JP7345860B2 - 胃癌バイオマーカー及びその用途 - Google Patents
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Description
以上の成果及び考察に基づき、以下の発明が提供される。
[1]hsa-miR-6807-5p、hsa-miR-6856-5p及びhsa-miR-575からなる群より選択される、一のマイクロRNA又は二以上のマイクロRNAの組合せからなる、胃癌バイオマーカー。
[2]尿検体中又は血液検体中で検出されることを特徴とする、[1]に記載の胃癌バイオマーカー。
[3][1]又は[2]に記載の胃癌バイオマーカーの発現レベルを指標にすることを特徴とする、胃癌の検査方法。
[4]hsa-miR-6807-5p又はhsa-miR-6856-5p、或いはhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pの組合せからなり、早期胃癌の検出用である、[1]又は[2]に記載の胃癌バイオマーカー。
[5][4]に記載の胃癌バイオマーカーの発現レベルを指標にすることを特徴とする、早期胃癌の検査方法。
[6]hsa-miR-6807-5p又はhsa-miR-6856-5p、或いはhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pの組合せからなり、胃癌治療の根治度の判定用又は胃癌再発の予測用である、[1]又は[2]に記載の胃癌バイオマーカー。
[7]以下のステップ(1)~(3)を含む、[3]に記載の方法:
(1)被検者から採取された検体中の前記胃癌バイオマーカーを検出し、発現レベルを決定するステップ;
(2)被検者のピロリ菌感染検査の結果を用意するステップ;
(3)ステップ(1)で決定した発現レベルと、ステップ(2)で用意したピロリ菌感染検査の結果に基づき、胃癌の罹患を判定するステップ。
[8]ステップ(1)で検出する胃癌バイオマーカーがhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pであり、hsa-miR-3610及びhsa-miR-4669を標準化因子とした標準化によって、胃癌バイオマーカーの発現レベルが決定される、[7]に記載の方法。
[9]ステップ(1)で検出する胃癌バイオマーカーがhsa-miR-575であり、hsa-miR-3610、hsa-miR-4669及びhsa-miR-6803-5pを標準化因子とした標準化によって、胃癌バイオマーカーの発現レベルが決定される、[7]に記載の方法。
[10]前記胃癌バイオマーカーのレベルは胃癌の罹患と正の相関を示す、[7]~[9]のいずれか一項に記載の方法。
[11]前記胃癌バイオマーカーがqRT-PCR法で検出される、[7]~[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12]前記胃癌バイオマーカーのCt値から標準化因子Ct値を減じた値(ΔCt値)を求めた後、被検者がピロリ菌感染陽性の場合とピロリ菌感染陰性の場合に分けて設定された、ΔCt値を変数とした二つの数式を用い、胃癌の罹患を判定する、[11]に記載の方法。
[13]以下のステップ(1)~(3)を含む、[5]に記載の方法:
(1)被検者から採取された検体中の前記胃癌バイオマーカーを検出し、発現レベルを決定するステップ;
(2)被検者のピロリ菌感染検査の結果を用意するステップ;
(3)ステップ(1)で決定した発現レベルと、ステップ(2)で用意したピロリ菌感染検査の結果に基づき、早期の胃癌の罹患を判定するステップ。
[14]ステップ(1)で検出する胃癌バイオマーカーがhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pであり、hsa-miR-3610及びhsa-miR-4669を標準化因子とした標準化によって、胃癌バイオマーカーの発現レベルが決定される、[13]に記載の方法。
[15]前記胃癌バイオマーカーのレベルは胃癌の病期と正の相関を示す、[13]又は[14]に記載の方法。
[16]前記胃癌バイオマーカーがqRT-PCR法で検出される、[13]~[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17]前記胃癌バイオマーカーのCt値から標準化因子Ct値を減じた値(ΔCt値)を求めた後、被検者がピロリ菌感染陽性の場合とピロリ菌感染陰性の場合に分けて設定された、ΔCt値を変数とした二つの数式を用い、早期の胃癌の罹患を判定する、[16]に記載の方法。
