JP7341533B2 - 生体組織接着シート、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法 - Google Patents
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Description
そこで、本発明は、上記の事情に鑑み、優れた組織接着性を有する生体組織接着シートを提供することを課題とする。
また、本発明は、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法を提供することも課題とする。
[2] 上記式1中の炭化水素基が、炭素数1~20個の鎖状炭化水素基、炭素数3~20個の脂環式炭化水素基、炭素数6~14個の芳香族炭化水素基、及び、これらを組み合わせた炭素数2~20個の基からなる群より選択される少なくとも1種である、[1]に記載の生体組織接着シート。
[3] 上記炭化水素基が、炭素数1~20個のアルキル基である、[1]又は[2]に記載の生体組織接着シート。
[4] 上記アルキル基の炭素数が4~18個である、[3]に記載の生体組織接着シート。
[5] 厚さが100μm以上500μm以下の範囲である、[1]~[4]のいずれかに記載の生体組織接着シート。
[6] 上記不織布に固定された薬剤を含む、[1]~[5]のいずれかに記載の生体組織接着シート。
[7] 上記薬剤が抗がん剤である、[6]に記載の生体組織接着シート。
[8] 上記薬剤が抗菌剤である、[6]に記載の生体組織接着シート。
[9] 上記薬剤が成長因子である、[6]に記載の生体組織接着シート。
[10] 上記ゼラチン誘導体が、冷水魚ゼラチンの誘導体である、[1]~[9]のいずれかに記載の生体組織接着シート。
[11] 上記冷水魚ゼラチンが、タラゼラチン、タイゼラチン、サケゼラチン、及び、これらの遺伝子組換えゼラチンからなる群より選択される少なくとも1種である、[10]に記載の生体組織接着シート。
[12] [1]~[11]のいずれかに記載の生体組織接着シートを含む、生体組織補強材料キット。
[13] [1]~[11]のいずれかに記載の生体組織接着シートの製造方法であって、
上記ゼラチン誘導体と溶媒とを含有する組成物を調製することと、
上記組成物を電界紡糸して上記ゼラチン誘導体を含む繊維からなる不織布を調製することと、
上記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ることと、
を包含する、生体組織接着シートの製造方法。
[14] 上記エネルギーの付与が、上記不織布を加熱して行われる、[13]に記載の生体組織接着シートの製造方法。
[15] 更に、上記生体組織接着シートに紫外線を照射し、上記ゼラチン誘導体を含む繊維の表面を親水化することを包含する、[13]又は[14]に記載の生体組織接着シートの製造方法。
[16] 上記生体組織接着シートに紫外線を10分間~90分間照射する、[15]に記載の生体組織接着シートの製造方法。
また、本発明によれば、生体組織補強材料キット、及び、生体組織接着シートの製造方法も提供できる。
本発明の一実施形態に係る生体組織接着シートは、架橋されたゼラチン誘導体を含む繊維からなる不織布を含む。
なお、以下では、本実施形態に係る、架橋されたゼラチン誘導体を含む繊維からなる不織布を含む生体組織接着シートを、「ゼラチン誘導体ファイバーシート」という場合がある。
本実施形態の生体組織接着シートにおいて、ゼラチン誘導体は、下記式1で表される。
式1:Gltn-NH-L-CHR1R2
式1中、Gltnはゼラチン残基を表し、Lは単結合、又は、2価の連結基を表し、R1、及び、R2は、それぞれ独立に炭素数1~20個の炭化水素基、又は、水素原子であり、R1、及び、R2からなる群より選択される少なくとも一方は前記炭化水素基である。
なお、式1の-NH-構造は、例えば、FT-IR(フーリエ変換赤外分光法)スペクトルにおいて、3300cm-1付近のバンドにより検出することができる。
