にて24h撹拌した。混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15/1)で精製することでN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(30mg、0.036mmol、17.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.70-7.67(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.31-7.30(m,1H),7.21-7.15(m,2H),6.97(s,1H),3.90-3.85(m,5H),3.82-3.78(m,5H),3.10-3.05(m,6H),1.93(s,3H),1.80-1.75(m,2H),1.27-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 667.1,669.1[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩

TFA(2mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(30mg、0.045mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することでN-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩(1.41mg、2.285μmol、5.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.73(s,2H),7.67(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.36(s,1H),4.35(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.11-3.09(m,2H),3.04-2.98(m,2H),2.02-1.93(m,7H),1.55-1.48(m,1H)；ES-LCMS m/z 517.1,519.1[M+H]+。
例47：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩
ステップ1：エチル2-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート

MeCN(5mL)中1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩(400mg、0.438mmol)の混合物へDIEA(0.391mL、2.188mmol)およびエチル2-ブロモアセタート(0.053mL、0.481mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮した。飽和水性NaHCO3溶液(15mL)を加え水性層をDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のエチル2-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(300mg、0.313mmol、71.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,2H),7.84(d,J=1.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),4.24-4.19(m,2H),3.95-3.84(m,4H),3.66(s,2H),3.28-3.23(m,4H),3.08-3.03(m,2H),2.98(d,J=11.0Hz,2H),2.72-2.68(m,5H),2.14(t,J=10.5Hz,2H),1.76(d,J=11.5Hz,2H),1.53-1.50(m,1H),1.37-1.35(m,2H),1.32-1.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 671.3,673.3[M+H]+。
ステップ2：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩

THF(10mL)中エチル2-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(300mg、0.313mmol)の混合物へLiAlH4(17.80mg、0.469mmol)を加えた。反応物を-20℃にて10min撹拌し、次いで1mLの水でクエンチした。混合物を濾過し濃縮した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩(37.11mg、0.048mmol、15.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.92-7.85(m,3H),7.54(s,1H),7.33(s,1H),4.93(br.s,2H),4.45(s,2H),4.01-3.92(m,2H),3.75(d,J=12.0Hz,2H),3.62(d,J=12.5Hz,2H),3.55-3.43(m,2H),3.38(d,J=5.5Hz,2H),3.28-3.22(m,2H),3.17-3.04(m,4H),2.73-2.68(m,3H),2.02(d,J=14.1Hz,3H),1.55(d,J=14.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 629.4,631.4[M+H]+。
例48：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド、四塩酸塩

NMP(5mL)中1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素(250mg、0.367mmol)の溶液へ3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(152mg、0.918mmol)およびDIEA(0.192mL、1.102mmol)を加えた。溶液をマイクロ波下120℃にて3h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体 3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド、四塩酸塩(21.98mg、0.026mmol、7.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48-8.44(m,2H),7.91(s,1H),7.87(d,J=1.3Hz,2H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),4.94(d,J=14.6Hz,2H),4.43(s,2H),3.72(d,J=12.3Hz,2H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.50-3.37(m,5H),3.27-3.15(m,5H),3.12-3.03(m,4H),2.72-2.66(m,3H),2.38-2.29(m,2H),1.98(d,J=13.7Hz,2H),1.80(br.s,1H),1.61-1.48(m,2H)；ES-LCMS m/z 706.2,708.2[M+H]+。
例49：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、5.44mmol)およびメチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート塩酸塩(1.433g、6.53mmol)の溶液へK2CO3(3.69g、16.31mmol)を加えた。混合物を20℃にて6h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣をDCM(30mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で配分し水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.8g、5.15mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,2H),7.81-7.76(m,2H),7.62(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.87-3.78(m,4H),3.69-3.56(m,5H),3.51-3.50(m,4H),3.04-2.95(m,2H),2.92(d,J=11.0Hz,2H),2.07(t,J=10.8Hz,2H),1.71(d,J=11.9Hz,2H),1.50-1.49(m,10H),1.36-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 686.2,688.2[M+H]+。
ステップ2：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩

MeOH(30mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.8g、5.15mmol)の溶液へHCl溶液(EtOAc中4.0M、10mL、40.0mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.2h撹拌した。次いで溶液を濃縮しDCM(50mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液との間で配分した。水性相をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(3.4g、4.99mmol、97％収率)が生産された。150mgの粗産物をDMSO(5mL)に溶解し、これを分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩(63.37mg、0.086mmol、39.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.99(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),4.56-4.55(m,2H),4.21-4.09(m,4H),3.66-3.56(m,5H),3.40-3.34(m,4H),3.12(t,J=12.1Hz,2H),3.04(d,J=6.2Hz,2H),1.97(d,J=13.2Hz,2H),1.83-1.80(m,1H),1.68-1.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 586.3,588.2[M+H]+。
例50：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.55g、0.902mmol)をメタンアミン(EtOH中30％、20mL、0.902mmol)に溶解した。反応物を15℃にて12h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.6g、0.771mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15-8.05(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.46-7.26(m,3H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.75-6.62(m,1H),3.84(s,2H),3.64-3.16(m,8H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 544.3,546.3[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(40mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.5g、0.918mmol)およびDIEA(0.321mL、1.837mmol)の溶液へCbzCl(0.262mL、1.837mmol)を加えた。混合物を0℃にて1.5h撹拌した。有機相を飽和水性NaHCO3(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.59g、0.696mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21-8.06(m,1H),7.81-7.59(m,2H),7.41-7.30(m,8H),6.82-6.62(m,2H),5.19(d,J=16.6Hz,2H),4.53(d,J=12.5Hz,2H),3.57(br.s,4H),3.54(d,J=5.5Hz,3H),3.05-2.91(m,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 678.3,680.3[M+H]+。
ステップ3：ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート

tert-ブチル4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.59g、0.869mmol)をEtOAc中4.0M HCl(30mL、120mmol)に溶解した。混合物を25℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解し飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機相を濃縮することで茶色固体のベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(0.55g、0.761mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.09-9.73(m,1H),8.20-7.92(m,1H),7.52(d,J=16.8Hz,2H),7.35-7.21(m,9H),6.98-6.64(m,1H),5.16(d,J=15.0Hz,2H),4.64-4.51(m,2H),4.50-4.11(m,4H),3.98-3.46(m,4H),3.01-2.86(m,3H)；ES-LCMS m/z 578.3,580.3[M+H]+。
ステップ4：エチル3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(30mL)中ベンジル((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(0.55g、0.951mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(0.207g、1.141mmol)の溶液へK2CO3(0.263g、1.902mmol)を加えた。反応物を80℃にて12h撹拌し、次いで濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.7g、0.825mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11-8.00(m,1H),7.93(s,2H),7.71-7.57(m,2H),7.35-7.27(m,6H),6.75-6.57(m,2H),5.13(d,J=17.2Hz,2H),4.65-4.58(m,2H),4.55-4.40(m,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.53-3.47(m,4H),3.38(s,3H),3.02-2.92(m,4H),2.72(t,J=7.7Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 678.3,680.3[M+H]+。
ステップ5：3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸

MeOH(30mL)およびH2O(1mL)中エチル3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.70g、1.032mmol)の溶液へNaOH(0.083g、2.063mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて8h撹拌し、次いでpHを1N HCl溶液によって7へ調整した。混合物を濃縮することで白色固体の3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.8g、0.861mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(s,3H),7.97(s,2H),7.87(s,3H),7.74(s,1H),7.57-7.50(m,4H),5.10(d,J=17.2Hz,2H),4.43(s,2H),4.38-4.36(m,2H),3.63-3.50(m,4H),3.32-3.22(m,4H),3.05-3.03(m,2H),2.83(s,3H)；ES-LCMS m/z 650.3,652.3[M+H]+。
ステップ6：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

3-(4-(5-((4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.5g、0.769mmol)をTFA(30mL)に溶解し50℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)によって精製することで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(66.24mg、0.096mmol、12.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.96(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),7.91-7.82(m,3H),7.53(s,1H),7.40(d,J=9.5Hz,1H),7.28(s,1H),4.38(s,4H),3.94-3.38(m,8H),2.97(t,J=7.0Hz,2H),2.85(s,3H)；ES-LCMS m/z 516.2,518.2[M+H]+。
例51：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(5g、11.61mmol)、DIEA(8.11mL、46.4mmol)の溶液へカルボノクロリド酸メチル(1.371mL、17.41mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過し濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/0～4/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体 tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.3g、6.56mmol、56.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.67(d,J=4.4Hz,3H),3.49(br.s,2H),3.44-3.34(m,2H),3.26(br.s,2H),1.56(br.s,4H),1.45(d,J=4.9Hz,9H),1.02-0.77(m,9H),0.27-0.03(m,6H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+Na]+。
ステップ2：tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(30mL)中tert-ブチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.3g、6.56mmol)の溶液へTBAF(1M THF中、13.11mL、13.11mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて6h撹拌した。水(50mL)を加えDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.15)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9g、5.93mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.83-3.64(m,2H),3.59(s,3H),3.10(br.s,4H),1.59-1.39(m,4H),1.39-1.32(m,9H)
ステップ3：tert-ブチル4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(30mL)中tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9g、5.93mmol)の溶液へDAST(1.019mL、7.71mmol)を-78℃にて加えた。反応混合物を-78℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=100/0～4/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.3g、0.827mmol、13.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.67(br.s,3H),3.49(d,J=4.9Hz,2H),3.36(d,J=19.4Hz,2H),3.07(br.s,2H),1.85-1.75(m,2H),1.67-1.51(m,2H),1.50-1.44(m,9H)。
ステップ4：メチル((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

tert-ブチル4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.3g、0.827mmol)をHCl溶液(4.0M EtOAc中、10mL、40mmol)に溶解した。反応物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のメチル((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、塩酸塩(0.2g、0.706mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.80-3.62(m,3H),3.60(br.s,2H),3.48-3.11(m,4H),2.49-1.85(m,4H)
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeCN(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.4g、0.516mmol)およびメチル((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、塩酸塩(0.175g、0.619mmol)の溶液へK2CO3(0.214g、1.547mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて6h撹拌し、次いで濾過し濃縮して分取TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.2g、0.255mmol、49.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34(s,2H),8.30(s,2H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),6.91(s,1H),3.84-3.81(m,4H),3.68(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.53-3.52(m,4H),3.51-3.37(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.42-2.40(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 704.2,706.2[M+H]+。
ステップ6：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.2g、0.255mmol)をEtOAc中4.0M HCl(10mL、40mmol)に溶解した。反応物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮しDCM(30mL)に溶解した。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(0.16g、0.245mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34-8.26(m,2H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.36(s,1H),6.91(s,1H),3.94-3.80(m,4H),3.70(s,3H),3.58(s,2H),3.50-3.32(m,2H),3.08-2.95(m,4H),2.70(d,J=11.5Hz,2H),2.41(t,J=10.6Hz,2H),1.99-1.78(m,4H)；ES-LCMS m/z 604.2,606.3[M+H]+。
ステップ7：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeCN(30mL)中メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(0.14g、0.214mmol)および3-ブロモプロパン酸(0.983g、6.42mmol)の溶液へDIEA(0.935mL、5.35mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて5h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(76.72mg、0.093mmol、43.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),8.00-7.94(m,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),4.50(s,2H),3.85-3.57(m,6H),3.56-3.47(m,4H),3.47-3.30(m,7H),3.29-3.15(m,2H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),2.25-2.01(m,4H)；ES-LCMS m/z 676.3,678.2[M+H]+。
例52：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール
ステップ1：2-(ピペリジン-4-イル)エタノール

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(800mg、2.79mmol)の混合物へHCl溶液(4.0M EtOAc中、20mL、80mmol)を20℃にて加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(250mL)と飽和水性NaHCO3(250mL)溶液との間で分配した。分離して水性相をDCM(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(400mg、2.477mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.62(t,J=6.6Hz,2H),3.37(d,J=12.8Hz,2H),2.97(t,J=12.6Hz,2H),1.95(d,J=14.1Hz,2H),1.78(m,1H),1.53(q,J=6.6Hz,2H),1.47-1.35(m,2H)。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.835mmol)の混合物へK2CO3(346mg、2.506mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(337mg、2.088mmol)を加えた。混合物を25℃にて7h撹拌し、次いで濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC分析(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.398mmol、47.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.74-7.67(m,2H),7.41(s,1H),7.33(br.s,1H),6.91-6.87(m,1H),4.06(br.s,2H),3.82(br.s,4H),3.70(br.s,4H),2.74-2.62(m,2H),2.02(t,J=11.2Hz,2H),1.71-1.60(m,5H),1.44(s,9H),1.35-1.25(m,2H),1.15-1.04(m,2H)；LC-MS m/z 643.4,645.4[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール

EtOAc(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.398mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.00mmol)を加えた。反応物を25℃にて20min撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール(308mg、0.385mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.74-8.69(m,2H),8.12-8.08(m,2H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.47-7.44(m,1H),4.48(s,2H),4.26-4.19(m,4H),3.44(d,J=4.4Hz,4H),3.39(br.s,2H),3.15(t,J=11.9Hz,2H),3.01-2.96(m,2H),1.95(d,J=15.4Hz,3H),1.66(d,J=11.5Hz,2H),1.46-1.40(m,2H)；LC-MS m/z 543.3,545.3 [M+H]+。
ステップ4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール

MeOH(5mL)およびDCM(5mL)中2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール(308mg、0.385mmol)の溶液へパラホルムアルデヒド(34.7mg、1.156mmol)、AcOH(4.41μL、0.077mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(300mg、0.385mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下 25℃にて5h撹拌し、次いでNaBH3CN(72.7mg、1.156mmol)を加えた。反応物を25℃にて2h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール(51.2mg、0.092mmol、23.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.81(s,2H),7.64(s,1H),7.42(br.s,1H),7.03(s,1H),3.86(br.s,4H),3.60(br.s,4H),2.92(d,J=9.7Hz,2H),2.53(br.s,4H),2.34(s,3H),2.09(t,J=11.5Hz,2H),1.73(d,J=12.8Hz,2H),1.49(br.s,3H),1.30(d,J=10.6Hz,2H)；LC-MS m/z 557.4,559.3[M+H]+。
例53：2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

THF(20mL)中tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(3g、14.91mmol)の溶液へNaH(0.894g、22.36mmol)をN2雰囲気下20℃にて1h加えた。次いでエチル2-ブロモアセタート(7.47g、44.7mmol)を加え混合物を50℃にて9h撹拌した。水(2mL)を加え混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3溶液(50mL)との間で分配しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/2)によって精製した。TLC(EtOAc=100％、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のtert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、3.76mmol、25.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.26-4.16(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.77(br.s,2H),3.62-3.51(m,1H),3.13-3.00(m,2H),1.84(br.s,2H),1.62-1.53(m,2H),1.45(s,9H),1.31-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 232.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：メチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩

MeOH(10mL、40.0mmol)中tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、3.76mmol)の4.0Mの溶液を20℃にて10min撹拌し、次いで濃縮することで白色固体のメチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(0.8g、3.62mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.24-4.18(m,2H),3.77-3.72(m,3H),3.38-3.29(m,4H),3.14(d,J=6.6Hz,1H),2.07-2.00(m,2H),1.97-1.89(m,2H)；ES-LCMS m/z 174.1[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.885mmol)およびK2CO3(367mg、2.65mmol)の混合物へメチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセタート、塩酸塩(400mg、1.812mmol)を加えた。混合物を20℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.637mmol、72.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.24(s,2H),7.76-7.67(m,3H),7.26(s,2H),4.07(s,2H),3.77(m,4H),3.69(s,3H),3.62(s,2H),3.47(m,4H),3.13-2.90(m,4H),1.85(m,4H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 687.4,689.3[M+H]+。
ステップ4：メチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート、四塩酸塩

HCl溶液(MeOH中4.0M、5mL、20.0mmol)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.637mmol)の溶液を20℃にて15min撹拌した。反応混合物を濃縮することで黄色固体のメチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート、四塩酸塩(420mg、0.428mmol、67.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.60(s,2H),8.04(br.s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),4.51-4.45(m,2H),4.23-4.21(m,2H),4.20-4.16(m,4H),3.77-3.68(m,4H),3.39-3.32(m,6H),3.21-3.11(m,2H),2.15(m,3H),1.91(m,1H)；ES-LCMS m/z 587.0,589.0[M+H]+。
ステップ5：メチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート

MeOH(10mL)中メチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート、四塩酸塩(400mg、0.408mmol)、ギ酸(0.036mL、0.816mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(600mg、0.408mmol)の混合物へパラホルムアルデヒド(61.3mg、2.040mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下20℃にて10h撹拌した。次いでNaBH3CN(77mg、1.224mmol)を加え混合物を20℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(20mL)と飽和水性NaHCO3溶液(20mL)との間で配分しDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のメチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート(220mg、0.296mmol、72.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28-8.19(m,2H),7.66(s,2H),7.35(s,1H),7.27(br.s,1H),6.82(s,1H),4.07(s,2H),3.81(br.s,4H),3.69(s,3H),3.64(m,1H),3.47(s,2H),3.40(br.s,1H),2.71(m,2H),2.46(m,4H),2.30(s,3H),2.18(m,2H),1.86(m,2H),1.66(m,2H)；ES-LCMS m/z 601.3,603.3[M+H]+。
ステップ6：2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸、四塩酸塩

THF(5mL)および水(5.00mL)中メチル2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)アセタート(220mg、0.296mmol)の溶液へNaOH(59.2mg、1.481mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸、四塩酸塩(155.57mg、0.212mmol、71.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.95(br.s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.33(br.s,1H),4.94(s,2H),4.48-4.42(m,2H),4.18(s,2H),3.86(br.s,1H),3.61(d,J=12.3Hz,2H),3.49-3.33(m,5H),3.23-3.14(m,3H),2.96(s,3H),2.21-2.13(m,2H),2.07(d,J=11.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 587.3,589.3[M+H]+。
例54：3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、五塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.614mmol)および2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(120mg、0.921mmol)の懸濁液へCs2CO3(600mg、1.843mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/9)によって精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.589mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29-8.27(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.41(s,1H),7.33(br.s,1H),6.90(s,1H),3.81(m,4H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.52(m,4H),2.66-2.45(m,10H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 644.2,646.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg、0.515mmol)、DIEA(0.9mL、5.15mmol)の懸濁液へCDI(418mg、2.58mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて2h撹拌し、次いでNH4OH(5mL、0.515mmol)を加えた。混合物を30℃にてもう10h撹拌し、次いでDCM(50mL)と水(30mL)との間で分配しDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/9)によって精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(360mg、0.492mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(s,2H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),6.93(s,1H),4.65(br.s,2H),4.22(t,J=5.7Hz,2H),3.91-3.78(m,4H),3.62-3.49(m,6H),3.05(br.s,2H),2.68(t,J=5.5Hz,2H),2.58-2.46(m,6H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 687.3,689.3[M+H]+。
ステップ3：2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート、五塩酸塩

EtOAc(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(360mg、0.492mmol)の懸濁液へHCl溶液(EtOAc中4.0M、10mL、96mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで粗2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート、五塩酸塩(300mg、0.238mmol、48.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47(s,2H),8.01(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.9Hz,1H),7.37(s,1H),4.50-4.40(m,4H),4.19-4.14(m,4H),3.80(d,J=11.5Hz,4H),3.65-3.57(m,6H),3.36(d,J=5.3Hz,4H)；ES-LCMS m/z 587.2,589.3[M+H]+。
ステップ4：エチル3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート、五塩酸塩(300mg、0.238mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(129mg、0.715mmol)の懸濁液へK2CO3(263mg、1.906mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/9)によって精製した。TLC(DCM:MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.218mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.74(s,2H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),4.70(br.s,2H),4.22(t,J=5.7Hz,2H),4.18(m,2H),3.86(m,6H),2.78(t,J=7.3Hz,2H),2.66-2.39(m,16H),1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 687.2,689.2[M+H]+。
ステップ5：3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、五塩酸塩

THF(5mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.218mmol)の懸濁液へ水(5mL)中LiOH・H2O(45.8mg、1.091mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いでpHを1N HClで7へ調整しこの粗製物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し所望の画分を凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、五塩酸塩(93.71mg、0.111mmol、51.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.43(s,2H),7.81(d,J=1.3Hz,2H),7.77-7.72(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.23-7.18(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.69(br.s,2H),3.60-3.37(m,10H),3.35(d,J=4.9Hz,1H),3.25-3.02(m,6H),2.93(t,J=7.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 659.2,661.2[M+H]+。
例55～61(表2)を、例54に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表2
例62：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、7.78mmol)の溶液へK2CO3(3.23g、23.34mmol)およびメチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、塩酸塩(2.56g、11.67mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いで濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC分析(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、6.55mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29(s,2H),7.73(d,J=2.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.35(t,J=1.8Hz,1H),6.96(s,1H),3.80- 3.77(m,4H),3.61(s,3H),3.54(s,2H),3.48(br.s,4H),2.89(d,J=11.0Hz,2H),2.10-1.92(m,4H),1.69(d,J=11.9Hz,2H),1.48(s,9H),1.28-1.14(m,3H)；LC-MS m/z 686.3,688.3[M+H]+。
ステップ2：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート

EtOAc(100mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6g、6.55mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、20mL、80mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(200mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(4g、5.80mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.41-8.24(m,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.83-3.79(m,4H),3.63-3.58(m,5H),3.00(d,J=6.2Hz,2H),2.94-2.85(m,6H),2.07(t,J=10.8Hz,2H),1.71(d,J=11.5Hz,2H),1.49(s,1H),1.37-1.22(m,2H)；LC-MS m/z 586.3,588.3[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(5mL)中メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(250mg、0.341mmol)の混合物へDIEA(0.179mL、1.023mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(93mg、0.511mmol)を加えた。反応物を25℃にて5hr撹拌した。水(20mL)を加え混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.204mmol、59.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39-8.36(m,2H),7.88-7.81(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.25-7.11(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.98-3.91(m,6H),3.69(m,3H),3.63(m,2H),3.07-3.03(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.79-2.72(m,4H),2.71-2.64(m,2H),2.53-2.46(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.53(m,2H),1.29-1.25(m,3H)；LC-MS m/z 686.3,688.3[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeOH(5mL)および水(1mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.204mmol)の混合物へLiOH・H2O(25.7mg、0.612mmol)を加えた。反応物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮して分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(76.12mg、0.093mmol、45.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.94(s,1H),7.89(d,J=1.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.34(s,1H),4.46(br.s,2H),3.71-3.33(m,15H),3.09(br.s,4H),2.94(t,J=7.0Hz,2H),2.01(d,J=13.6Hz,2H),1.86(br.s,1H),1.61(br.s,2H)；LC-MS m/z 658.3,660.3[M+H]+。
例63：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩

MeOH(10mL)中メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(400mg、0.587mmol)およびパラホルムアルデヒド(35.2mg、1.173mmol)の溶液へギ酸(2.70mg、0.059mmol)および4Aモレキュラーシーブ(0.587mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下25℃にて5h撹拌した。次いでNaBH3CN(111mg、1.760mmol)を加え反応物を25℃にてもう2h撹拌した。混合物を濾過し濃縮して分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩(114.54mg、0.150mmol、25.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.96(s,1H),7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),4.93(d,J=14.6Hz,2H),4.59-4.40(m,2H),3.69-3.54(m,6H),3.46-3.34(m,3H),3.25-3.15(m,2H),3.11(t,J=12.3Hz,2H),3.05(d,J=6.6Hz,2H),2.97(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.83(d,J=3.5Hz,1H),1.67-1.52(m,2H)；LC-MS m/z 600.2,602.2[M+H]+。
例64～72(表3)を、例63に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表3


例73：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(80mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、6.45mmol)の混合物へK2CO3(2.68g、19.36mmol)およびピペリジン-4-イルメタノール(1.115g、9.68mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いで水(100mL)を加え混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、5.90mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.71(s,2H),7.41(s,1H),7.32(br.s,1H),6.90(s,1H),3.81(br.s,4H),2.94(s,4H),2.87(s,4H),2.04(t,J=11.2Hz,2H),1.74(d,J=12.3Hz,2H),1.66(m,4H),1.48(s,9H),1.37-1.30(m,2H)；ES-LCMS m/z 629.3 631.3[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(40mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、5.90mmol)の混合物へDIEA(5.15mL、29.5mmol)およびCDI(2.390g、14.74mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌した。メタンアミン(エタノール中30wt％、12.21g、118mmol)を加えた。反応物を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、5.46mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.03(s,1H),3.90(d,J=6.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.62-3.59(m,2H),3.51(br.s,2H),2.99(s,2H),2.93(d,J=11.0Hz,2H),2.86(s,2H),2.68(s,3H),2.09(t,J=11.0Hz,2H),1.73(d,J=12.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.43-1.32(m,2H),1.24-1.14(m,1H)；ES-LCMS m/z 686.3,688.3[M+H]+。
ステップ3：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート、四塩酸塩

EtOAc(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、5.46mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、20mL、80.00mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(100mL)を加え混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート(3.4g、5.36mmol、98.0％収率)が生産された。材料から150mg(0.243mmol)取って分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)で精製し、次いで凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート、四塩酸塩(53.51mg、0.072mmol、29.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.49(d,J=3.1Hz,2H),8.00(br.s,1H),7.87(s,2H),7.48(br.s,1H),7.36(br.s,1H),4.46(br.s,2H),4.14(br.s,4H),3.96(d,J=5.3Hz,2H),3.61(d,J=11.9Hz,2H),3.35(br.s,4H),3.14(t,J=11.9Hz,2H),2.72-2.65(m,3H),2.00(d,J=12.3Hz,3H),1.71(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 586.2,588.3[M+H]+。
例74：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(80mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、6.94mmol)の混合物へピペリジン-4-イルメタノール(1.199g、10.41mmol)およびK2CO3(2.88g、20.82mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いで水(200mL)を加えた。混合物をDCM(300mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、4.77mmol、68.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02-7.95(m,2H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.34(t,J=1.8Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),3.59-3.48(m,10H),3.39(d,J=6.2Hz,2H),2.90(d,J=11.5Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.74(br.s,1H),1.48(s,9H),1.29-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 628.3,630.3[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4g、4.77mmol)の混合物へDIEA(4.17mL、23.86mmol)およびCDI(3.10g、19.09mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いでメタンアミン(エタノール中30wt％、9.88g、95mmol)を加えた。反応物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.5g、4.44mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.35(t,J=1.8Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),3.87(d,J=5.7Hz,2H),3.54-3.46(m,10H),2.94-2.81(m,4H),2.68(s,3H),1.69(d,J=12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.35(br.s,1H),1.26-1.12(m,2H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ3：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート、四塩酸塩

EtOAc(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、6.20mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、20mL、80mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(200mL)を加えた。混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート(3.5g、5.43mmol、88.0％収率)が生産された。材料から200mg(0.34mmol)を取って分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)で精製し、次いで凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート、四塩酸塩(54.17mg、0.073mmol、1.17％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(br.s,1H),8.13-7.99(m,2H),7.88(br.s,2H),7.55-7.37(m,3H),4.50(br.s,2H),4.10-3.94(m,6H),3.63(d,J=11.5Hz,2H),3.50(br.s,4H),3.19(t,J=12.3Hz,2H),2.71(br.s,3H),2.03(d,J=12.5Hz,3H),1.75(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
例75：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(50mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3g、3.87mmol)およびK2CO3(1.605g、11.62mmol)の混合物へ1-メチル-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素、塩酸塩(1.177g、4.65mmol)を加えた。混合物を20℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体 tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.8g、2.510mmol、64.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.72(d,J=1.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),6.90(s,1H),4.54-4.11(m,4H),3.82(d,J=4.9Hz,4H),3.52(br.s,6H),3.09(t,J=6.2Hz,2H),2.88(d,J=11.0Hz,2H),2.78(d,J=4.9Hz,3H),2.02(t,J=10.8Hz,2H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 685.2,687.2[M+H]+。
ステップ2：1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩

HCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.00mmol)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(250mg、0.349mmol)の溶液を20℃にて15min撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素、四塩酸塩(56.94mg、0.078mmol、22.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47(s,2H),7.95(br.s,1H),7.88(d,J=1.3Hz,2H),7.50(s,1H),7.33(br.s,1H),4.43(s,2H),4.17-4.10(m,4H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.36-3.31(m,4H),3.16-3.04(m,4H),2.72(br.s,3H),1.98(d,J=13.7Hz,2H),1.84(br.s,1H),1.59(d,J=12.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
例76：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(200mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(11g、14.98mmol)およびメチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート 塩酸塩(3.95g、17.97mmol)の溶液へK2CO3(10.17g、44.9mmol)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗産物をDCM(200mL)と飽和水性NaHCO3(50mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、12.25mmol、82.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,2 H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.49(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.40(t,J=1.8Hz,1H),6.96(d,J=2.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.59-3.47(m,10H),3.08-3.00(m,2H),2.92(d,J=11.5Hz,2H),2.12-2.02(m,2H),1.71(d,J=11.9Hz,2H),1.50-1.45(m,9H),1.35-1.21(m,3H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ2：メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩

MeOH(40mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10g、12.25mmol)の溶液へHCl溶液(EtOAc中4.0M、20mL、80mmol)を加えた。混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮しDCM(200mL)と飽和水性NaHCO3(200mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート(8.0g、12.16mmol、99％収率)が生産された。材料から0.2gを取って分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)で精製し、次いで凍結乾燥して白色固体のメチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、四塩酸塩(128.41mg、0.175mmol、1.40％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.16(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.58-7.49(m,2H),7.40(s,1H),4.45(s,2H),4.07-3.98(m,4H),3.66-3.55(m,5H),3.53-3.46(m,4H),3.16-3.02(m,4H),1.98(d,J=13.7Hz,2H),1.83(br.s,1H),1.65-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
例77：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(5mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(300mg、0.391mmol)の溶液へK2CO3(270mg、1.956mmol)およびピペリジン-4-イルメタノール(67.6mg、0.587mmol)を加えた。混合物を80℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(200mg、0.224mmol、57.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,2H),7.63(s,1H),7.51(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.99(s,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),4.21-4.15(m,2H),3.61(s,2H),3.59-3.54(m,5H),3.43(d,J=6.5Hz,4H),2.96(d,J=11.0Hz,2H),2.76(d,J=7.0Hz,2H),2.68(s,1H),2.65(br.s,2H),2.61(d,J=7.0Hz,2H),2.11(t,J=11.0Hz,3H),1.78(d,J=11.0Hz,4H),1.55-1.47(m,1H)；ES-LCMS m/z 628.3,630.3[M+H]+。
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DCM(15mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(150mg、0.168mmol)およびDIEA(0.146mL、0.839mmol)の混合物へCDI(32.6mg、0.201mmol)を加えた。混合物を25℃にて3h撹拌し、次いでメタンアミン(エタノール中30wt％、45.7mg、0.201mmol)を加え混合物を25℃にてもう7h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体 エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(120mg、0.126mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=1.8Hz,2H),7.49(br.s,1H),7.33(s,2H),7.27(s,1H),4.22(br.s,2H),4.11-4.05(m,4H),3.89(br.s,3H),3.67(m,4H),3.48(m,4H),3.43(m,4H),2.56-2.54(m,2H),2.36(m,2H),1.97(d,J=10.6Hz,4H),1.66-1.64(m,1H),1.22(br.s,3H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ3：3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

THF(2mL)および水(2mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(100mg、0.105mmol)の溶液へLiOH・H2O(22.03mg、0.525mmol)を加えた。混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(48.29mg、0.060mmol、57.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.24(br.s,1H),8.13(br.s,1H),8.03(br.s,1H),7.91(s,2H),7.53(br.s,2H),7.43(br.s,1H),4.49(br.s,2H),3.98(d,J=5.0Hz,2H),3.67-3.54(m,8H),3.37-3.34(m,2H),3.20-3.14(m,2H),2.98(d,J=6.5Hz,3H),2.74-2.69(m,4H),2.03(d,J=11.5Hz,4H),1.73(br.s,1H)；ES-LCMS m/z 657.3,659.3[M+H]+。
例78：3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸
ステップ1：tert-ブチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(5mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.48g、0.676mmol)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.151g、0.811mmol)の混合物へK2CO3(0.280g、2.028mmol)を加えた。混合物を80℃にて6h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗産物をDCM(30mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(20mL×2)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.4g、0.377mmol、55.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35-8.26(m,2H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.04(s,1H),4.19-4.10(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.44(d,J=16.8Hz,8H),3.33-3.28(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.60-2.54(m,4H),2.47(d,J=4.4Hz,2H),2.43-2.38(m,2H),1.45(s,9H),1.29-1.22(m,3H)；ES-LCMS m/z 700.2,702.2[M+H]+。
ステップ2：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeOH(10mL)中tert-ブチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.377mmol)の溶液へHCl溶液(MeOH中4.0M、2mL、8.00mmol)を加えた。混合物を20℃にて1h撹拌し、次いで濃縮しDCM(30mL)と飽和水性NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水性相をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のエチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(240mg、0.364mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46-8.44(m,2H),8.04(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.39(s,1H),4.56(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.73-3.58(m,8H),3.54-3.49(m,4H),3.41(t,J=13.0Hz,2H),3.25-3.21(m,4H),2.95-2.93(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 600.4,602.4[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.23g、0.349mmol)および3-クロロプロパンアミド(0.075g、0.697mmol)の混合物へKI(0.116g、0.697mmol)およびK2CO3(0.193g、1.394mmol)を加えた。混合物を80℃にて6h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(160mg、0.152mmol、43.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47-8.42(m,2H),8.05(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),7.38(s,1H),4.57(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.15-4.09(m,4H),3.88-3.66(m,8H),3.60(t,J=7.1Hz,2H),3.37-3.30(m,8H),3.02-2.93(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 671.3,673.3[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、五塩酸塩

MeOH(10mL)および水(10mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(0.15g、0.143mmol)の混合物へLiOH・H2O(0.018g、0.429mmol)を加えた。混合物を20℃にて8h撹拌し、次いで濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、五塩酸塩(60mg、0.073mmol、50.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46-8.37(m,2H),7.90-7.77(m,3H),7.49(t,J=1.8Hz,1H),7.27(s,1H),4.20(br.s,2H),3.70(d,J=12.3Hz,2H),3.62(br.s,4H),3.55-3.47(m,4H),3.40(d,J=14.1Hz,8H),3.27-3.15(m,2H),2.91(t,J=7.1Hz,2H),2.80(t,J=6.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 643.3,645.3[M+H]+。
例79～85(表4)を、例78に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表4