[18]検体が尿又は血液である、[7]~[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19][1]に記載の胃癌バイオマーカーを検出するための試薬と取扱い説明書を含む、胃癌検査用キット。
[20][4]又は[6]に記載の胃癌バイオマーカーを検出するための試薬と取扱い説明書を含む、胃癌検査用キット。
[21]前記試薬が、hsa-miR-6807-5p検出用試薬とhsa-miR-6856-5p検出用試薬の組合せである、[19]又は[20]に記載の胃癌検査用キット。
[22]前記試薬が、hsa-miR-575検出用試薬である、[19]に記載の胃癌検査用キット。
[23]マイクロRNA抽出用試薬、標準化因子特異的プライマー、DNAポリメラーゼ、逆転写酵素、dNTP、尿検体採取容器、反応装置及び検出装置からなる群より選択される一以上の要素を更に含む、[19]~[22]のいずれか一項に記載の胃癌検出用キット。
本発明の第1の局面は胃癌バイオマーカーに関する。本明細書において「胃癌バイオマーカー」とは、胃癌の罹患の指標となる生体分子のことをいう。本発明のバイオマーカーは胃癌の検出(胃癌に罹患していることの把握)、特に早期の胃癌の検出に有用である。また、胃癌治療の根治度の判定及び胃癌再発の予測にも利用され得る。即ち、治療効果を評価することへの利用も図られる。
本発明の第2の局面は本発明のバイオマーカーの用途に関し、胃癌の検査方法(以下、「本発明の検査方法」とも呼ぶ)を提供する。本発明の検査方法は胃癌を簡便に検出する手段として有用である。本発明の検査方法によれば、胃癌を罹患しているか否か(罹患の有無)の判定を可能にする客観的根拠が提供される。また、本発明の検査方法の一態様は早期の胃癌の検出に有用であり、当該態様の場合は早期の胃癌に罹患しているか否の判定に有用な客観的根拠が得られることになる。本発明の検査方法がもたらす情報(検査結果)は、生体内の状態ないし変化を反映したバイオマーカー(生体分子)という客観的な指標に基づくものであり、それ自体で胃癌の判定を可能にするが、それを補助的に利用し、必要に応じてその他の指標も考慮して最終的な判断(典型的には確定診断)を行うことにしてもよい。尚、医師の判断を含む診断との区別をより明確にするために、本発明の検査方法を、「胃癌検査を補助する方法」と呼ぶこともできる。本発明は、医師の判断によらず、客観的(指標)を利用することで、胃癌の診断に有益な情報をもたらす。
(1)被検者から採取された検体中の前記胃癌バイオマーカーを検出し、発現レベルを決定するステップ
(2)被検者のピロリ菌感染検査の結果を用意するステップ
(3)ステップ(1)で決定した発現レベルと、ステップ(2)で用意したピロリ菌感染検査の結果に基づき、胃癌の罹患を判定するステップ
ステップ(1)では、被検者から採取された検体を用意し、本発明のバイオマーカー(胃癌バイオマーカー)を検出し、発現レベルを決定する。早期の胃癌の検出を目的とする場合は、バイオマーカーとしてhsa-miR-6807-5p又はhsa-miR-6856-5p、或いはhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pの組合せが採用される。被検者は特に限定されない。即ち、胃癌の罹患の有無の判定が必要な者に対して広く本発明を適用することができる。例えば、胃癌の兆候や胃癌に特徴的な症状を認める者等、胃癌を罹患している可能性/疑いがある者の他、自覚症状がない者(健常者を含む)も被検者となり得る。
ステップ(2)では、被検者のピロリ菌感染検査の結果を用意する。ピロリ菌感染検査は、本発明の実施に先立って行われる。ピロリ菌感染検査の種類、方法等は特に限定されず、例えば、尿素呼気試験、便中抗原検査、血中又は尿中抗ピロリ菌IgG抗体検査、内視鏡検査、病理組織学的検査、迅速ウレアーゼ試験、培養法等によって検査すればよい。尚、ステップ(2)と上記のステップ(1)の順序は問わない。即ち、いずれを先に行ってよく、また、並行して行うことにしてもよい。
ステップ(3)では、ステップ(1)で決定した発現レベルと、ステップ(2)で用意したピロリ菌感染検査の結果に基づき、胃癌の罹患を判定する。早期の胃癌の検出を目的とする場合には、早期の胃癌の罹患が判定されることになる。精度のよい判定を可能にするため、例えば、ステップ(1)で得られた発現レベルをコントロール(対照検体)の発現レベルと比較しつつ、或いは、コントロールの発現レベルに基づき設定された基準に照らして判定するとよい。コントロールには例えば、健常者のバイオマーカー発現レベル、及び/又は胃癌患者のバイオマーカー発現レベル、或いは早期(ステージI)胃癌患者のバイオマーカー発現レベル(早期の胃癌の検出を目的とする場合)を用いることができる。