アルキル基の炭素数は、生体組織接着シートの使用目的や適用部位等に応じて、上記範囲内で適宜選択することができる。より具体的には、生体組織接着シートの特性として一定の耐水性が求められる場合には、アルキル基の炭素数は4個以上が好ましく、6個以上がより好ましく、8個以上が更に好ましい。また、生体組織接着シートの自己凝集を抑制する観点からは、アルキル基の炭素数は18個以下が好ましく、16個以下がより好ましく、14個以下が更に好ましい。
なお、本明細書において、上記「イミノ基/アミノ基」の含有モル比(言い換えれば、誘導化率)は、原料ゼラチン中のアミノ基と、ゼラチン誘導体中のアミノ基の量を、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸法(TNBS法)によって定量して得られる数値を意味する。
冷水魚(cold water fish)は、冷水性魚類、又は、寒海性魚類とも称され、生息場所の水温が低い(目安として、10℃~15℃程度)ことが知られている。冷水魚としては、例えば、タラ、タイ、及び、サケ等が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、「タラ」とは、タラ亜科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダラ、コマイ、及び、スケトウダラ(スケソウダラ)等が挙げられる。また、「タイ」とは、タイ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダイ、クロダイ、及び、キダイ等が挙げられる。また、「サケ」とは、サケ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、シロザケ、タイセイヨウサケ(アトランティックサーモン)、及び、ベニザケ等が挙げられる。
なお、冷水魚は、天然魚であっても、遺伝子組換え魚であってもよい。
本実施形態の生体組織接着シートにおいて、不織布は、架橋されたゼラチン誘導体を含む繊維(以下、「ゼラチン誘導体ファイバー」ともいう。)からなる。
架橋剤としては、例えば、国際公開第2018/079538号の0021~0024段落に記載された化合物も使用でき、上記内容は本明細書に組み込まれる。
厚さが100μm以上であると、生体組織接着シートはより優れたバルク強度を有する。また、厚さが500μm以下であると、生体組織接着シートはより優れた柔軟性を有する。
一局面において、本実施形態の生体組織接着シートは、上記不織布に固定された薬剤を含むことが好ましい。なお、固定とは、内包、及び、吸着を含む。
抗菌剤としては、例えば、抗菌性抗生物質、及び、抗真菌性抗生物質等が挙げられる。より具体的には、例えば、ペニシリン系(ペニシリンG、アンピシリン、バカンピシリン等)、セフェム系(第一世代(セファゾリン等)、第二世代(セフォチアム等)、第三世代(セフジニル等)、第四世代(セフェピム等))、カルバペネム系、モノバクタム系、ペネム系等に分類される抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。また、上記の抗菌剤は、包括的にβ-ラクタム系の抗菌剤とも呼ばれるが、それ以外に、例えば、アミノグリコシド系、リンコマイシン系、クロラムフェニコール系、マクロライド系、ケトライド系、ポリペプチド系、グリコペプチド系、テトラサイクリン系の抗菌剤を使用することもできる。また、キノロン系、オキサゾリジノン系、及び、サルファ剤系等に分類される合成抗菌剤を使用することもできる。
成長因子としては、例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、及び、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)等が挙げられるが、これらに限定されない。
生体組織接着シートの製造方法としては特に制限されないが、典型的には、ゼラチン誘導体を用いて電界紡糸法(エレクトロスピニング法)、メルトブロー法、及び、スパンボンド法等の従来公知の方法で不織布を製造し、その後、ゼラチン誘導体を架橋する方法が挙げられる。