例86：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、四塩酸塩

メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(300mg、0.335mmol)の混合物へMeOH(5mL)中アンモニアを加えた。混合物を80℃にて5h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、四塩酸塩(22.32mg、0.032mmol、9.50％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.92(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),4.59-4.39(m,2H),4.18-4.08(m,4H),3.58(d,J=11.9Hz,2H),3.33(d,J=5.3Hz,4H),3.12(t,J=11.9Hz,2H),2.22(d,J=6.6Hz,2H),2.02(d,J=14.6Hz,3H),1.71-1.56(m,2H)；ES-LCMS m/z 556.3,558.2[M+H]+。
例87：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、四塩酸塩
ステップ1：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩

MeOH(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.503mmol)の溶液へHCl溶液(MeOH中4.0M、20mL、80mmol)を加えた。反応物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(820mg、1.317mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.70(br.s,2H),7.82(br.s,2H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.20-7.13(m,1H),4.78(br.s,2H),4.24(br.s,4H),3.44(br.s,4H)；ES-LCMS m/z 432.1,434.0[M+H]+。
ステップ2：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノールおよび(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルホルマート

ギ酸(5mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(0.8g、1.285mmol)の混合物へホルムアルデヒド(H2O中37％、3.09g、25.7mmol)を加えた。溶液を100℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。水性層をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.8g、1.144mmol、89.0％収率)および(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルホルマート(0.8g、0.234mmol、18.2％収率)の混合物が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.83(s,2H),7.68-7.63(m,1H),7.47(s,1H),7.10(s,1H),4.76(br.s,2H),3.75(s,4H),3.26(s,4H),2.98(s,3H)；ES-LCMS m/z 446.1,448.1[M+H]+およびES-LCMS m/z 474.1,476.1[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeOH(30mL)および水(10mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルホルマート(0.8g、0.234mmol)および(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.8g、1.505mmol)の溶液へK2CO3(0.162g、1.172mmol)を加えた。混合物を20℃にて1h撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)と水(40mL)溶液との間で分配した。水性相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.65g、1.188mmol、50.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(s,2H),7.57(s,2H),7.16(s,2H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.69(br.s,4H),2.38(br.s,4H),2.19(s,3H)；LCMS m/z 446.1,448.1[M+H]+。
ステップ4：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(20mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(0.15g、0.274mmol)およびDIEA(0.146mL、0.823mmol)の溶液へMsCl(0.045mL、0.548mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで水(20mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。混合物を濃縮することで茶色油の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(180mg、0.235mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.38(d,J=17.6Hz,2H),7.69(br.s,2H),7.44(br.s,1H),7.39(br.s,1H),7.00(br.s,1H),5.31(br.s,2H),3.92(s,3H),3.77(br.s,4H),3.57(br.s,4H),2.91-2.77(m,3H)；LCMS m/z 524.0,526.0[M+H]+。
ステップ5：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、四塩酸塩

DMF(5mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(180mg、0.235mmol)、K2CO3(97mg、0.704mmol)の混合物へ2-(ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド(67.7mg、0.282mmol)を加えた。混合物を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)および水(50mL)で希釈しDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製したすることで茶色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、四塩酸塩(10.07mg、0.013mmol、5.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.49-8.42(m,2H),7.90(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.43(s,2H),3.59(d,J=7.5Hz,5H),3.39(br.s,2H),3.25-3.04(m,7H),2.97(s,3H),2.05(d,J=13.2Hz,2H),1.88-1.78(m,3H),1.56(d,J=13.7Hz,2H)；ES-LCMS m/z 620.2,622.2[M+H]+。
例88：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド

MeCN(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(250mg、0.279mmol)の混合物へDIEA(180mg、1.396mmol)および3-ブロモプロパンアミド(46.7mg、0.307mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド(39.31mg、0.060mmol、21.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,2H),7.85(d,J=1.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),3.95-3.84(m,4H),3.64(s,2H),3.10(d,J=6.5Hz,2H),2.96(d,J=12.0Hz,2H),2.79-2.72(m,2H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.49(t,J=7.3Hz,2H),2.17-2.06(m,2H),1.96(s,3H),1.75(d,J=11.5Hz,2H),1.42-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 641.3,643.3[M+H]+。
例89：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：メチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート

MeCN(100mL)中メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(600mg、2.90mmol)の混合物へtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(972mg、3.48mmol)、K2CO3(1202mg、8.70mmol)を加えた。混合物を30℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=10/1、Rf=0.4)によって精製することで茶色固体のメチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500mg、0.889mmol、30.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=2.65Hz,1H),7.46(s,1H),7.29(dd,J=2.87,9.04Hz,1H),6.64(d,J=9.04Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(s,8H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 450.1[M+H]+。
ステップ2：メチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(100mL)中メチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500mg、1.111mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(212mg、1.111mmol)、K2CO3(461mg、3.33mmol)の混合物へPdCl2(dppf)(81mg、0.111mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下80℃にて3h撹拌した。反応混合物を濃縮し残渣をDCM(100mL)と水(100mL)との間で分配しDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1～10/1、DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のメチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(400mg、0.571mmol、51.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J=1.71Hz,1H),8.12(d,J=2.69Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),7.27-7.21(m,1H),6.78-6.72(m,1H),4.04(s,3H),3.57(m,8H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 560.1,562.1[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

EtOH(100mL)中メチル6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(500mg、0.892mmol)の溶液へNaBH4(675mg、17.84mmol)を加えた。混合物を70℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し混合物を水(100mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.601mmol、67.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,J=2.01Hz,2H),8.12(d,J=2.51Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),6.84-6.79(m,1H),6.75(d,J=9.03Hz,1H),4.79(d,J=4.52Hz,2H),3.58(br.s,8H),1.50-1.48(m,9H)；ES-LCMS m/z 532.2,534.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.563mmol)の混合物へMsCl(2.041mL、26.2mmol)、Et3N(2.356mL、16.90mmol)を30℃にて加えた。混合物を30℃にて1h撹拌し、次いで濃縮した。その結果得られた粗製物をDCM(50mL)に溶解し混合物を水(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油tert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.524mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=1.51Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.44(d,J=2.01Hz,2H),7.00(s,1H),6.75(d,J=9.03Hz,1H),5.29(s,2H),3.68(td,J=6.34,12.92Hz,8H),3.18(s,3H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 610.2,612.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(100mL)中tert-ブチル4-(5-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.655mmol)の混合物へN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(151mg、0.786mmol)およびK2CO3(272mg、1.966mmol)を加えた。混合物を80℃にて5h撹拌し、次いで冷まして濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10/1、Rf=0.4)によって精製することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.358mmol、54.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J=1.96Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.37-7.31(m,2H),6.94(s,1H),6.72-6.66(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.51(br.s,8H),3.14-3.07(m,4H),2.15-2.10(m,2H),1.93(s,5H),1.65(d,J=12.72Hz,3H),1.44-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 670.3,672.3[M+H]+。
ステップ6：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(290mg、0.432mmol)の溶液へTFA(5mL、64.9mmol)を加えた。反応物を20℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(78.88mg、0.109mmol、25.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34-8.25(m,3H),8.14(dd,J=2.51,9.54Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J=10.04Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),4.63(s,2H),4.11-3.99(m,4H),3.76(d,J=12.55Hz,2H),3.54-3.46(m,4H),3.27-3.11(m,4H),2.13-1.95(m,5H),1.92(br.s,1H),1.72-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例90：N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：メチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(200mL)中メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(5g、24.15mmol)およびK2CO3(6.68g、48.3mmol)の溶液へN2雰囲気下(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(5.53g、29.0mmol)およびPdCl2(dppf)(1.767g、2.42mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濃縮しDCM(300mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のメチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(4g、11.34mmol、46.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31(s,1H),8.06(d,J=2.0Hz,2H),7.57(t,J=1.9Hz,1H),4.08(s,3H)；ES-LCMS m/z 316.9,318.9[M+H]+。
ステップ2：メチル2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート

DMF(20mL)中メチル2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(1g、3.15mmol)およびK2CO3(0.870g、6.30mmol)の混合物へtert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.880g、3.15mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。溶液を濃縮しDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で配分した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のメチル2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(1.2g、1.328mmol、42.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.25(s,1H),8.11(d,J=2.6Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,2H),7.65-7.60(m,1H),7.56(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.95(d,J=9.3Hz,1H),4.02-3.96(m,3H),3.56(s,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 560.1,562.1[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

MeOH(50mL)中メチル2-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(1.2g、2.141mmol)の溶液へNaBH4(0.243g、6.42mmol)を加えた。溶液を20℃にて2h撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を加え溶液を濃縮した。次いで粗産物を飽和水性NaHCO3(50mL)溶液へ加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.127mmol、52.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.98(d,J=1.8Hz,2H),7.74(d,J=2.9Hz,2H),7.60(t,J=1.8Hz,1H),7.52(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),4.65(s,2H),3.55(br.s,8H),1.51-1.48(m,9H)；ES-LCMS m/z 532.2,534.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.878mmol)およびDIEA(0.485g、3.76mmol)の混合物へMsCl(0.258g、2.254mmol)を加えた。混合物を20℃にて10min撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.6g、0.865mmol、46.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(d,J=2.6Hz,2H),8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.53(dd,J=2.9,9.3Hz,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),5.30(s,2H),3.55(br.s,8H),3.21-3.11(m,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 610.1,612.1[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.6g、0.983mmol)およびK2CO3(0.272g、1.966mmol)の混合物へN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド塩酸塩(0.189g、0.983mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濃縮しDCM(50mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.3g、0.358mmol、36.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=2.9Hz,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.45(dd,J=2.9,9.3Hz,3H),6.63(d,J=9.3Hz,2H),3.65-3.55(m,8H),3.21-3.14(m,4H),2.86-2.75(m,4H),2.10-2.08(m,5H),1.82-1.81(m,1H),1.69-1.67(m,2H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 670.2,672.2[M+H]+。
ステップ6：N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.447mmol)の溶液へTFA(2.0g、17.9mmol)を加えた。溶液を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで薄黄色固体のN-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(26mg、0.036mmol、8.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=2.5,9.8Hz,1H),8.10(d,J=1.5Hz,2H),8.03-7.97(m,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=9.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.13-4.05(m,4H),3.74(d,J=12.0Hz,2H),3.59-3.50(m,4H),3.23-3.07(m,4H),2.01-1.99(m,5H),1.88(br.s,1H),1.70-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例91：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(300mL)中tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(15g、43.5mmol)およびDIEA(11.25g、87mmol)の溶液へ塩化アセチル(5.13g、65.3mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて12h撹拌した。水(50mL)を加え、次いでDCM(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が調達されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、13.97mmol、32.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.58(td,J=3.8,13.2Hz,2H),3.06(br.s,2H),1.80(s,3H),1.49-1.23(m,15H),0.77(s,9H),0.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 409.2[M+Na]+。
ステップ2：N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(アセトアミドメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、15.52mmol)の溶液へTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで黄色油のN-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドがTFA塩(4g、11.17mmol、72.0％収率)として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.39(s,2H),3.31-3.24(m,4H),2.01(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.78(br.s,2H),0.97(s,9H),0.23(s,6H)；ES-LCMS m/z 287.0[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、0.797mmol)、N-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(457mg、1.594mmol)、およびK2CO3(330mg、2.390mmol)の混合物をN2雰囲気下90℃まで12h加熱した。反応混合物を濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=9/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.512mmol、64.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.82-7.71(m,3H),7.65(s,1H),7.48(dd,J=2.2,12.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.06-6.97(m,1H),3.66-3.61(m,2H),3.57(br.s,4H),3.40(d,J=4.9Hz,4H),3.21(s,2H),2.63(d,J=11.5Hz,2H),2.54-2.41(m,2H),1.96(s,3H),1.57(d,J=12.8Hz,4H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 703.2,705.2[M+H]+。
ステップ4：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.568mmol)およびTFA(DCM中10％、10mL)の混合物を15℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(216.99mg、0.290mmol、50.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.64(dd,J=2.2,12.8Hz,1H),7.49(t,J=1.8Hz,1H),7.34(s,1H),4.58-4.43(m,2H),3.78-3.70(m,4H),3.48-3.34(m,8H),3.27(s,2H),2.06-1.95(m,5H),1.86-1.77(m,2H)；ES-LCMS m/z 603.2,605.2[M+H]+。
例92：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(5mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.328mmol)、N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド塩酸塩(127mg、0.655mmol)の混合物へK2CO3(181mg、1.310mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下50℃にて8h撹拌し、次いで濃縮した。飽和水性NaHCO3溶液(15mL)を加え水性層をDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.18mmol、54.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33-8.21(m,3H),7.78-7.64(m,2H),7.48-7.28(m,2H),3.82(br.s,4H),3.52(br.s,4H),3.25-3.07(m,4H),2.85-2.90(m,4H),1.99(d,J=2.5Hz,3H),1.90-1.80(m,5H),1.49-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 670.3,672.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.149mmol)の混合物へTFA(0.287mL、3.73mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで黄色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(5.39mg、7.45μmol、5.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.91(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),4.43(s,2H),4.15-4.10(m,4H),3.60(d,J=12.3Hz,2H),3.34(d,J=5.3Hz,4H),3.14-3.05(m,4H),2.02-1.94(m,5H),1.85(br.s,1H),1.62-1.51(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.3,572.3[M+H]+。
例93：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：エチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート

MeCN(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(400mg、0.447mmol)の混合物へDIEA(289mg、2.234mmol)およびエチル2-ブロモアセタート(82mg、0.491mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで黄色固体のエチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(350mg、0.426mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,2H),7.95(s,2H),7.68(s,2H),7.22(s,1H),4.13(q,J=5.7Hz,2H),3.84(d,J=4.4Hz,4H),3.76(s,2H),3.67-3.63(m,4H),3.08(d,J=6.6Hz,4H),2.60(d,J=4.4Hz,4H),1.94(d,J=5.7Hz,6H),1.76-1.66(m,2H),1.21(t,J=3.7Hz,3H)；ES-LCMS m/z 656.3,658.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

THF(10mL)中エチル2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセタート(250mg、0.305mmol)の混合物へLiAlH4(17.34mg、0.457mmol)を-20℃にて加えた。反応物をN2雰囲気下-20℃にて10h撹拌し、次いで1mLの水によってクエンチした。混合物を濾過し濃縮し、これに続き分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)で精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体 N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(48.42mg、0.063mmol、20.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.94-7.85(m,3H),7.54(s,1H),7.33(s,1H),4.93(br.s,2H),4.45(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.75(d,J=12.5Hz,2H),3.62(d,J=12.0Hz,2H),3.48(t,J=12.3Hz,2H),3.40-3.35(m,3H),3.31-3.21(m,2H),3.17-3.07(m,3H),2.06-1.94(m,5H),1.87(br.s,1H),1.64-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 614.3,616.3[M+H]+。
例94：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアートおよび3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸

DMF(15mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(300mg、0.479mmol)およびK2CO3(397mg、2.87mmol)の混合物へエチル3-ブロモプロパノアート(173mg、0.957mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にて12h撹拌した。混合物を冷まして濾過した。濾過物を濃縮することでエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(350mg、0.089mmol、18.5％収率)および3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(350mg、0.234mmol、48.9％収率)の混合物が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10-8.04(m,2H),7.88(d,J=1.3Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),4.47(s,2H),4.43-4.32(m,4H),4.24-4.07(m,4H),3.88-3.77(m,4H),3.63-3.47(m,6H),3.18-3.12(m,2H),2.02-1.95(m,5H),1.88(br.s,1H),1.63(d,J=11.9Hz,2H),1.30-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 670.2,672.2 [M+H]+；ES-LCMS m/z 642.2,644.2[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸

THF(5mL)および水(5mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(350mg、0.089mmol)および3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(350mg、0.234mmol)の混合物へLiOH・H2O(30mg、0.715mmol)を加えた。次いで混合物を30℃にて3h撹拌した。反応物を濃縮しこの反応混合物をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈しH2O(100mL×2)で抽出した。合わせた水層のpHを10％HCl水性溶液で6～7へ調整した。次いで混合物を濃縮することで茶色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(250mg、0.311mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(dd,J=2.6,8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.71(s,2H),7.43(br.s,1H),7.05(d,J=5.7Hz,1H),3.83-3.74(m,4H),3.44-3.37(m,6H),3.20-3.13(m,4H),3.11-3.01(m,4H),2.57(d,J=6.2Hz,2H),1.96-1.90(m,5H),1.78(d,J=11.5Hz,1H),1.43-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 642.2,644.2[M+H]+。
ステップ3：メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート、四塩酸塩

MeOH(20mL)中3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(200mg、0.249mmol)の溶液へHCl溶液(MeOH中4.0M、10mL、40mmol)を加えた。混合物を30℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、次いでDCM(50mL×3)で洗浄した。水性相を濃縮することで茶色固体のメチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート、四塩酸塩(220mg、0.172mmol、69.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(s,2H),7.82(d,J=1.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.44(s,1H),7.05(s,1H),4.63(s,4H),3.87-3.81(m,3H),3.69(s,3H),3.63(s,2H),3.08(d,J=7.1Hz,2H),2.95(d,J=11.9Hz,3H),2.79-2.72(m,2H),2.63-2.57(m,4H),2.14-2.07(m,3H),1.73(d,J=11.9Hz,2H),1.30(d,J=17.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 656.2,658.3[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド、四塩酸塩

メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート、四塩酸塩(180mg、0.141mmol)およびメタンアミン(エタノール中30％、10mL)の溶液をオートクレーブ中70℃にて16h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド、四塩酸塩(50.39mg、0.062mmol、44.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47(s,2H),7.93(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.33(s,1H),4.43(s,2H),3.70(d,J=11.9Hz,2H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.53-3.40(m,4H),3.36-3.31(m,2H),3.27-3.03(m,6H),2.83-2.72(m,5H),2.02-1.94(m,5H),1.85(br.s,1H),1.65-1.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
例95：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート

N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(300mg、0.479mmol)および(E)-エチルブタ-2-エノアート(1092mg、9.57mmol)の懸濁液へDIEA(309mg、2.393mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波下150℃にて3h撹拌した。この反応混合物を濃縮することで粗産物が生産された。粗産物をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=9/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH= 10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色粘性物質のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(280mg、0.290mmol、60.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,2H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.34(br.s,1H),7.27(s,1H),6.82(s,1H),5.47(br.s,1H),4.15-4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.81-3.65(m,4H),3.52(s,3H),3.17(t,J=6.3Hz,2H),2.89-2.71(d,J=10.4Hz,3H),2.67-2.57(m,4H),2.28(dd,J=7.8,14.4Hz,1H),2.08-2.00(m,3H),1.99(s,3H),1.42-1.29(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 684.3,686.2[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド、四塩酸塩

アンモニアガスをMeOH(5mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(280mg、0.290mmol)の懸濁液へ-78℃の下0.5h通気した。反応混合物をシールド管中70℃にて48h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し所望の画分を凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド、四塩酸塩(21.96mg、0.027mmol、9.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.93(s,1H),7.87(d,J=1.3Hz,2H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),5.01(d,J=13.7Hz,2H),4.53-4.40(m,2H),3.85(qd,J=6.6,13.2Hz,1H),3.72-3.54(m,4H),3.45-3.34(m,3H),3.26-3.03(m,5H),2.85(dd,J=6.4,16.1Hz,1H),2.71-2.63(m,1H),2.05-1.92(m,5H),1.85(br.s,1H),1.67-1.51(m,2H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 655.2,657.3[M+H]+。
例96：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
ステップ1：エチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート

MeCN(50mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1g、1.578mmol)およびメチル4-ブロモブタノアート(0.857g、4.73mmol)の溶液へK2CO3(0.872g、6.31mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて5h撹拌し、次いで濾過し濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(0.8g、0.852mmol、54.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(s,2H),7.95(br.s,2H),7.88(br.s,1H),7.55-7.45(br.s,1H),7.29(br.s,1H),3.75(s,2H),3.65(s,3H),3.40(s,4H),3.29-3.10(m,6H),3.09-3.00(m,6H),2.39(s,2H),2.05(d,J=9.7Hz,5H),1.95(br.s,1H),1.85-1.75(m,2H),1.59-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 670.2,672.2[M+H]+。
ステップ2：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド、四塩酸塩

アンモニアガスをMeOH(10mL)中メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(0.5g、0.533mmol)の懸濁液へ-78℃の下0.5h通気した。次いで反応混合物をシールド管中80℃にて72h撹拌した。溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで茶色固体の4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド、四塩酸塩(48.75mg、0.061mmol、11.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.65-8.53(m,2H),8.03(s,1H),7.89(d,J=1.3Hz,2H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),4.90(d,J=14.6Hz,2H),4.46(s,2H),3.75(d,J=11.9Hz,2H),3.65-3.31(m,6H),3.29-3.06(m,6H),2.58-2.45(m,2H),2.16-2.05(m,5H),2.03-1.80(m,3H),1.79-1.57(m,2H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
例97：1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
ステップ1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オン

5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2.130g、12.11mmol)、ピペリジン-4-オン(1.0g、10.09mmol)、およびK2CO3(4.18g、30.3mmol)をDMF(20mL)に懸濁させた。反応混合物をN2雰囲気下100℃にて4h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オン(1.3g、4.59mmol、45.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),3.88(t,J=6.1Hz,4H),2.58-2.43(m,4H)；ES-LCMS m/z 254.9,256.9[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバマート

メタンアミン(EtOH中30％、2.0mL、5.10mmol)、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オン(1.3g、5.10mmol)、および3Aモレキュラーシーブを1,2-ジクロロエタン(50mL)に懸濁させて40℃にて12h撹拌した。NaBH(OAc)3(5.40g、25.5mmol)を加え5h撹拌した。次いでDIEA(2.67mL、15.29mmol)およびBoc2O(2.366mL、10.19mmol)を加え混合物をもう3h撹拌した。反応を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチした。分離し有機層を水、ブラインによって洗浄しMgSO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバマート(1.12g、2.12mmol、47.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17(d,J=2.2Hz,1H),7.51(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),4.12(dd,J=2.4,9.0Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.70(s,3H),1.70-1.67(m,5H),1.46(s,9H)；ES-LCMS m/z 370.1,372.1[M+H]+。
ステップ3：N-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-2-メトキシエタンアミン

2-メトキシエタンアミン(0.288g、3.83mmol)、(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(1g、2.56mmol)、およびK2CO3(1.060g、7.67mmol)をMeCN(30mL)に懸濁させた。混合物を80℃にて6h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のN-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-2-メトキシエタンアミン(980mg、2.382mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49-7.42(m,2H),7.31(t,J=1.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.08-6.99(m,2H),5.26-5.18(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.55-3.44(m,6H),3.38-3.31(m,2H),2.88-2.77(m,2H)；ES-LCMS m/z 370.1,372.1[M+H]+。
ステップ4：3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール

DCM(10mL)中N-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-2-メトキシエタンアミン(0.98g、2.65mmol)の溶液へ2M HCl溶液(2mL、4.00mmol)溶液を一度に(in one portion)加えた。反応混合物を25℃にて6h撹拌し、次いで濃縮することで黄色油の3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(880mg、2.158mmol、82.0％収率)が生産された；ES-LCMS m/z 326.0,328.0[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシ-エチル)カルバマート

3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(1.28g、3.92mmol)、Boc2O(1.822mL、7.85mmol)、およびDIEA(2.056mL、11.77mmol)をDCM(20mL)に懸濁させた。反応物を20℃にて6h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバマート(1.13g、2.12mmol、54.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.42(d,J=1.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.23(s,1H),7.07(br.s,1H),4.55(br.s,2H),3.47-3.40(m,2H),3.36-3.28(m,5H),1.48-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 448.1,450.1[M+Na]+。
ステップ6：tert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバマート

tert-ブチル(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバマート(521mg、1.407mmol)、CuI(44.7mg、0.235mmol)、tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバマート(500mg、1.173mmol)、ピコリン酸(57.8mg、0.469mmol)、およびK3PO4(747mg、3.52mmol)をDMSO(20mL)に懸濁させた。反応混合物をN2雰囲気下130℃にて20h撹拌し、次いで濾過した。濾過物をDCM(200mL)で希釈し、次いで水(20mL×3)、ブライン(20mL×3)によって洗浄しMgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバマート(320mg、0.402mmol、34.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.25-7.21(m,1H),7.05(s,1H),6.94(d,J=10.1Hz,1H),6.82(br.s,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),4.33(d,J=12.8Hz,2H),3.54-3.38(m,4H),3.30(s,4H),2.93-2.77(m,4H),2.73(br.s,3H),1.74(br.s,4H),1.47(s,18H)；ES-LCMS m/z 715.3,717.3[M+H]+。
ステップ7：1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン、三塩酸塩

DCM(15mL)中tert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバマート(320mg、0.447mmol)の溶液へTFA(5.0mL、64.9mmol)を加えた。反応物を20℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン、三塩酸塩(38.46mg、0.062mmol、13.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(dd,J=2.7,9.8Hz,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.66(d,J=1.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.55(d,J=10.0Hz,1H),7.49(t,J=1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),4.35(d,J=14.2Hz,2H),4.30(s,2H),3.72-3.66(m,2H),3.54-3.35(m,6H),3.28-3.24(m,2H),2.80-2.72(m,3H),2.31(d,J=11.0Hz,2H),1.85(dq,J=3.8,12.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 515.2,517.2[M+H]+。
例98：1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン、三塩酸塩

NMP(3mL)中tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(0.2g、0.372mmol)およびK2CO3(0.103g、0.743mmol)の混合物へtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.138g、0.743mmol)を加えた。反応物をマイクロ波下160℃にて3h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン、三塩酸塩(61.53mg、0.111mmol、30.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.00(d,J=2.7Hz,1H),7.97-7.85(m,1H),7.63(s,2H),7.56(br.s,1H),7.49(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.31(br.s,1H),4.25(s,2H),3.97(br.s,4H),3.46(br.s,4H),2.74(s,3H)；ES-LCMS m/z 443.1,445.1[M+H]+。
例99：N 1 -(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン、三塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル(2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート

MeCN(10mL)中5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1g、5.68mmol)およびtert-ブチル(2-アミノエチル)カルバマート(0.910g、5.68mmol)の溶液へK2CO3(0.785g、5.68mmol)を加えた。反応混合物を100℃にて16h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル(2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート(1.5g、4.74mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.43(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.31(d,J=8.8Hz,1H),4.89(br.s,1H),3.41(q,J=5.5Hz,2H),3.33(d,J=5.4Hz,2H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 316.0,318.0[M+H]+。
ステップ2：4-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)モルホリン

MeCN(50mL)中(3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(3g、7.67mmol)およびK2CO3(3.18g、23.00mmol)の溶液へモルホリン(1.336g、15.33mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC(PE/EA=5/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の4-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)モルホリン(2g、4.97mmol、64.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(d,J=1.5Hz,2H),7.26(d,J=1.5Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=15.0Hz,2H),5.15(s,2H),3.64-3.60(m,2H),3.44(m,4H),3.42(s,3H),2.41(m,4H)；ES-LCMS m/z 382.0,384.0[M+H]+。
ステップ3：3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール

DCM(100mL)中4-((3',5'-ジクロロ-5-(メトキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)モルホリン(2.2g、5.75mmol)の溶液へ濃HCl(2mL、24.6mmol)を加えた。混合物を20℃にて12h撹拌し、次いで濃縮することで3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2g、5.32mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.60(d,J=1.8Hz,2H),7.46-7.42(m,1H),7.30(s,1H),7.12(t,J=1.9Hz,1H),7.04(s,1H),4.38-4.32(m,2H),4.03(dd,J=2.9,13.0Hz,2H),3.84-3.76(m,2H),3.40(d,J=12.6Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),ES-LCMS m/z 338.0,340.0[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル(2-((5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート

1,4-ジオキサン(10mL)中tert-ブチル(2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート(300mg、0.949mmol)、3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(289mg、0.854mmol)、Cs2CO3(618mg、1.898mmol)、および2-(ジメチルアミノ)酢酸(19.57mg、0.190mmol)の懸濁液へCuI(36.1mg、0.190mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下110℃にて16h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル(2-((5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート(220mg、0.384mmol、40.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.22-7.13(m,2H),6.94(s,2H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),3.70(t,J=4.4Hz,4H),3.52-3.42(m,4H),3.38(d,J=5.1Hz,2H),2.45(br.s,4H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 573.2,575.2[M+H]+。
ステップ5：N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン、三塩酸塩

DCM(0.5mL)中tert-ブチル(2-((5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)カルバマート(180mg、0.314mmol)および2,6-ジメチルピリジン(0.366mL、3.14mmol)の溶液へtert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(0.721mL、3.14mmol)を滴加した。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて8h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることでN1-(5 -((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン、三塩酸塩(54.01mg、0.091mmol、29.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.95(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(d,J=1.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.25(d,J=9.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.03(d,J=10.5Hz,2H),3.90-3.73(m,4H),3.39(d,J=12.2Hz,2H),3.31(br.s,2H),3.27-3.18(m,2H)；ES-LCMS m/z 473.1,475.1[M+H]+。
例100：1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、三塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート

NMP(50mL)中tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(0.2g、0.372mmol)およびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(0.089g、0.446mmol)の溶液へCs2CO3(0.363g、1.115mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下160℃にて2h撹拌した。有機層を濾過し濾過物を濃縮することでtert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(0.2g、0.182mmol、49.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06-8.00(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.16(s,1H),6.69(d,J=9.3Hz,1H),3.68(d,J=13.0Hz,2H),3.42-3.32(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.93-2.87(m,3H),2.74-2.64(m,3H),1.89-1.82(m,4H),1.46-1.44(m,18H)。
ステップ2：1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、三塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル((5-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(150mg、0.228mmol)の溶液へTFA(1300mg、11.4mmol)を加えた。混合物を20℃にて1h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、三塩酸塩(60mg、0.106mmol、46.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(s,2H),8.22(s,3H),7.98(s,1H),7.78(s,2H),7.68(m,1H),7.64(m,1H),7.53(m,1H),7.44(m,1H),7.13(m,1H),7.05(m,2H),4.30-4.27(m,2H),4.10-4.09(m,2H),3.27(m,1H),2.94(m,2H),2.51(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.57-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 456.9,458.7[M+H]+。
例101：N 1 -(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン
ステップ1：tert-ブチル(3-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)プロピル)カルバマート

MeOH(100mL)中5-ブロモ-2-フルオロピリジン(5g、28.4mmol)の混合物へK2CO3(11.78g、85mmol)およびtert-ブチル(3-アミノプロピル)カルバマート(9.90g、56.8mmol)を加えた。混合物を80℃にて16h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル(3-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)プロピル)カルバマート(3g、8.18mmol、28.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=2.21Hz,1H),7.41(dd,J=2.09,8.71Hz,1H),6.29(d,J=8.82Hz,1H),3.34(q,J=6.39Hz,2H),3.19(q,J=5.88Hz,2H),1.71(q,J=6.39Hz,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 330.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル((5-((6-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート

1,4-ジオキサン(120mL)中tert-ブチル((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(800mg、2.093mmol)の混合物へtert-ブチル(3-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)プロピル)カルバマート(1037mg、3.14mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(86mg、0.837mmol)、CuI(80mg、0.419mmol)、およびCs2CO3(1364mg、4.19mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下120℃にて48h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/2)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/2、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル((5-((6-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1g、1.583mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.77(s,1H),7.53(s,2H),7.43(s,1H),7.25(dd,J=2.69,9.05Hz,1H),7.15(s,2H),6.76(br.s,1H),6.57(d,J=9.05Hz,1H),4.41(s,2H),3.32(J=6.85Hz,2H),3.14(t,J=6.85Hz,2H),2.81(s,3H),1.75(t,J=6.72Hz,2H),1.46-1.36(m,18H)；ES-LCMS m/z 631.2,633.2[M+H]+。
ステップ3：N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン、三塩酸塩

DCM(40mL)中tert-ブチル((5-((6-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(1.1g、1.742mmol)の混合物へTFA(5mL)をゆっくり加えた。混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体のN1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン、三塩酸塩(371.86mg、0.688mmol、39.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.89(dd,J=2.76,9.79Hz,1H),7.82(d,J=2.51Hz,1H),7.68(d,J=2.01Hz,2H),7.61(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),7.24(d,J=9.54Hz,1H),4.29(s,2H),3.57(t,J=7.03Hz,2H),3.17-3.11(m,2H),2.78(s,3H),2.13(q,J=7.28Hz,2H)；ES-LCMS m/z 431.1,433.1[M+H]+。
例102：1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン、三塩酸塩

NMP(5mL)中tert-ブチル((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)(メチル)カルバマート(300mg、0.557mmol)、tert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、2.333mmol)、およびCs2CO3(545mg、1.672mmol)の混合物をマイクロ波下190℃にて1.5h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体の1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン、三塩酸塩(10.01mg、0.017mmol、3.1％収率 が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02-7.93(m,2H),7.64(d,J=2.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.52(d,J=10.5Hz,1H),7.49(t,J=1.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),4.25(s,2H),4.01-3.95(m,2H),3.86(s,2H),3.54-3.47(m,2H),2.75(s,3H),1.56-1.48(m,6H)；ES-LCMS m/z 471.1,473.2[M+H]+。
例103～104(表5)を、例102に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表5
例105：N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル(1-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバマート

NMP(0.5mL)中2-メチルプロパン-1,2-ジアミン(2.3g、26.1mmol)およびピリジン(2.53mL、31.3mmol)の溶液へ5-ブロモ-2-フルオロピリジン(3.67g、20.87mmol)を加えた。反応物を100℃にて16h撹拌した。次いでBoc2O(12.12mL、52.2mmol)を加え混合物を濃縮しによってシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～3/1)精製することでtert-ブチル(1-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバマート(1.8g、5.23mmol、20.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.48-7.35(m,1H),6.41-6.31(m,1H),3.46(d,J=6.1Hz,2H),1.46-1.37(m,9H),1.31(s,6H)；ES-LCMS m/z 344.0,346.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル(1-((5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバマート

1,4-ジオキサン(30mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(0.5g、1.227mmol)、tert-ブチル(1-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチル-プロパン-2-イル)カルバマート(0.423g、1.227mmol)、Cs2CO3(0.400g、1.227mmol)、および2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.040mL、0.368mmol)の混合物へCuI(0.024mL、0.123mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下100℃にて16h撹拌し、次いで濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル(1-((5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバマート(150mg、0.179mmol、14.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91(d,J=2.7Hz,1H),7.43-7.29(m,2H),7.19-7.15(m,3H),6.89-6.78(m,2H),6.56-6.48(m,1H),4.27-4.08(m,2H),3.51(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.89-2.78(m,2H),1.97-1.90(m,5H),1.85-1.80(m,1H),1.50(m,2H),1.41(s,9H),1.35(s,6H)；ES-LCMS m/z 670.1,672.1[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩

DCM(20mL)中tert-ブチル(1-((5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジ-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバマート(150mg、0.224mmol)の溶液へTFA(2mL、0.224mmol)を加えた。反応物を30℃にて4h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体のN-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(51.13mg、0.072mmol、32.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(dd,J=2.5,9.8Hz,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,2H),7.66-7.60(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.38(d,J=9.7Hz,1H),4.42-4.29(m,2H),3.77(s,2H),3.52(d,J=11.9Hz,2H),3.13(d,J=6.4Hz,2H),3.03(t,J=12.2Hz,2H),2.03-1.91(m,5H),1.84(br.s,1H),1.68-1.53(m,2H),1.49(s,6H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.3[M+H]+。
例106：N-((1-((5-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

フェニルメタンアミン(4.93g、46.0mmol)、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、9.21mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(2g、9.21mmol)の混合物をDCE(150mL)に懸濁させ40℃にて15h撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.76g、46.0mmol)を加えN2雰囲気下40℃にて5h撹拌した。反応を飽和水性NaHCO3溶液(100mL)でゆっくりクエンチしEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をH2O(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させ濾過しin vacuoで濃縮することで粗産物が供給された。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EA=10/1～1/1まで、TLC:PE/EA=1/1、Rf=0.3)上で精製し濃縮することでtert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(2.1g、6.40mmol、69.5％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.27(m,3H),7.25-7.12(m,2H),4.76-4.57(m,1H),4.25(br d,J=7.1Hz,1H),4.16-3.83(m,2H),3.01-2.47(m,4H),1.76-1.57(m,2H),1.39(s,9H)；ES-LCMS m/z 309.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

メタノール(100mL)中tert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、6.10mmol)の溶液へN2雰囲気下20％Pd(OH)2(0.428g、0.610mmol)を加えた。反応混合物を50psi H2雰囲気下50℃にて16h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することでtert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g、4.79mmol、79.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.65-4.44(m,1H),4.28(br d,J=7.7Hz,1H),4.15-3.83(m,1H),3.06-2.77(m,3H),1.71-1.61(m,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 163.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-アセトアミド-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(50mL)中tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1g、4.35mmol)の溶液へ塩化アセチル(0.410g、5.22mmol)を滴加し、DIEA(1.520mL、8.70mmol)の添加をこれに続けた。反応混合物をN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。反応を飽和水性NaHCO3溶液(100mL)でゆっくりクエンチしEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をH2O(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させ濾過しin vacuoで濃縮することで粗産物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=1/1まで)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-アセトアミド-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(850mg、3.10mmol、71.3％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.72-4.55(m,1H),4.43-4.11(m,2H),4.09-3.99(m,1H),3.04-2.69(m,2H),2.00(s,3H),1.73-1.66(m,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 205.2[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル4-アセトアミド-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(800mg、3.08mmol)をTFA/DCM(20％、20mL)に溶解した。反応混合物を25℃にて3h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のN-(3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩(700mg、1.53mmol、49.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.18-3.94(m,1H),3.61-3.48(m,1H),3.47-2.83(m,4H),2.18-1.93(m,1H),1.93-1.88(m,3H),1.85-1.67(m,1H)。
ステップ5：N-((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド

NMP(2.0mL)中5-ブロモ-2-フルオロピリジン(900mg、5.11mmol)、N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩(1683mg、6.14mmol)、およびDIEA(1.786mL、10.23mmol)の懸濁液をマイクロ波中160℃にて3h撹拌した。室温まで冷却後、混合物へDCM(100mL)を加え水(100×5mL)によって洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1～5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のN-((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド(1.2g、3.04mmol、59.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=2.5Hz,1H),7.47(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),4.83-4.65(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.15-4.01(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.92-2.84(m,1H),1.94(s,3H),1.81-1.74(m,2H)；ES-LCMS m/z 316.2,318.2[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート

1,4-ジオキサン(20mL)中N-((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アセトアミド(600mg、1.898mmol)の溶液へ水性HCl(2.0M、4.74mL、9.49mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下120℃にて16h撹拌した。NaOH(759mg、18.98mmol)を加え、Boc2O(0.881mL、3.80mmol)の添加をこれに続けた。反応混合物をもう4h撹拌し濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(200mL)に溶解しブライン(20mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体のtert-ブチル((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(250mg、0.601mmol、31.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20-8.13(m,1H),7.56-7.48(m,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.37-4.23(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.13-2.95(m,1H),2.94-2.81(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.46-1.45(m,9H)；ES-LCMS m/z 374.0,376.0[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル((cis)-1-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート

1,4-ジオキサン(3mL)中tert-ブチル((cis)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(70mg、0.187mmol)、N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(76mg、0.187mmol)、CuI(3.31mg、0.017mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(3.05mg、0.030mmol)、およびCs2CO3(78.35mg、0.240mmol)の混合物をN2雰囲気下100℃にて18h撹拌した。次いで混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し濾過物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=3.5)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル((cis)-1-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(30mg、0.039mmol、20.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.42(s,3H),7.33(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.05(s,2H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.85-4.80(m,1H),3.80(s,2H),3.48(s,2H),3.20-3.10(m,4H),2.95-1.85(m,2H),2.55-1.45(m,2H),2.01-1.98(m,5H),1.83(br.s,1H),1.69-1.65(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 700.1,702.1[M+H]+。
ステップ8：N-((1-((5-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩

DCM(5mL)中tert-ブチル((cis)-1-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(30mg、0.043mmol)の溶液へTFA(1mL、12.98mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体のN-((1-((5-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(11.04mg、0.015mmol、35.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(br.s,1H),7.93(br.s,1H),7.68(br.s,3H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),5.30-5.12(m,1H),4.70(br.s,1H),4.46-4.32(m,3H),3.93-3.63(m,2H),3.51(br.s,3H),3.25-2.86(m,4H),2.14(br.s,2H),1.94(s,5H),1.83(br.s,1H),1.59(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 600.3,602.3[M+H]+。
例107：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩
ステップ1：4-ベンジル1-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート

DCM(75mL)中tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、23.12mmol)、CbzCl(3.47mL、24.27mmol)、およびEt3N(9.67mL、69.4mmol)の混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を飽和水性クエン酸溶液(50mL)、飽和水性NaHCO3溶液(50mL)、およびブライン(50mL)で順に洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで薄黄色油の4-ベンジル1-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(6.3g、14.38mmol、62.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45-7.26(m,5H),5.14(br.s,2H),4.24-3.95(m,3H),3.84(br.s,1H),3.57(br.s,2H),2.98(br.s,3H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 251.1[M-Boc+H]+。
ステップ2：4-ベンジル1-tert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート

DCM(80mL)中4-ベンジル1-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(4.3g、12.27mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(1.805g、12.27mmol)、PPh3(3.86g、14.73mmol)、およびDIAD(3.58mL、18.41mmol)の混合物をN2雰囲気下25℃にて16h撹拌した。混合物をブライン(30mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。TLC(PE/EA=5/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の4-ベンジル1-tert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(4.6g、8.63mmol、70.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85-7.74(m,5H),7.44-7.21(m,4H),5.18(br.s,2H),4.21-4.09(m,3H),4.05-3.70(m,3H),3.61-3.46(m,1H),3.11(br.s,1H),2.91(br.s,1H),1.13-0.95(m,9H)；ES-LCMS m/z 380.2[M-Boc+H]+。
ステップ3：tert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(60mL)中4-ベンジル1-tert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(4.6g、9.59mmol)およびPd/C(10wt％、0.5g、0.470mmol)の混合物を50psi H2雰囲気下25℃にて16h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.8g、6.89mmol、71.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91-7.59(m,3H),7.57-7.38(m,1H),4.87-4.60(m,1H),4.59-4.35(m,1H),4.25-4.07(m,1H),3.72-3.51(m,2H),3.49-3.16(m,2H),2.85-2.73(m,2H),1.59-0.93(m,9H)；ES-LCMS m/z 346.1[M+H]+。
ステップ4：N-((1-((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(30mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(2g、4.91mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(4.32g、24.55mmol)、およびCs2CO3(8.00g、24.55mmol)の混合物を130℃にて24h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をH2O(100mL)で希釈しEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のN-((1-((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.3g、1.962mmol、40.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.14(d,J=2.9Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),7.46-7.41(m,2H),7.39(dd,J=8.7,3.1,Hz,1H),7.28(s,1H),7.09(s,1H),3.62-3.52(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.91(d,J=11.5Hz,2H),2.03(t,J=10.8Hz,2H),1.91(s,3H),1.76-1.62(m,2H),1.50(d,J=3.7Hz,1H),1.30-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 564.1,566.1[M+H]+。
ステップ5：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩

THF(10mL)中N-((1-((5-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.266mmol)、tert-ブチル2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.320mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(77mg、0.799mmol)、(±)-BINAP(6.63mg、10.65μmol)、18-クラウン-6(211mg、0.799mmol)、およびPd2(dba)3(4.88mg、5.33μmol)の混合物をN2雰囲気下65℃にて16h撹拌した。混合物を濃縮し残渣をDCM(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濾過物を濃縮した。粗産物をPE(50mL)に懸濁させ濾過した。固体を収集し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によってさらに精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、二塩酸塩(47.97mg、0.067mmol、25.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.80(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.68-7.58(m,3H),7.50(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(br.s,1H),4.35(s,2H),4.33-4.25(m,1H),4.24-4.12(m,2H),3.88(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.63-3.49(m,3H),3.48-3.34(m,2H),3.15-3.08(m,3H),3.02(t,J=12.1Hz,2H),2.02-1.90(m,5H),1.82(br.s,1H),1.57-1.43(m,2H)；ES-LCMS m/z 623.2,625.2[M+H]+。
例108：1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、四塩酸塩
ステップ1：(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(100mL)中(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール(6g、33.7mmol)およびDIEA(8.71g、67.4mmol)の溶液へMsCl(3.86g、33.7mmol)を加えた。次いで反応物を25℃まで1h加熱した。次いで溶液を濃縮しDCM(50mL×2)と水(50mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(6g、18.74mmol、55.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(s,2H),5.18(s,2H),3.12(s,3H)；ES-LCMS m/z 256.0[M+H]+。
ステップ2：1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン

AcOH(50mL)中(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(6g、23.43mmol)の溶液へメタンアミン(181g、2343mmol)を加えた。次いで反応物を25℃まで2h加熱した。次いで溶液を濃縮しシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体の1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン(5g、22.24mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.25(s,2H),3.74(s,2H),2.43(s,3H)；ES-LCMS m/z 191.0[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート

DCM(50mL)中1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン(3g、15.70mmol)の溶液へBoc2O(3.43g、15.70mmol)を加えた。次いで反応物を25℃まで8h加熱した。次いで溶液を濃縮しシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(3.9g、12.05mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.09(s,2H),4.38(br.s,2H),2.88(d,J=15.4Hz,3H),1.51-1.41(m,9H)；ES-LCMS m/z 291.0[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

トルエン(30mL)中5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(2g、7.57mmol)、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート(1.668g、8.33mmol)、(±)-BINAP(0.094g、0.151mmol)、t-BuONa(1.092g、11.36mmol)、およびPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃にて15h撹拌した。混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。分取TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体 tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(400mg、0.939mmol、12.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J=2.9Hz,1H),7.43-7.29(m,5H),7.17(d,J=6.6Hz,1H),6.63(d,J=9.0Hz,1H),5.08-4.97(m,2H),4.44(br.s,1H),4.11-3.95(m,2H),3.70-3.51(m,2H),2.89(t,J=11.6Hz,2H),2.01(d,J=13.9Hz,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 384.1[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート

MeOH(10mL)中tert-ブチル(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(600mg、1.565mmol)、Pd/C(10wt％、1665mg、1.565mmol)の混合物をH2雰囲気下(15psi)25℃にて10h撹拌した。反応混合物を濾過し濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC(PE/EA=1/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(400mg、1.254mmol、80.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(d,J=2.9Hz,1H),7.04(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),6.56(d,J=9.0Hz,1H),4.42(br.s,1H),4.09-3.80(m,2H),3.57(br.s,2H),2.91-2.69(m,2H),1.95(d,J=10.8Hz,2H),1.38(s,9H)；ES-LCMS m/z 294.1[M+H]+。
ステップ6：tert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート

MeCN(10mL)中tert-ブチル((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(328mg、1.125mmol)およびK2CO3(424mg、3.07mmol)の混合物へtert-ブチル(1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバマート(300mg、1.023mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて14h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が調達されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=9/1)によって精製した。TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-クロロピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(200mg、0.343mmol、33.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J=2.9Hz,1H),7.32(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.69(d,J=9.3Hz,1H),6.58(br.s,1H),4.49(br.s,1H),4.36(d,J=19.2Hz,2H),4.21-4.10(m,2H),3.68(br.s,2H),2.98(t,J=11.5Hz,2H),2.86(d,J=12.1Hz,3H),2.04(t,J=5.0Hz,2H),1.52-1.38(m,18H)；ES-LCMS m/z 548.1,550.2[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート

1,4-ジオキサン(10mL)中tert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(180mg、0.282mmol)の溶液へN2雰囲気下(3-クロロ-5-メチルフェニル)ボロン酸(96mg、0.564mmol)、K2CO3(78mg、0.564mmol)、およびPdCl2(dppf)(10.32mg、0.014mmol)を20℃にて加えた。次いで反応物を脱気しN2で3回満たし、次いで80℃にて15h撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)によって精製した。分取TLC(PE/EA=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(100mg、0.139mmol、49.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.58(br.s,1H),7.50(s,1H),7.35(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.10(br.s,1H),6.72-6.62(m,2H),6.55(br.s,1H),4.39(br.s,1H),4.37(d,J=17.0Hz,4H),4.11(d,J=13.2Hz,2H),3.63(br.s,1H),3.42(s,3H),2.82(br.s,4H),2.29(s,3H),1.39(s,18H)；ES-LCMS m/z 638.2,640.2[M+H]+。
ステップ8：1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、四塩酸塩

TFA(DCM中10％、10mL)中tert-ブチル((2-((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(メチル)カルバマート(100mg、0.157mmol)の溶液を20℃にて0.5h撹拌した。反応物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、次いで凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン、四塩酸塩(27.69mg、0.047mmol、30.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 7.80-7.78(m,2H),7.43(s,1H),7.31(d,J=5.5Hz,2H),7.21(d,J=9.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),4.14(s,2H),4.03(d,J=13.9Hz,2H),3.45(t,J=11.4Hz,1H),3.18(t,J=12.3Hz,2H),2.62(s,3H),2.19-2.04(m,5H),1.62(dq,J=3.7,12.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 438.0,440.0[M+H]+。
例109：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：N-((1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(30mL)中2,5-ジクロロピラジン(0.952g、6.39mmol)およびN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.5g、3.20mmol)の溶液へK2CO3(0.883g、6.39mmol)を加えた。反応混合物を120℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分することで黄色固体のN-((1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.2g、2.130mmol、66.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J=1.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.34(s,1H),7.06(s,1H),5.61(s,1H),3.56(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.88(d,J=9.7Hz,2H),2.08-2.00(m,2H),1.97(s,3H),1.69(d,J=12.3Hz,2H),1.52(td,J=3.7,7.2Hz,1H),1.36-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 520.2,522.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(15mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(1.2g、2.134mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.795g、4.27mmol)、Xantphos(0.025g、0.043mmol)、Cs2CO3(2.086g、6.40mmol)の混合物へPd2(dba)3(0.098g、0.107mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて6h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3g、1.547mmol、72.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J=1.3Hz,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),5.52(br.s,1H),3.58(d,J=3.1Hz,8H),3.56(s,2H),3.16(t,J=6.2Hz,2H),2.88(d,J=11.0Hz,2H),2.03-1.95(m,5H),1.68(d,J=11.9Hz,2H),1.57-1.52(m,1H),1.50-1.42(m,9H),1.34-1.24(m,2H)；ES-LCMS m/z 670.3,672.4[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(8mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg、0.470mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.1h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(191.81mg、0.332mmol、70.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(d,J=1.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.43(t,J=1.8Hz,1H),7.04(s,1H),3.69-3.52(m,6H),3.13-3.04(m,2H),3.02-2.83(m,6H),2.08(t,J=10.8Hz,2H),1.93(s,3H),1.72(d,J=11.9Hz,2H),1.54-1.46(m,1H),1.37-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例110：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeOH(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.244mmol)の溶液へパラホルムアルデヒド(366mg、12.18mmol)およびギ酸(11.21mg、0.244mmol)を加えた。20℃にて20h撹拌後、NaBH3CN(77mg、1.218mmol)を加え混合物をもう4h撹拌した。飽和水性NaHCO3(50mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(106.34mg、0.180mmol、 73.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.78(s,2H),7.66(s,1H),7.43(s,1H),7.04(s,1H),3.65(s,4H),3.62(s,2H),3.07(d,J=6.6Hz,2H),2.94(d,J=11.5Hz,2H),2.61(s,4H),2.37(s,3H),2.08(t,J=11.5Hz,2H),1.93(s,3H),1.72(d,J=12.3Hz,2H),1.53(s,1H),1.35-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
例111：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸
ステップ1：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(12mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4 トリフルオロ酢酸塩(350mg、0.307mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(167mg、0.921mmol)の溶液へK2CO3(212mg、1.534mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(210mg、0.282mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J=1.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),5.54(s,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.64-3.56(m,4H),3.53(s,2H),3.16(t,J=6.2Hz,2H),2.89(d,J=11.0Hz,2H),2.77(t,J=7.3Hz,2H),2.66-2.59(m,4H),2.57-2.51(m,4H),2.04-1.95(m,5H),1.53(s,1H),1.35-1.24(m,5H)；ES-LCMS m/z 670.2,672.2[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸

THF(5mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(210mg、0.282mmol)の溶液へ水(1mL)中LiOH・H2O(23.65mg、0.564mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。1N HClを加えてpHを6へ調整し、次いで溶液を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(107.28mg、0.165mmol、58.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J=0.9Hz,1H),8.04(d,J=0.9Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.44(t,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),3.85-3.73(m,4H),3.68(s,2H),3.24-3.04(m,8H),2.99(d,J=11.5Hz,2H),2.58(t,J=6.8Hz,2H),2.20-2.13(m,2H),1.93(s,3H),1.74(d,J=11.9Hz,2H),1.55(s,1H),1.38-1.28(m,2H)；ES-LCMS m/z 642.2,644.2[M+H]+。
例112：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル) アセタート

DMF(10mL)中2,5-ジクロロピラジン(371mg、2.492mmol)およびメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.831mmol)の溶液へK2CO3(230mg、1.661mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1、DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することで薄黄色固体のメチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(450mg、0.763mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.26(s,1H),7.73(s,2H),7.57-7.51(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.07(s,1H),3.72-3.64(m,3H),3.56(s,2H),2.86(d,J=11.0Hz,2H),2.30-2.22(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.82(ddd,J=4.0,7.5,11.0Hz,1H),1.72(d,J=12.3Hz,2H),1.41-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 521.1,523.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(20mL)中メチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(450mg、0.763mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(142mg、0.763mmol)、Xantphos(44.1mg、0.076mmol)、Cs2CO3(745mg、2.288mmol)の混合物へPd2(dba)3(69.8mg、0.076mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(30分間でDCM:MeOH=1:0からDCM:MeOH=10:1まで、DCM:MeOH=10:1(Rf=0.50))によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(420mg、0.501mmol、65.6％収率)が黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14-8.10(m,1H),7.85(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),3.67(s,3H),3.58(d,J=4.0Hz,8H),3.52(s,2H),2.88-2.84(m,2H),2.26(d,J=7.1Hz,2H),2.05(t,J=10.6Hz,2H),1.83-1.78(m,1H),1.71(d,J=12.8Hz,2H),1.55-1.44(m,9H),1.35(d,J=12.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 671.3,673.3[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(8mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.238mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて10min撹拌し、次いで濃縮することで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸塩(210mg、0.163mmol、68.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.50(t,J=1.8Hz,1H),7.27(s,1H),4.43(,2H),4.01-3.79(m,4H),3.66(s,3H),3.59(d,J=10.6Hz,2H),3.47-3.32(m,4H),3.12(t,J=12.3Hz,2H),2.36(d,J=5.7Hz,2H),2.04(d,J=15.0Hz,3H),1.63-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 571.3,573.3[M+H]+。
ステップ4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩(210mg、0.163mmol)の溶液へ水(1mL)中LiOH・H2O(68.6mg、1.635mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで1N HClを加えてpHを8へ調整した。濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(34.86mg、0.062mmol、37.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J=1.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,1H),4.29(s,2H),3.85-3.72(m,4H),3.47(d,J=11.9Hz,2H),3.36-3.23(m,4H),3.01(t,J=12.6Hz,2H),2.28(d,J=6.6Hz,2H),2.08-1.96(m,3H),1.52(d,J=13.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 557.2,559.2[M+H]+。
例113：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：エチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

Me3CN(5mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(200mg、0.221mmol)の混合物へDIEA(143mg、1.105mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(0.031mL、0.243mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のエチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.187mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(s,2H),7.60(s,2H),7.46(s,1H),7.37(br.s,1H),7.20(br.s,1H),7.02(br.s,1H),4.25-4.13(m,2H),3.83(br.s,6H),3.59-3.43(m,2H),3.08(d,J=6.5Hz,3H),3.02-2.97(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.63-2.51(m,4H),2.18(br.s,2H),1.95(s,3H),1.75(d,J=11.0Hz,2H),1.55(d,J=6.5Hz,2H),1.24-1.15(m,3H)；ES-LCMS m/z 669.4,671.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩

THF(10mL)中エチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.187mmol)の混合物へLiAlH4(10.63mg、0.280mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下-20℃にて10min撹拌し、次いで1mLの水でクエンチした。混合物を濾過し濃縮して分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、次いで凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体 N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(11.75mg、0.015mmol、8.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.40(s,2H),7.66(d,J=1.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.94(br.s,2H),4.36(s,2H),4.12(t,J=5.0Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.54(d,J=12.0Hz,2H),3.47-3.34(m,6H),3.29-3.18(m,2H),3.13(d,J=6.5Hz,2H),3.09-2.99(m,2H),2.09-1.94(m,6H),1.84(br.s,1H),1.61-1.46(m,2H)；LCMS m/z 627.3,629.4[M+H]+。
例114：3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(950mg、1.403mmol)およびエチル3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート(433mg、2.104mmol)の溶液へK2CO3(582mg、4.21mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.45)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.159mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(s,2H),7.59(d,J=2.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.18(s,1H),7.04-6.95(m,1H),4.61(s,2H),4.16-4.10(m,2H),3.88-3.75(m,4H),3.53(s,4H),2.96-2.90(m,2H),2.35(t,J=7.8Hz,2H),2.05(d,J=10.5Hz,2H),1.73(d,J=11.5Hz,2H),1.65-1.54(m,3H),1.51(s,9H),1.31-1.23(m,5H)；ES-LCMS m/z 698.3,700.3[M+H]+。
ステップ2：エチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート、三塩酸塩

tert-ブチル4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.159mmol)をHCl溶液(EtOAc中4.0M、12mL、48.00mmol)に溶解した。反応混合物を25℃にて10min撹拌し、次いで濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート、三塩酸塩(910mg、1.157mmol、100.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.40(s,2H),7.66(d,J=1.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),4.35(s,2H),4.19-4.05(m,8H),3.52(d,J=12.5Hz,2H),3.06(s,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),1.98(s,2H),1.63(s,3H),1.56-1.39(m,4H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 598.3,600.3[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート

MeOH(20mL)中エチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート、三塩酸塩(140mg、0.178mmol)およびDIEA(138mg、1.068mmol)の溶液へMeOH(1mL)中オキシラン(39.2mg、0.890mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート(125mg、0.097mmol、54.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25-8.15(m,2H),7.38(d,J=1.3Hz,2H),7.32(s,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J=7.1Hz,2H),4.09(d,J=7.1Hz,2H),3.89(s,4H),3.75-3.70(m,2H),3.46(s,2H),3.03-2.94(m,4H),2.74-2.65(m,6H),2.27(d,J=7.5Hz,2H),2.11(d,J=11.0Hz,2H),1.68(d,J=11.9Hz,3H),1.27-1.18(m,5H)；ES-LCMS m/z 642.3,644.3[M+H]+。
ステップ4：3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸

THF(5mL)中エチル3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート(125mg、0.097mmol)の溶液へH2O(1mL)中NaOH(7.78mg、0.195mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌し、次いで1N HClを加えてpHを4～5へ調整し、これに続き濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸(21.96mg、0.036mmol、36.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(s,2H),7.61(d,J=1.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),4.01(s,2H),3.95-3.80(m,4H),3.76(t,J=5.7Hz,2H),3.23(d,J=11.9Hz,2H),2.87-2.55(m,8H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),1.65-1.55(m,2H),1.49(s,1H),1.40-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 614.3,616.2[M+H]+。
例115：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(30mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.559mmol)、(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(0.408g、2.339mmol)、およびK2CO3(0.647g、4.68mmol)の懸濁液へPdCl2(dppf)(0.114g、0.156mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色粘性物質のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.565mmol、100.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J=9.7Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),4.02-3.93(m,3H),3.56(d,J=6.2Hz,8H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 543.2,545.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

N2雰囲気下-20℃にて撹拌されたTHF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.565mmol)の懸濁液へLiAlH4(0.089g、2.348mmol)を分けて加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.1)がこの反応を終えたことを示すまで反応混合物を-20℃にて20min撹拌した。この反応混合物を10％NaOH(0.1mL)および水(0.2mL)でクエンチし、次いで濾過した。濾過物をMgSO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色粘性物質のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.398mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(d,J=9.7Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),4.79-4.65(m,2H),3.49(dd,J=5.7,16.3Hz,8H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 515.3[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

N2雰囲気下0℃にて撹拌されたDCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.398mmol)およびEt3N(0.585mL、4.19mmol)の懸濁液へMsCl(0.142mL、1.818mmol)を加えた。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.65)がこの反応を終えたことを示すまで反応混合物を0℃にて0.5h撹拌した。混合物に水(50mL)を加え、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.214mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.52-7.33(m,3H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.72(d,J=9.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.55(d,J=8.4Hz,8H),3.10(s,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 593.1,595.1[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900mg、1.214mmol)およびN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(295mg、1.457mmol)の懸濁液へK2CO3(336mg、2.428mmol)を加えた。反応混合物を50℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラム(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(700mg、0.857mmol、70.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=9.7Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J=9.3Hz,1H),5.56(s,1H),3.67-3.42(m,8H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),2.89(s,4H),2.11-1.94(m,4H),1.75-1.60(m,5H),1.50(s,9H),1.41-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 653.4,655.4[M+H]+。
ステップ5：N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.7g、0.857mmol)の懸濁液へTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて12h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)で希釈しpHを飽和水性NaHCO3溶液で8へ調整しDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで淡黄色粘性物質のN-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(550mg、0.788mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J=10.1Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),5.54(s,1H),3.65-3.54(m,4H),3.52(s,2H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),3.12-3.02(m,4H),2.87(s,1H),2.11-1.94(m,5H),1.70(d,J=12.3Hz,2H),1.54(s,1H),1.39-1.23(m,4H)；ES-LCMS m/z 553.4[M+H]+。
ステップ6：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeCN(10mL)中N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.287mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(78mg、0.430mmol)の懸濁液へK2CO3(119mg、0.860mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで淡黄色粘性物質のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.275mmol、96.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=9.7Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),5.50(s,1H),4.15(q,J=7.4Hz,2H),3.57-3.51(m,4H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.66-2.57(m,4H),2.56-2.47(m,2H),1.99(d,J=7.1Hz,5H),1.67(d,J=11.9Hz,3H),1.37-1.21(m,7H)；ES-LCMS m/z 653.4,655.4[M+H]+。
ステップ7：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

THF(10mL)およびH2O(3mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.275mmol)の懸濁液へLiOH・H2O(57.8mg、1.377mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDMSO(10mL)に溶解しpHを1N HClで4へ調整し、次いで分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(116.78mg、0.148mmol、53.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J=9.5Hz,1H),7.58(d,J=9.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.78(s,3H),3.65-3.33(m,9H),3.24-3.05(m,4H),2.98(t,J=6.9Hz,2H),2.06-1.94(m,5H),1.88(s,1H),1.63(d,J=12.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 625.3[M+H]+。
例116：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(150mL)中tert-ブチル4-(5-((6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5g、7.80mmol)および(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(1.365g、6.24mmol)の混合物へK2CO3(3.23g、23.39mmol)およびPdCl2(dppf)(0.285g、0.390mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて2h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)によって精製した。TLC分析(PE/EA=5/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油が生産された。黄色油を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体が生産された。固体をDCM(100mL)に溶解し、これに続き飽和水性NaHCO3溶液、ブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(650mg、0.996mmol、12.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17(d,J=2.6Hz,1H),8.04-7.90(m,2H),7.85(s,1H),7.56(d,J=9.7Hz,1H),7.48(dd,J=2.6,9.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.77(d,J=9.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.59(d,J=3.1Hz,8H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 587.2,589.2[M+H]+。
ステップ2：2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチン酸

MeOH(10mL)およびH2O(1mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(650mg、0.996mmol)およびNaOH(80mg、1.992mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌した。反応物のpHを1N HClで6へ調整した。混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これを水で洗浄し、次いで濃縮することで白色固体の2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチン酸(600mg、0.921mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06(d,J=2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.62(d,J=9.7Hz,1H),7.51(dd,J=3.1,9.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=9.3Hz,1H),3.72(t,J=6.6Hz,2H),3.59-3.50(m,6H),1.65-1.33(m,9H)；ES-LCMS m/z 572.9,574.9[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(5mL)中2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)イソニコチン酸(450mg、0.691mmol)の混合物へBH3・DMS(2mL、20.00mmol)を分けて25℃にて加えた。反応物を50℃にて2h撹拌し、次いでMeOH(2mL)でクエンチし濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=95:5)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(390mg、0.679mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J=9.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=9.3Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),3.51(d,J=5.7Hz,4H),3.47(d,J=5.7Hz,4H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 558.9,560.9[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.696mmol)およびDIEA(0.365mL、2.089mmol)の溶液へMsCl(0.081mL、1.045mmol)を25℃にて加えた。反応混合物を25℃にて20min撹拌し、次いでDCM(50mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を加えた。水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.605mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(d,J=9.3Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.56(d,J=8.4Hz,8H),2.78(s,3H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 637.2,639.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400mg、0.605mmol)、N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(184mg、0.908mmol)、およびK2CO3(251mg、1.816mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて6h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=95/5)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(380mg、0.514mmol、85.0％収率)が生産された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.53(d,J=10.6Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),5.52(br.s,1H),3.61-3.50(m,8H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,4H),2.06-1.96(m,5H),1.69(d,J=12.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.32(d,J=10.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 697.0,698.9[M+H]+。
ステップ6：N-((1-((2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

EtOAc(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(530mg、0.717mmol)およびHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.00mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをEtOAc(50mL)で洗浄し濃縮することで黄色固体のN-((1-((2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(480mg、0.610mmol、85.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.27-8.20(m,2H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J=9.3Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.46-7.39(m,2H),4.58-4.43(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.53-3.47(m,3H),3.17-3.10(m,3H),3.03-2.96(m,2H),2.87(s,2H),1.99-1.95(m,3H),1.85(d,J=3.5Hz,1H),1.68-1.57(m,4H)；ES-LCMS m/z 597.0,599.0[M+H]+。
ステップ7：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(10mL)中エチル3-ブロモプロパノアート(92mg、0.508mmol)、およびN-((1-((2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(200mg、0.254mmol)、およびDIEA(0.222mL、1.270mmol)の混合物をN2雰囲気下26℃にて2h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.187mmol、73.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J=10.0Hz,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.62(s,1H),4.01(s,2H),3.67(s,4H),3.16-3.05(m,4H),3.03-2.95(m,3H),2.88(s,5H),2.71(t,J=7.0Hz,3H),2.59(s,2H),2.00(s,1H),1.86(d,J=13.6Hz,2H),1.71(s,1H),1.56(d,J=6.0Hz,2H),1.25(d,J=6.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 697.3,699.3[M+H]+。
ステップ8：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)およびH2O(2mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(320mg、0.239mmol)およびNaOH(28.7mg、0.717mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(131.32mg、0.161mmol、67.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.13(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),7.96(d,J=10.1Hz,2H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.52(d,J=9.7Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39(s,1H),4.59-4.30(m,4H),3.86-3.65(m,3H),3.64-3.52(m,5H),3.48(s,2H),3.21-3.05(m,4H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),2.05-1.94(m,5H),1.86(s,1H),1.68-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 669.3,671.2[M+H]+。
例117：2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：5-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸

DMSO(15mL)中tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.129g、2.96mmol)およびメチル3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(1g、2.69mmol)の混合物へCuI(0.026g、0.135mmol)、ピコリン酸(0.331g、2.69mmol)、およびK3PO4(1.715g、8.08mmol)を加えた。溶液をN2雰囲気下130℃にて10h撹拌し、次いで飽和水性NH4Cl(40mL)を加えた。混合物を濃縮して残渣をDCM(200mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/1)によって精製した。分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油の5-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(1g、1.100mmol、40.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43-8.38(m,2H),7.92-7.87(m,1H),7.79-7.74(m,2H),7.64(d,J=2.0Hz,2H),7.40(br.s,1H),3.74-3.70(m,4H),3.47-3.45(m,4H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 489.1,491.0 [M-t-Bu+H]+。
ステップ2：メチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート

MeOH(15mL)中5-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(1g、1.100mmol)の混合物へSOCl2(0.131g、1.100mmol)をゆっくり加えた。反応物を40℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のメチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート、二塩酸塩(900mg、1.015mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,2H),7.94-7.88(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.63(s,2H),7.42(s,1H),3.96(d,J=5.0Hz,4H),3.84(s,3H),3.18-3.15(m,4H)；ES-LCMS m/z 459.2,461.2[M+H]+。
ステップ3：メチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート

MeOH(20mL)中メチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート、二塩酸塩(1.7g、1.916mmol)の混合物へホルムアルデヒド(H2O中37％、1.244g、9.58mmol)およびギ酸(0.441g、9.58mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて8h撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(2.437g、11.50mmol)を加えもう2h撹拌した。溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油のメチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(600mg、1.039mmol、54.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29(d,J=5.5Hz,2H),7.97(s,1H),7.61(d,J=1.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),3.94(s,3H),3.86-3.82(m,4H),3.37-3.32(m,4H),2.62(s,3H)；ES-LCMS m/z 473.1,475.1[M+H]+。
ステップ4：(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール

THF(10mL)中メチル3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシラート(600mg、1.039mmol)の混合物へLiAlH4(79mg、2.079mmol)を-20℃にて加えた。反応物をN2雰囲気下-20℃にて10min撹拌し、次いで1mLの水でクエンチした。混合物を濾過し濃縮し、次いで追加のDCM(50mL)で希釈し飽和水性NaHCO3溶液(30mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油の(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(550mg、0.753mmol、72.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.29-8.24(m,2H),7.58(d,J=1.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.16(s,1H),7.00(s,1H),4.67-4.65(m,2H),3.92-3.77(m,8H),2.64(s,3H)；ES-LCMS m/z 445.2,447.2[M+H]+。
ステップ5：(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(10mL)中(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール(550mg、0.753mmol)およびDIEA(292mg、2.260mmol)の混合物へMsCl(0.088mL、1.130mmol)を加えた。反応物を15℃にて10h撹拌した。反応混合物を追加のDCM(50mL)で希釈し飽和水性NaHCO3溶液(50mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油の(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチルメタンスルホナート(600mg、0.550mmol、73.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37-8.33(m,2H),7.57(d,J=1.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.19(s.,1H),7.10-7.06(m,1H),4.69(s,2H),4.01-3.94(m,2H),3.65-3.54(m,2H),3.37(s.,3H),3.30(s.,3H),2.68(s,4H)；ES-LCMS m/z 523.2,525.2[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(5mL)中(3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)[1,1'-ビフェニル]3-イル)メチルメタンスルホナート(200mg、0.183mmol)の混合物へK2CO3(101mg、0.734mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(79mg、0.367mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濃縮し飽和NaHCO3溶液(150mL)を加えた。水性層をDCM(300mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色油のメチル2-(1-((3',5' -ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(200mg、0.154mmol、84.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32-8.29(m,1H),8.28-8.26(m,1H),7.60(s,2H),7.47(s,1H),7.35(s.,1H),7.19(s,1H),7.07-6.99(m,1H),3.85(s,4H),3.56(s,2H),3.37(s,4H),3.34-3.34(m,4H),2.37(d,J=1.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.18-2.16(m,2H),1.96-1.93(m,4 H) 1.75(s,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
ステップ7：2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(3mL)およびH2O(1mL)中メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(200mg、0.154mmol)の溶液へLiOH・H2O(32.3mg、0.770mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて15min撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、三塩酸塩(9.53mg、0.014mmol、9.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 7.97(s,2H),7.28(s,3H),7.03-6.87(m,3H),4.48(d,J=13.6Hz,2H),4.10(s,2H),3.50(d,J=11.0Hz,2H),3.34-3.18(m,4H),3.07(d,J=11.0Hz,2H),2.86(s,5H),2.20(d,J=5.0Hz,2H),1.94-1.69(m,3H),1.39(d,J=11.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例118：N-((1-((2-((2-(1,4-Biアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.629mmol)およびN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(0.496g、2.444mmol)の溶液へK2CO3(0.675g、4.89mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.05g、1.316mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,2H),8.01(s,1H),7.73(d,J=1.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),6.90(s,1H),5.58(s,1H),3.95-3.86(m,2H),3.84-3.67(m,4H),3.58(d,J=4.4Hz,2H),3.53-3.47(m,2H),3.39-3.27(m,2H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),2.90(s,2H),2.07-1.95(m,7H),1.86-1.83(m,1H),1.45(d,J=7.1Hz,9H),1.39-1.28(m,2H)；ES-LCMS m/z 684.3,686.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(250mg、0.313mmol)をHCl溶液(MeOH中4M、8mL、32.0mmol)に溶解した。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで薄黄色固体のN-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(94.61mg、0.128mmol、40.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.73-8.66(m,2H),8.01(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,2H),7.53-7.50(m,1H),7.43(s,1H),4.46(s,2H),4.29-4.23(m,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.53-3.47(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.19-3.06(m,4H),2.34-2.27(m,2H),2.04-1.94(m,5H),1.89(s,1H),1.70-1.60(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
例119～125(表6)を、例118に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表6
例126：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DMF(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.601mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(0.490g、2.402mmol)の溶液へK2CO3(0.664g、4.80mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて1h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0～1/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.65)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.550mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(s,2H),7.97(s,1H),7.96(d,J=1.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.02(s,1H),3.88-3.86(m,2H),3.82-3.78(m,4H),3.66(s,3H),3.38-3.36(m,2H),3.24-3.18(m,2H),3.08-3.06(m,2H),2.30-2.28(m,2H),2.21-2.03(m,2H),1.98-1.94(m,4H),1.62(s,3H),1.46(s,9H)；ES-LCMS m/z 685.4,687.3[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1.25g、1.550mmol)をHCl溶液(MeOH中4.0M、15mL、60.0mmol)に溶解した。反応混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで薄黄色固体のメチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(1.3g、1.338mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.63(s,2H),7.99(s,1H),7.92(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.40(s,1H),4.45(s,2H),4.23(d,J=5.7Hz,2H),4.00(t,J=6.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.57(d,J=7.1Hz,2H),3.50-3.47(m,2H),3.40(d,J=5.3Hz,2H),3.18-3.10(m,2H),2.29(d,J=5.7Hz,2H),2.13-2.08(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.73-1.64(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(5mL)中メチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(250mg、0.257mmol)の溶液へMeOH(5mL)中パラホルムアルデヒド(386mg、12.86mmol)およびギ酸(11.84mg、0.257mmol)を加えた。20℃にて24h撹拌後、NaBH3CN(81mg、1.286mmol)を加え混合物を20℃にてもう2h撹拌した。飽和水性NaHCO3(50mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで薄黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(210mg、0.245mmol、95.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35-8.20(m,2H),7.82-7.66(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.33(s,1H),6.89(s,1H),4.02-3.92(m,2H),3.84(t,J=6.4Hz,2H),3.69-3.64(m,3H),3.57-3.48(m,2H),2.86(d,J=11.5Hz,2H),2.76-2.68(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.30-2.23(m,2H),2.16-1.97(m,4H),1.83(d,J=11.5Hz,1H),1.72(d,J=12.8Hz,2H),1.41-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 599.3,601.3[M+H]+。
ステップ4：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(210mg、0.197mmol)の溶液へ水(1mL)中LiOH・H2O(41.4mg、0.986mmol)を加えた。反応混合物を50℃にて12h撹拌し、次いで1N HClを加えてpHを6～7へ調整した。反応混合物を濃縮し残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、次いで凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(90.09mg、0.122mmol、61.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.55(s,2H),7.97(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),4.55-4.48(m,1H),4.45(s,2H),4.02-3.91(m,3H),3.75(dd,J=5.3,13.2Hz,1H),3.58(d,J=12.3Hz,3H),3.42-3.33(m,2H),3.15(t,J=12.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.40-2.29(m,4H),2.12-2.00(m,3H),1.74-1.62(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
例127～155(表7)を、例126に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表7

例156：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

THF(10mL)中メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(500mg、0.885mmol)、1,4-ジアゼパン(133mg、1.327mmol)、Xantphos(51.2mg、0.088mmol)、Cs2CO3(865mg、2.65mmol)の混合物へPd2(dba)3(81mg、0.088mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下75℃にて24h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～8/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することで黄色固体のメチル2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.462mmol、52.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.00(s,1H),7.83(s,2H),7.61(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.97(s,1H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.77(t,J=5.6Hz,2H),3.64(s,3H),3.60-3.58(m,2H),3.21-3.19(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.27(d,J=6.4Hz,2H),2.16-2.03(m,4H),1.75-1.72(m,3H),1.40-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(5mL)中メチル2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.462mmol)の溶液へMeOH(5mL)中パラホルムアルデヒド(693mg、23.10mmol)およびギ酸(21.26mg、0.462mmol)を加えた。30℃にて20h撹拌後、NaBH3CN(145mg、2.310mmol)を加え混合物を30℃にて8h撹拌した。混合物を濃縮しDCM/MeOH(10/1、50mL)を加え飽和水性NaHCO3(50mL)溶液で洗浄した。水性層をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(250mg、0.360mmol、78.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(d,J=2.8Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.48-7.44(m,2H),6.98(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),3.86-3.85(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67(s,3H),3.61(s,2H),2.95-2.93(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.42(s,3H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),2.13-2.10(m,4H),1.87-1.71(m,3H),1.38-1.31(m,2H)；ES-LCMS m/z 598.3,600.4[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)および水(1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(250mg、0.360mmol)の溶液へLiOH・H2O(60.4mg、1.440mmol)を加えた。混合物を20℃にて30h撹拌した。混合物を1N HClでpH=5～6まで酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル) ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(161.91mg、0.222mmol、61.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17-8.13(m,2H),7.95(s,1H),7.90(d,J=1.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.48-.45(m,1H),7.39(s,1H),4.45(s,2H),4.32-4.21(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.87(s,1H),3.81-3.78(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.60-3.57(m,2H),3.46-3.42(m,2H),3.14(t,J=12.0Hz,2H),2.99(s,3H),2.55-2.40(m,2H),2.33-2.31(m,2H),2.08-2.05(m,3H),1.67-1.64(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
例157：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：N-((1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DMF(50mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(3g、6.39mmol)および3,6-ジクロロピリダジン(1.428g、9.59mmol)の懸濁液へCs2CO3(6.25g、19.18mmol)を加えた。反応混合物を130℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。残渣をISCO(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製し所望の画分を濃縮することで茶色固体のN-((1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル) メチル)アセトアミド(700mg、1.259mmol、19.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.59(d,J=9.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),5.56(br.s,1H),3.57(s,2H),3.21-3.12(m,3H),2.94-2.84(m,3H),2.08-2.03(m,2H),2.00-1.98(m,3H),1.58-1.48(m,1H),1.35-1.26(m,2H)；ES-LCMS m/z 520.2,522.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

N2雰囲気下で撹拌されたTHF(10mL)中N-((1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(540mg、0.971mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(271mg、1.456mmol)およびCs2CO3(949mg、2.91mmol)の懸濁液へXantphos(56.2mg、0.097mmol)およびPd2(dba)3(89mg、0.097mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下 80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～20/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色固体のtert-ブチル4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.164mmol、16.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(br.s,2H),7.44-7.37(m,1H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.03(d,J=10.6Hz,1H),6.82(d,J=9.7Hz,1H),5.58-5.44(m,2H),4.28(d,J=12.8Hz,2H),3.56-3.50(m,4H),3.15-3.05(m,4H),2.88-2.76(m,4H),1.93(d,J=3.5Hz,5H),1.64(br.s,1H),1.53-1.33(m,9H),1.27-1.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 670.2,672.3[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.164mmol)の懸濁液へTFA(2.5mL、32.4mmol)を加えた。反応混合物を15℃にて5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色粘性粗のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4 トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.148mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.90(m,1H),7.89-7.81(m,3H),7.72-7.66(m,1H),7.64(s,1H),7.48(br.s,1H),4.43(br.s,2H),4.27(d,J=13.2Hz,2H),3.92(br.s,2H),3.60(br.s,3H),3.39(br.s,3H),3.23-3.16(m,2H),2.01(br.s,5H),1.83-1.76(m,1H),1.35(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 570.3,572.3[M+H]+。
ステップ4：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeOH(10mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.148mmol)およびパラホルムアルデヒド(44.6mg、1.484mmol)の懸濁液へギ酸(0.017mL、0.445mmol)を加えた。反応混合物を40℃にて30h撹拌した。この反応混合物へNaBH3CN(28.0mg、0.445mmol)を加えた。この反応混合物を40℃にて10h撹拌し、次いで濾過した。濾過物を水(50mL)で希釈しDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、中性条件)によって精製し所望の画分を凍結乾燥することで白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(37.59mg、0.061mmol、40.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.82-7.75(m,2H),7.71(s,1H),7.52(d,J=9.7Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.13(s,1H),3.76-3.62(m,6H),3.07(d,J=6.6Hz,2H),2.97(d,J=11.5Hz,2H),2.70(t,J=4.9Hz,4H),2.43(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.93(s,3H),1.73(d,J=12.3Hz,2H),1.60-1.47(m,1H),1.38-1.27(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
例158：2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中(2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(300mg、0.336mmol)、メチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(163mg、0.672mmol)、およびK2CO3(139mg、1.009mmol)の混合物をN2雰囲気下90℃まで10h加熱した。反応混合物を濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～9/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで油のメチル2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(200mg、0.265mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33-8.20(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.92-6.85(m,1H),4.62(d,J=13.7Hz,2H),4.47(br.s,1H),3.81-3.69(m,1H),3.65(s,2H),3.50(s,2H),3.09(t,J=11.5Hz,2H),2.84(d,J=11.5Hz,2H),2.28-2.23(m,2H),2.08-1.98(m,4H),1.84-1.76(m,1H),1.74-1.63(m,4H),1.48-1.42(m,9H),1.41-1.32(m,3H)；ES-LCMS m/z 685.2,687.2[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

MeOH(10mL)およびH2O(1mL)中メチル2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(200mg、0.265mmol)およびNaOH(21.23mg、0.531mmol)の混合物を25℃にて10h撹拌した。反応物のpHを1N HClで7へ調整し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(30mL)によって洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(230mg、0.240mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28-8.17(m,1H),8.08(s,2H),7.12(br.s,2H),6.93(s,1H),6.71(br.s,1H),4.48(d,J=12.8Hz,2H),3.66-3.58(m,2H),3.27(br.s,2H),3.00-2.88(m,3H),2.68(br.s,4H),1.97(br.s,3H),1.86(br.s,3H),1.55(d,J=8.4Hz,3H),1.42-1.33(m,9H)；ES-LCMS m/z 671.2,673.2[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

DCM(10mL)中2-(1-((2-((2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(230mg、0.240mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体の2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(76.54mg、0.104mmol、43.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.61(s,2H),8.10-8.01(m,1H),7.92(d,J=1.0Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.43(s,1H),4.83(d,J=13.6Hz,2H),4.66-4.41(m,2H),3.68-3.48(m,3H),3.31-3.12(m,4H),2.41-2.26(m,2H),2.20(d,J=12.0Hz,2H),2.14-1.98(m,3H),1.84-1.64(m,4H)；ES-LCMS m/z 571.2,573.2[M+H]+。
例159：(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(30mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、1.078mmol)の溶液へK2CO3(0.447g、3.23mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート(0.282g、1.616mmol)を加えた。反応物を20℃にて2h撹拌し、次いで濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、0.948mmol、88.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.80(s,2H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.06-7.04(m,1H),7.03(s,1H),4.63-4.54(m,2H),4.32-4.29(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.64(s,2H),3.29-3.22(m,3H),3.11-2.80(m,4H),2.29(d,J=6.5Hz,2H),2.13-2.10(m,2H),1.76-1.73(m,3H),1.50(s,9H),1.18(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ2：(S)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

EtOAc(20mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、0.948mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.0mmol)を加えた。反応物を20℃にて0.5h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(200mL)を加えDCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体の(S)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(700mg、0.921mmol、97.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(br.s,2H),8.00(s,1H),7.90(br.s,2H),7.51(m,1H),7.38(m,1H),4.86(m,2H),4.47(s,2H),3.68-3.48(m,10H),3.28-3.22(m,4H),2.03(m,3H),1.78-1.58(m,2H),1.25-1.17(m,3H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
ステップ3：(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)および水(2mL)中(S)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.526mmol)の混合物へNaOH(63.1mg、1.578mmol)を加えた。反応物を20℃にて5h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の(S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(75.97mg、0.105mmol、19.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.50(s,2H),8.03(s,1H),7.88(s,2H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),4.85(d,J=13.6Hz,2H),4.57-4.42(m,2H),3.63-3.44(m,5H),3.29-3.16(m,4H),2.41-2.28(m,2H),2.17-2.01(m,3H),1.90-1.59(m,2H),1.45(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 571.3,573.3[M+H]+。
例160～165(表8)を、例159に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表8
例166：2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(2mL)およびH2O(2mL)中メチル2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(230mg、0.326mmol)の溶液へLiOH・H2O(54.7mg、1.303mmol)を加えた。混合物を20℃にて10h撹拌し、次いで1N HClでpH=5～6まで酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(114.38mg、0.160mmol、49.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19-8.17(m,2H),7.98(s,1H),7.91(s,2H),7.53-7.51(m,2H),7.41(s,1H),4.46(s,2H),4.18-4.15(m,2H),3.92-3.89(m,2H),3.63-3.57(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.15(t,J=12.0Hz,2H),2.37-2.32(m,4H),2.07-2.04(m,3H),1.69-1.66(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.3,572.3[M+H]+。
例167：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMSO(10mL)中tert-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.756g、1.983mmol)およびN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、塩酸塩(1g、1.803mmol)の混合物へCuI(0.017g、0.090mmol)、ピコリン酸(0.011g、0.090mmol)、およびK3PO4(1.148g、5.41mmol)を加えた。混合物を130℃にて10h撹拌した。飽和水性NH4Cl(40mL)を加え溶液を濃縮した。粗産物をDCM(500mL)と飽和水性NaHCO3(300mL)溶液との間で分配しDCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲル(DCM/MeOH=1/0～1/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=15/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで茶色油のtert-ブチル4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.4g、1.673mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(s,2H),7.56(d,J=1.5Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),7.15(s,1H),6.99(s,1H),3.83-3.79(m,4H),3.56(s,2H),3.53(br.s,4H),3.07(d,J=7.0Hz,2H),2.94(d,J=11.5Hz,2H),2.06(t,J=10.8Hz,2H),1.94(s,3H),1.72(d,J=12.5Hz,2H),1.51(s,10H),1.33-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 669.4,671.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩

DCM(8mL)中tert-ブチル4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.4g、1.673mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(1.4g、1.547mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.61(s,2H),7.74-7.67(m,3H),7.56-7.48(m,3H),4.39(s,2H),4.22(br.s,4H),3.54(d,J=10.5Hz,2H),3.46(br.s,4H),3.24(d,J=5.5Hz,2H),3.14-3.04(m,2H),2.15(s,3H),1.99(d,J=13.6Hz,3H),1.66(d,J=12.5Hz,2H)；ES-LCMS m/z 569.3,571.3[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

DCM(8mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(200mg、0.221mmol)の混合物へ(メチルスルホニル)エテン(70.4mg、0.663mmol)およびDIEA(114mg、0.884mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体のN-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(15.19mg、0.022mmol、9.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(s,2H),7.60(d,J=1.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),3.85(br.s,4H),3.58(br.s,2H),3.39-3.36(m,2H),3.11(s,3H),3.07(d,J=6.5Hz,2H),3.01-2.87(m,4H),2.63(t,J=4.8Hz,4H),2.16-2.00(m,2H),1.95(s,3H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),1.54(br.s,1H),1.34-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 675.2,677.2[M+H]+。
例168：3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、三塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeCN(5mL)中N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、三塩酸塩(300mg、0.354mmol)の混合物へDIEA(228mg、1.768mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(0.050mL、0.389mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて10h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のエチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(300mg、0.269mmol、76.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(s,2H),7.69(d,J=1.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),4.35(br.s,2H),4.25-4.18(m,2H),3.55-3.42(m,4H),3.32-3.21(m,4H),3.13-3.10(m,6H),2.87-2.78(m,4H),1.97(s,6H),1.56(t,J=6.1Hz,2H),1.26-1.23(m,3H)；ES-LCMS m/z 669.3,671.4[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、三塩酸塩

MeOH(5mL)およびH2O(3mL)中エチル3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(300mg、0.358mmol)の混合物へLiOH・H2O(75mg、1.792mmol)を加えた。反応物を15℃にて10min撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体の3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、三塩酸塩(28.43mg、0.037mmol、10.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.41(s,2H),7.67(d,J=1.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),7.33(br.s,1H),4.36(s,2H),3.70(d,J=12.0Hz,2H),3.58-3.39(m,6H),3.28(br.s,4H),3.14(d,J=6.5Hz,2H),3.09-2.98(m,2H),2.94(t,J=6.8Hz,2H),2.02-1.94(m,5H),1.85(br.s,1H),1.63-1.47(m,2H)；ES-LCMS m/z 641.3,643.3[M+H]+。
例169～177(表9)を、例168に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表9
例178：4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド、三塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中1-メチルピペラジン(3g、30.0mmol)およびDIEA(10.46mL、59.9mmol)の溶液へBoc2O(8.34mL、35.9mmol)を加えた。混合物を25℃にて1h撹拌し、次いで濃縮しPE(20mL×2)で洗浄することで無色油tert-ブチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(4g、17.98mmol、60.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.50-3.29(m,4H),2.31(br.s,4H),2.26(s,3H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 201.2[M+H]+。
ステップ2：4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-メチルピペラジン1-オキシド

DCM(100mL)中tert-ブチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(4g、19.97mmol)の溶液へ3-クロロベンゾペルオキシ酸(15.10mL、100mmol)を分けて加えた。反応物を30℃にて12h撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3溶液(100mL)でクエンチし30℃にて0.5h撹拌した。有機相を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0/1～1/5)によって精製した。TLC(MeOH/DCM=1/10、Rf=0.25)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで白色固体の4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-メチルピペラジン1-オキシド(2.5g、8.09mmol、40.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.01-3.97(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.27-3.25(m,3H),3.23-3.20(m,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 217.2[M+H]+。
ステップ3：1-メチルピペラジン1-オキシド、塩酸塩

4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-メチルピペラジン1-オキシド(2g、9.25mmol)をHCl溶液(EtOAc中4.0M、30mL、120mmol)に溶解した。反応物を25℃にて2h撹拌し白色固体が形成された。混合物を濾過することで白色固体の(1-メチルピペラジン1-オキシド、塩酸塩(1.3g、7.67mmol、83.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.27-4.08(m,4H),3.88-3.68(m,7H)。
ステップ4：4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド、三塩酸塩

THF(15mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.266mmol)、1-メチルピペラジン1-オキシド、塩酸塩(81mg、0.532mmol)、Pd2(dba)3(12.17mg、0.013mmol)、(±)-BINAP(33.1mg、0.053mmol)、18-クラウン-6(211mg、0.797mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(25.5mg、0.266mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで12h加熱した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで白色固体の4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド、三塩酸塩(21.98mg、0.031mmol、11.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(d,J=2.6Hz,1H),7.91-7.83(m,4H),7.50(s,1H),7.36-7.26(m,2H),4.42(s,2H),4.37(d,J=14.1Hz,2H),3.97-3.84(m,4H),3.83-3.72(m,2H),3.63(s,3H),3.58(d,J=12.3Hz,2H),3.15-3.02(m,4H),2.03-1.95(m,3H),1.94-1.76(m,3H),1.63-1.44(m,2H)；ES-LCMS m/z 599.3,601.3[M+H]+。
例179：1-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-イド(ide)、塩化物
例180：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

MeCN(40mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(1g、1.328mmol)の溶液へ2-ブロモエタノール(0.249g、1.992mmol)およびK2CO3(0.551g、3.98mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで黄色固体が生産されたが、これを分取SFCによって精製することで、白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(0.044g、0.071mmol、41.3％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30-8.22(m,2H),8.01(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,2H),7.64(d,J=9.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),4.59-4.40(m,4H),4.00-3.93(m,2H),3.90-3.77(m,3H),3.60(d,J=11.9Hz,2H),3.54-3.36(m,5H),3.19-3.05(m,4H),2.05-1.97(m,5H),1.87(br.s,1H),1.69-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 613.2,615.2[M+H]+、および4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム塩化物(31.30mg、0.043mmol、26.6％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.53(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.44(t,J=1.8Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),4.08-3.91(m,1H),3.90-3.73(m,4H),3.72-3.64(m,6H),3.62-3.55(m,2H),3.08(d,J=6.6Hz,3H),3.00(d,J=7.9Hz,5H),2.18(br.s,2H),1.93(s,3H),1.75(d,J=12.3Hz,2H),1.56(br.s,1H),1.42-1.25(m,3H)；ES-LCMS m/z 657.2,659.2[M]+が生産された。
例181：4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム塩化物、三塩酸塩
ステップ1：4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウムヨウ化物

THF(100mL)中tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(3g、16.11mmol)、ヨードメタン(11.43g、81mmol)、およびK2CO3(4.45g、32.2mmol)の混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで白色固体の4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム ヨウ化物(3g、8.33mmol、51.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.79(br.s,4H),3.48(t,J=5.3Hz,4H),3.25(s,6H),1.52-1.41(m,9H)；ES-LCMS m/z 215.1[M]+。
ステップ2：1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム 塩化物、塩酸塩

4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム ヨウ化物(3g、8.77mmol)をHCl溶液(EtOAc中4.0M、30mL、120mmol)に溶解した。TLC分析(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.04)が反応を終えたことを示すまで反応物を25℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで茶色固体の1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム塩化物、塩酸塩(1.8g、9.68mmol、73.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.89-3.79(m,4H),3.74(d,J=4.6Hz,4H),3.38(s,6H)。
ステップ3：4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム塩化物、三塩酸塩

THF(15mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.266mmol)、1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム塩化物、塩酸塩(81mg、0.435mmol)、Pd2(dba)3(12.17mg、0.013mmol)、(±)-BINAP(33.1mg、0.053mmol)、18-クラウン-6(211mg、0.797mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(128mg、1.329mmol)の混合物をN2雰囲気下65℃まで12h加熱した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製することで茶色固体の4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム、塩酸塩、塩化物(13.85mg、0.026mmol、8.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.27(br.s,2H),8.07(br.s,1H),7.88(br.s,2H),7.69(br.s,1H),7.54-7.38(m,2H),4.48(br.s,2H),4.19(br.s,4H),3.81(br.s,4H),3.64(br.s,2H),3.37(br.s,6H),3.18(br.s,4H),2.05(s,3H),1.98(d,J=12.8Hz,3H),1.79-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 597.3,599.3[M]+。
例182：N-((1-((2-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：(cis)-tert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

メタノール(200mL)および酢酸(2.419g、40.3mmol)中tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(16.83mL、81mmol)の溶液へフェニルメタンアミン(9.50g、89mmol)を15℃にて加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて15h撹拌した。NaBH3CN(5.06g、81mmol)を加えもう3h撹拌した。次いで溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(15mL)を加えた。水性層をDCM(55mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製した。TLC分析(PE/EA=2/1、Rf=0.2)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油の(cis)-tert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(10g、19.46mmol、24.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.45-7.21(m,5H),4.43-4.35(m,1H),4.12(d,J=7.5Hz,1H),3.88-3.83(m,2H),2.84-2.65(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.64(dq,J=4.3,12.5Hz,1H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 309.2,[M+H]+。
ステップ2：(cis)-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

N2下で撹拌されたMeOH(50mL)中(cis)-tert-ブチル4-(ベンジルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(2.5g、8.11mmol)の溶液へPd/C(10wt％、1.725g、1.621mmol)を一度に加えた。次いで懸濁液をin vacuoで脱気しH2で3回パージした。混合物を30psiのH2下40℃にて10h撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し濾過ケークをMeOH(30mL)で洗浄した。合わせた濾過物を濃縮乾固することで黄色油の(cis)-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、5.50mmol、67.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.58(s.,2H),4.27(s.,2H),4.10-3.83(m,2H),3.07-2.72(m,4H),1.42(s,9H)；
ステップ3：(cis)-tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(10mL)中(cis)-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1.833mmol)の溶液へCbzCl(469mg、2.75mmol)およびDIEA(711mg、5.50mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて1h撹拌した。H2O(20mL)を加えDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取TLC(EA/PE=1/5、Rf=0.3)によって精製することで黄色固体の(cis)-tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.795mmol、43.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.27(m,5H),5.10(s,2H),4.75-4.07(m,4H),3.89-3.67(m,1H),3.03-2.73(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 375.1[M+Na]+。
ステップ2：ベンジル((cis)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート

DCM(10mL)中(cis)-tert-ブチル4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.993mmol)の溶液へ2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL、27.0mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて1h撹拌し、次いで濃縮することでが黄色固体のベンジル((cis)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(193mg、0.612mmol、61.6％収率)生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47-7.03(m,5H),5.15-5.03(m,2H),4.68-4.54(m,1H),3.76-3.61(m,1H),3.19(t,J=12.0Hz,1H),3.02(d,J=13.2Hz,1H),2.84-2.58(m,2H),1.80-1.63(m,2H)；ES-LCMS m/z 253.1[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

THF(2mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.266mmol)の溶液へ18-クラウン-6(211mg、0.797mmol)、(±)-BINAP(16.55mg、0.027mmol)、Pd2(dba)3(24.34mg、0.027mmol)、ベンジル((cis)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバマート(67.1mg、0.266mmol)、およびナトリウム2-メチルプロパン-2-ノラート(olate)(153mg、1.595mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて10h撹拌した。H2O(20mL)を加えDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製することで粗産物が生産された。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体のN-((1-((2-((6-((cis)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(7.89mg、10.52μmol、3.96％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32-7.76(m,5H),7.64(br.s,1H),7.52-7.27(m,2H),5.35-5.12(m,2H),4.67(s,2H),4.46(br.s,2H),4.01-3.45(m,5H),3.13(br.s,3H),2.69(br.s,2H),2.16(br.s,2H),1.95(br.s,4H),1.64(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 601.2,603.2[M+H]+。
例183：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：(1S,4S)-tert-ブチル5-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート

THF(10mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(500mg、0.797mmol)の混合物へ(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(237mg、1.196mmol)、Xantphos(231mg、0.399mmol)、Pd2(dba)3(146mg、0.159mmol)、およびCs2CO3(779mg、2.392mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて5h撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(50mL)を加え混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体の(1S,4S)-tert-ブチル5-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(600mg、0.643mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.96(d,J=2.6Hz,1H),7.80(br.s,2H),7.58(s,1H),7.46(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),6.94(s,1H),6.63(t,J=9.3Hz,1H),4.79(br.s,1H),4.58(d,J=4.9Hz,1H),3.65-3.57(m,4H),3.48-3.36(m,4H),3.06(d,J=6.6Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.10-1.98(m,3H),1.93(s,3H),1.71(d,J=11.9Hz,2H),1.57-1.41(m,9H),1.36-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 681.3,683.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

EtOAc(10mL)中(1S,4S)-tert-ブチル5-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(600mg、0.643mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.0mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(50mL)を加え混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のN-((1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(400mg、0.585mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J=9.7Hz,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=1.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.46-7.41(m,2H),5.25(br.s,1H),4.75(s,1H),4.46(s,2H),4.08-3.94(m,2H),3.66-3.55(m,4H),3.12(d,J=5.7Hz,4H),2.44-2.27(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.99-1.95(m,5H),1.94-1.77(m,1H),1.72-1.59(m,2H)；ES-LCMS m/z 581.3,583.3[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

DCM(5mL)中N-((1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.219mmol)の混合物へ(メチルスルホニル)エテン(69.8mg、0.658mmol)およびDIEA(0.191mL、1.096mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体のN-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(82.23mg、0.098mmol、44.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21-8.16(m,2H),7.97(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.41-7.37(m,2H),5.26(br.s,1H),4.85(s,1H),4.45(s,2H),4.17(d,J=11.5Hz,1H),4.12-3.95(m,3H),3.93-3.77(m,4H),3.59(d,J=11.9Hz,2H),3.16-3.08(m,7H),2.68-2.42(m,2H),2.00-1.94(m,5H),1.85(br.s,1H),1.68-1.50(m,2H)；ES-LCMS m/z 687.3,689.3[M+H]+。
例184：N-((1-((2-((6-(trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート

EtOH(500mL)中tert-ブチル3-シアノ-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(10g、47.6mmol)を0℃(氷浴)まで冷却し、この溶液へNaBH4(3.60g、95mmol)を0.1hかけて滴加した。反応混合物を同じ温度にて0.5h撹拌し濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し水(200mL×3)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=1/1)によって精製することで無色油のtert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(10g、37.7mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.57-4.45(m,1H),3.85-3.45(m,3H),3.41-3.25(m,2H),1.50(s,9H)。
ステップ2：tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート

DMF(150mL)中tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(10g、47.1mmol)の溶液へラネーニッケル(1.383g、23.56mmol)を加えた。次いで反応物をH2雰囲気(50psi)下40℃にて12h撹拌した。反応混合物を濾過し濾過物を濃縮することで薄黄色油のtert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(10g、37.0mmol、79.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.39-3.99(m,1H),3.72-3.07(m,5H),2.79-2.54(m,1H),2.44-2.18(m,1H),1.48(br.s,9H)。
ステップ3：trans-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート

DCM(100mL)中tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(10g、46.2mmol)およびDIEA(24.56mL、139mmol)の混合物へCbzCl(9.47g、55.5mmol)を0℃にて滴加した。混合物をN2雰囲気下0℃にて1h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで軽油のtrans-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(4g、9.13mmol、19.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.35-7.27(m,5H),5.08-5.05(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.22-3.12(m,3H),3.05(dd,J=3.9,7.6Hz,1H),2.24(dd,J=3.7,6.8Hz,1H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z 295.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ4：ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート、トリフルオロアセタート

DCM(10mL)中trans-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(2g、5.71mmol)の懸濁液へトリフルオロ酢酸(2mL、26.9mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下20℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート、トリフルオロアセタート(1.5g、3.30mmol、57.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.33(d,J=4.2Hz,5H),5.07(s,2H),4.28-4.22(m,1H),3.51(dd,J=7.7,12.1Hz,1H),3.35(dd,J=4.5,12.3Hz,1H),3.21-2.95(m,4H),2.43(dd,J=3.7,6.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 251.1[M+H]+。
ステップ5：ベンジル((trans-1-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート

THF(5mL)中ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート(133mg、0.532mmol)、Pd2(dba)3(24.34mg、0.027mmol)、およびジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(12.67mg、0.027mmol)の懸濁液へN-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(150mg、0.266mmol)およびCs2CO3(173mg、0.532mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下70℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで薄黄色固体のベンジル((trans-1-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート(100mg、0.095mmol、35.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.42-7.25(m,6H),5.13(s,2H),3.75-3.67(m,4H),3.55(s,2H),3.41-3.38(m,1H),3.09(d,J=6.5Hz,4H),2.95(d,J=11.0Hz,2H),2.14(s,2H),1.98(s,3H),1.74(d,J=10.5Hz,2H),1.55(br.s,1H),1.41-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 733.2,735.2[M+H]+。
ステップ6：N-((1-((2-((6-(trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

TFA(5mL、67.3mmol)中ベンジル((trans-1-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート(100mg、0.136mmol)の溶液を40℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体のN-((1-((2-((6-(trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(33.75mg、0.045mmol、33.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(dd,J=2.1,9.8Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=9.9Hz,1H),4.46(s,2H),4.07-3.97(m,2H),3.63-3.51(m,4H),3.35(dd,J=2.0,3.7Hz,1H),3.25-3.07(m,6H),2.75-2.68(m,1H),2.04-1.94(m,5H),1.86(br.s,1H),1.69-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 599.2,601.3[M+H]+。
例185：3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル8-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート

THF(10mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(300mg、0.478mmol)およびtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(102mg、0.478mmol)の混合物へXantphos(27.7mg、0.048mmol)、Pd2(dba)3(43.8mg、0.048mmol)、およびCs2CO3(468mg、1.435mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下70℃にて8h撹拌した。水(20mL)を加え混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のtert-ブチル8-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(250mg、0.180mmol、37.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,J=2.2Hz,2H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.47(dd,J=3.1,9.3Hz,1H),7.09(s,2H),6.96(s,1H),6.85(d,J=9.3Hz,1H),3.97-3.92(m,2H),3.62(s,2H),3.59(s,2H),3.08(br.s,4H),2.95(br.s,4H),1.95-1.85(m,5H),1.74-1.71(m,3H),1.49(s,9H),1.35-1.31(m,4H)；ES-LCMS m/z 695.3,697.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