ピロリ菌感染陽性且つバイオマーカー発現レベルが基準値Aよりも高いとき、又はピロリ菌感染陰性且つバイオマーカー発現レベルが基準値Bよりも高いときに、「胃癌に罹患している」と判定し、ピロリ菌感染陽性且つバイオマーカー発現レベルが基準値A以下のとき、又はピロリ菌感染陰性且つバイオマーカー発現レベルが基準値B以下のときに、「胃癌に罹患していない」と判定する。
以下に示すように、ピロリ菌感染陽性とピロリ菌感染陰性の各々について発現レベルの範囲毎に罹患している可能性(%)を予め設定しておき、罹患している可能性(%)を判定する。
(i)ピロリ菌感染陽性
a<発現レベル:胃癌に罹患している可能性は80%より大きい
b<発現レベル≦a:胃癌に罹患している可能性は20%~80%
発現レベル<b:胃癌に罹患している可能性は20%未満
(ii)ピロリ菌感染陰性
c<発現レベル:胃癌に罹患している可能性は20%より大きい
d<発現レベル≦c:胃癌に罹患している可能性は5%~20%
発現レベル<d:胃癌に罹患している可能性は5%未満
ピロリ菌感染陽性の場合(数式1):a×2-ΔCt(miR-6807-5p)+b×2-ΔCt(miR-6856-5p)
ピロリ菌感染陰性の場合(数式2):c×2-ΔCt(miR-6807-5p)+d×2-ΔCt(miR-6856-5p)
但し、式中のa~dは定数である。定数a~dの具体例はa=65、b=14、c=63、d=5である(詳細は後述の実施例を参照)。
ピロリ菌感染陽性の場合(数式3):2-ΔCt>e
ピロリ菌感染陰性の場合(数式4):2-ΔCt>f
但し、式中のe、fは定数である。定数e、fの具体例はe=0.03446916、f=0.02673549
である(詳細は後述の実施例を参照)。
本発明は、胃癌検査用のキットも提供する。本発明のキットは、本発明のバイオマーカーを検出するための試薬(バイオマーカー検出用試薬)を必須の要素として含む。バイオマーカー検出用試薬の例はバイオマーカー特異的プライマーである。
1.方法
(1)実験スキーム・対象・臨床検体
まず、全コホート372例(健常者:197例、胃癌患者:175例)から、年齢・性別をランダムにマッチさせた306例を抽出し、それらをランダムに(i)網羅的解析コホート8例(健常者・胃癌患者:各4例)、(ii)トレーニングセット190例(健常者・胃癌患者:各95例)、(iii)バリデーションセット108例(健常者・胃癌患者:各54例)の3群に分類した(図1、2)。
採取直後より-80℃にて凍結保存されていた尿検体200μlから、miRNeasy Serum/Plasma Kit(Qiagen, Valencia, CA)を用いて、プロトコールに従いmiRNAを抽出した。抽出されたmiRNAを鋳型として、TaqMan Advanced MicroRNA cDNA Synthesis Kit(ThermoFisher Scientific, Waltham, USA)を用いてプロトコール通りにcDNA合成を行った。
抽出されたmiRNAを用いて、SurePrint miRNA microarray(Agilent, Santa Clara, USA)にて解析を行った。データの解析にはGeneSpringGX(Agilent)を用いた。
(4)qPCR
合成されたcDNAを用いてTaqMan Advanced MicroRNA Assayを用いて、7500 Fast real-time PCR system(ThermoFisher Scientific, Watham, USA)を使用しqRT-PCRを行った。サーマルサイクル及び使用したプライマーの配列は下記の表(表1、2)に記載する。
(1)miR-3610及びmiR-4669を標準化因子とした解析
網羅的解析コホート8例を用いてmiRNAアレイ解析を行った結果、胃癌症例の尿中で有意に上昇または低下しているmiRNAが複数抽出された(図3、4)。
ピロリ菌感染陽性の場合:65×2-ΔCt(miR-6807-5p)+14×2-ΔCt(miR-6856-5p)
ピロリ菌感染陰性の場合:63×2-ΔCt(miR-6807-5p)+5×2-ΔCt(miR-6856-5p)
miR-3610、miR-4669に加え、次の候補であるmiR-6803-5pを加えた3つのmiRNAを標準化に使用した際には、トレーニングセットを用いた解析においてピロリ菌感染の状態(陽性)とmiR-575が有意なバイオマーカーとして抽出された(図10、11)。
ピロリ菌感染陽性の場合:2-ΔCt(miR-575)>0.03446916
ピロリ菌感染陰性の場合:2-ΔCt(miR-575)>0.02673549
胃癌患者の尿中で有意に上昇した、miR-6807-5p、miR-6856-5p及びmiR-575の3種類のmiRNAは、血清など他の体液を検体とした場合でもバイオマーカーとして使用可能と推察される。そこで、以下の検証実験を行った。