なかでも、より簡便に、優れた均一性を有する生体組織接着シートを得られる点で、本生体組織接着シートの製造方法としては、以下の製造方法が好ましい。
ゼラチン誘導体と溶媒とを含有する組成物を調製すること(以下「組成物調製工程」ともいう。)と、
前記組成物を電界紡糸してゼラチン誘導体を含む繊維からなる不織布を調製すること(以下「電界紡糸工程」ともいう。)と、
前記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ること(以下「エネルギー付与工程」ともいう。)と、を包含する。
以下では、上記各工程について説明する。
組成物はすでに説明したゼラチン誘導体と溶媒とを含有する。組成物におけるゼラチン誘導体の含有量としては特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する生体組織接着シートが得られる点で、一般に、組成物における溶媒の体積基準の合計量(mL)に対して、5~50質量/体積%(g/mL)が好ましい。なお、組成物は、ゼラチン誘導体の1種を単独で含有してもよく、2種以上を含有していてもよい。組成物が、2種以上のゼラチン誘導体を含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。
このときの加熱温度としては、ゼラチン誘導体の熱架橋が進行しない温度が好ましい。具体的には、40~90℃が好ましい。
なお、生体組織接着シートの使用目的や適用部位等によっては、未反応の架橋剤による意図しない作用がより発生しにくい点で、組成物が実質的に架橋剤を含有しないことが好ましい。
原料ゼラチンを5~50質量/体積%となる量で、40~90℃で加熱して、溶媒(水、及び/又は、水と混和する有機溶媒)に溶解してゼラチン溶液を得る。
水としては、超純水、脱イオン水、及び、蒸留水等を用いることができる。
有機溶媒としては、特に制限されないが、炭素数1~3個のアルコール、及び、エステル等を用いることができ、エタノールが好ましい。
上記(1)で得られたゼラチン溶液に、導入する炭化水素基を有する誘導体化試薬を添加し、所定時間撹拌して反応させる。誘導体化試薬としては、炭化水素基を有するアルデヒド、及び、ケトン等が使用できる。また、炭化水素基に更にアミノ基(例えば、第1級アミノ基)が結合したものを使用することもできる。
また、誘導体化試薬として、炭化水素基にアミノ基が結合した化合物を用いる場合には、カルボジイミド化合物を用いて、上記炭化水素基を、イミノ基を介して、ゼラチンのカルボキシ基に結合させ、上記式1のゼラチン誘導体が得られる。
これらのうち、2-ピコリンボランが好ましい。ピコリンボランは安定性があり、有機溶媒中でアルデヒド又はケトンの還元アミノ化反応を一段(ワンポット)で行うことが可能である。また、80~90%の収率を達成することができる。
また、塩基としては、特に制限されず、一般的に水溶性のもの、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が使用できる。
上記(2)で得られた反応溶液に、大過剰の貧溶媒、例えば冷エタノールを加えて、又は、反応溶液を冷エタノールに加えて、粗ゼラチン誘導体を沈殿させる。上記沈殿を濾別した後、エタノール等で洗浄して、ゼラチン誘導体を得る。
電界紡糸工程は、組成物を電界紡糸して不織布を得る工程である。
電界紡糸法では、組成物に高電圧を印加して帯電させることで繊維を得て、これを堆積させることで不織布を得ることができる。組成物を帯電させる方法としては、高圧電源装置と接続した電極を組成物そのもの、又は、容器に接続し、典型的には1~100kVの電圧を印加するのが好ましく、5~50kVの電圧を印加するのがより好ましい。
電圧の種類としては、直流又は交流のいずれであってもよい。
本製造方法は、本工程を有しているため、組成物を加熱しなくとも、言い換えれば、ゼラチン誘導体を加熱しなくとも不織布を製造できる。そのため、ゼラチン誘導体が意図せず架橋することが抑制され、より均一な構造(より均一な繊維径等)を有する生体組織接着シートが得られやすい。