EtOAc(5mL)中tert-ブチル8-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(250mg、0.180mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5mL、20.0mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(50mL)を加え混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色固体のN-((1-((2-((6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.168mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.24(br.s,1H),8.03(d,J=5.3Hz,2H),7.75-7.67(m,2H),7.51-7.44(m,2H),4.50(s,2H),4.21(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.60(d,J=7.1Hz,4H),3.18-3.08(m,6H),2.38-2.11(m,3H),1.98(s,6H),1.87(br.s,1H),1.65(d,J=12.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 595.3,597.3[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(8-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパノアート

DMF(5mL)中N-((1-((2-((6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(200mg、0.168mmol)の混合物へエチル3-ブロモプロパノアート(0.038mL、0.252mmol)およびK2CO3(69.6mg、0.504mmol)を加えた。反応物を60℃にて5h撹拌した。水(20mL)を加え混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色のエチル3-(8-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパノアート(200mg、0.144mmol、86.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.52(s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.09(s,1H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),3.80(d,J=11.9Hz,2H),3.67-3.56(m,4H),3.20-3.03(m,6H),2.97-2.89(m,6H),2.15-2.01(m,5H),1.79-1.69(m,4H),1.61-1.45(m,1H),1.35-1.25(m,5H)；ES-LCMS m/z 695.3,697.3[M+H]+。
ステップ4：3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)および水(1mL)中エチル3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパノアート(200mg、0.144mmol)の混合物へNaOH(5.75mg、0.144mmol)を加えた。反応物を20℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで薄黄色固体の3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸、四塩酸塩(16.51mg、0.020mmol、14.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(s,1H),8.03-7.93(m,2H),7.87(d,J=1.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.35(s,2H),4.44(s,2H),4.39-4.23(m,4H),3.71(d,J=11.9Hz,1H),3.60(d,J=11.9Hz,2H),3.46(br.s,1H),3.18-3.07(m,4H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),2.39(br.s,2H),2.19(d,J=8.4Hz,2H),2.09-1.92(m,7H),1.85(br.s,1H),1.67-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 667.2,669.2[M+H]+。
例186～189(表10)を、例185に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表10

例190：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

N2雰囲気下で撹拌されたTHF(20mL)中N-((1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(500mg、0.797mmol)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(240mg、1.196mmol)、(±)-BINAP(99mg、0.159mmol)、18-クラウン-6(211mg、0.797mmol)、およびt-BuONa(230mg、2.392mmol)の懸濁液へPd2(dba)3(73.0mg、0.080mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下 70℃にて12h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製した。所望の画分を濃縮することで茶色粘性物質のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(350mg、0.372mmol、46.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),6.57(d,J=9.3Hz,1H),5.54(br.s,1H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),3.61-3.60(m,4H),3.59(d,J=4.4Hz,2H),3.53-3.46(m,2H),3.35(br.s,1H),3.30-3.23(m,1H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),2.87(d,J=11.0Hz,2H),2.06-1.94(m,7H),1.53(br.s,1H),1.43(d,J=11.0Hz,9H),1.37-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 683.3,685.3[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

EtOAc(5mL)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(630mg、0.675mmol)の懸濁液へHCl溶液(EtOAc中4.0M、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで茶色粘性物質のN-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(500mg、0.544mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.27-8.20(m,1H),8.17(d,J=2.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.59(d,J=10.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),4.46(s,2H),4.22-4.13(m,2H),3.90(t,J=5.7Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),3.51-3.43(m,2H),3.19-3.05(m,4H),2.38(br.s,2H),2.07-1.93(m,5H),1.87(br.s,1H),1.69-1.57(m,2H)；ES-LCMS m/z 583.3,585.3[M+H]+。
ステップ3：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパノアート

DMF(20mL)中N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(500mg、0.544mmol)およびエチル3-ブロモプロパノアート(492mg、2.72mmol)の懸濁液へK2CO3(451mg、3.26mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて10h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをISCO(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製し所望の画分を濃縮することで薄黄色固体のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イルメチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.303mmol、55.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J=3.1Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.75(br.s,1H),7.53(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(br.s,1H),6.85(d,J=9.3Hz,1H),4.61(br.s,2H),4.24-4.15(m,2H),4.11(br.s,4H),3.76-3.67(m,2H),3.56-3.37(m,6H),3.11(d,J=5.3Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.69(s,2H),2.29(br.s,2H),1.94(s,3H),1.89(d,J=13.7Hz,2H),1.74(br.s,1H),1.47(br.s,2H),1.27(t,J=7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 683.4,685.3[M+H]+。
ステップ4：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩

THF(10mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.303mmol)の懸濁液へH2O(3mL)中LiOH・H2O(38.2mg、0.909mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて10h撹拌し、次いでpHを1N HClで7へ調整し蒸発させることで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩(106.1mg、0.129mmol、42.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28-8.20(m,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.58(d,J=9.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),4.47(s,2H),4.25(br.s,2H),3.97-3.70(m,4H),3.66-3.32(m,7H),3.23-3.07(m,3H),2.97(t,J=7.1Hz,2H),2.64-2.37(m,2H),2.10-1.92(m,5H),1.88(br.s,1H),1.66(q,J=11.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
例191～203(表11)を、例190に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表11
例204：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(30mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2g、2.80mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(1.207g、5.61mmol)の混合物へK2CO3(1.550g、11.22mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて2h撹拌し、次いで濃縮した。飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加え水性層をDCM(500mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5/1)によって精製した。TLC分析(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.168mmol、77.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31(s,2H),7.72(d,J=1.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),6.92-6.87(m,1H),3.86-3.79(m,4H),3.67(s,3H),3.56-3.51(m,6H),2.86(d,J=11.0Hz,2H),2.27(d,J=7.0Hz,2H),2.11-2.02(m,2H),1.82(ddd,J=3.8,7.3,11.0Hz,1H),1.72(d,J=12.5Hz,2H),1.50(s,9H),1.42-1.29(m,2H)；ES-CMS m/z 671.3,673.3[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6g、2.168mmol)の混合物へHCl溶液(EtOAc中4.0M、5.42mL、21.68mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて2h撹拌し、次いで濃縮することで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(1.5g、1.882mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.69-8.47(m,2H),8.10-7.96(m,1H),7.90(s,2H),7.57-7.36(m,2H),4.47(d,J=8.0Hz,2H),4.17(d,J=5.0Hz,4H),3.68(s,3H),3.60(d,J=12.0Hz,2H),3.43-3.37(m,4H),3.24-3.11(m,2H),2.39(d,J =6.5Hz,2H),2.19-2.00(m,3H),1.70(t,J=12.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z 571.3,573.3[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルチオ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(10mL)中3-(メチルチオ)ブタナール(0.445g、3.76mmol)、酢酸(7.18μL、0.125mmol)、メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(1g、1.255mmol)の溶液へ4Aモレキュラーシーブ(100mg、1.255mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下25℃にて12h撹拌した。次いで混合物へNaBH3CN(0.237g、3.76mmol)を加え混合物を25℃にて2h撹拌した。反応混合物を濃縮しDCM(300mL)で希釈し飽和水性NaHCO3溶液(50mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルチオ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1.2g、1.247mmol、99.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.73(d,J=1.5Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),7.34(s,1H),6.89(s,1H),3.87-3.72(m,6H),3.67(s,3H),3.52(s,2H),2.88-2.83(m,4H),2.57-2.53(m,4H),2.27(d,J=7.0Hz,2H),2.07(m,5H),1.72(d,J=10.0Hz,4H),1.70-1.65(m,1H),1.43-1.40(m,2H),1.39-1.34(m,3H)；ES-LCMS m/z 673.3,675.3[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(6mL)およびH2O(2mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルチオ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(650mg、0.675mmol)の溶液へオキソン(374mg、0.608mmol)を加えた。反応物を25℃にて12h撹拌し、次いでsat.Na2SO3(aq.、3mL)でクエンチした。溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(15mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで無色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(650mg、0.660mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.33(s,2H),7.83(d,J=1.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.05(s,1H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),3.70(s,3H),3.62(s,2H),2.97-2.87(m,3H),2.63-2.58(m,9H),2.30(d,J=6.5Hz,2H),2.19-2.05(m,2H),1.75-1.62(m,5H),1.46-1.34(m,2H),1.32-1.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 689.2,691.2[M+H]+。
ステップ5：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(9mL)およびH2O(3mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.355mmol)の溶液へLiOH・H2O(74.5mg、1.776mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて0.5h撹拌した。溶液を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(89.52mg、0.132mmol、37.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,2H),7.84(d,J=1.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),3.95-3.84(m,4H),3.73(s,2H),3.08-2.85(m,3H),2.68-2.60(m,9H),2.27(t,J=11.3Hz,2H),2.21(d,J=6.5Hz,2H),2.18-2.06(m,1H),1.83(d,J=10.5Hz,4H),1.47-1.35(m,2H),1.34-1.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 675.3,677.3[M+H]+。
例205：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(250mg、0.254mmol)をHCl溶液(MeOH中4.0M、2mL、8.00mmol)に溶解し濃縮した。次いで混合物をMeOH(3mL)およびH2O(1mL)に溶解し、次いでオキソン(140mg、0.228mmol)を加えた。反応物を25℃にて4h撹拌し、次いで飽和Na2SO3溶液(3mL)でクエンチした。溶液を濃縮し飽和水性NaHCO3溶液(15mL)を加えた。水性層をDCM(150mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(230mg、0.228mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,2H),7.74-7.69(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.33(s,1H),6.92-6.86(m,1H),3.84(br.s,4H),3.67(s,3H),3.52(s,2H),3.29-3.13(m,1H),2.87-2.84(m,5H),2.65-2.44(m,6H),2.43-2.23(m,4H),2.07(t,J=10.8Hz,2H),1.72(d,J=13.2Hz,3H),1.42-1.29(m,5H)；ES-LCMS m/z 353.6,354.5[1/2M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(9mL)およびH2O(3mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(230mg、0.228mmol)の溶液へLiOH・H2O(47.9mg、1.141mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌した。次いで溶液を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで灰白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(26.41mg、0.037mmol、16.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(s,2H),7.85(d,J=1.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.08(s,1H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.69(s,2H),3.01-2.94(m,5H),2.71(s,3H),2.69-2.53(m,6H),2.35-2.17(m,4H),1.82(d,J=11.5Hz,3H),1.47-1.32(m,5H)；ES-LCMS m/z691.2,693.2[M+H]+。
例206：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

MeOH(10mL)およびH2O(2mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(250mg、0.279mmol)およびNaOH(33.5mg、0.836mmol)の混合物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(118.36mg、0.167mmol、59.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46-8.43(m,2H),7.89(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.9Hz,1H),7.31(s,1H),4.43(s,2H),4.16-4.09(m,4H),3.56(s,2H),3.33(d,J=5.3Hz,4H),3.14(s,2H),2.33(s,2H),2.06(d,J=14.1Hz,3H),1.62(d,J=13.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 557.1,559.1[M+H]+。
例207：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(50mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(3,000mg、3.52mmol)、およびギ酸(0.675mL、17.60mmol)の混合物へパラホルムアルデヒド(528mg、17.60mmol)を加えた。溶液を20℃にて5h撹拌し、次いでNaBH3CN(2,212mg、35.2mmol)を加えた。反応物を20℃にて1h撹拌し、次いで濃縮しDCM(100mL)と飽和水性NaHCO3(50mL)溶液との間で分配した。有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで白色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2500mg、3.29mmol、93.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.73(d,J=1.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),6.89(s,1H),3.89-3.81(m,4H),3.71-3.64(m,3H),3.52(s,2H),2.86(d,J=11.5Hz,2H),2.52(t,J=5.0Hz,4H),2.36(s,3H),2.30-2.24(m,2H),2.07(t,J=10.8Hz,2H),1.82-1.78(m,1H),1.72(d,J=12.5Hz,2H),1.42-1.30(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

THF(30mL)および水(10mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2.5g、3.29mmol)の混合物へNaOH(0.263g、6.58mmol)を加えた。混合物を50℃にて5h撹拌した。混合物のpHをHCl溶液(aq.、2M)で5～7へ調整した。混合物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(1406.92mg、1.956mmol、59.5％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.91-7.84(m,3H),7.51(s,1H),7.30(s,1H),4.95(d,J=14.6Hz,2H),4.43(s,2H),3.60(t,J=11.7Hz,4H),3.35-3.42(m,2H),3.23-3.07(m,4H),2.97(s,3H),2.32(d,J=6.6Hz,2H),2.07(d,J=12.3Hz,3H),1.66-1.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 571.2,573.2[M+H]+。
例208～233(表12)を、例207に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表12

例234：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.5g、0.694mmol)、アセトアルデヒド(0.037g、0.833mmol)、4Aモレキュラーシーブ(200mg、0.694mmol)、および酢酸(0.042g、0.694mmol)の混合物を20℃にて10min撹拌し、次いでNaBH3CN(0.436g、6.94mmol)を加えた。反応物を20℃にて20min撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.4g、0.428mmol、61.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.57(s,2H),7.97(s,2H),7.84(s,1H),7.59-7.55(m,2H),3.91(s,2H),3.61(s,3H),3.57-3.55(m,4H),3.37-3.35(m,6H),2.70(s,2H),3.54-3.52(m,2H),2.09-2.06(m,4H),1.77-1.63(m,4H),1.48-1.43(m,2H)；ES-LCMS m/z 599.3,601.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(10mL)およびH2O(5.00mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.4g、0.428mmol)の溶液へLiOH・H2O(0.036g、0.855mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて6h撹拌し、次いで1N HClを加えてpHを6～7へ調整した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(65.5mg、0.112mmol、26.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,2H),7.88(s,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.04(s,1H),3.74(br.s,4H),3.56(s,2H),2.82(d,J=11.0Hz,2H),2.43(d,J=4.5Hz,4H),2.38-2.33(m,2H),2.15(d,J=6.0Hz,2H),2.01(t,J=11.3Hz,2H),1.65(d,J=10.0Hz,3H),1.30-1.18(m,2H),1.04(t,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 585.2,587.2[M+H]+。
例235：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2g、3.19mmol)、プロパン-2-オン(0.556g、9.57mmol)、4Aモレキュラーシーブ(200mg、3.19mmol)、および酢酸(0.192g、3.19mmol)の混合物を20℃にて10h撹拌した。次いでNaBH3CN(2.005g、31.9mmol)を加え反応物を20℃にて4h撹拌した。混合物を濃縮してDCM(150mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)溶液との間で配分した。有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1.2g、1.748mmol、54.8％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34-8.26(m,2H),7.73(d,J=2.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(t,J=1.9Hz,1H),6.88(s,1H),3.93-3.83(m,4H),3.66(s,3H),3.51(s,2H),2.85(d,J=11.5Hz,2H),2.75(m,1H),2.67-2.57(m,4H),2.26(d,J=7.1Hz,2H),2.11-2.00(m,2H),1.81(tdd,J=3.9,7.5,14.9Hz,1H),1.76-1.65(m,2H),1.43-1.29(m,2H),1.09(d,J=6.6Hz,6H)；ES-LCMS m/z 613.3,615.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1.2g、1.748mmol)を濃HCl(10mL、122mmol)に溶解した。反応物を80℃にて2h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(737.95mg、0.990mmol、56.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.94(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,2H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.33(s,1H),4.99(d,J=14.8Hz,2H),4.44(s,2H),3.64-3.56(m,4H),3.49-3.33(m,3H),3.27-3.08(m,4H),2.38-2.25(m,2H),2.05(d,J=12.3Hz,3H),1.71-1.56(m,2H),1.42(d,J=6.6Hz,6H)；ES-LCMS m/z 599.2,601.2[M+H]+。
例236：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(50mL)中K2CO3(294mg、2.126mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(270mg、2.126mmol)の混合物へメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(500mg、0.709mmol)を加えた。混合物を130℃にて16h撹拌し、次いで濾過し濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.5)によって精製することで茶色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.473mmol、66.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(br.s,2H),7.88(br.s,2H),7.49(s,1H),7.21(s,1H),6.71(s,1H),4.43(s,2H),4.18-4.04(m,4H),3.80(s,3H),3.51(br.s,3H),3.16(br.s,4H),2.99(s,2H),2.91-2.81(m,3H),2.48(s,2H),2.35(s,2H),1.66(s,3H)；ES-LCMS m/z 617.4,619.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(395mg、0.467mmol)の溶液へ濃HCl(10mL、122mmol)を加え80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(105.7mg、0.141mmol、30.2％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.90(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,2H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.31(s,1H),5.00-4.88(m,4H),4.43(s,2H),3.74(br.s,2H),3.68-3.65(m,1H),3.63-3.52(m,4H),3.46(d,J=12.3Hz,3H),3.14(t,J=12.1Hz,2H),2.32(d,J=6.2Hz,2H),2.07(d,J=13.2Hz,3H),1.68-1.58(m,2H)；ES-LCMS m/z 603.2,605.1[M+H]+。
例237：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(600mg、0.850mmol)の混合物へDIEA(2.97mL、17.01mmol)およびブタ-3-エン-2-オン(0.64g、9.13mmol)を加えた。反応物を80℃にて7h撹拌し、次いで濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.405mmol、47.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.71(s,2H),7.44(br.s,1H),7.34(s,1H),6.91(s,1H),3.86(m,4H),3.67(s,3H),3.57(m,4H),3.00-2.74(m,8H),2.27(m,2H),2.21(s,3H),2.18-2.02(m,2H),1.91-1.71(m,3H),1.50-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 641.4,643.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

水(10mL)およびMeOH(10.00mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.405mmol)の溶液へLiOH・H2O(51.0mg、1.216mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて0.5h撹拌し、次いでpHを1N HCl溶液で7へ調整した。混合物を濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分、分離し、次いで水性相をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで茶色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(290mg、0.397mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.36-8.26(m,2H),7.81(s,2H),7.67(s,1H),7.43(br.s,1H),7.07(br.s,1H),3.87(br.s,4H),3.78-3.51(m,4H),3.02(d,J=11.0Hz,2H),2.78(s,2H),2.65(br.s,4H),2.29(t,J=11.5Hz,2H),2.22-2.09(m,5H),1.81(m,3H),1.39(m,2H),LC-MS m/z 627.3,629.4[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

MeOH(10mL)中2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(240mg、0.329mmol)の溶液へNaBH4(12.44mg、0.329mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液(10mL)を加え、次いで濃縮することで残渣が生産されたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を合わせてブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(56.61mg、0.090mmol、27.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(s,2H),7.82(s,2H),7.67(s,1H),7.44(br.s,1H),7.07(s,1H),3.95-3.83(m,5H),3.71(br.s,2H),2.99(d,J=11.0Hz,2H),2.85-2.69(m,6H),2.29-2.18(m,4H),1.85-1.67(m,5H),1.37(d,J=11.0Hz,2H),1.20(d,J=6.2Hz,3H)；LC-MS m/z 629.3,631.4[M+H]+。
例238：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(20mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2g、2.83mmol)、4-ヒドロキシブタン-2-オン(3.75g、42.5mmol)、および酢酸(0.170g、2.83mmol)の混合物へ4Aモレキュラーシーブ(100mg、2.83mmol)を加えた。30℃にて24h撹拌後、NaBH3CN(1.781g、28.3mmol)を加え反応物を30℃にて20h撹拌した。混合物を濾過し濾過物をDCM(60mL)で希釈し飽和水性NaHCO3溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0～10/1)上で精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで無色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2.3g、2.62mmol、92.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37-8.32(m,2H),7.85(d,J=1.5Hz,2H),7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),3.96-3.89(m,4H),3.78-3.71(m,2H),3.68(br.s,4H),3.66-3.61(m,3H),2.94(d,J=10.0Hz,2H),2.78(br.s,2H),2.71-2.63(m,3H),2.31(d,J=7.0Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),1.76(d,J=13.6Hz,3H),1.43-1.33(m,2H),1.10(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 643.4,645.4[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)および水(1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.456mmol)の溶液へLiOH・H2O(76mg、1.822mmol)を加えた。混合物を20℃にて48h撹拌した。混合物を1N HClでpH=5～6まで酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(237.73mg、0.307mmol、67.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.92(s,1H),7.88(s,2H),7.51(s,1H),7.33(s,1H),5.04-4.95(m,2H),4.44(s,2H),3.94-3.80(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.63-3.60(m,3H),3.43-3.34(m,2H),3.28-3.10(m,4H),2.33(d,J=6.4Hz,2H),2.19-2.01(m,4H),1.97-1.76(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.43(d,J=7.2Hz,2H),1.26(d,J=6.0Hz,1H)；ES-LCMS m/z 629.3,631.4[M+H]+。
例239：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-((メチルスルホニル)オキシ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DCM(15mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.456mmol)の混合物へDIEA(0.095mL、0.547mmol)を加えた。次いでMsCl(0.177mL、2.278mmol)を加え反応物をN2雰囲気下0℃にて5min撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(150mL)を加え水性層をDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-((メチルスルホニル)オキシ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.333mmol、73.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.42-8.29(m,2H),8.01(d,J=15.1Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.37(br.s,2H),5.04-4.88(m,2H),4.58-4.20(m,4H),3.67(d,J=5.0Hz,3H),3.59(m 4H),3.49(s,2H),3.14-3.07(m,4H),3.06-3.01(m,4H),2.35(m,2H),1.77(m,3H),1.39-1.28(m,2H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 721.3,723.3[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DCM(15mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-((メチルスルホニル)オキシ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.333mmol)の溶液へメタンアミン(エタノール中30％、466mg、1.995mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下15℃にて15min撹拌し、次いで濃縮することで黄色油のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.251mmol、75.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31(s,2H),7.73(s,1H),7.46(br.s,2H),7.24-7.18(m,2H),3.67(s,3H),3.59(s,2H),3.17(d,J=9.5Hz,6H),3.09-3.08(m,2H),2.45-2.41(m,6H),2.28(m,6H),2.21-2.17(m,2H),1.92(m,3H),1.39-1.28(m,2H),1.13(m,3H)；ES-LCMS m/z 656.4,658.4[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)および水(1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.251mmol)の溶液へLiOH・H2O(105mg、2.505mmol)を加えた。反応物を25℃にて0.5h撹拌し、次いで濃縮し分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで黄色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(63.36mg、0.096mmol、38.4％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(s,2H),7.79(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.00(s,1H),4.60(br.s,2H),3.91-3.77(m,4H),3.59(s,2H),3.22-3.06(m,2H),2.90(d,J=10.1Hz,3H),2.77-2.71(m,5H),2.63-2.50(m,2H),2.13(s,2H),2.02-1.89(m,1H),1.77(d,J=9.7Hz,3H),1.69-1.58(m,1H),1.39-1.28(m,2H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 642.3,644.3[M+H]+。
例240：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

例240を、例239に記載した手順と類似した手順によって調製した。メチルアミンをジメチルアミンに置換してピペラジン中間と反応させることで、最終的な標的を良好な収率で生成した：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.33(s,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J=1.0Hz,2H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),4.27(s,2H),3.56-3.42(m,5H),3.37-3.14(m,7H),3.01(t,J=12.3Hz,2H),2.84(s,6H),2.77(d,J=5.0Hz,1H),2.33-2.20(m,3H),2.08-1.88(m,4H),1.52-1.36(m,2H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 656.3,658.4[M+H]+。
例241：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(40mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1g、1.557mmol)の溶液へオキシラン(0.274g、6.23mmol)およびDIEA(1.632mL、9.34mmol)を-78℃にて加えた。混合物を20℃にて8h撹拌し、次いで濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)によって精製した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで薄黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.3g、0.434mmol、27.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(s,2H),7.78(s,2H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),7.00(s,1H),3.89-3.81(m,4H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),3.67-3.61(m,3H),3.57(s,2H),2.89(d,J=11.5Hz,2H),2.66-2.54(m,6H),2.27(d,J=7.1Hz,2H),2.09(t,J=11.2Hz,2H),1.82-1.68(m,3H),1.42-1.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 615.0,617.0[M+H]+。
ステップ2：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DCM(20mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.3g、0.434mmol)の混合物へDIEA(0.227mL、1.301mmol)およびCDI(0.141g、0.868mmol)を加えた。反応物を25℃にて5h撹拌し、次いでメタンアミン(エタノール中30％、0.898g、8.68mmol)を加えた。反応物を25℃にてもう2h撹拌し、次いで濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.2g、0.274mmol、63.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.02(s,1H),4.26-4.18(m,2H),3.90-3.81(m,4H),3.65(s,3H),3.63(s,2H),2.96-2.87(m,2H),2.76-2.65(m,5H),2.65-2.53(m,4H),2.27(d,J=6.6Hz,2H),2.11(t,J=11.0Hz,2H),1.86-1.69(m,3H),1.39-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 672.0,674.0[M+H]+。
ステップ3：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)および水(5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(190mg、0.260mmol)の混合物へLiOH・H2O(32.7mg、0.780mmol)を加えた。混合物を20℃にて4h撹拌し、次いで濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(190.29mg、0.233mmol、90.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.02(s,1H),4.26-4.18(m,2H),3.90-3.81(m,4H),3.65(s,3H),3.63(s,2H),2.96-2.87(m,2H),2.76-2.65(m,5H),2.64-2.53(m,4H),2.27(d,J=6.6Hz,2H),2.11(t,J=11.0Hz,2H),1.86-1.69(m,3H),1.39-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 672.0,674.0[M+H]+。
例242：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeCN(100mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(5g、5.55mmol)、3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホナート(4.50g、16.65mmol)、およびDIEA(5.82mL、33.3mmol)の混合物をN2雰囲気下40℃まで10h加熱した。反応物を濃縮することで粗産物が生産されたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/19)によって精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.4)によって産物を含有することがわかったすべての画分を合わせて濃縮することで黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.5g、4.92mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32-8.24(m,2H),7.75(br.s,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.32(br.s,1H),7.04(br.s,1H),3.96(br.s,3H),3.45(s,3H),3.22-3.17(m,5H),3.04(s,4H),2.75(s,8H),2.36-2.26(m,6H),2.21(br.s,2H),1.77(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 691.3,693.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

THF(30mL)およびH2O(5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.5g、4.92mmol)およびLiOH・H2O(1.033g、24.61mmol)の混合物を25℃にて2h撹拌した。反応物を濃縮することで粗産物が生産され、次いで分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製した。画分を合わせて1N HCl溶液でpHを2へ調整し、次いで凍結乾燥によって乾燥させることで桃色固体の2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(1790.91mg、2.169mmol、44.1％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.89-7.78(m,3H),7.50(t,J=1.9Hz,1H),7.32(s,1H),5.01-4.87(m,2H),4.49-4.38(m,2H),3.73(br.s,1H),3.57(d,J=11.9Hz,3H),3.47-3.37(m,4H),3.36-3.32(m,3H),3.27-3.11(m,3H),3.08(s,3H),2.42-2.30(m,4H),2.06(d,J=14.8Hz,3H),1.68-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 677.3,679.3[M+H]+。
例243～280(表13)を、例242に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表13

例281：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸、四塩酸塩
ステップ1：エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート

N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(200mg、0.252mmol)および(E)-エチルブタ-2-エノアート(862mg、7.55mmol)の混合物へDIEA(220μl、1.258mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波下150℃にて2h撹拌し、次いで濃縮することで茶色油のエチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(200mg、0.205mmol、81.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12-8.01(m,1H),7.74-7.60(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.27(s,1H),6.96-6.83(m,2H),4.15-4.09(m,4H),3.79-3.51(m,5H),3.46(d,J=5.7Hz,4H),3.10(t,J=6.0Hz,2H),2.83(d,J=10.1Hz,2H),2.67-2.51(m,3H),1.99-1.90(m,5H),1.62(d,J=11.9Hz,2H),1.48(br.s,1H),1.25-1.20(m,8H)；ES-LCMS m/z 683.3,685.3[M+H]+。
ステップ2：3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸、四塩酸塩

THF(5mL)および水(3mL)中エチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタノアート(200mg、0.205mmol)の懸濁液へLiOH・H2O(25.8mg、0.614mmol)を加えた。反応混合物を20℃にて3h撹拌し、次いでpHを1N HClで5へ調整し濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸、四塩酸塩(23.26mg、0.028mmol、13.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.96(br.s,1H),7.88(d,J=1.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.46(d,J=9.3Hz,1H),7.37(br.s,1H),4.45(s,2H),3.92(d,J=4.4Hz,2H),3.83-3.31(m,10H),3.20-2.98(m,4H),2.78(dd,J=8.4,17.2Hz,1H),2.11-1.91(m,5H),1.85(br.s,1H),1.75-1.41(m,5H)；ES-LCMS m/z 655.3,657.3[M+H]+。
例282～297(表14)を、例281に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表14
例298：(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：(R)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(4mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、四塩酸塩(0.3g、0.335mmol)およびDIEA(0.234mL、1.338mmol)の溶液へ(R)-2-メチルオキシラン(0.039g、0.669mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて8h撹拌し、次いで濃縮することで茶色固体の(R)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.25g、0.291mmol、87.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36-8.26(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.46(br.s,1H),7.32(s,1H),6.92(s,1H),3.68-3.63(m,6H),3.11-3.05(m,4H),2.90(d,J=10.6Hz,4H),2.70-2.47(m,6H),2.16-2.05(m,3H),1.54(s,5H),1.17(d,J=6.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 629.2,631.2[M+H]+。
ステップ2：(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

THF(10mL)およびH2O(10.00mL)中(R)-メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(0.25g、0.291mmol)の溶液へLiOH・H2O(0.021g、0.872mmol)を加えた。反応混合物を30℃にて6h撹拌し、次いで濃縮することで粗産物が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の(R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(117.52mg、0.154mmol、53.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47-8.44(m,2H),7.93(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.49(t,J=1.9Hz,1H),7.33(s,1H),4.80(m,2H),4.43(s,2H),4.35-4.17(m,1H),3.72(t,J=13.0Hz,2H),3.61-3.44(m,4H),3.27-3.07(m,6H),2.32(d,J=6.6Hz,2H),2.19-1.97(m,3H),1.71-1.58(m,2H),1.25(d,J=6.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 615.2;617.2[M+H]+。
例299～317(表15)を、例298に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表15

例318：((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(ジブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート

DCM(800mL)中tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(30g、151mmol)およびPPh3(79g、301mmol)の混合物へCBr4(100g、301mmol)を0℃にて加え反応混合物をN2雰囲気下0℃にて1h撹拌し、次いでN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.7)によって精製することでtert-ブチル4-(ジブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(10g、25.9mmol、17.2％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.43(t,J=5.7Hz,4H),2.52-2.46(m,4H),1.47-1.43(m,9H)；ES-LCMS m/z 299.9,301.9[M-t-Bu+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(ブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(200mL)およびTHF(100mL)中tert-ブチル4-(ジブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.5g、24.62mmol)および塩化アンモニウム(10.53g、197mmol)の混合物をN2雰囲気下0℃にて1h撹拌し、Zn(6.44g、98mmol)を加え反応混合物をN2雰囲気下20℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.65)によって精製することでtert-ブチル4-(ブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(6g、19.77mmol、80.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.12(s,1H),3.45-3.39(m,4H),2.40-2.36(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 220.1,222.1[M-t-Bu+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート

トルエン(120mL)中tert-ブチル4-(ブロモメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(4g、13.18mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.69g、26.4mmol)、Ph3P(0.346g、1.318mmol)、Pd2(dba)3(1.207g、1.318mmol)、およびKOAc(3.88g、39.5mmol)の混合物をN2雰囲気下110℃にて12h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=8/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(3g、7.05mmol、53.5％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.09(s,1H),3.48-3.37(m,4H),2.63-2.56(m,2H),2.24(t,J=5.4Hz,2H),1.45(s,9H),1.23(s,12H)；ES-LCMS m/z 224.1[M-Boc+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート

MeOH(40mL)中tert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.9g、6.82mmol)の混合物へPd/C(10wt％、1.5g、1.41mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気(15psi)下20℃にて15min撹拌した。固体を濾別し溶媒を濃縮することで粗産物のtert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.5g、5.76mmol、85.0％収率)が淡黄色油として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.84-2.61(m,4H),1.71-1.52(m,4H),1.43(s,9H),1.22(s,12H),1.12-1.06(m,1H),0.71(d,J=6.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 226.1[M-Boc+H]+。
ステップ5：4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4g、5.53mmol)をTFA(4mL、51.9mmol)およびDCM(16mL)に溶解した。混合物を20℃にて1h撹拌した。反応混合物を濃縮することで4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン、トリフルオロ酢酸(2.3g、4.75mmol、86.0％収率)が淡黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.99-2.91(m,2H),2.84-2.60(m,2H),1.93(d,J=14.1Hz,2H),1.78(m,J=3.7,7.3,11.1Hz,1H),1.44-1.32(m,2H),1.22-1.18(m,12H),0.79(d,J=7.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 226.1[M+H]+。
ステップ6：5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン

DMF(10mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(150mg、0.257mmol)および4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン、トリフルオロ酢酸(499mg、1.030mmol)の溶液へDIEA(0.450mL、2.57mmol)を加えた。次いで反応混合物を40℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1～10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって精製することで5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(160mg、0.171mmol、66.6％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.40(s,2H),7.96(s,2H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.47(br.s,1H),7.15(br.s,1H),4.59(br.s,2H),3.73-3.67(m,4H),3.33(s,3H),3.24-3.20(m,4H),2.99-2.86(m,4H),1.98-1.95(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.20(d,J=18.3Hz,12H),0.79(d,J=7.1Hz,2H)；LCMS m/z 653.0,655.0[M+H]+。
ステップ7：((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸、四塩酸塩

HCl(12N、3mL、36mmol)および水(3mL)中5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(150mg、0.161mmol)の混合物を80℃にて20min撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸、四塩酸塩(74.37mg、0.103mmol、63.9％収率)が白色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.44(s,2H),7.87(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.85(d,J=1.8Hz,2H),7.50(t,J=1.9Hz,1H),7.28(s,1H),4.93(d,J=14.3Hz,2H),4.39(s,2H),3.60(d,J=12.1Hz,2H),3.52(d,J=12.6Hz,2H),3.34(br.s,2H),3.21-3.14(m,2H),3.11-3.04(m,2H),2.95(s,3H),2.00(d,J=14.6Hz,2H),1.81(br.s,1H),1.55-1.47(m,2H),0.83(d,J=6.8Hz,2H)；LCMS m/z 571.0,572.9[M+H]+。
例319：(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸、四塩酸塩
ステップ1：(2-ブロモエチル)ボロン酸