バイオマーカー(miR-6807-5p、miR-6856-5p)が早期胃癌の検出・診断に有効であるか検証するため、尿検体を用い、トレーニングセット・バリデーションセット内の健常者(149例)とステージIの早期胃癌症例(95例)での比較検討を行ったところ、miR-6807-5p、miR-6856-5pともに健常者と比較し、ステージIの早期胃癌患者の尿中での高発現を認めた(図19)。また、ROC解析においても、「ピロリ感染陽性と、尿中miR-6807-5p・miR-6856-5p発現によるバイオマーカーパネル」はAUC=0.748(95%信頼区間:0.683-0.812)となり、健常者と早期胃癌患者間を良好に識別した(図20)。更に、2種類の尿中バイオマーカー(miR-6807-5p、miR-6856-5p)の発現レベルはともに、臨床病期と有意な正の相関を示した(図21)。2種類のバイオマーカー(miR-6807-5p、miR-6856-5p)の組織中の発現レベル解析では、miR-6807-5pは正常組織と比べ胃癌組織内で有意に高発現を示し、症例少なく有意ではないもののmiR-6856-5pも正常部と比較し胃癌組織内で高発現の傾向を示した(図22)。更に、胃癌の切除前後の尿中miRNA発現解析をとしたところ、尿中バイオマーカー(miR-6807-5p、miR-6856-5p)はいずれも、胃癌切除後には有意且つ著明な発現低下を認め(図23)、胃癌治療の根治度を極めて良好に反映することが示唆された。
Claims (12)
- 検体中のhsa-miR-6807-5p又はhsa-miR-6856-5p、或いはhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pの組合せからなる胃癌バイオマーカーの発現レベルが基準値を超えるか否か判別可能なように、前記胃癌バイオマーカーを検出することを特徴とする、胃癌検査を補助する方法。
- 以下のステップ(1)~(3)を含む、請求項1に記載の方法:
(1)被検者から採取された検体中の前記胃癌バイオマーカーを検出し、発現レベルを決定するステップ;
(2)被検者のピロリ菌感染検査の結果を用意するステップ;
(3)ステップ(1)で決定した発現レベルと、ステップ(2)で用意したピロリ菌感染検査の結果に基づき、胃癌検査を補助するステップ。 - hsa-miR-3610及びhsa-miR-4669を標準化因子とした標準化によって、胃癌バイオマーカーの発現レベルが決定される、請求項1または2に記載の方法。
- hsa-miR-3610、hsa-miR-4669及びhsa-miR-6803-5pを標準化因子とした標準化によって、胃癌バイオマーカーの発現レベルが決定される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃癌バイオマーカーの発現レベルは胃癌の罹患と正の相関を示す、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃癌バイオマーカーがqRT-PCR法で検出される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃癌バイオマーカーのCt値から標準化因子Ct値を減じた値(ΔCt値)を求めた後、被検者がピロリ菌感染陽性の場合とピロリ菌感染陰性の場合に分けて設定された、ΔCt値を変数とした二つの数式を用い、胃癌検査を補助する、請求項6に記載の方法。
- 前記胃癌バイオマーカーの発現レベルは胃癌の病期と正の相関を示す、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検体が尿又は血液である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 検体中のhsa-miR-6807-5p又はhsa-miR-6856-5p、或いはhsa-miR-6807-5pとhsa-miR-6856-5pの組合せからなる胃癌バイオマーカーを検出するための試薬と取扱い説明書を含む、胃癌検査用キット。
- 前記試薬が、hsa-miR-6807-5p検出用試薬とhsa-miR-6856-5p検出用試薬の組合せである、請求項10に記載の胃癌検査用キット。
- マイクロRNA抽出用試薬、標準化因子特異的プライマー、DNAポリメラーゼ、逆転写酵素、dNTP、尿検体採取容器、反応装置及び検出装置からなる群より選択される一以上の要素を更に含む、請求項10または11に記載の胃癌検出用キット。
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