エネルギー付与工程は、不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得る工程である。エネルギーの付与によってゼラチン誘導体の少なくとも一部が分子間、及び/又は、分子内で架橋し、より優れたバルク強度、及び、より優れた耐水性を有する得られる生体組織接着シートが得られる。
以下では、上記紫外線照射工程について説明する。
紫外線照射工程は、架橋されたゼラチン誘導体を含む繊維(ゼラチン誘導体ファイバー)に、更に、紫外線を照射し、繊維の表面を親水性化する工程である。この紫外線照射による表面処理により、繊維と水滴との接触角が小さくなり、水分の存在下でより膨潤し易くなる。他方、乾燥状態で組織と接触させれば、紫外線照射後の繊維は、依然優れた接着性を有する。
また、紫外線照射時間は、ゼラチン誘導体ファイバーを構成するゼラチン誘導体の構造を考慮して、上記範囲内で調整することが好ましい。例えば、ゼラチン誘導体が、上記式1、式2、又は、式3で表される場合、当該ゼラチン誘導体における疎水性基の炭素数や導入量等を考慮するとよい。より具体的には、後述する実施例において、疎水性基(*-CHR1R2)の炭素数の合計が10であり、当該疎水性基の導入率が8モル%であるゼラチン誘導体を用いた場合、所定の条件下で紫外線を10分間、30分間、60分間照射すると、いずれも、紫外線未照射の場合と比較して、ゼラチン誘導体ファイバーシートの表面に滴下した水滴の接触角が小さくなり、特に、当該接触角の減少度は、10分間と30分間の間で非常に大きかった。一方、疎水性基を導入していない、原料のゼラチンを用いた場合、5分間の紫外線照射後の水滴の接触角は、上記ゼラチン誘導体への30分間の紫外線照射後の値と同程度であった。つまり、ゼラチン誘導体に導入された疎水性基の立体的なかさ高さや位置関係(密集度)等を考慮して、上記範囲内で紫外線照射時間を調整することにより、ゼラチン誘導体ファイバーの表面の親水性化の程度を調節することができる。
本発明の一実施形態に係る生体組織補強材料キットは、上記生体組織接着シートを含む。
本明細書において、「指示書」は、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は、使用説明書を含み、特に限定されないが、例えば、添付文書、処方情報(Prescribing Information)、及び、リーフレット(Leaflet)等が挙げられる。指示書は、紙媒体で提供されてもよく、電子媒体(例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール)のような形態でも提供され得る。
[ゼラチン誘導体の調製]
スケトウダラ由来のゼラチン(Mw=33,000、新田ゼラチン(株)製。以下、「原料ゼラチン」ともいう。)30gを、10%エタノール水溶液に添加し、55℃に設定したオイルバス上で撹拌し、ゼラチンを溶解させた。
次に、ゼラチンのアミノ基に対して、誘導化率50モル%に相当する化学量論量の1.5当量のデカナール(C10H20O)を15mLのエタノールに溶解させ、ゼラチン溶液に添加し、1時間撹拌した後、デカナールの約1.5当量の2-ピコリンボランを15mLのエタノールに溶解させた溶液を添加し、17時間撹拌した。
その後、反応溶液の10倍体積量の冷エタノール中に反応溶液を滴下して、生成されたゼラチン誘導体を再沈殿させ、吸引ろ過を行った。得られた沈殿物の約5倍体積量の冷エタノール中に沈殿物を入れ、1時間撹拌しながら洗浄後吸引ろ過を行った。この洗浄を3回行った後、2日間真空乾燥して、デシル基が導入された白色のゼラチン誘導体を得た(収率約80(質量/質量)%)。
具体的には、5mgのゼラチン誘導体を5mLの50%DMSO水溶液に添加し、60℃に設定したウォーターバスで1時間加温して溶解させた。その後、ゼラチン誘導体溶液を、48穴プレートに100μLずつ分取し、100μLの0.1%トリエチルアミン(TEA)50%DMSO水溶液を加え、プレートシェイカーで1分間撹拌した。次いで、100μLの0.1%TNBS DMSO水溶液を加え、プレートシェイカーで1分間撹拌した後、37℃で2時間静置した。その後、50μLの6N HClを添加し、反応を停止させた。最後に、340nmにおける吸光度を測定し、ゼラチン誘導体のアミノ基量を定量した。