THF(100mL)中1,2-ジブロモエタン(8g、42.6mmol)の溶液へn-BuLi(ヘキサン中2.5M)(18.74mL、46.8mmol)をN2雰囲気下-78℃にて滴加した。反応混合物を-78℃にて1h撹拌した。次いでトリメチルボラート(11.06g、106mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて12h撹拌した。次いでHCl(EtOAc中4M)(5mL、20.00mmol)を加えた。次いで混合物を濃縮することで (2-ブロモエチル)ボロン酸(18g、35.3mmol、83.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.48(t,J=6.7Hz,2H),1.71-1.65(m,2H)。
ステップ2：(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸、四塩酸塩

DMF(30mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、4トリフルオロ酢酸塩(400mg、0.381mmol)およびDIEA(0.684mL、3.81mmol)の混合物へ(2-ブロモエチル)ボロン酸(1941mg、3.81mmol)を加えた。次いで混合物を25℃にて24h撹拌した。反応をDCM(20mL)および水(20mL)で希釈した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体として(粗産物：14.55mg)が生産された。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで (2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸、四塩酸塩(8.68mg、10.49μmol、2.7％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.47(s,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.52(t,J=1.8Hz,1H),7.32(s,1H),4.99-4.95(m,2H),4.44(s,2H),3.74-3.54(m,6H),3.43-3.35(m,2H),3.26-3.18(m,2H),3.16-3.08(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.96(s,3H),1.94-1.84(m,2H),1.66(d,J=7.3Hz,1H),1.63-1.47(m,2H)；ES-LCMS m/z 642.3,644.3[M+H]+。
例320：((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド、四塩酸塩

DMF(3mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(100mg、0.172mmol)およびDIEA(111mg、0.858mmol)の溶液へジメチル(ピペリジン-4-イルメチル)ホスフィンオキシド(90mg、0.308mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて30h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が供給された。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド、四塩酸塩(28.2mg、0.037mmol、21.7％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.51(s,2H),8.01(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.47(t,J=1.9Hz,1H),7.38(s,1H),4.89(br.s,2H),4.46(s,2H),3.63(d,J=12.6Hz,2H),3.57(d,J=11.7Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.24-3.16(m,4H),2.96(s,3H),2.21-2.13(m,3H),1.95(br.s,2H),1.81(d,J=11.9Hz,2H),1.65(d,J=12.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 603.2,605.2[M+H]+。
例321～329(表16)を、例320に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表16

例330：(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、四塩酸塩
ステップ1：(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸

水(120mL)中(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタン酸(13.5g、113mmol)、NaOH(4.85g、121mmol)の溶液へベンズアルデヒド(12.26mL、121mmol)を25℃にて加えた。次いで混合物を25℃にて30min撹拌した。混合物を0℃まで冷却し30minの間にNaBH4(2.92g、77mmol)を加えた。混合物を25℃にて11h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で洗浄した。水性相を12M HCl溶液でpH=6まで酸性化し固体を収集し乾燥させることで(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol、29.1％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.20(m,5H),4.01-3.91(m,1H),3.82-3.72(m,2H),2.90-2.71(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,1H)；ES-LCMS m/z 210.2[M+H]+。
ステップ2：(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸

水(150mL)中(S)-4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシブタン酸(23g、33.0mmol)、NaOH(14g、350mmol)の溶液へ2-クロロ塩化アセチル(11.2mL、141mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物をDCM(15mL×2)で抽出し水性相を12M HCl溶液でpH=3まで酸性化した。固体を濾過し乾燥させることで軽油が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで (S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(7g、27.1mmol、82.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.40-7.21(m,5H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),4.52-4.36(m,2H),4.29(dd,J=4.6,9.5Hz,1H),3.64-3.44(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.05-1.92(m,1H)；ES-LCMS m/z 250.3[M+H]+。
ステップ3：(S)-メチル4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボキシラート

MeOH(15mL)中(S)-4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボン酸(950mg、3.68mmol)の溶液へSOCl2(0.8mL、10.96mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を30℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで(S)-メチル4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボキシラート(910mg、3.05mmol、83.0％収率)が薄黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.24(m,5H),4.70-4.57(m,2H),4.57-4.43(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.76(s,3H),3.52-3.35(m,2H),2.28-2.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 264.0[M+H]+。
ステップ4：(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール

THF(30mL)中(S)-メチル4-ベンジル-3-オキソ-1,4-オキサゼパン-7-カルボキシラート(700mg、2.348mmol)の溶液へLAH(267mg、7.04mmol)を0℃にて滴加した。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物をH2O(0.267mL)によって、これに続き10％水性NaOH溶液(0.267mL)によって0℃にてクエンチした。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(450mg、1.220mmol、52.0％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.24(m,5H),3.90(m,1H),3.76-3.57(m,4H),3.54-3.40(m,2H),2.78-2.60(m,4H),1.89-1.81(m,1H),1.70-1.58(m,1H)；ES-LCMS m/z 222.2[M+H]+。
ステップ5：(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール

MeOH(15mL)中(S)-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(350mg、0.949mmol)の溶液へN2雰囲気下Pd/C(10wt％、101mg、0.095mmol)を加えた。次いで混合物をH2雰囲気(50psi)下25℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濾過し濾過物を濃縮することで(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(150mg、0.686mmol、72.3％収率)が無色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.95(d,J=13.1Hz,1H),3.78-3.58(m,2H),3.54-3.41(m,2H),3.06-2.75(m,4H),1.97-1.84(m,1H),1.72-1.58(m,1H)。
ステップ6：(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、0.885mmol)および(S)-(1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール(150mg、0.686mmol)の溶液へDIEA(0.630mL、3.54mmol)を加えた。次いで混合物を50℃にて3h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が生産された。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1～20/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することで (S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(450mg、0.686mmol、78.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(s,2H),7.82(s,2H),7.67(s,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.09(s,1H),3.96-3.78(m,9H),3.53-3.45(m,6H),2.77-2.75(m,4H),1.94-1.93(m,1H),1.78-1.76(m,1H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 645.3,647.3[M+H]+。
ステップ7：(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、4トリフルオロ酢酸

DCM(8mL)中(S)-tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(450mg、0.686mmol)の溶液へTFA(2mL、26.0mmol)を加え、次いで混合物を25℃にて0.5h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで (S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、4トリフルオロ酢酸(500mg、0.639mmol、93.0％収率)が薄黄色油として生産された。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),7.85(d,J=1.8Hz,3H),7.52(t,J=1.8Hz,1H),7.30(s,1H),4.61-4.48(m,3H),4.20-4.06(m,6H),3.95-3.82(m,2H) ,3.67(br.s,1H),3.61-3.51(m,3H),3.47(br.s,2H),3.35(br.s,2H),2.22(d,J=19.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 545.2,547.2[M+H]+。
ステップ8：(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、四塩酸塩

MeOH(10mL)中パラホルムアルデヒド(253mg、8.42mmol)、(S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、4トリフルオロ酢酸塩(500mg、0.421mmol)の混合物を25℃にて10h撹拌した。次いでNaBH3CN(79mg、1.263mmol)を上の混合物へ加え2h撹拌した。次いで飽和水性NaHCO3(20mL)の溶液を加えた。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで残渣が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで (S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール、四塩酸塩(93.32mg、0.132mmol、31.4％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.97(d,J=7.3Hz,1H),7.88(d,J=1.1Hz,2H),7.51(t,J=1.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.97(br.s,2H),4.55(d,J=5.5Hz,2H),4.22-4.03(m,1H),3.98-3.84(m,2H),3.75-3.47(m,8H),3.41-3.35(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.97(s,3H),2.52-2.10(m,2H)；ES-LCMS m/z 559.3,561.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD+Na2CO3)δppm 8.32(s,2H),7.81(d,J=1.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.43(t,J=1.8Hz,1H),7.08(s,1H),3.99-3.80(m,6H),3.77(s,2H),3.69(d,J=5.0,13.0Hz,1H),3.55-3.39(m,2H),2.88-2.64(m,4H),2.54(t,J=5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.82-1.70(m,1H)。
例331：(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド、四塩酸塩

DMF(20mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(100mg、0.172mmol)およびジメチル(ピペリジン-4-イル)ホスフィンオキシド(70mg、0.304mmol)の溶液へDIEA(111mg、0.858mmol)を加えた。混合物を40℃にて5h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が供給されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで白色固体の(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド、四塩酸塩(23.31mg、0.031mmol、18.3％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,2H),7.97(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.49-7.46(m,1H),7.35(s,1H),4.93(br.s,2H),4.48(s,2H),3.68(d,J=12.1Hz,2H),3.61(d,J=12.1Hz,2H),3.43-3.36(m,2H),3.23-3.14(m,4H),2.95(s,3H),2.16(br.s,3H),2.01(d,J=6.6Hz,2H),1.56(d,J=12.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 589.3,591.2[M+H]+。
例332：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール

THF(8mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(100mg、0.190mmol)の溶液へLiAlH4(10.81mg、0.285mmol)を分けて-40℃にて加えた。次いで反応混合物を-40℃にて20min撹拌した。反応混合物を水(0.1mL)および1N水性NaOH溶液(0.1mL)の-10℃での添加によってクエンチし、次いでMgSO4(500 mg)を加えた。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=20/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.45)によって精製することで (2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール(80mg、0.177mmol、93.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.04(s,2H),7.92(d,J=2.0Hz,2H),7.45(t,J=1.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.85(d,J=0.9Hz,1H),4.64(s,2H),2.56(s,3H)；ES-LCMS m/z 393.0,395.0[M+H]+。
ステップ2：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(5.00mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール(80mg、0.177mmol)およびDIEA(0.093mL、0.531mmol)の溶液へMsCl(0.018mL、0.230mmol)を0℃にて加えた。次いで反応混合物を0℃にて10min撹拌した。水(20mL)を加えDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで黄色固体の(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(110mg、0.161mmol、91.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(s,2H),7.81(s,2H),7.40-7.40(m,1H),7.14(s,1H),6.85(s,1H),4.52(s,2H),3.11(s,3H),2.60(s,3H)；LCMS m/z 471.1,473.1[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(8mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(110mg、0.161mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート(36.6mg、0.209mmol)の溶液へDIEA(0.141mL、0.805mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1から10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.65)によって精製することで薄黄色固体のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(85mg、0.144mmol、89.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.02(s,2H),7.91(d,J=1.8Hz,2H),7.45-7.43(m,1H),7.31(s,1H),6.79(s,1H),3.66-3.61(m,5H),2.56(s,3H),2.27(s,2H),2.19-2.11(m,2H),1.83-1.79(m,1H),1.75(br.s,2H),1.42-1.34(m,2H),1.21(s,2H)；LCMS m/z 532.1,534.1[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(10mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(85mg、0.144mmol)の溶液へオキソン(79mg、0.129mmol)を加えた。次いで混合物を25℃にて12h撹拌した。固体を濾別し飽和水性Na2SO3(15mL)溶液を加えDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ濾過しin vacuoで濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1から10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(80mg、0.099mmol、69.1％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.38(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,2H),7.45-7.44(m,1H),7.42(s,1H),6.90(s,1H),5.47(s,2H),3.63(s,3H),2.96-2.95(m,3H),2.90(br.s,2H),2.27(s,2H),2.14(br.s,2H),1.81(d,J=4.2Hz,1H),1.74(br.s,2H),1.38(br.s,2H)；LCMS m/z 564.2,566.1[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

t-BuOH(0.1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(80mg、0.099mmol)、1-メチルピペラジン(49.7mg、0.496mmol)、およびDIEA(64.1mg、0.496mmol)の混合物をマイクロ波下150℃にて1.5h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(80mg、0.096mmol、97.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.68(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,2H),7.43(t,J=2.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.68(s,1H),4.00(s,2H),3.79(br.s,4H),3.63(s,3H),2.92(d,J=12.1Hz,2H),2.75-2.72(m,4H),2.35(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.74(br.s,3H),1.34(d,J=12.8Hz,4H)；LCMS m/z 584.3,586.3[M+H]+。
ステップ6：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

濃HCl(1mL、8.15mmol)および水(1mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(75mg、0.090mmol)の混合物。混合物を80℃にて15min撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられ、粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(28.83mg、0.040mmol、44.8％収率)が黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.82(s,2H),7.96(d,J=2.0Hz,2H),7.51(t,J=1.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.92(s,1H),4.84(br.s,2H),4.30(s,2H),3.59(d,J=13.5Hz,4H),3.36-3.32(m,2H),3.20-3.07(m,4H),2.95(s,3H),2.30(d,J=6.6Hz,2H),2.04(d,J=13.7Hz,3H),1.64-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 570.2,572.2[M+H]+。
例333：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：2-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-5-クロロピラジン

DMF(15mL)中4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール(500mg、1.130mmol)、2,5-ジクロロピラジン(505mg、3.39mmol)、18-クラウン-6(149mg、0.565mmol)、およびK2CO3(468mg、3.39mmol)の混合物を80℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで2-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-5-クロロピラジン(400mg、0.733mmol、64.9％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=1.8Hz,2H),7.34(s,1H),4.79(s,2H),2.23(s,3H),1.01(s,9H),0.18(s,6H)；ES-LCMS m/z：510.1,512.1[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(10mL)中2-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-5-クロロピラジン(340mg、0.623mmol)、Xantphos(72.1mg、0.125mmol)、Cs2CO3(609mg、1.869mmol)、Pd2(dba)3(57.0mg、0.062mmol)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(580mg、3.11mmol)の混合物をN2雰囲気下90℃にて14h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.409mmol、65.6％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(d,J=1.3Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.31-7.26(m,1H),4.78(s,2H),3.63-3.49(m,8H),2.28(s,3H),1.50(s,9H),1.00(s,9H),0.18-0.13(m,6H)；ES-LCMS m/z 660.3,662.3[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.409mmol)およびTBAF(THF中1M)(3mL、3.00mmol)の混合物を20℃にて30min撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=5/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg、0.320mmol、78.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,3H),4.86(s,2H),3.58(d,J=4.4Hz,8H),2.27(s,3H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 546.2,548.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.275mmol)およびDIEA(106mg、0.824mmol)の混合物へMsCl(47.2mg、0.412mmol)を加えた。混合物を0℃にて15min撹拌した。混合物へH2O(15mL)を加えDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.240mmol、87.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,2H),7.62(d,J=2.0Hz,3H),5.33(s,2H),3.61-3.59(m,8H),3.13(s,3H),2.39-2.36(m,3H),1.46(d,J=0.9Hz,9H)；ES-LCMS m/z 624.2,626.2[M+H]+。
ステップ5：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(10mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg、0.280mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(72.4mg、0.336mmol)の混合物へDIEA(181mg、1.401mmol)を加えた。混合物を20℃にて12h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1～DCM/MeOH=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.219mmol、78.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.67(s,1H),7.63-7.55(m,3H),3.80(s,2H),3.67(s,3H),3.56(d,J=5.1Hz,8H),3.13-3.03(m,2H),2.64(d,J=13.7Hz,2H),2.35(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.83(br.s,2H),1.66-1.63(m,3H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(2mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(270mg、0.197mmol)およびTFA(0.5mL、6.49mmol)の溶液を20℃にて1h撹拌した。次いで混合物を濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩(350mg、0.168mmol、85.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=1.8Hz,2H),7.34(br.s,1H),4.40(br.s,2H),3.91(br.s,4H),3.77(br.s,4H),3.68(s,3H),2.88-2.78(m,4H),2.45(s,3H),2.02(br.s,2H),1.58(d,J=11.0Hz,3H),1.42-1.34(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.2,587.2[M+H]+。
ステップ7：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(15mL)中パラホルムアルデヒド(50.4mg、1.680mmol)およびメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩(350mg、0.168mmol)の混合物を30℃にて10h撹拌した。次いで混合物へをNaBH3CN(52.8mg、0.840mmol)を加えた。全混合物を30℃にてもう2h撹拌した。混合物へ飽和水性Na2CO3溶液(20mL)を加えDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)で精製することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(70mg、0.097mmol、57.5％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=1.3Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.21-7.20(m,1H),3.63-3.59(m,5H),3.56-3.52(m,4H),3.43(s,2H),2.83-2.75(m,2H),2.52-2.49(m,4H),2.31-2.29(m,6H),2.21-2.19(m,2H),1.73-1.61(m,3H),1.33-1.23(m,2H)；ES-LCMS m/z：599.3,601.3[M+H]+。
ステップ8：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5.00mL)および水(1mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(70mg、0.097mmol)の溶液へLiOH・H2O(40.6mg、0.967mmol)を加えた。混合物を50℃にて5h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣へMeCN(6mL)およびH2O(2mL)を加え1N HClでpH=7～7.5まで酸性化した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(35.04mg、0.059mmol、60.6％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J=1.3Hz,1H),8.00(d,J=1.3Hz,1H),7.71-7.64(m,3H),7.37(t,J=1.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.73-3.64(m,4H),3.04(d,J=11.9Hz,2H),2.78(t,J=5.1Hz,4H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),2.36(t,J=10.9Hz,2H),2.20(d,J=6.6Hz,2H),1.89-1.75(m,3H),1.44-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z：585.3,587.2[M+H]+。
例334：2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

t-BuOH(3mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(500mg、0.728mmol)、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(576mg、4.37mmol)、およびDIEA(941mg、7.28mmol)の混合物をマイクロ波下150℃にて30min撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が供給されたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=50/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(148mg、0.198mmol、27.2％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39-8.36(m,2H),7.79(d,J=1.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.42(t,J=1.9Hz,1H),7.04(s,1H),3.64(s,3H),3.61(s,2H),3.47-3.39(m,2H),3.39-3.33(m,3H),3.27-3.22(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.91(d,J=11.9Hz,2H),2.27(d,J=6.8Hz,2H),2.20-1.97(m,4H),1.73(d,J=13.2Hz,2H),1.37-1.35(m,2H),1.34-1.24(m,2H)；ES-LCMS m/z 597.3,599.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

3N HCl溶液(12mL、36.0mmol)中メチル2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(650mg、0.870mmol)の溶液を80℃にて10min撹拌した。混合物を濃縮することで残渣が生産された。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(496.96mg、0.681mmol、78.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,D2O/CD3CN=10/1)δppm 8.52(s,2H),7.84(d,J=1.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.59(t,J=1.8Hz,1H),7.29(s,1H),5.63(d,J=6.2Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.42(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.66-3.53(m,4H),3.53-3.44(m,3H),3.13(t,J=12.2Hz,2H),2.61-2.53(m,1H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),2.08(td,J=2.5,5.0Hz,3H),1.65-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 583.3,585.3[M+H]+。
例335～338(表17)を、例334に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表17

例339：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：エチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(120mL)中エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン- 4-イル)アセタート(5g、10.04mmol)および2,5-ジクロロピラジン(2.243g、15.06mmol)の溶液へK2CO3(2.77g、20.08mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.45)によって精製することでエチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.3g、7.22mmol、71.9％収率)が黄色油として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(d,J=1.1Hz,1H),8.27(d,J=1.1Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.36(t,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.57(s,2H),2.86(d,J=11.5Hz,2H),2.25(d,J=7.1Hz,2H),2.11-2.05(m,2H),1.82(ddd,J=3.9,7.3,11.1Hz,1H),1.73(d,J=12.6Hz,2H),1.42-1.31(m,2H),1.26-1.19(m,3H)；ES-LCMS m/z 535.1,537.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(100mL)中エチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(4.3g、7.22mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.04g、21.67mmol)、Xantphos(0.209g、0.361mmol)、およびCs2CO3(7.06g、21.67mmol)の混合物へPd2(dba)3(0.331g、0.361mmol)を加えた。反応物をN2雰囲気下80℃にて6h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE:EtOAc=1:1まで、TLC:PE:EtOAc=1:1、Rf=0.35)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.15g、5.45mmol、75.0％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,2H),7.44(s,1H),7.32(t,J=1.9Hz,1H),6.96(s,1H),4.14-4.10(m,2H),3.58(d,J=4.0Hz,8H),3.52(s,2H),2.86(d,J=11.5Hz,2H),2.24(d,J=7.1Hz,2H),2.06-2.00(m,2H),1.80(tdd,J=3.8,7.4,11.2Hz,1H),1.71(d,J=12.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.40-1.30(m,2H),1.27-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ3：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸

DCM(30mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.6g、3.41mmol)の溶液へTFA(6mL、78mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて30min撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することでエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸(3.8g、3.28mmol、96.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(d,J=1.1Hz,1H),8.12(d,J=1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,2H),7.50(t,J=1.9Hz,1H),7.28(s,1H),4.46-4.36(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.94-3.83(m,4H),3.62-3.53(m,2H),3.42-3.36(m,4H),3.12(t,J=12.7Hz,2H),2.34(d,J=6.2Hz,2H),2.04(d,J=14.6Hz,3H),1.62-1.49(m,2H),1.31-1.18(m,3H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
ステップ4：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(12mL)中エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸(3.8g、3.28mmol)の溶液へパラホルムアルデヒド(4.93g、164mmol)を加えた。25℃にて12h撹拌後、NaBH3CN(2.063g、32.8mmol)を加えた。次いで混合物をもう3h撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(100mL)を加えDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮することでエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2.1g、3.15mmol、96.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(d,J=1.3Hz,1H),7.98(d,J=1.3Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.42(t,J=1.9Hz,1H),7.04(s,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.69-3.62(m,4H),3.60(s,2H),2.91(d,J=11.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.59(t,J=5.0Hz,4H),2.26(d,J=6.8Hz,2H),2.15-2.06(m,2H),1.83-1.77(m,1H),1.73(d,J=13.0Hz,2H),1.40-1.31(m,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 599.3,601.3[M+H]+。
ステップ5：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(50mL)および水(5mL)中エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2.1g、3.15mmol)の溶液へLiOH・H2O(0.661g、15.76mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。1N HCl溶液を加えてpH=6～7に調整した。溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(1511.38mg、2.62mmol、83.0％収率)が白色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J=1.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.00(s,1H),3.54(br.s,6H),2.79(d,J=10.8Hz,2H),2.42(d,J=4.6Hz,4H),2.21(s,3H),2.13(d,J=6.4Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.63(d,J=11.2Hz,3H),1.21(d,J=10.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z 571.3,573.2[M+H]+。
例340～366(表18)を、例339に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表18

例367：3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸
ステップ1：メチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

MeOH(30mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール、三塩酸塩(2.3g、4.05mmol)およびDIEA(3.54mL、20.27mmol)の混合物へメチルアクリラート(0.735mL、8.11mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下25℃にて12h撹拌した。次いで混合物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することでメチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(2.3g、3.99mmol、98.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,2H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.88(s,1H),4.75(s,2H),3.85-3.77(m,4H),3.67(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.55-2.49(m,6H)；ES-LCMS m/z：518.2,520.2[M+H]+。
ステップ2：メチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DCM(30mL)中メチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(2.3g、3.99mmol)およびDIEA(2.092mL、11.98mmol)の混合物へMsCl(0.622mL、7.99mmol)を加えた。反応混合物を0℃にて0.5h撹拌した。混合物へH2O(50mL)を加えDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(2.6g、3.92mmol、98.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32-8.27(m,2H),7.72(dd,J=1.9,4.1Hz,2H),7.43-7.36(m,2H),6.96(d,J=3.1Hz,1H),3.94-3.91(m,1H),3.86(d,J=3.3Hz,4H),3.72-3.69(m,3H),3.15-3.12(m,3H),3.04-3.00(m,1H),2.80-2.73(m,2H),2.57(d,J=3.7Hz,6H)；ES-LCMS m/z 596.2,598.2[M+H]+。
ステップ3：メチル3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

DMF(6mL)中N-((1R,7S,8r)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸(200mg、0.567mmol)およびメチル3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(250mg、0.377mmol)の溶液へDIEA(0.329mL、1.886mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられた。水(50mL)を加えDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(300mg、0.337mmol、89.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25-8.16(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.30-7.22(m,2H),6.85-6.74(m,1H),3.81-3.71(m,4H),3.63(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.75-2.63(m,4H),2.50-2.34(m,7H),2.23-2.09(m,2H),1.89-1.74(m,3H),1.51-1.36(m,2H),1.32-1.15(m,2H),1.04(s,2H)；ES-LCMS m/z 668.2,670.2[M+H]+。
ステップ4：4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸

MeOH(6mL)および水(0.5mL)中メチル3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(300mg、0.337mmol)の溶液へLiOH・H2O(42.4mg、1.010mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。1N HClを加えてpH=6～7に調整し混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し凍結乾燥することで白色固体の3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(92.42mg、0.141mmol、42.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(s,2H),7.79(d,J=1.98Hz,2H),7.62(s,1H),7.43(t,J=1.87Hz,1H),7.04(s,1H),4.03(s,4H),3.74(s,2H),3.18-3.05(m,6H),2.88(dd,J=6.95,12.68Hz,2H),2.61-2.46(m,5H),2.30-2.18(m,2H),1.86(s,3H),1.60-1.45(m,2H),1.13(s,2H)；ES-LCMS m/z 654.2,656.2[M+H]+。
例368：メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート

DMF(50mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(3.3g、4.38mmol)およびメチル4-ブロモ-2-メチルブタノアート(2.85g、13.13mmol)の溶液へK2CO3(4.84g、35.0mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて12h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.45)によって精製することで黄色固体のメチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート(2.3g、2.88mmol、65.9％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31-8.22(m,2H),7.73-7.64(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.34-7.27(m,1H),6.85(s,1H),5.62(t,J=5.4Hz,1H),3.80(t,J=4.7Hz,4H),3.66(s,3H),3.48(s,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),2.85(d,J=11.2Hz,2H),2.60-2.43(m,5H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),2.09-1.89(m,7H),1.66(d,J=12.1Hz,2H),1.54-1.46(m,1H),1.36-1.25(m,2H),1.19-1.13(m,3H)；ES-LCMS m/z 684.4,686.4[M+H]+。
例369：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸、四塩酸塩

MeOH(20mL)およびH2O(3mL)中メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート(1.7g、2.130mmol)の溶液へLiOH(0.153g、6.39mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて0.5h撹拌した。溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられたが、これをMeCN(10mL)およびH2O(10mL)で溶解した。1N HClを加えてpH=6～7に調整した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸、四塩酸塩(1186.17mg、1.447mmol、67.9％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.63(s,2H),8.05(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.44-7.38(m,1H),4.88(d,J=14.6Hz,2H),4.47(s,2H),3.75(d,J=12.1Hz,2H),3.64-3.51(m,4H),3.43-3.29(m,2H),3.27-3.07(m,6H),2.66-2.51(m,1H),2.22-2.08(m,4H),2.01-1.88(m,4H),1.77-1.61(m,2H),1.29-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 670.4,672.4[M+H]+。
例370：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸、四塩酸塩
ステップ1：3,3-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン

THF(60mL)中NaH(5.81g、145mmol)(60％)の混合物へCH3I(13.07mL、209mmol)およびジヒドロフラン-2(3H)-オン(5g、58.1mmol)をN2雰囲気下70℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下70℃にて2h撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物を濃縮して、次いで水(50mL)を加えた。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から10/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで3,3-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.3g、10.82mmol、18.6％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.27(t,J=6.9Hz,2H),2.12(t,J=6.9Hz,2H),1.27(s,6H)；ES-LCMS m/z 115.2[M+H]+。
ステップ2：メチル4-ブロモ-2,2-ジメチルブタノアート

DCM(10mL)中3,3-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(500mg、4.16mmol)の混合物へBBr3(1.967mL、20.81mmol)をN2雰囲気下0℃にて加えた。次いで混合物をN2雰囲気下25℃にて8h撹拌した。MeOH(10.0mL)を25℃にて混合物へ加え8h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(30mL)の0℃での添加によってクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで淡黄色油のメチル4-ブロモ-2,2-ジメチルブタノアート(150mg、0.574mmol、13.8％収率)が与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.65-3.59(m,3H),3.31-3.22(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.17-1.12(m,6H)。
ステップ3：メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノアート

MeCN(5mL)中N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(0.2g、0.251mmol)、メチル4-ブロモ-2,2-ジメチルブタノアート(0.131g、0.503mmol)、およびK2CO3(0.104g、0.754mmol)の混合物を80℃にて6h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することでメチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノアート(120mg、0.086mmol、34.2％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25-8.21(m,1H),7.95(s,2H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),6.89-6.80(m,1H),4.20(t,J=6.9Hz,2H),3.81(d,J=6.8Hz,4H),3.72-3.67(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.48(br.s,2H),3.10(t,J=6.4Hz,2H),2.56(br.s,2H),2.38(br.s,1H),1.97-1.91(m,10H),1.83-1.75(m,2H),1.64(d,J=11.5Hz,2H),1.20(s,6H)；ES-LCMS m/z 698.0,700.0[M+H]+。
ステップ4：4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸、四塩酸塩

水(4mL)中メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノアート(100mg、0.072mmol)の溶液へ濃HCl溶液(2mL、24.00mmol)を加えた。次いで混合物を80℃にて15min撹拌した。反応を蒸発させることで残渣が与えられた。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸、四塩酸塩(13.62mg、0.016mmol、22.8％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.28(s,2H),7.45(s,1H),7.43(d,J=1.8Hz,2H),7.20(t,J=1.9Hz,1H),7.03(s,1H),4.52(d,J=15.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.57(d,J=12.3Hz,2H),3.43(d,J=11.7Hz,2H),3.27(t,J=12.6Hz,2H),3.15-3.06(m,2H),3.01-2.89(m,6H),1.92-1.79(m,7H),1.71(br.s,1H),1.43-1.24(m,2H),1.10(s,6H)；ES-LCMS m/z 684.3,686.2[M+H]+。
例371：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1(2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール

DMF(5mL)中4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール(600mg、1.355mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(808mg、5.42mmol)、18-クラウン-6(179mg、0.678mmol)、およびK2CO3(562mg、4.07mmol)の混合物を80℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することで (2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール(300mg、0.681mmol、50.2％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,2H),7.60(d,J=9.3Hz,1H),7.39(d,J=9.3Hz,1H),7.32(t,J=1.9Hz,1H),4.83(s,2H),2.25(s,3H)；ES-LCMS m/z：396.0,398.0[M+H]+。
ステップ2：(2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

0℃まで冷却されたDCM中(2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール(280mg、0.635mmol)およびDIEA(246mg、1.906mmol)の混合物へMsCl(109mg、0.953mmol)を加えた。混合物を0℃にて0.2h撹拌した。水(20mL)を加えた。混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで (2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(300mg、0.569mmol、90.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,2H),7.53(d,J=4.9Hz,2H),7.34(d,J=9.0Hz,1H),4.58(s,2H),2.71(s,3H),2.35(s,3H)；ES-LCMS m/z 474.0,476.0,478.0[M+H]+。
ステップ3：メチル2-(1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中(2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(300mg、0.569mmol)およびDIEA(368mg、2.84mmol)の混合物へメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(245mg、1.137mmol)を加えた。混合物を30℃にて10h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(250mg、0.420mmol、73.8％収率)が黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J=1.8Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.31(s,1H),3.66(s,3H),3.51(s,2H),2.90-2.80(m,2H),2.31(s,3H),2.26(d,J=7.1Hz,2H),2.09(t,J=11.4Hz,2H),1.91-1.66(m,3H),1.40-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 535.1,537.1[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(6-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(15mL)中メチル2-(1-((2-((6-クロロピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(250mg、0.420mmol)、Xantphos(48.6mg、0.084mmol)、Cs2CO3(410mg、1.260mmol)、Pd2(dba)3(38.5mg、0.042mmol)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(391mg、2.1mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて20h撹拌した。Pd2(dba)3(38.5mg、0.042mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(391mg、2.1mmol)を加え全混合物をN2雰囲気下80℃にてもう16h撹拌した。混合物を冷まして濾過した。濾過物を濃縮した。粗材料を分取TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.3)によって精製することでtert-ブチル4-(6-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.185mmol、44.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(s,2H),7.51(s,1H),7.39(br.s,1H),7.28(br.s,1H),7.10(d,J=9.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.57(br.s,6H),3.49(s,4H),2.90-2.84(m,2H),2.32(s,3H),2.26(d,J=7.5Hz,2H),2.08(d,J=9.0Hz,2H),1.69-1.59(m,3H),1.47(br.s,9H),1.26(d,J=19.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 685.3,687.3[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中tert-ブチル4-(6-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、0.185mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)の溶液を20℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.147mmol、80.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,2H),7.54(d,J=1.5Hz,1H),7.34(br.s,2H),7.14(s,1H),4.04-3.72(m,2H),3.68(s,3H),3.25-3.20(m,2H),2.89-2.62(m,6H),2.48-2.35(m,4H),2.28-3.20(m,3H),2.02-1.95(m,3H),1.68-1.50(m,2H),1.31-1.27(m,2H)；ES-LCMS m/z 585.3,587.3[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(10mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸(300mg、0.147mmol)およびホルムアルデヒド(44.1mg、1.469mmol)の混合物を30℃にて10h撹拌した。混合物へNaBH3CN(46.2mg、0.734mmol)を加えた。全混合物を30℃にてもう2h撹拌した。混合物へを飽和水性Na2CO3溶液(20mL)を加えDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(160mg、0.133mmol、91.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J=2.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.23-7.21(m,2H),7.06-7.05(m,1H),3.61(s,3H),3.60-3.55(m,4H),3.47-3.40(m,2H),2.79-2.71(m,4H),2.60(s,3H),2.50-2.47(m,4H),2.27(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.32-1.27(m,2H)；ES-LCMS m/z：599.3,601.3[M+H]+。
ステップ7：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5.00mL)および水(1mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(160mg、0.133mmol)の溶液へLiOH・H2O(56.0mg、1.334mmol)を加えた。混合物を50℃にて5h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣へMeCN(6mL)およびH2O(2mL)を加え1N HClでpH=7～7.5まで酸性化した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(23.77mg、0.039mmol、29.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.76-7.72(m,3H),7.55(d,J=9.8Hz,1H),7.42(d,J=9.3Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),3.78-3.70(m,6H),3.03(d,J=11.5Hz,2H),2.76(t,J=5.1Hz,4H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),2.33(t,J=11.0Hz,2H),2.23(d,J=6.8Hz,2H),1.92-1.76(m,3H),1.43-1.36(m,2H)；ES-LCMS m/z：585.3,587.2[M+H]+。
例372：N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.5g、2.146mmol)およびN-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、塩酸塩(0.871g、4.29mmol)の溶液へDIEA(1.528mL、8.59mmol)を加えた。次いで混合物を50℃にて3h撹拌した。次いで混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH 8/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することで薄黄色固体のtert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.5g、2.112mmol、98.0％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.33(s,2H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.19(td,J=2.0,8.4Hz,1H),7.03(s,1H),3.86-3.79(m,4H),3.61(s,2H),3.52(br.s,4H),3.07(d,J=6.6Hz,2H),2.93(d,J=11.7Hz,2H),2.08(t,J=10.7Hz,2H),1.72(d,J=11.7Hz,2H),1.53(br.s,1H),1.51(br.s,3H),1.49(s,9H),1.37-1.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 654.0,656.0[M+H]+。
ステップ2：N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩

HCl溶液(MeOH中4M、15mL、60.0mmol)中tert-ブチル4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(730mg、1.028mmol)の混合物を20℃にて30min撹拌した次いで混合物を濃縮することでN-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(800mg、0.954mmol、93.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.95(br.s,1H),7.80(s,1H),7.61(d,J=9.7Hz,1H),7.33(br.s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),4.44(br.s,2H),4.13(br.s,4H),3.59(br.s,2H),3.34(br.s,4H),3.14(br.s,4H),1.98(s,5H),1.87(br.s,1H),1.63(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 554.0,556.1[M+H]+。
ステップ3：N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルチオ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeOH(15mL)中4-(メチルチオ)ブタン-2-オン(564mg、4.77mmol)、N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド、四塩酸塩(800mg、0.954mmol)の溶液へ4Aモレキュラーシーブ(0.2g、0.954mmol)を加えN2雰囲気下50℃にて84h撹拌した。次いでNaBH3CN(300mg、4.77mmol)を混合物へ加え混合物を50℃にて12h撹拌した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から15/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.35)によって精製することで灰白色固体のN-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルチオ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(480mg、0.626mmol、65.6％収率)が生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,2H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J=9.9Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.03(s,1H),3.83(d,J=2.4Hz,4H),3.61(s,2H),3.07(d,J=6.8Hz,2H),2.93(d,J=10.8Hz,2H),2.84-2.77(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.63-2.50(m,4H),2.11-2.04(m,5H),1.93(s,3H),1.91-1.85(m,1H),1.72(d,J=12.6Hz,2H),1.64-1.48(m,2H),1.37-1.28(m,2H),1.05(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 656.2,658.0[M+H]+。
ステップ4：N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド

MeOH(15mL)中N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルチオ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(400mg、0.522mmol)の溶液へオキソン(240mg、0.390mmol)を加え25℃にて12h撹拌した。飽和Na2SO3溶液(30mL)を上の混合物へ加え混合物を濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で配分しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥することで白色固体のN-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(123.07mg、0.177mmol、33.9％収率)が供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.31(s,2H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.20(td,J=2.0,8.3Hz,1H),7.03(s,1H),3.90-3.76(m,4H),3.61(s,2H),3.29-3.17(m,2H),3.07(d,J=6.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.94(br d,J=11.5Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.13-1.97(m,3H),1.93(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.72(br d,J=12.3Hz,2H),1.53(br d,J=3.3Hz,1H),1.37-1.25(m,2H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 688.3,690.3[M+H]+。
例373～374(表19)を、例372に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表19:

例375：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(イソプロピル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

例375を、例388に記載した手順と類似した手順によって調製した：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(br.s,2H),7.99(br.s,2H),7.52(s,1H),7.47(br.s,1H),7.01(br.s,1H),5.26(br.s,1H),4.97(br d,J=13.2Hz,2H),4.28(br.s,2H),3.67(br.s,4H),3.48(br.s,4H),3.10(br.s,2H),3.02(br.s,3H),2.36-2.21(m,2H),2.10-1.92(m,3H),1.71(br.s,2H),1.27(br d,J=4.9Hz,6H)；LCMS m/z 612.3,614.2[M+H]+。
例376：2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール

THF(300mL)中2-フルオロ-3-メチルフェノール(4.5g、35.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(22.65g、89mmol)、2,9-ジメチル-1,10-フェナントロリン(1.486g、7.14mmol)および[Ir(COD)OMe]2(0.904g、1.784mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=5/1まで、TLC:PE/EtOAc=4/1、Rf=0.5)によって精製することで2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(6g、21.42mmol、60.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.12-7.03(m,2H),2.23(d,J=2.2Hz,3H),1.32(s,12H)；ES-LCMS m/z 253.2[M+H]+。
ステップ2：3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-オール

1,4-ジオキサン(250mL)および水(50.00mL)中2-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(3g、10.71mmol)および1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン(2.90g、12.85mmol)の溶液へN2雰囲気下K2CO3(4.44g、32.1mmol)およびPdCl2(dppf)(0.784g、1.071mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃にて2h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=4/1まで、TLC:PE/EtOAc=4/1、Rf=0.5)によって精製することで3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2.5g、8.30mmol、77.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.48(d,J=2.0Hz,2H),7.37(t,J=1.9Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),2.30(d,J=2.2Hz,3H)。
ステップ3：5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン

1,4-ジオキサン(170mL)中3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-オール(2400mg、7.97mmol)および5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(2451mg、11.95mmol)の混合物へ2-(ジメチルアミノ)酢酸(82mg、0.797mmol)、Cs2CO3(7788mg、23.90mmol)、およびCuI(152mg、0.797mmol)を加えた。混合物を90℃にて72h撹拌した。混合物を濾過し濃縮することで残渣が与えられたが、これをDCM(500mL)とH2O(500mL)との間で配分しDCM(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからEtOAc/PE=1/1まで、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.5)によって精製することで5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.6g、3.04mmol、38.1％収率)が淡黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.88(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.35(s,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.40(m,3H)；ES-LCMS m/z 395.0,397.0[M+H]+。
ステップ4：5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン

MeOH(50mL)中5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.5g、2.85mmol)の溶液へオキソン(1.925g、3.13mmol)を加えた。次いで反応混合物を15℃にて2h撹拌した。固体を濾別し濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.7)によって精製することで5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.4g、2.457mmol、86.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.70(s,2H),7.59-7.55(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.43(t,J=1.9Hz,1H),2.98(s,3H),2.43(d,J=2.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.9,428.9[M+H]+。
ステップ5：5-((5-(ブロモメチル)-3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン

CCl4(10mL)中5-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(380mg、0.667mmol)、NBS(190mg、1.067mmol)およびAIBN(10.95mg、0.067mmol)の混合物を85℃にて12h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって精製することで5-((5-(ブロモメチル)-3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(380mg、0.526mmol、79.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.77-8.70(m,2H),7.74(ddd,J=2.3,6.7,18.3Hz,2H),7.65-7.62(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.36-3.35(m,3H)；ES-LCMS m/z 504.9,506.9[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中5-((5-(ブロモメチル)-3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(380mg、0.526mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート(138mg、0.788mmol)の溶液へK2CO3(218mg、1.577mmol)を加えた。混合物を80℃にて12h撹拌した。混合物を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.466mmol、89.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.73(s,2H),7.68(dd,J=3.7,6.4Hz,2H),7.64(d,J=1.8Hz,2H),7.45(t,J=1.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.63(s,3H),3.35(s,3H),3.00-2.98(m,2H),2.25(d,J=6.6Hz,2H),2.17(t,J=11.0Hz,2H),1.73(d,J=12.3Hz,3H),1.32(d,J=12.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 582.2,584.2[M+H]+。
ステップ7：メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

t-BuOH(0.5mL)中1-メチルピペラジン(466mg、4.66mmol)、メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.466mmol)、およびDIEA(301mg、2.328mmol)の混合物をマイクロ波下155℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1から1/1まで、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)によって精製することでメチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.443mmol、95.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(s,2H),7.53(d,J=1.8Hz,2H),7.45-7.43(m,1H),7.41(t,J=1.9Hz,1H),7.23(dd,J=2.2,7.3Hz,1H),3.79(br.s,2H),3.65(s,2H),3.63(s,3H),3.51(br.s,4H),2.94(d,J=11.5Hz,2H),2.51(br.s,2H),2.32(s,3H),2.25(d,J=6.8Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),1.72(d,J=12.3Hz,3H),1.31(d,J=10.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 602.3,604.3[M+H]+。
ステップ8：2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、三塩酸塩

濃HCl(8mL、65.2mmol)中メチル2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(280mg、0.414mmol)の混合物。混合物を80℃にて20min撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、三塩酸塩(85.15mg、0.118mmol、28.6％収率)が薄黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.40(s,2H),7.72(d,J=4.0Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),4.88(br.s,2H),4.50(s,2H),3.65-3.58(m,4H),3.40-3.34(m,2H),3.23-3.12(m,4H),2.96(s,3H),2.37-2.27(m,2H),2.07(d,J=12.6Hz,3H),1.73-1.52(m,2H)；ES-LCMS m/z 588.2,590.2[M+H]+。
例377：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：tert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

1,4-ジオキサン(5mL)中4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン(600mg、1.212mmol)、tert-ブチル4-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(635mg、2.182mmol)、CuI(23.08mg、0.121mmol)、Cs2CO3(1185mg、3.64mmol)、および2-(ジメチルアミノ)酢酸(12.50mg、0.121mmol)の混合物をN2雰囲気下110℃にて24h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮することで粗材料が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(180mg、0.231mmol、19.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,2H),7.58(d,J=3.5Hz,1H),7.47(m,J=2.8,9.0Hz,1H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),4.89(s,2H),3.57-3.53(m,8H),1.49(s,9H),0.99(s,9H),0.17(s,6H)；ES-LCMS m/z 663.2,665.2[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(5mL)中tert-ブチル4-(5-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(230mg、0.295mmol)の溶液へTBAF(231mg、0.884mmol)を加え混合物を25℃にて15min撹拌した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(180mg、0.278mmol、95.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=2.9Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,2H),7.60(d,J=4.0Hz,1H),7.47(dd,J=3.0,9.2Hz,1H),7.31(t,J=1.9Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.93(d,J=4.4Hz,2H),3.59-3.56(m,4H),3.56-3.53(m,4H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 549.2,551.2[M+H]+。
ステップ3：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DCM(4mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(170mg、0.263mmol)の溶液へDIEA(0.138mL、0.789mmol)およびMsCl(0.027mL、0.342mmol)を加え混合物を29℃にて15min撹拌した。飽和水性NaHCO3(20mL)溶液を加えた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(160mg、0.229mmol、87.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.57(t,J=2.2Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,2H),7.43(d,J=3.7Hz,1H),7.28(t,J=1.9Hz,1H),6.78(d,J=9.5Hz,1H),5.33(s,2H),3.09(s,3H),2.77(s,8H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 627.2,629.2[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

DMF(4mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(130mg、0.186mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(80mg、0.373mmol)の溶液へDIEA(0.163mL、0.932mmol)を加え混合物を28℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮することで残渣が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(120mg、0.160mmol、86.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.31(s,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.57(br.s,4H),3.56-3.53(m,4H),2.92(m,2H),2.28(d,J=7.0Hz,2H),2.24-2.11(m,2H),1.87-1.69(m,5H),1.39(d,J=11.8Hz,2H),0.07(s,9H)；ES-LCMS m/z 688.2,690.2[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(3mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(130mg、0.173mmol)の溶液へTFA(0.3mL、3.89mmol)を加え混合物を28℃にて20min撹拌した。反応混合物を濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸塩(140mg、0.120mmol、69.2％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J=2.9Hz,1H),7.71(d,J=3.5Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,2H),7.49(dd,J=2.9,9.3Hz,1H),7.26(t,J=1.8Hz,1H),6.78(d,J=9.3Hz,1H),4.33(s,2H),3.79-3.74(m,4H),3.61(s,3H),3.60-3.53(m,2H),3.32(d,J=1.8Hz,4H),2.89(d,J=14.3Hz,2H),2.31-2.25(m,2H),2.01-1.90(m,3H),1.69(q,J=11.8Hz,2H)：ES-LCMS m/z 588.2,590.2[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(5mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩(130mg、0.111mmol)の溶液へギ酸(0.1mL、2.61mmol)およびパラホルムアルデヒド(16.68mg、0.556mmol)を加え混合物を28℃にて15.5h撹拌した。NaBH3CN(34.9mg、0.556mmol)を加え全混合物を28℃にて0.5h撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(20mL)を加え混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(70mg、0.103mmol、93.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(d,J=2.6Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.23(t,J=1.9Hz,1H),6.66(d,J=9.3Hz,1H),3.60(s,3H),3.57(s,2H),3.52-3.50(m,4H),2.84(br.s,2H),2.51-2.48(m,4H),2.29(s,3H),2.20(d,J=7.1Hz,2H),2.11-2.05(m,2H),1.73-1.65(m,5H)；ES-LCMS m/z 602.2,604.2[M+H]+。
ステップ7：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

4N HCl(3mL、12.00mmol)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(65mg、0.096mmol)の溶液を80℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(33.96mg、0.046mmol、48.2％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(d,J=2.9Hz,1H),7.92(d,J=3.5Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,2H),7.69(dd,J=2.8,9.4Hz,1H),7.46(t,J=1.9Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),4.55-4.46(m,4H),3.68-3.59(m,4H),3.49-3.30(m,2H),3.23(d,J=14.6Hz,4H),2.96(s,3H),2.31(d,J=6.6Hz,2H),2.06(d,J=12.8Hz,3H),1.69-1.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 588.2,590.2[M+H]+。
例378～384(表20)を、例377に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表20:

例385：メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート

3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸、四塩酸塩、5 H2O(135mg、0.154mmol)をHCl溶液(MeOH中4M、5mL、20.00mmol)に溶解した。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを分取HPLCによって精製し溶液を水性NaOH溶液(1M)でpH=7～8に調整した。混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート(54.2mg、0.080mmol、52.0％収率)が薄黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.01(d,J=2.65Hz,1H),7.80(d,J=1.98Hz,2H),7.60(s,1H),7.47(dd,J=2.87,9.26Hz,1H),7.40(t,J=1.87Hz,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J=9.04Hz,1H),3.67(s,3H),3.60(s,2H),3.56-3.50(m,4H),3.06(d,J=6.61Hz,2H),2.93(d,J=11.91Hz,2H),2.78-2.72(m,2H),2.65-2.55(m,6H),2.09(t,J=10.80Hz,2H),1.92(s,3H),1.71(d,J=11.91Hz,2H),1.52(brs,1H),1.30-1.22(m,2H)；ES-LCMS m/z 655.0,657.0[M+H]+。
例386：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：2-(ベンジルオキシ)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン

DMF(10mL)中18-クラウン-6(0.388g、1.468mmol)、K2CO3(1.218g、8.81mmol)、およびBnBr(1.005g、5.87mmol)の混合物へ4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-2-オール(1.3g、2.94mmol)を加えた。混合物を80℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮することで2-(ベンジルオキシ)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン(1.6g、2.62mmol、89.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.73(dd,J=1.5,7.9Hz,3H),7.45 -7.43(m,3H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),5.50(s,2H),4.72(s,2H),2.16(s,3H),0.99-0.97(m,9H),0.15-0.13(m,6H)；ES-LCMS m/z 488.2,490.2[M+H]+。
ステップ2：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール

THF(15mL)中2-(ベンジルオキシ)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン(1.5g、2.456mmol)の溶液へTBAF(THF中1M、5mL、5.00mmol)を加えた。混合物を30℃にて30min撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1～3/1からDCM/MeOH=10/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.3)によって精製することで (2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール(0.95g、2.335mmol、95.0％収率)が灰白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J=1.8Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,4H),5.49(s,2H),4.75(s,2H),2.20(s,3H)；ES-LCMS m/z 374.1,376.0[M+H]+。
ステップ3：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(30mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノール(0.95g、2.335mmol)およびDIEA(1.240mL、7.01mmol)の混合物へMsCl(0.401g、3.50mmol)を加えた。混合物を0℃にて15min撹拌した。混合物へH2O(15mL)を加えDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで (2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(1.1g、2.189mmol、94.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(d,J=2.0Hz,2H),7.44(d,J=7.7Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),7.27-7.22(m,2H),5.44(d,J=3.7Hz,2H),4.53(s,2H),2.71(s,3H),2.27-2.21(m,3H)；ES-LCMS m/z 452.0,454.1[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(1.1g、2.189mmol)およびDIEA(1.937mL、10.94mmol)の混合物へメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(0.942g、4.38mmol)を加えた。混合物を50℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1.15g、2.061mmol、94.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(br.s,2H),7.51(d,J=7.3Hz,2H),7.47-7.37(m,3H),7.36-7.30(m,2H),5.49(s,2H),4.13(br.s,2H),3.66(s,3H),3.44(br.s,2H),2.78-2.53(m,2H),2.32(br.s,5H),1.87(br.s,3H),1.44(d,J=5.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z 513.2,515.2[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

TFA(5mL、64.9mmol)中メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1g、1.792mmol)の溶液を50℃にて4h撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣へDCM/MeOH(100mL、10/1)を加え飽和水性Na2CO3溶液(50mL)でpH=8～9まで中和した。混合物をDCM/MeOH(50mL、10/1)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1g、1.677mmol、94.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(d,J=1.8Hz,2H),7.36(d,J=0.9Hz,1H),7.30(s,1H),3.66(s,3H),3.39(s,2H),2.83(d,J=11.7Hz,2H),2.26(d,J=7.1Hz,2H),2.20(s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.70(d,J=12.6Hz,2H),1.36-1.31(m,2H)；ES-LCMS m/z 423.1,425.1[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

NMP(30mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(600mg、1.006mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(885mg、5.03mmol)の混合物へK2CO3(834mg、6.04mmol)を加えた。混合物を160℃にて5h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EA=5/1まで、TLC:PE/EA=5/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(290mg、0.355mmol、35.3％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31(d,J=2.9Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,2H),7.51(d,J=5.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.30-7.29(m,1H),3.67-3.65(m,2H),3.51(s,3H),2.86(d,J=12.6Hz,4H),2.36(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.85-1.72(m,3H),1.36(br.s,2H)；ES-LCMS m/z 578.0,580.0,582.0[M+H]+。
ステップ7：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(15mL)中メチル2-(1-((2-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(290mg、0.355mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(331mg、1.777mmol)、Xantphos(20.57mg、0.036mmol)、およびCs2CO3(347mg、1.066mmol)の混合物へN2雰囲気下Pd2(dba)3(32.5mg、0.036mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下75℃にて36h撹拌した。混合物を濾過し濾過物を濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EtOAc=4/1、Rf=0.2)によって精製し、合わせて濃縮することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.099mmol、27.9％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62-7.51(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.21(dd,J=2.1,3.9Hz,2H),6.72-6.57(m,1H),3.60(s,2H),3.59(s,3H),3.49-3.44(m,4H),2.88-2.72(m,4H),2.39-2.25(m,3H),2.24-2.14(m,4H),2.06-1.99(m,2H),1.76-1.64(m,3H),1.47-1.25(m,11H)；ES-LCMS m/z：684.3,686.3[M+H]+。
ステップ8：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸

DCM(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.099mmol)およびTFA(3mL、38.9mmol)の溶液を20℃にて1h撹拌した。次いで混合物を濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4 トリフルオロ酢酸(140mg、0.094mmol、95.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81-7.57(m,3H),7.46(br.s,2H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.92(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.97(t,J=6.9Hz,2H),3.58-3.41(m,5H),2.99-2.73(m,2H),2.54(br.s,2H),2.13(br.s,3H),1.96-1.72(m,6H),1.63-1.40(m,2H),1.39-1.17(m,3H)；ES-LCMS m/z 584.2,586.2[M+H]+。
ステップ9：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸(140mg、0.094mmol)およびホルムアルデヒド(28.3mg、0.942mmol)の混合物を30℃にて10h撹拌した。次いで混合物へNaBH3CN(29.6mg、0.471mmol)を加えた。全混合物を30℃にてもう2h撹拌した。混合物へ飽和水性Na2CO3溶液(20mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(70mg、0.082mmol、87.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70-7.48(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.19-7.13(m,1H),3.60(s,2H),3.54-3.41(m,4H),3.40(br.s,3H),2.79(td,J=3.8,7.6Hz,2H),2.61-2.42(m,2H),2.41-2.13(m,6H),2.10-1.96(m,2H),1.90(dt,J=2.3,11.7Hz,2H),1.76-1.70(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.31-1.24(m,2H)；ES-LCMS m/z：598.3,600.3[M+H]+。
ステップ10：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(70mg、0.082mmol)および濃HCl(2mL、24.35mmol)の溶液を60℃にて0.5h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(4.97mg、6.75μmol、8.25％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,D2O/CD3CN=1/1)δppm 8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.72(d,J=1.8Hz,2H),7.64-7.59(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.02(d,J=9.3Hz,1H),4.34(s,2H),4.26(d,J=15.4Hz,2H),3.58-3.44(m,4H),3.21(d,J=11.7Hz,2H),3.14-3.01(m,4H),2.85(s,3H),2.38(s,3H),2.27(d,J=6.4Hz,2H),2.04-1.96(m,3H),1.49(d,J=13.0Hz,2H)；ES-LCMS m/z：584.2,586.3[M+H]+。
例387：2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DCE(20mL)中K2CO3(115mg、0.832mmol)およびエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(500mg、0.757mmol)の混合物へ3-ブロモプロパ-1-イン(トルエン中80％)(0.159mL、0.832mmol)を滴加した。次いで混合物を25℃にて5h撹拌した。混合物へ水(50mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.4)によって精製することでエチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(350mg、0.524mmol、69.2％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.73(d,J=1.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(t,J=1.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.16-4.10(m,2H),3.94-3.85(m,4H),3.52(s,2H),3.37(d,J=2.4Hz,2H),2.90-2.82(m,2H),2.73-2.61(m,4H),2.30-2.21(m,3H),2.11-2.04(m,2H),1.80(d,J=10.6Hz,1H),1.72(d,J=13.2Hz,2H),1.42-1.30(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z：623.3,625.3[M+H]+。
ステップ2：2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

i-BuOH(1mL)、DMSO(1mL)、および水(1mL)中エチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.449mmol)、3,3',3''-(4,4',4''-(ニトリロトリス(メチレン))トリス(1H-1,2,3-トリアゾール-4,1-ジイル))トリス(プロパン-1-オール)(78mg、0.180mmol)、(R)-2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-ノラート(olate)、ナトリウム塩(89mg、0.449mmol)、およびCuSO4(14.33mg、0.090mmol)の混合物へTMS-N3(56.9mg、0.494mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物へLiOH・H2O(56.5mg、1.346mmol)を加え25℃にて4h撹拌した。混合物を1N HClでpH=5まで酸性化した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで残渣が生産されたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、塩基性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(55.42mg、0.085mmol、19.0％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(s,2H),7.80(d,J=2.0Hz,2H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.42(t,J=1.9Hz,1H),7.04(s,1H),3.89-3.80(m,4H),3.75(s,2H),3.68(s,2H),2.97(d,J=11.7Hz,2H),2.59(t,J=5.0Hz,4H),2.28-2.12(m,4H),1.79(d,J=10.4Hz,3H),1.44-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 638.3,640.3[M+H]+。
例388：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩
ステップ1：メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート

DMF(5mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(500mg、0.949mmol)、Mel(1078mg、7.60mmol)の混合物へt-BuOK(320mg、2.85mmol)を加えた。混合物を20℃にて1h撹拌した。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EA=5/1まで、TLC:PE/EA=5/1、Rf=0.7)によって精製することでメチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(400mg、0.735mmol、77.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,2H),7.88(d,J=1.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.09(s,1H),3.92(s,3H),3.57(s,3H),2.61(s,3H)；ES-LCMS m/z 435.0,437.0[M+H]+。
ステップ2：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール

THF(12mL)中メチル2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)イソニコチナート(380mg、0.698mmol)の溶液へLiAlH4(39.8mg、1.047mmol)を分けて-40℃にて加えた。次いで反応混合物を-40℃にて10min撹拌した。反応混合物を水(1mL)および1M水性NaOH溶液(1mL)の-10℃での添加によってクエンチし、次いでMgSO4(1.5g)を加えた。混合物を濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=20/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.45)によって精製することで(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール(330mg、0.567mmol、81.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.65(s,2H),7.90(d,J=2.0Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.30(s,1H),6.79(d,J=0.7Hz,1H),4.63(s,2H),3.54(s,3H),2.60(s,3H)；ES-LCMS m/z 407.1,409.0[M+H]+。
ステップ3：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(10.00mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メタノール(330.000mg、0.567mmol)およびDIEA(0.594mL、3.40mmol)の溶液へMsCl(0.080mL、1.021mmol)を20℃にて加えた。次いで反応混合物を20℃にて15min撹拌した。水(80mL)を加えDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮することで (2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(340mg、0.490mmol、86.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.54(s,2H),7.83(d,J=2.0Hz,2H),7.40-7.36(m,1H),7.14(s,1H),6.51(s,1H),5.13(s,2H),3.54(s,3H),3.05(s,3H),2.62-2.60(m,3H)；ES-LCMS m/z 485.1,487.0[M+H]+。
ステップ4：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(340mg、0.490mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート(111mg、0.637mmol)の溶液へDIEA(0.428mL、2.452mmol)を加えた。次いで反応混合物を20℃にて12h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1～10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.65)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.439mmol、90.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.57(s,2H),8.04-8.01(m,1H),7.86(s,2H),7.37(br.s,1H),7.24-7.19(m,1H),3.68(s,2H),3.57(s,3H),2.97(s,3H),2.65-2.48(m,5H),2.28(br.s,2H),2.07(d,J=16.1Hz,3H),1.74(br.s,4H)；ES-LCMS m/z 546.2,548.2[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(15mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.439mmol)の溶液へオキソン(216mg、0.351mmol)を加えた。次いで混合物を25℃にて1h撹拌した。固体を濾別し飽和水性Na2SO3(50mL)を加えDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで粗産物が生産された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1から10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することでメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(290mg、0.412mmol、94.0％収率)が薄黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.91(s,2H),7.81(br.s,2H),7.51(br.s,1H),7.40(d,J=17.3Hz,1H),7.33(s,1H),4.08(d,J=9.3Hz,2H),3.49(s,3H),3.02-2.77(m,6H),2.35-2.25(m,4H),2.04-1.95(m,3H),1.88-1.84(m,2H),1.32-1.16(m,2H)；ES-LCMS m/z 562.2,564.2[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

t-BuOH(1.5mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(280mg、0.398mmol)、1-メチルピペラジン(199mg、1.991mmol)、およびDIEA(257mg、1.991mmol)の混合物をマイクロ波下150℃にて1.5h撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物のメチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(310mg、0.373mmol、94.0％収率)が黄色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.24-8.19(m,2H),7.84(d,J=2.0Hz,2H),7.28(t,J=1.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.26(s,1H),3.85-3.81(m,4H),3.59(s,3H),3.42(s,3H),3.27(s,2H),2.74(br.s,2H),2.45(t,J=5.0Hz,4H),2.30(s,3H),2.17(d,J=7.1Hz,2H),1.94-1.87(m,2H),1.70(d,J=3.7Hz,3H),1.25-1.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 598.3,600.3[M+H]+。
ステップ7：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩

濃HCl(1mL、8.15mmol)および水(4mL)中メチル2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.361mmol)の混合物。混合物を80℃にて15min撹拌した。溶媒を濃縮することで粗産物が与えられたが、これを分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し凍結乾燥することで2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸、四塩酸塩(239.05mg、0.327mmol、91.0％収率)が黄色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.48(s,2H),7.99(d,J=1.8Hz,2H),7.49(t,J=1.9Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),6.87(s,1H),4.98(br.s,2H),4.24(s,2H),3.60(d,J=13.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.50(d,J=12.8Hz,2H),3.39(br.s,2H),3.27-3.20(m,2H),3.05(t,J=11.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.30(d,J=6.6Hz,2H),2.02(d,J=13.9Hz,3H),1.65-1.55(m,2H)；ES-LCMS m/z 584.2,586.2[M+H]+。
例389：2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(エチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

例389を、例388に記載した手順と類似した手順によって調製した：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(s,2H),8.01(d,J=2.0Hz,2H),7.50(t,J=1.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.78(s,1H),4.98(d,J=14.6Hz,2H),4.21(s,2H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.61(d,J=12.3Hz,2H),3.51-3.39(m,4H),3.29-3.23(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.99(s,3H),2.30(d,J=6.6Hz,2H),2.01(d,J=12.6Hz,3H),1.66-1.53(m,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)；LCMS m/z 598.3,600.3[M+H]+。
例390：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸
ステップ1：メチル2-アセトキシ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート

Ac2O(80mL、848mmol)中2-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド(8g、20.25mmol)の溶液を110℃にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮することで粗産物が供給された。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1から2/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.8)によって精製することでメチル2-アセトキシ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート(3.5g、8.65mmol、42.7％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.03(d,J=3.7Hz,1H),7.79(s,2H),7.35(s,1H),3.95(s,3H),2.37(s,3H)；ES-LCMS m/z 316.0,318.0[M+H-Ac]+。
ステップ2：6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール

THF(100mL)中メチル2-アセトキシ-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロイソニコチナート(2600mg、6.42mmol)の溶液へLiAlH4(1219mg、32.1mmol)を分けて25℃にて加えた。次いで反応混合物を25℃にて30min撹拌した。水性NaOH(1.2mL、10％)溶液およびH2O(1.2mL)を加えて反応をクエンチした。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(2000mg、5.40mmol、84.0％収率)が白色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83(d,J=2.0Hz,2H),7.31(t,J=1.9Hz,1H),6.88(d,J=4.0Hz,1H),4.64(d,J=1.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 288.0,290.1[M+H]+。
ステップ3：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール

DMF(50mL)中6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-オール(2000mg、5.40mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(1847mg、10.80mmol)の溶液へK2CO3(2239mg、16.20mmol)を加えた。次いで反応混合物を25℃にて2h撹拌した。固体を濾別し溶媒をin vacuoで除去することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.7)によって精製することで (2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(2000mg、4.71mmol、87.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(d,J=1.8Hz,2H),7.50(d,J=5.1Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.41-7.32(m,4H),5.54(d,J=2.6Hz,2H),4.83(s,2H)；ES-LCMS m/z 378.1,380.1[M+H]+。
ステップ4：(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート

DCM(80mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(2000mg、4.71mmol)、DIEA(1216mg、9.41mmol)の混合物へMsCl(647mg、5.65mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて20min撹拌した。反応物をDCM(20mL)および水(20mL)で希釈しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることで(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(2300mg、4.31mmol、92.0％収率)が黄色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(d,J=1.8Hz,2H),7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.35(s,1H),7.34-7.25(m,5H),5.49(s,2H),5.26(s,2H),3.04(s,3H)；ES-LCMS m/z 456.1,458.1[M+H]+。
ステップ5：メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(80mL)中(2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(2300mg、4.31mmol)およびメチル2-(ピペリジン-4-イル)アセタート、塩酸塩(1857mg、8.63mmol)の溶液へDIEA(2788mg、21.57mmol)を加えた。混合物を40℃にて5h撹拌した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=20/1まで、TLC:DCM/MeOH=20/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2100mg、3.57mmol、83.0％収率)が茶色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8 7.83(d,J=1.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,2H),5.53(s,2H),3.84(s,2H),3.65(s,3H),3.11(s,2H),2.36(s,2H),2.28(d,J=7.1Hz,2H),1.88(s,1H),1.79(d,= 13.2Hz,2H),1.62(s,2H)；ES-LCMS m/z 517.1,519.2[M+H]+。
ステップ6：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

TFA(20mL、260mmol)中メチル2-(1-((2-(ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(2000mg、3.40mmol)の溶液を50℃にて4h撹拌した。混合物を濃縮し、次いで飽和水性NaHCO3溶液(80mL)を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(1300mg、2.80mmol、82.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,2H),7.41(s,1H),6.69(s,1H),3.68-3.61(m,5H),3.01-2.95(m,2H),2.26(d,J=7.1Hz,4H),1.84(s,1H),1.75(d,J=12.3Hz,2H),1.47-1.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 427.1,429.1[M+H]+。
ステップ7：メチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

DMF(10mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(400mg、0.861mmol)および2,5-ジクロロピラジン(1283mg、8.61mmol)の混合物へK3PO4(914mg、4.31mmol)を加えた。反応混合物を120℃にて16h撹拌した。混合物を冷まして濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋PEからPE/EtOAc=3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)によって精製することでメチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(300mg、0.453mmol、52.6％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33(d,J=1.3Hz,1H),8.10(d,J=1.3Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,3H),7.30(t,J=1.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.59(s,2H),2.85-2.81(m,2H),2.22(s,2H),2.09(t,J=11.1Hz,2H),1.77(dd,J=3.7,7.5Hz,1H),1.70(s,2H),1.39-1.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 539.1,541.1[M+H]+。
ステップ8：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート

THF(30mL)中メチル2-(1-((2-((5-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(200mg、0.302mmol)、Cs2CO3(500mg、1.535mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(112mg、0.604mmol)、Xantphos(20mg、0.035mmol)、およびPd2(dba)3(20mg、0.022mmol)の混合物をN2雰囲気下80℃にて14h撹拌した。混合物を冷まして濾過した。濾過物を濃縮することで粗産物が与えられた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1から3/1まで、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(150mg、0.208mmol、68.9％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=1.3Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,2H),7.57(d,J=3.7Hz,1H),7.31(t,J=1.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.64(s,2H),3.57(d,J=5.3Hz,8H),2.88(d,J=11.2Hz,2H),2.27(d,J=7.1Hz,2H),2.17-2.11(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.73(d,J=13.0Hz,2H),1.49(s,9H),1.36(d,J=9.9Hz,2H)；ES-LCMS m/z 689.3,691.3[M+H]+。
ステップ9：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩

DCM(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(150mg、0.208mmol)の混合物へTFA(5mL、64.9mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて10min撹拌した。反応を濃縮することでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸(220mg、0.168mmol、81.0％収率)が茶色固体として与えられた：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J=1.3Hz,1H),8.10(d,J=1.3Hz,1H),7.91(d,J=3.7Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,2H),7.49(t,J=1.9Hz,1H),4.54(s,2H),3.89(d,J=5.3Hz,4H),3.67(s,3H),3.63(s,2H),3.39(d,J=5.3Hz,4H),3.27-3.11(m,2H),2.36(s,2H),2.19-2.09(m,1H),2.05(d,J=14.6Hz,2H),1.58(d,J=14.3Hz,2H)；ES-LCMS m/z 589.2,591.2[M+H]+。
ステップ10：メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート

MeOH(10mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート、4トリフルオロ酢酸塩(220mg、0.168mmol)、ギ酸(0.032mL、0.842mmol)の混合物へパラホルムアルデヒド(25.3mg、0.842mmol)を加えた。溶液を20℃にて10h撹拌した。次いで反応混合物へNaBH3CN(178mg、0.842mmol)を加え、これに続き20℃にて2h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(30mL)の添加によってクエンチした。水性層を分離しDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることでメチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(110mg、0.157mmol、93.0％収率)が茶色固体として供給された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.73(d,J=1.3Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,2H),7.50(d,J=3.5Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),3.60(s,3H),3.57(s,2H),3.54(d,J=4.9Hz,4H),2.83(d,J=7.5Hz,4H),2.50(d,J=5.1Hz,4H),2.30(s,3H),2.21(s,2H),2.11-2.04(m,3H),1.67(d,J=11.7Hz,2H)；ES-LCMS m/z 603.2,605.2[M+H]+。
ステップ11：2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸

THF(5mL)およびH2O(1.00mL)中メチル2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセタート(110mg、0.157mmol)、LiOH・H2O(65.8mg、1,567mmol)の溶液を20℃にて30h撹拌した。混合物のpHを2N HClで5～6へ調整し反応混合物を濃縮することで粗産物が供給された。粗産物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、中性条件)によって精製し凍結乾燥によって乾燥させることで2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸(48.41mg、0.080mmol、51.2％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(d,J=1.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J=4.0Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,2H),7.60(t,J=1.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.52-3.49(m,4H),2.77(d,J=10.6Hz,2H),2.40-2.37(m,4H),2.18(s,3H),1.99-1.94(m,2H),1.74(d,J=6.6Hz,2H),1.61(d,J=12.3Hz,3H),1.13-1.05(m,2H)；ES-LCMS m/z 589.2,591.2[M+H]+。
例391～396(表21)を、例390に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表21:
例397：(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸、四塩酸塩
ステップ1：(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール

MeOH(20mL)およびDCM(10mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(2g、4.31mmol)の溶液へオキソン(3.18g、5.17mmol)を加えた。次いで反応混合物を10℃にて10h撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.55)によって精製することで (2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(1.65g、3.43mmol、80.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.07-9.01(m,2H),7.82(d,J=1.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.47(t,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=0.8Hz,1H),4.80(s,2H),3.04(s,3H)；ES-LCMS m/z：410.1,412.0[M+H]+。
ステップ2：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

t-BuOH(15mL)中(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メタノール(1g、2.082mmol)およびtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(2.92g、14.57mmol)の溶液へDIEA(3.64mL、20.82mmol)を加えた。次いで混合物をマイクロ波下130℃にて2h撹拌しつつ照射した。混合物を濃縮した。残渣へDCM/MeOH(10/1、100mL)を加え10％クエン酸溶液(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.5)によって精製することでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(1g、1.647mmol、79.0％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,2H),7.76-7.71(m,2H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),4.82(s,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.58(d,J=4.8Hz,2H),3.40-3.35(m,1H),3.30(t,J=6.1Hz,1H),2.03(br.s,2H),1.49-1.44(m,9H)；ES-LCMS m/z 546.2,548.2[M+H]+。
ステップ3：(1R,7S,8r)-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート、TFA塩

(1R,7S,8r)-4-ベンジル8-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4,8-ジカルボキシラート(2.6g、8.03mmol)およびTFA(15mL)の溶液を50℃にて2h撹拌した。LCMSが反応を終えたことを示した。混合物を濃縮することで(1R,7S,8r)-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート、TFA(2.9g、7.83mmol、98.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.20-4.10(m,2H),3.51(d,J=9.3Hz,2H),3.19-3.04(m,2H),2.51(d,J=15.9Hz,2H),1.82-1.59(m,5H),1.32-1.24(m,3H)；ES-LCMS m/z 184.1[M+H]+。
ステップ4：tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート

DCM(20mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(500mg、0.824mmol)およびDIEA(0.437mL、2.471mmol)の溶液へMsCl(0.096mL、1.235mmol)を加えた。混合物を0℃にて15min撹拌した。混合物へ水(20mL)を加えDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し蒸発させることでtert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(500mg、0.721mmol、87.0％収率)が無色油として与えられた：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,2H),7.73(d,J=2.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.38(t,J=1.9Hz,1H),6.97(s,1H),5.30(s,2H),3.95-3.87(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.31(t,J=6.0Hz,1H),3.14(s,3H),2.04(br.s,2H),1.47(s,9H)；ES-LCMS m/z 624.2,626.1[M+H]+。
ステップ5：(1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート

DMF(15mL)中tert-ブチル4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(500mg、0.721mmol)、および(1R,7S,8r)-エチル4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート、TFA(268mg、0.721mmol)の溶液へDIEA(0.513mL、2.88mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて10h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1からDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.6)によって精製することで (1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(350mg、0.443mmol、61.4％収率)が黄色固体として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31-8.25(m,2H),7.81-7.76(m,3H),7.66(s,1H),7.11-7.07(m,1H),4.17-4.07(m,4H),3.92-3.87(m,2H),3.80-3.78(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),3.21-3.19(m,2H),2.35-2.33(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.69-1.65(m,6H),1.46-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.26-1.22(m,3H)；ES-LCMS m/z 711.3,713.3[M+H]+。
ステップ6：(1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート

DCM(15mL)中(1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(350mg、0.443mmol)の溶液へTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。次いで混合物を20℃にて1h撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣へDCM/MeOH(10/1、50mL)を加え2N NaOHでpH=7～8まで中和した。有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮することで(1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(300mg、0.392mmol、89.0％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.41(s,2H),7.85(d,J=1.8Hz,2H),7.51(t,J=1.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),4.48(s,2H),4.16-4.10(m,4H),4.03-3.96(m,4H),3.59(br.s,2H),3.46-3.40(m,4H),2.20-2.16(m,2H),1.77-1.61(m,7H),1.23-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 611.3,613.3 [M+H]+。
ステップ7：(1R,7S,8r)-エチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート

MeOH(15mL)中(1R,7S,8r)-エチル4-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(300mg、0.392mmol)およびギ酸(0.1mL、2.61mmol)の溶液へパラホルムアルデヒド(118mg、3.92mmol)を加え40℃にて10h撹拌した。次いで混合物へNaBH3CN(123mg、1.962mmol)を加えた。全混合物を40℃にてもう2h撹拌した。混合物へ飽和Na2CO3溶液(30mL)および水(30mL)を加えDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なDCMからDCM/MeOH=10/1まで、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)によって精製することで(1R,7S,8r)-エチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(200mg、0.256mmol、65.2％収率)が黄色油として生産された：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,2H),7.66(s,2H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),3.89(d,J=4.0Hz,2H),3.78(t,J=6.0Hz,2H),3.55(s,2H),2.74-2.64(m,4H),2.59-2.51(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.34(s,3H),2.22-2.10(m,2H),1.99(d,J=4.9Hz,2H),1.58(br.s,2H),1.52-1.39(m,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z：625.3,627.2[M+H]+。
ステップ8：(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸、四塩酸塩

THF(5mL)および水(1mL)中(1R,7S,8r)-エチル4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボキシラート(200mg、0.256mmol)の溶液へLiOH・H2O(32.2mg、0.767mmol)を加えた。混合物を50℃にて5h撹拌した。LCMSが反応を終えたことを示した。混合物を濃縮した。残渣へMeCN(6mL)およびH2O(2mL)を加え1N HClでpH=6.5～7まで酸性化した。混合物を分取HPLC(MeCN/H2Oを溶離液として、酸性条件)によって精製し、これに続き凍結乾燥することで(1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸、四塩酸塩(77.1mg、0.101mmol、39.4％収率)が白色固体として生産された：1H NMR(400MHz,D2O/CD3CN=1/1)δppm 8.35(s,2H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(t,J=1.7Hz,1H),7.15(s,1H),4.32(br.s,2H),3.87(d,J=16.5Hz,1H),3.77-3.64(m,2H),3.58(d,J=10.8Hz,1H),3.46(br.s,2H),3.26-3.11(m,4H),2.81(s,3H),2.39(d,J=15.0Hz,2H),2.21(br.s,2H),1.95-1.93(m,3H),1.65(br.s,2H),1.53(br.s,2H)；ES-LCMS m/z：597.2,599.2[M+H]+。
例398～399(表22)を、例397に記載した手順と類似した手順によって調製した。
表22:

アッセイプロトコル
フューリン酵素アッセイ
反応を黒色384ウェルのポリスチレン低用量プレート(Greiner)において実施した。フューリン(108-574-Tev-Flag-His)酵素をCHO細胞から発現させ精製した。本発明の化合物をDMSO(1.0mM)に溶解し、DMSOでの11回の希釈を通して1～3段階希釈することで、0.00017μMから10μMまでの最終化合物濃度範囲が提供された。各濃度の0.05μLをアッセイプレートの対応するウェルへ移し、次いでMultidrop Combi(Thermo)を使用してアッセイ緩衝液(100mM HEPES(pH7.5)、1mM CaCl2、および0.005％ Triton X-100)中40pMフューリン酵素から5μLを化合物プレートへ加え、転倒混和した。酵素と化合物との室温(～22℃)でのプレインキュベーション(30min)を受けて、Multidrop Combiを使用して基質FAM-QRVRRAVGIDK-TAMRA(配列番号1)(アッセイ緩衝液中1μM溶液から5μL)をアッセイプレート全体へ加えた。プレートを500Xgにて1分間遠心分離し、室温にて2時間インキュベートした。次いで酵素阻害を、Envision器械(PerkinElmer)を使用して定量した。データを、1μMデカノイル-Arg-Val-Arg-Lys-クロロメチルケトン(配列番号2)(Calbiochem #344930またはAnaSpec #808143)によって決定された最大阻害に対し正規化した。
フューリンの細胞ベースアッセイ
このアッセイは、本発明の化合物の細胞内活性を評価するために、画像をベースとしたプラットホームを使用する。反応を黒色384ウェルの、組織培養用に処置された、透明底プレート(Greiner)において実施した。分析下の化合物をDMSO(1.0mM)に溶解し、DMSOでの11回の希釈を通して1～3段階希釈した。これによって0.00017μMから10μMまでの最終化合物濃度範囲が創出され、各濃度から0.1μLをアッセイプレートの対応するウェルへ移した。アッセイを、ゴルジ標的配列と、これに続く骨形態形成タンパク質10(BMP10)からの12アミノ酸のフューリン/PCSK切断部位と、次いでC末端にてGFPとを含有するBacMam送達構築物で同時に形質導入されたU2OS細胞の添加によって始めた。フューリン切断部位配列をグリシンに富むリンカー(GalNAc-T2-GGGGS-DSTARIRRNAKG-GGGGS-GFP)(配列番号3)の脇に配置した。手短に言えば、凍結細胞をアッセイ培地(5％FBS含有(フェノールレッドなし)ダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物F-12(Ham))において解凍し希釈して、Multidrop Combi(Thermo)を使用して6000細胞/ウェル(50μL)をプレートへ送達した。
37℃での24時間インキュベーション期間後、細胞をCell Mask Deep Redで染色し、パラホルムアルデヒド中で固定し、Ho33342を使用して核を染色した。ゴルジ標的GFPは細胞内で明るい点状のクラスターを形成する。フューリンインヒビターの不在下、内在性プロテアーゼは、GFPをそのN-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ-2(ゴルジに拘束される(Golgi tether))から切断し、蛍光が薄められてアッセイ感度の閾値を下回るゴルジ内腔中へGFPを放出する。細胞浸透性フューリンインヒビターの存在下、GFP蛍光は、ゴルジ内(intra-Golgi)プロテアーゼ活性が低減されるため増大する。細胞のGFP強度を、1ウェルあたり4視野が40x倍率にて測定される画像ベースの取得によって決定する(Incell 2200、Perkin Elmer)。マルチスケールの最上層の区分を使用して、GFPタグ付けされた点(puncta)を同定し、1細胞あたりに基づきすべての点の平均蛍光を定量する。並行して細胞毒性を決定する。
データを、4パラメータ曲線適合方程式を利用して、AbaseXE 7.3を使用し分析した。以下の値を使用して、4パラメータの各々について限度および/または制限を定義した:
最小－限度 -10～10
最大 -90～110
勾配－限度 0.5～2.0
pXC50信頼区間 -10
夫々のプレートリーダー(Perkin Elmer)から得られた未加工のカウント数をデータ分析のために捕捉した。曲線を、次の方程式を使用して生成した:
Y=A+[(B-A)/(1+(10^C/x)^D)]
式中:A=最小応答
B=最大応答
C=log10*XC50
D=勾配因子
x=log10化合物濃度[M]
結果をpXC50値(上の方程式中の-C)として記録した
例示化合物を、上のまたは類似のアッセイに従い大まかに試験し、フューリンのインヒビターであることを見出した。かかるアッセイに従い試験された特定の生物活性を以下の表に挙げる。アッセイラン(単数または複数)を反復することで少々異なるpIC50値をもたらすこともある。
表I．酵素および細胞のデータ
ブレオマイシン誘発肺線維症モデル
前臨床肺線維症は、ブレオマイシンのマウス肺への単回点滴によって誘発され得る。15日のブレオマイシンプロトコルを開発して、マウス肺におけるTGFβ分泌およびコラーゲン沈着を阻害するそれらの能力について本発明の化合物をin vivoで評価する。ブレオマイシンを点滴する前日に、化合物を適切なルートおよび頻度に基づきマウスへ投与した。研究開始日に、ケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)麻酔下のすべての動物の経口気管内にカニューレを挿入し、50μLの通常の生理食塩水(偽対照)または50μL生理食塩水中0.03Uブレオマイシン(偽対照群を除くすべての群)を気管中へ送達した。化合物を第15日の研究終了まで毎日投薬した。終止日に動物を、CO2吸入を使用して安楽死させた。右肺を収集し、通常の生理食塩水中で洗浄し、秤量し、液体窒素中で急速凍結し、ヒドロキシプロリン(コラーゲンに特異的なマーカー)およびTGFβアッセイのために-80℃にて保管した。
急速凍結された全右肺組織を、ジルコニウムオキシドビーズベースのホモジナイザー(Bullet blender Gold、NextAdvance、Germany)を使用し、PMSFおよびプロテアーゼインヒビターカクテルを含有する500μLのRIPA緩衝液中でホモジナイズした。手短に言えば、組織をホモジナイザー中4℃にて3サイクルにつき10分間、各1000gにて回転させた。完全に一様な組織混合物を、この手順を使用して得た。ホモジネート体積を、PMSFおよびプロテアーゼインヒビターカクテルを含有する1mLのRIPA緩衝液を、500μLのホモジネートへ加えることによって1.5mLとした。ホモジネートを各々100～500μLのアリコートとして-80℃にて保管した。
ヒドロキシプロリンアッセイ：
酸加水分解：500μLのホモジナイズされた肺実質をガラス製バイアルへ移し、等しい体積の12N HCを加えた(HClの最終濃度:6N)。バイアルを窒素ガスでパージし、密封して無酸素条件下110℃にて終夜(16h)インキュベートした。
インキュベーション後の手順：各管からの35μLの試料または標準品(ヒドロキシプロリン貯蔵溶液の段階希釈によって調製された)を96ウェルプレート上へ加え、アッセイをキットプロトコル(Quickzyme Biosciences:Cat#:QZBHYPR05)とおりに実施した。最終色発生後、吸光度を(Thermoscanスペクトル(プレートリーダー)を使用する)570nmでの比色分析によって測定し、結果を記録した。標準曲線(線形グラフ)を、Quickzymeキットに提供されているヒドロキシプロリン標準品を使用することによって生成した。
TGFβアッセイ:
肺組織ホモジネート(500μL)を4℃にて20分間13,000rpmにて回転させ、上清をTGFβ推定のため収集した。アッセイを製造業者の取扱説明書(R&D systems:Cat# SMB100B)に従い実施した。手短に言えば、肺ホモジネートを酸活性化によって活性化させ、これに続き中和することで潜伏型(latent)TGFβを活性型TGFβへ変換し、上清中の総TGFβレベルを測定した。肺上清中の総タンパク質レベルもまた決定した。
表II．ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおけるマウス肺TGFβおよびヒドロキシプロリン含量に対する化合物の効果の概要。％阻害は、ビヒクル処置動物におけるブレオマイシンによって誘発されたレベルと比べて報告する(*p＜0.05(t検定))。
経上皮電気抵抗アッセイ
経上皮電気抵抗(TEER)アッセイにつき、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)は基本条件下で活性があり、頂端膜を越えてカチオンを輸送するその機能に有意に経上皮抵抗(RTE)に影響を及ぼす。CF delF508細胞または非CF HBE細胞の初代培養物を透過性フィルター支持体上へ播種し、TEERアッセイで測定されるべき有意なRTEのために12～14日間成長させる。
ENaCが基本条件下で活性であるとき(細胞内部または頂端膜でのプロテアーゼ切断に、少なくとも一部起因する)、有限RTEは、ENaCヘテロ三量体(αβγまたはδβγ)を通して流れるNa+電流によって影響を及ぼされる。
ENaCが、膜にて閉じられた(阻害された)かまたは膜から除去されたとき、Na+電流は流れず、かつRTEは増大する(すなわち、頂端膜中の孔がより少数である－RTEを決定するのは、頂端膜抵抗と側底膜抵抗との和である)。
図6に見られるように、例11は、RTEのアミロライド誘発増加において、「培地のみ」対照および「DMSO(LTA)」対照と比較すると、濃度依存性の低減を示す(一元配置分散分析(One-way ANOVA)を、これに続きテューキーのHSD事後分析を実施した、*p＜0.05)。例11は、同じ濃度でのカモスタットおよび～10μMでのアプロチニンと比較するとより有効である(図7)。CRCsの重複が3μMのみにて生じる。業界標準であるメシル酸カモスタットおよびアプロチニンは、例11と比較すると、部分的にしか阻害しないもの、および穏やか阻害するものである。μM半ば(mid-μM)濃度のみが部分的に有効であった(図8および図9)。
例11は、「DMSO等量」対照と比較したときの吸収流体輸送の濃度依存性軽減を示す。1μMおよび3μMというより高い濃度は、総流体体積喪失および流体喪失率を50％まで和らげた。(図10および図11)同様のデータが非CF HBE細胞単層においても得られた。これに反し、業界標準のみが、試験された各プロテアーゼインヒビターの最高濃度にて、吸収流体輸送を大体50％まで和らげた。(図12および図13)同様のデータが非CF HBE細胞単層においても得られた。
表IIIは、3μMでの例11および50μMでのカモスタットが、慢性終夜処置でのアミロライド高感度RTEデルタに対して、等しく阻害効果(P＜0.05)を有していた(一方、アプロチニンは有していなかった)ことを示す。
表III．非CF極性ヒト葉気管支上皮細胞における例11 vs. アプロチニンまたはカモスタットでの慢性処置(TEERアッセイに先立ち、終夜培地中)のTEERデータ。
表IVは、例11での急性処置の結果を示し、最大3μMまでの例11は、アプロチニンと等しい急性効果、かつカモスタットより強い効果を有することが実証された。例11はまた、アミロライド高感度RTEデルタも穏やかに阻害した(残存するENaC活性は推定ENaCインヒビターによってまだ阻害されていない一方、アプロチニンおよびカモスタットはそのパラメータをより強く阻害した)。しかしながら、研究ツールであるプロテアーゼインヒビター(アプロチニンおよびカモスタット)は、はるかにより高い濃度にて試験されている。急性処置データは、最初にRTEに影響を及ぼすENaCインヒビターの有無にかかわらず、細胞単層の頂端側への培地50mlの添加で生成された。次いで、アミロライドを加えて、推定ENaCインヒビターによっては阻害されない、残存するENaC活性を検出した。
表IV．非CF極性ヒト葉気管支上皮細胞における例11 vs. アプロチニンまたはカモスタットでの急性処置のTEERデータ
経上皮流体輸送アッセイ
CF delF508細胞または非CF HBE細胞の初代培養物を透過性フィルター支持体上へ播種し、測定されるべき有意なRTEのために7日間成長させる。次いで、頂端培地を除去して、気液(air-fluid)界面(AFI)培養を始める。細胞単層が、細胞単層の側底から頂端側への流体漏出に対して緊密に閉じているとき、これらは流体輸送(流体吸収)測定できる状態にある。
細胞単層がAFI培養(頂端側には培地がない)に臨むために使用されている2つの方法:
(1)慢性終夜処置を、側底培地中へプロテアーゼインヒビター(ENaCインヒビター)を加えることによって実施した。次いで、100mlの細胞培養培地を頂端側の各単層へ加えて流体吸収を(mlsでの体積の喪失によって)測定する。
(2)急性処置を、プロテアーゼインヒビター(ENaCインヒビター)がその100ml体積(または対照として培地のみもしくはDMSO等量)における頂端培地に加えられたとき、実施した。
各ケースにおいて、流体吸収は5X静水圧勾配(すなわち、側底側に500mlおよび頂端側に100μMある)に対して生じている。
ENaCが基本条件下で活性であるとき(細胞内部または頂端膜でのプロテアーゼ切断に、少なくとも一部起因する)、ENaCヘテロ三量体(αβγまたはδβγ)を通して流れる吸収Na+電流は、流体吸収のための浸透圧の駆動力を創出する。
ENaCが膜にて閉じた(阻害された)かまたは膜から除去されたとき、Na+電流は流れず、かつ流体吸収のための吸収駆動力は存在しない(すなわち、ENaCが阻害されたとき、上皮を越える流体吸収はほとんどない)。
等価物および範囲
クレーム中「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、1つまたは1つより多くを意味することもある。群の1以上のメンバー間に「or」を包含するクレームまたは記載は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、群のメンバーのうち、1つ、1つより多く、またはすべてが、所定の産物もしくはプロセス中に存在するか、採用されているか、またはそうでなければこれに関係がある場合に満足するものと見なされる。本開示は、群の厳密に1つのメンバーが、所定の産物もしくはプロセス中に存在するか、採用されているか、またはそうでなければこれに関係がある態様を包含する。本開示は、群のメンバーの1つより多くまたはすべてが、所定の産物もしくはプロセス中に存在するか、採用されているか、またはそうでなければこれに関係がある態様を包含する。
さらにまた、本開示は、列挙された1以上のクレームから1以上の限定、要素、箇条、または記述用語が別のクレーム中へ導入される、すべてのバリエーション、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、いずれかのクレームは、別のクレームに従属しているとき、ベースとなる同じクレームに従属する他のいずれかのクレームから見出される1以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、リストとして、例としてマーカッシュ群の形式において提示されている場合、要素の各下位群もまた開示され、いずれの要素(単数または複数)が群から除去され得る。一般に、本開示または本明細書に記載の側面が具体的な要素および/または特色を含むものとして言及される場合、本明細書に記載のある態様または本明細書に記載の側面が、かかる要素および/または特色からなるか、または本質的にこれらからなることは理解されるはずである。簡潔にするために、それらの態様は、本明細書にこれらの言葉で(in haec verba)具体的には表されていない。用語「含むこと」および「含有すること」は、オープンであることが意図され、追加の要素またはステップの包含を許すことにもまた留意されたい。範囲が与えられている場合、端点(endpoints)も包含される。さらにまた、そのように指摘されない限り、あるいはそうでなければ文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明確にそのように指示しない限り、本明細書に記載の種々の態様において言明された範囲内のいずれの特定の値または下位範囲～その範囲の下限の単位の10分の1も前提とし得る。
本出願は、様々な交付済み特許、公開特許出願、学術文献、および他の刊行物を指すが、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間にもし矛盾が生じたら、本明細書が支配することになる。加えて、先行技術の範囲内に収まる本開示のいずれの具体的な態様も、いずれの1以上のクレームから明示的に排除されてもよい。かかる態様が当業者に知られていると見なされることから、その排除が本明細書に明示的に表されていないとしても、それらは排除されてもよい。本発明のいずれの具体的な態様も、先行技術の存在に関与するか否かにかかわらず、いずれの理由によっても、いずれのクレームから排除され得る。
当業者は、わずかな型どおりの実験法を使用し、本明細書に記載の特定の態様の多くの均等物を認識するか、または解明できるであろう。本明細書に記載の本態様は、上の記載に限定されることを意図しておらず、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。当業者は、この記載に対して様々な変化および修飾が、以下のクレームにおいて定義されるとおりの本開示の精神または範囲から逸脱せずになされてもよいことを解するであろう。

Claims (27)

  1. 式(I):
    式中:
    A1、A2、A3、A4、A5、およびA6は、各々独立して、N、CH、またはCR6である；
    Xは、OまたはNR8である；
    R1およびR2は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、もしくはH2N(C1～C4)アルキル-であるか；
    あるいは、R1およびR2は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-SO2R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
    各R3は、独立して、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
    R4およびR5は、各々独立して、水素、(C1～C4)アルキル、もしくは(C1～C4)アルコキシ(C2～C4)アルキル-であるか；
    あるいは、R4およびR5は、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表すが、前記環は任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OCONR8R9、-CO2R8、-C(O)CO2R8、-SO2(C1～C4)アルキル、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい；
    各R6は、独立して、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1～C4)アルコキシからなる群から選択される；
    各R7は、独立して、(C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
    各R8およびR9は、独立して、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルである；ならびに
    nは、1、2、3、または4である；
    に従う化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. 式(II):
    式中:
    A1、A2、A3、A4、およびA5は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち1個、2個、または3個は、Nである；
    X1およびX2は、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
    R1a、R1b、R1c、およびR2aは、各々独立して、水素、フルオロ、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、ヒドロキシル、または-CONR8R9であり、ここでR1a、R1b、R1c、およびR2aのうち少なくとも2個は、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cは各々、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bは各々、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aは各々、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1aおよびR1bは、これらが付着した炭素原子と一緒になって、(C3～C6)シクロアルキルを表し、ならびにR1cおよびR2aは各々、水素である；
    各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
    R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
    各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、オキソ、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CH2CO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
    各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；
    各R10は、独立して、水素、R7、-C(O)R7、-CONHR8、-CONR7R8、-C(O)CO2R8、および-SO2R7からなる群から選択される；
    各R11は、独立して、水素、-OR7、-NHR8、-NR7R8、およびR7からなる群から選択される；
    各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-CO2R8、-CONHR8、および-CONR8R9からなる群から選択され、ここでR12がヒドロキシルであるとき、R11は、水素またはR7である；
    mは、1または2である；ならびに
    nは、1、2、または3である；
    によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  3. 式(III):
    式中:
    A1、A2、およびA3は、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、およびA3のうち1個または2個は、Nである；
    X2aは、NR10bまたはC(R11a)R12aである；
    R1cは、水素である；
    R3aおよびR3bは、各々独立して、フルオロまたはクロロである；
    R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
    R10aは、水素、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであり、ここで該(C1～C4)アルキルまたは(C3～C6)シクロアルキルは任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-SO2(C1～C4)アルキル、または-SO2NH2によって置換されていてもよい；
    あるいは、R1cおよびR10aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
    R10bは(C 1 ～C 4 )アルキルであり、これは-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、または-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)によって任意に置換されていてもよい；
    R11aは、(C1～C4)アルキルまたは(C1～C4)アルコキシであるが、これらの各々は任意に、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
    R12aは、水素、ヒドロキシル、またはフルオロであり、ここでR12aがヒドロキシルであるとき、R11aは(C 1 ～C 4 )アルキルであり、これは-CO2H、-CONH2、-CONH(C1～C4)アルキル、-CON((C1～C4)アルキル)((C1～C4)アルキル)、ヒドロキシル、-OCONH(C1～C4)アルキル、-NHCO(C1～C4)アルキル、-NHCO2(C1～C4)アルキル、および-NHCONH(C1～C4)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基によって任意に置換されていてもよい；ならびに
    mは、1または2である；
    によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  4. A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうちゼロ個、1個、2個、または3個が、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  5. Xが、Oである、請求項1または4に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  6. R1およびR2が、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、もしくはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環が任意に、1個または2個の追加の窒素ヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環が任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、R7、-OR7、-NHR8、-NR7R8、および-C(O)R7から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4または5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  7. 各R3が、独立して、ハロゲン、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1、2、4、5または6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  8. R4およびR5が、これらが付着された窒素原子と一緒になって、4～11員の単環式の、または縮合、架橋、またはスピロ二環式の飽和環を表し、前記環は任意に、酸素および窒素から独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよいが、ここで該環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CO2R8、R7、-OR7、-NHR8、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-C(O)R7、および-P(O)R8R9から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4、5、6または7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  9. 各R6が、独立して、ハロゲンおよび(C1～C4)アルキルからなる群から選択される、請求項1、4、5、6、7または8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  10. 各R7が、独立して、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C4)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、トリアゾリル、テトラゾリル、-CO2R8、-CONR8R9、-CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、-OCON(R8)C(O)R9、(C1～C4)アルキル、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(O)R8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)CON(R8)C(O)R9、-N(R8)CON(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)SO2R9、-N(R8)CON(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、-B(OH)2、-P(O)R8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、請求項1、4、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  11. 各R8およびR9が、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである、請求項1、4、5、6、7、8、9または10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  12. nが、2または3である、請求項1、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  13. 式中:
    A1、A2、A3、A4、およびA5が、各々独立して、NまたはCHであり、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のうち2個または3個が、Nである；
    X1およびX2が、各々独立して、NR10またはC(R11)R12である；
    R1a、R1b、R1c、およびR2aが各々、水素である；
    あるいは、X1が、NR10であり、R1aおよびR2aが一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1bおよびR1cが各々、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR2aは一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1aおよびR1bが各々、水素である；
    あるいは、X1は、NR10であり、R1cおよびR10は一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表し、ならびにR1a、R1b、およびR2aが各々、水素である；
    各R3は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、およびジフルオロメチルからなる群から選択される；
    R6aは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである；
    各R7は、独立して、(C1～C4)アルキル、(C2～C4)アルケニル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、および(C3～C6)シクロアルキル(C1～C2)アルキル-からなる群から選択されるが、これらの各々は任意に、-CO2R8、-CONR8R9、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ、-OCONR8R9、HO(C1～C4)アルキル-、-NR8R9、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)CO2(C1～C4)アルキル、-N(R8)CONR8R9、-N(R8)SO2R9、-SO(C1～C4)アルキル、-SO2(C1～C4)アルキル、-SO3R8、-SO2NR8R9、および-P(O)(OR8)(OR9)から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい；
    各R8およびR9は、独立して、水素または(C1～C4)アルキルである；
    各R10は、独立して、水素およびR7からなる群から選択される；
    各R11は、R7である；
    各R12は、独立して、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される；
    mは、1または2である；ならびに
    nは、2または3である、
    請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  14. 式中:
    A1およびA2が各々、CHである；
    あるいは、A1およびA2のうち一方が、Nであり、および他方が、CHである；
    A3が、Nである；
    X2aが、C(R11a)R12aである；
    R1cが、水素である；
    R3aおよびR3bが各々、クロロである；
    R6aが、水素またはメチルである；
    R10aが(C 1 ～C 4 )アルキルであり、これは-CO2H、ヒドロキシル、または-SO2(C1～C4)アルキルによって任意に置換されていてもよい；
    あるいは、R1cおよびR10aが一緒になって、-CH2-または-(CH2)2-を表す；
    R11aが(C 1 ～C 4 )アルキルであり、これは-CO2Hまたは-NHCO(C1～C4)アルキルである1個の置換基によって任意に置換されていてもよい；
    R12aが、水素である；ならびに
    mが、1または2である、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  15. 以下:
    2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホン酸；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    N-((1-((2-((6-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((trans)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((cis)-3-(メチルスルホンアミド)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2,4-ジヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    (2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ホスホン酸；
    2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバマート；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N-エチルアセトアミド；
    1-(2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-N-メチルメタンアミン；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    N-((1-((5-(4-アミノフェノキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((5-((5-アミノピリミジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    N-((1-((5-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((5-((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロ-4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
    2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(2-(カルバモイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(3-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-オール；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    5-((4-((4-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(((1R,7S,8r)-8-(メチルスルホンアミド)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    4-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((ジメチルホスホリル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    N-((1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-2-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルプロパンアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド；
    1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン；
    1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
    1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン；
    N1-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((メチルアミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン；
    1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    1-(5-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    N-((1-((5-((6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((5-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-(5-((6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンオキシド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    ((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)ブタン酸；
    2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)酢酸；
    2-(2-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)酢酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    2-(1-((2-((2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    (S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    1-(7-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ヒドロキシエタノン；
    (1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    (R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸；
    2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
    9-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メトキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    (S)-2-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)エタノール；
    N-((1R,5S,6r)-3-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アセトアミド；
    1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オン；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-((2-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    (S)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
    1-(2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
    メチル(3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)カルバマート；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド；
    4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イウム；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム；
    N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((6-((3S,4R)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-((1R,5S)-3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
    (S)-3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルブタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    N-((1-((2-((6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((6-(4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-((6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-(3',5'-ジクロロ-5-((6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    1-(5-((6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-メチルメタンアミン；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルフィニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)シクロブタンカルボン酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    2-((1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-イル)酢酸；
    2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルプロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メチルカルバモイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-スルファモイルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((5-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシ-4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((エトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-スルファモイルエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタンスルホン酸；
    2-((4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ブタン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-スルファモイルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド；
    3-(4-(5-((3',5'-ジクロロ-5-((4-((3-メチルウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
    N-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((6-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    (S)-3-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(3-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロパン酸；
    メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート；
    (R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    (R)-2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    (R)-N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    (R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    (R)-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルメチルカルバマート；
    (R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    (R)-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    (R)-メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    1-((1-((3',5'-ジクロロ-5-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸；
    N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン酸；
    (R)-2-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸；
    ((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸；
    (2-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ボロン酸；
    ((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド；
    (1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    ((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ボロン酸；
    (2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)ボロン酸；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアセチルカルバマート；
    N-1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N'-メトキシlカルボニル尿素；
    N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)メタンスルホンアミド；
    N-(((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)アセトアミド；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド；
    1-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)尿素；
    (S)-(4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-7-イル)メタノール；
    (1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    メチル((1-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    (1R,7S,8r)-4-((2-((2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-ヒドロキシブチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
    3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エタノール；
    (1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    (1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    3-(4-(6-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸；
    (R)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    (S)-3-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-((1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(4-(5-((4-(((1R,7S,8r)-8-アセトアミド-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-4-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸；
    メチル4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタノアート；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    N-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-(4-(メチルスルホニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    2-(1-((2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(イソプロピル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((3',5'-ジクロロ-4-フルオロ-5-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((4-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    2-(1-((2-((2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    メチル3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノアート；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-((2-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-(エチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    2-(1-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フルオロ-2-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    3-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド；
    4-(4-(5-((6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((4-(プロピオンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド；
    1-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチル尿素；
    メチル((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート；
    4-(4-(5-((4-((4-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルブタン酸；
    (1R,7S,8r)-4-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-アザビシクロ[5.1.0]オクタン-8-カルボン酸；
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；または
    2-(1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((2-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸；
    である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  16. 式
    によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  17. 式
    によって表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  18. N-((1-((2-(3,5-ジクロロフェニル)-6-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドまたはその塩である、化合物。
  19. 請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. 肺線維症の処置における使用のための請求項19に記載の医薬組成物であって、前記処置が、これを必要とするヒトへ、治療的に有効な量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
  21. 嚢胞性線維症の処置における使用のための請求項19に記載の医薬組成物であって、これを必要とするヒトへ、治療的に有効な量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
  22. 治療における使用のための、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  23. 肺線維症の処置における使用のための、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  24. 嚢胞性線維症の処置における使用のための、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  25. 治療における使用のための医薬の製造における、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
  26. 肺線維症の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
  27. 嚢胞性線維症の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
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