原料ゼラチンについても同様にアミノ基量を定量し、得られた結果から、誘導化率は20モル%であることが確認された。
また、1H-NMRスペクトルを測定した結果、アルキレン基に由来するメチレンプロトンが1.26ppm付近に確認された。
以下の記載では、「-ApGltn」部分の記載を省略して「aCb」と記載する場合もあるが、上記と同様の意味である。
得られたゼラチン誘導体(20C10)1.5gを、5mLの60%エタノール水溶液に添加し、55℃に設定したウォーターバス上で溶解させた。次に、得られたゼラチン溶液を、18ゲージの針を装着させた容量5mLのシリンジに移し、電界紡糸法により、コレクター上にゼラチン誘導体ファイバーからなる不織布を調製した。
得られた不織布を減圧環境、150℃の条件下で3時間加熱(熱架橋処理)し、ゼラチン誘導体ファイバーシートを得た。
原料ゼラチンの溶液に対するデカナールの添加量を変更した以外は実施例1と同様の手順により、誘導化率が13モル%であるゼラチン誘導体(13C10-ApGltn)を調製した。
このゼラチン誘導体(13C10)を用いて、実施例1と同様の手順により、ゼラチン誘導体ファイバーシートを調製した。
原料ゼラチンの溶液に対するデカナールの添加量を変更した以外は実施例1と同様の手順により、誘導化率が37モル%であるゼラチン誘導体(37C10-ApGltn)を調製した。
このゼラチン誘導体(37C10)を用いて、実施例1と同様の手順により、ゼラチン誘導体ファイバーシートを調製した。
原料ゼラチン(以下、「Org」ともいう。)を用いて、実施例1と同様の手順により、ゼラチンファイバーシートを調製した。
図1(a)~(c)に示すように、いずれのシートにおいても、ゼラチン誘導体ファイバーの繊維径は、2~5μmであり、玉状の固まり(ビーズ)等の欠陥は確認されなかった。
なお、参考例1のゼラチンファイバーシートにおいても同様の繊維径であり、玉状の固まり(ビーズ)等の欠陥は確認されなかった。
上記のようにして得られた実施例1~3のゼラチン誘導体ファイバーシート、及び、参考例1のゼラチンファイバーシートを用いて、ブタ肺より剥離した胸膜を被着体とする耐圧強度試験を実施した。
図3(a)及び(b)中に矢印で示す方向から生理食塩水を流量2mL/minで流し、胸膜組織に貼付したゼラチン誘導体ファイバーシートが破壊したときの圧力を圧力ゲージにより測定した(図3(a))。
図4は、熱架橋処理を3時間行って調製した実施例1~3のゼラチン誘導体ファイバーシート、及び、参考例1のゼラチンファイバーシートの厚さ(μm)と耐圧強度(cmH2O)の関係を示すグラフである。
図5は、比較例のポリグリコール酸からなる不織布の厚さ(μm)と耐圧強度(cmH2O)の関係を示すグラフである。
なお、生理食塩水を流すことによる胸膜組織とシートの接着部分の剥離は、参考例1のゼラチンファイバーシートを用いた場合にも確認された。
[熱架橋処理条件の異なるゼラチン誘導体ファイバーシートの調製及び特性評価]
次に、実施例1のゼラチン誘導体(20C10)について、上記と同様の手順でゼラチン誘導体ファイバーからなる不織布を調製した後、熱架橋処理を1時間、又は、5時間行って得られたゼラチン誘導体ファイバーシート(厚さ約200μm)を用いて、上記の耐圧強度試験を行った。
その結果、上述した3時間の熱架橋処理で得られたゼラチン誘導体ファイバーシートの場合と同等の膜強度を有することが確認された(n=3)。
具体的には、熱架橋処理時間を長くするにつれて、ゼラチン誘導体中のアミノ基とカルボキシ基との架橋反応の進行度は高まり、ゼラチン誘導体ファイバーシート中の架橋密度はより高くなる。また、ゼラチン誘導体ファイバーシート中の架橋密度は、ゼラチンの誘導化率、及び、ゼラチン誘導体ファイバーシートの厚さとも関係する。加えて、ゼラチン誘導体ファイバーシート中の架橋密度の調節には、熱架橋処理温度を調整することも有効であり得る。このようにして適切な架橋密度を有するように調製されたゼラチン誘導体ファイバーシートは、生体組織表面の湿潤環境において膨潤しにくく、対象の生体組織に浸透して自己組織化することにより、優れた接着性を発揮するため、耐圧強度やシーリング強度に優れる。
本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたゼラチン誘導体ファイバーシート(13C10、20C10、37C10)、及び、ゼラチンファイバーシート(Org)の表面に1μLの純水を滴下し、5秒後の水滴の接触角を測定した結果、Org、13C10、20C10、37C10の順に、接触角が増加する傾向が確認された。
また、各シートから試験片を切り出し、生理食塩水に60分間浸漬させて膨潤度を評価した結果、Org、13C10、及び、37C10のシートはほぼ同じ膨潤率(10%程度)であったのに対し、20C10のシートはより高い膨潤率(20%程度)を示した。
また、JIS K 7127:1999に準拠し、ダンベル状に成型したファイバーシートの引張試験を行った結果、ヤング率は、Orgのシートが最も高い値(約1.7KPa)を示し、13C10、20C10、37C10のシートは、約0.7~1.0KPaの範囲であった。
また、引張強度は、Orgのシートが最も高い値(約0.11MPa)を示し、13C10、37C10のシートは、約0.08MPaであり、20C10のシートは、約0.05MPaであった。
これらの物性は、上述したゼラチン誘導体ファイバーシート中の架橋密度、又は、熱処理によるゼラチンの構造変化を反映したものであると考えられる。そのため、ゼラチンの誘導化率、ゼラチン誘導体ファイバーシートの厚さ、及び、熱架橋処理条件(熱架橋処理時間)などによって、これらの物性は異なる傾向を示すと推測される。
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたゼラチン誘導体ファイバーシート(13C10)、ゼラチンファイバーシート(Org)、及び、上記比較例のポリグリコール酸からなる不織布(厚さ150μm。以下「PGA sheet」とも称する。)を用いて、ラットから摘出した肺を被着体とする耐圧強度試験を実施した。
次いで、シート片を貼付した摘出肺を10分静置後、37℃の生理食塩水中に浸漬させた状態で気管から空気を流量1.0mL/secで送り込み、肺が膨張することにより欠損部に貼付したシート片が破壊して空気漏れが生じたときの圧力を圧力ゲージにより測定した。
図6は、熱架橋処理を5時間行って調製したゼラチン誘導体ファイバーシート(13C10)、ゼラチンファイバーシート(Org)、及び、ポリグリコール酸からなる不織布(PGA sheet)の、ラット摘出肺に対する耐圧強度試験の結果を示すグラフである。
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたゼラチン誘導体ファイバーシート(13C10)、及び、ゼラチンファイバーシート(Org)を用いて、L929細胞に対する毒性試験を実施した。
次に、本実施例において5時間の熱架橋処理で得られたゼラチン誘導体ファイバーシート(13C10)、ゼラチンファイバーシート(Org)、及び、ポリグリコール酸からなる不織布(PGA sheet)を用いて、ラット背部皮下埋入による生体親和性試験、及び、分解性試験を実施した。
術後3日、7日、14日、及び、21日を観察期間とし、各観察期間に、埋入したシート及びその周辺組織を採取し、光学顕微鏡観察、及び、ヘマトキシリン-エオジン染色による組織観察に供した。
また、ポリグリコール酸からなる不織布(PGA sheet)を埋入したラットでは、術後21日においてもシートが残留していた。これは、PGA sheetの分解が加水分解反応であるため、切開部位の治癒の進行と比較してシートの分解速度が遅かったことによるものであると考えられる。また、このような場合には、組織治癒後にシートが残留していることに伴う炎症反応の継続の可能性が懸念される。
原料ゼラチンの溶液に対するデカナールの添加量を変更した以外は実施例1と同様の手順により、誘導化率が8モル%であるゼラチン誘導体(8C10-ApGltn)を調製した。
このゼラチン誘導体(8C10)を用いて、実施例1と同様の手順でゼラチン誘導体ファイバーからなる不織布を調製した後、得られた不織布を減圧環境、150℃の条件下で5時間加熱(熱架橋処理)し、ゼラチン誘導体ファイバーシートを得た。なお、以下では、本実施例で得られたゼラチン誘導体ファイバーシートを、「8C10-AdFS」とも称する。
実施例5で得られた8C10-AdFSを、UV照射ボックス(物質・材料研究機構にて作成)に静置し、60分間、185nm及び254nmの紫外線(線源:UVランプ、MIYATA ELEVAM Inc.製)を、常温で照射し、ファイバーシートの繊維の表面処理を行った。なお、以下では、本実施例で得られた、60分間のUV照射を行ったゼラチン誘導体ファイバーシートを、「UV-8C10-AdFS」とも称する。
実施例6と同様の手順により、参考例1の原料ゼラチン(Org)を用いて熱架橋処理を5時間行って得られたゼラチンファイバーシート(以下、「Org-AdFS」とも称する。)に紫外線を照射し、ファイバーシートの繊維の表面処理を行った。なお、以下では、本参考例で得られた、60分間のUV照射を行ったゼラチンファイバーシートを、「UV-Org-AdFS」とも称する。
また、1H-NMRスペクトルを測定した結果、8C10-ApGltnでは、アルキレン基に由来するメチレンプロトンが1.27ppm付近に確認された。
8C10-AdFS、UV-8C10-AdFS、Org-AdFS、及び、UV-Org-AdFSの表面に1μLの純水を滴下し、1秒後の水滴の接触角を測定した(n=3)。
その結果、8C10-AdFS、及び、UV-8C10-AdFSでは、それぞれ、水滴の接触角は、約85°、及び、約5°であった。また、8C10-AdFSに対する紫外線照射時間を10分間、又は、30分間として作製したゼラチン誘導体ファイバーシートでは、上記接触角の測定結果は、それぞれ、約70°、及び、約10°であった。これらの結果から、ゼラチン誘導体(8C10)を用いたファイバーシートでは、10分間の紫外線照射により、未照射の場合と比較して水滴の接触角が有意に減少し、ゼラチン誘導体ファイバーの表面が親水性化すること、更に、30分間の照射により、ゼラチン誘導体ファイバーの表面が高い親水性状態になること、加えて、60分間の照射により、ゼラチン誘導体ファイバーの表面がほぼ完全に親水性状態になることが確認された。
一方、Org-AdFS、及び、UV-Org-AdFSでは、それぞれ、水滴の接触角は、約40°、及び、約0°であった。また、Org-AdFSに対する紫外線照射時間を5分間、10分間、又は、30分間として作製したゼラチンファイバーシートでは、上記接触角の測定結果は、それぞれ、約15°、約7.5°、及び、約0°であった。これらの結果から、原料ゼラチンを用いたファイバーシートでは、10分以下の紫外線照射により、未照射の場合と比較して水滴の接触角が大きく減少し、ゼラチンファイバーの表面が高い親水性状態になること、更に、30分間の照射により、ゼラチンファイバーの表面が完全に親水性状態になることが確認された。
次に、8C10-AdFS、UV-8C10-AdFS、及び、8C10-AdFSに対する紫外線照射時間を30分間、又は、120分間として作製したゼラチン誘導体ファイバーシートを用いて、上記のブタ胸膜に対する耐圧強度試験を行った。
図7は、ゼラチン誘導体ファイバーシートに対する紫外線照射時間(min)と耐圧強度(cmH2O)の関係を示すグラフである。
図8は、熱架橋処理を1時間行い、紫外線照射を60分間行って得た、ゼラチン誘導体ファイバーシート(UV-8C10-AdFS1)、及び、ゼラチンファイバーシート(UV-Org-AdFS1)、並びに、紫外線未照射のゼラチン誘導体ファイバーシート(8C10-AdFS1)、及び、ゼラチンファイバーシート(Org-AdFS1)の、ブタ胸膜に対する耐圧強度試験における、シートの静置時間(min)と耐圧強度(cmH2O)の関係を示すグラフである。
同様に、UV-Org-AdFS1(黒三角印)では、10分間よりも短い静置時間で(より具体的には、5分間程度で)、耐圧強度の最大値に達しているのに対して、紫外線未照射のOrg-AdFS1(黒丸印)では、静置時間が10分間の場合に最も高い耐圧強度を示した。
これらの結果は、紫外線照射によってゼラチン誘導体ファイバー及びゼラチンファイバーシートの表面が親水性化されたことにより、ゼラチン誘導体ファイバーシートの胸膜組織からの水分吸収速度が増加した結果、ゼラチンファイバーシートと胸膜組織との接着速度が向上したことを示唆している。また、当該接着速度の向上効果は、ゼラチンファイバーシートよりもゼラチン誘導体ファイバーシートの方がより顕著であることもわかった。
次に、生理食塩水にコラゲナーゼを溶解させた溶液(コラゲナーゼ溶液)を用いて、UV-8C10-AdFS、及び、UV-Org-AdFSの酵素的分解性試験を行った。
図9は、UV-8C10-AdFS、及び、UV-Org-AdFSの、コラゲナーゼを用いた分解性試験の結果を示すグラフである。
次に、UV-8C10-AdFS、及び、UV-Org-AdFSを用いて、L929細胞に対する毒性試験を実施した。
なお、コントロールとして、L929細胞を通常の培養培地上で24時間培養したものを用いて、WST-8 assayによる細胞数の計数を行った。
特に、UV-8C10-AdFSでは、培養したL929細胞の生存率がほぼ100%であったことに加え、培養24時間後の増殖率が約400%であり、UV-Org-AdFS(約300%)、及び、コントロール(約220%)よりも有意に高い結果が得られた。
また、本発明の生体組織接着シートは、架橋されたゼラチン誘導体を含む繊維からなる不織布に薬剤(例えば、抗がん剤等)を固定させることによって、組織補強材としての用途に加え、薬剤溶出性シートとしても使用し得る。
Claims (12)
- 架橋されたゼラチン誘導体からなる繊維からなる不織布を含む単層のゼラチン誘導体ファイバーシートであり、前記ゼラチン誘導体は、下記式1で表される1種のゼラチン誘導体である、生体組織接着シート。
式1:Gltn-NH-L-CHR1R2
(式1中、Gltnはゼラチン残基を表し、Lは単結合、又は、2価の連結基を表し、R1、及び、R2は、それぞれ独立に炭素数4~18個のアルキル基、又は、水素原子であり、R1、及び、R2からなる群より選択される少なくとも一方は前記アルキル基である。) - 厚さが100μm以上500μm以下の範囲である、請求項1に記載の生体組織接着シート。
- 前記不織布に固定された薬剤を含む、請求項1又は2に記載の生体組織接着シート。
- 前記薬剤が抗がん剤である、請求項3に記載の生体組織接着シート。
- 前記薬剤が抗菌剤である、請求項3に記載の生体組織接着シート。
- 前記薬剤が成長因子である、請求項3に記載の生体組織接着シート。
- 前記ゼラチン誘導体が、冷水魚ゼラチンの誘導体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の生体組織接着シート。
- 前記冷水魚ゼラチンが、タラゼラチン、タイゼラチン、サケゼラチン、及び、これらの遺伝子組換えゼラチンからなる群より選択される1種である、請求項7に記載の生体組織接着シート。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の生体組織接着シートを含む、生体組織補強材料キット。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の生体組織接着シートの製造方法であって、
前記ゼラチン誘導体と溶媒とからなる組成物を調製することと、
前記組成物を電界紡糸して前記ゼラチン誘導体からなる繊維からなる不織布を調製することと、
前記不織布を加熱して前記不織布にエネルギーを付与して、生体組織接着シートを得ることと、
を包含する、生体組織接着シートの製造方法。 - 更に、前記生体組織接着シートに紫外線を照射し、前記ゼラチン誘導体を含む繊維の表面を親水化することを包含する、請求項10に記載の生体組織接着シートの製造方法。
- 前記生体組織接着シートに紫外線を10分間~90分間照射する、請求項11に記載の生体組織接着シートの製造方法。
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