JP7331168B2 - 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価 - Google Patents

多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価 Download PDF

Info

Publication number
JP7331168B2
JP7331168B2 JP2022015613A JP2022015613A JP7331168B2 JP 7331168 B2 JP7331168 B2 JP 7331168B2 JP 2022015613 A JP2022015613 A JP 2022015613A JP 2022015613 A JP2022015613 A JP 2022015613A JP 7331168 B2 JP7331168 B2 JP 7331168B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
protein
antibody
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022015613A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022058881A (ja
Inventor
ヘルトレ，シュテファン
Original Assignee
モルフォシス・アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モルフォシス・アーゲー filed Critical モルフォシス・アーゲー
Publication of JP2022058881A publication Critical patent/JP2022058881A/ja
Priority to JP2023129240A priority Critical patent/JP7557023B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7331168B2 publication Critical patent/JP7331168B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/558—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using diffusion or migration of antigen or antibody
    • G01N33/561—Immunoelectrophoresis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、悪性形質細胞のクローン増殖に関わる血液癌である。ＭＭは、米国において、最も一般的な悪性形質細胞腫瘍であり、２番目に一般的な血液悪性腫瘍である。米国での年齢調整発生率は、１００，０００人あたり５．５患者であり、年間発生率は、英国において１００，０００人あたりおよそ６から７人に達する。
形質細胞は、免疫グロブリン（ガンマグロブリンとも呼ばれる）を生成し、これは、共に結合する重鎖（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ）および軽鎖（カッパまたはラムダ）からなる。一血漿細胞が、免疫グロブリンの一タイプ（例えば、ＩｇＡカッパまたはＩｇＧカッパ）を生成する。通常、体は、種々の異なる形質細胞を含有する（「ポリクローナル」）ので、血清中の免疫グロブリンもまた、広範囲の様々なフォーマットおよび特異性を表す（ポリクローナル）。多発性骨髄腫の場合、悪性細胞は、１つのみまたは別個の少数のみの形質細胞のコピーであり、当該細胞によって分泌される免疫グロブリンは、モノクローナルであるとみなされる。
このモノクローナル免疫グロブリンは、Ｍタンパク質またはパラプロテインと呼ばれ、重鎖（ほとんどはＩｇＧまたはＩｇＡであるが、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＥもある）および軽鎖（カッパまたはラムダ）または当該免疫グロブリンの切断型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）形態からなってもよい。血清中のＭタンパク質の増大は、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えばＭＭを同定するのに用いられる。
現在、複数の病期分類系が、多発性骨髄腫における反応の診断およびモニタリングに用いられている：ａ）Ｄｕｒｉｅ ａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、（ｂ）国際病期分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ；ＩＳＳ）および国際骨髄腫作業部会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ；ＩＭＷＧ）。Ｄｕｒｉｅ ａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ ｓｔａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍは、腫瘍細胞の質量、高い血清免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇのレベル、末端器官の損傷、および溶骨性骨病変を評価する特徴を包含する。ＩＳＳは、β２－ミクログロブリンレベルおよび血清アルブミンレベルに基づいて、疾病負荷により重点を置いている。ＩＭＷＧは、分子の異常および細胞遺伝学的異常の双方を考慮しており、詳細には、経時的なＭタンパク質の引下げが、最も重要な要因の１つであり、疾患の進行および処置の成功を評価するのに用いられている。
多発性骨髄腫に特有のタンパク質発現として、モノクローナル（Ｍ）タンパク質濃度（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＡ、ＩｇＤ）、軽鎖濃度（カッパ［κ］およびラムダ［λ］が挙げられる）、異常β２－ミクログロブリン、血清アルブミン、クレアチニン、およびヘモグロビンのレベルの増大、ならびに（５％以上の）骨髄形質細胞の発見が挙げられる。患者によって生成されるタンパク質（例えばＭタンパク質）発現の測定は、多数の方法によって達成され得る。Ｍタンパク質を測定する試験として、２４時間の蓄尿試験、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）、および血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイがある。
ＣＤ３８は、悪性形質細胞および他のリンパ球上に発現される抗原の例であるので、多発性骨髄腫および他の免疫グロブリン血症の処置における治療標的を代表する。ＣＤ３８に起因する機能として、接着およびシグナル伝達事象におけるレセプタ媒介、ならびに（エクト型）酵素活性が挙げられる。エクト酵素として、ＣＤ３８は、環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）およびＡＤＰＲの、またニコチンアミドおよびニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）の形成のための基質として、ＮＡＤ＋を用いる。ｃＡＤＰＲおよびＮＡＡＤＰは、Ｃａ２＋動員用の二次メッセンジャとして機能することが示されてきた。ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換することによって、ＣＤ３８は、細胞外ＮＡＤ＋濃度を調節し、それゆえに、ＮＡＤ誘導細胞死（ＮＣＩＤ）の調節によって、細胞生存を調節する。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ細胞およびＢ細胞上の抗原レセプタ複合体、または他のタイプのレセプタ複合体、例えばＭＨＣ分子とのクロストークを介して起こり、このようにして、いくつかの細胞反応に、またＩｇＧのスイッチングおよび分泌にも関与する。
ＣＤ３８に特異的な抗体が、多発性骨髄腫の処置用に開発中である。ＣＤ３８に特異的な抗体が、国際公開第１９９９／６２５２６号パンフレット（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；国際公開第２００２０６３４７号パンフレット（Ｃｒｕｃｅｌｌ Ｈｏｌｌａｎｄ）；米国特許出願公開第２００２１６４７８８号明細書（Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｅｌｌｉｓ）（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２００５／１０３０８３号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、米国特許出願第１０／５８８，５６８号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）、国際公開第２００６／１２５６４０号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、米国特許出願第１１／９２０，８３０号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）、および国際公開第２００７／０４２３０９号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、米国特許出願第１２／０８９，８０６号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２００６０９９８７５号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、米国特許出願第１１／８８６，９３２号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２０１１１５４４５３Ａ１号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、米国特許出願第１３／７０２，８５７号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第０８／０４７２４２号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、米国特許出願第１２／４４１，４６６号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２０１５０６６４５０号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ）、米国特許出願第１４／５２９，７１９号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２０１２０９２６１６Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２０１２０９２６１２Ａ１号パンフレット（武田薬品工業）、米国特許出願第１３／３４１，８６０号明細書および米国特許出願第１３／９７７，２０７号明細書（双方ともそれらの全体が参照によって組み込まれる）、ならびに国際公開第２０１４１７８８２０Ａ１号パンフレット（Ｔｅｖａ）に記載されている。
ＭＭ患者における抗ＣＤ３８抗体による処置は、多発性骨髄腫細胞によって生成されるＭタンパク質の部分的な、または完全なクリアランスをもたらすことができる。血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）および免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）は双方とも、多発性骨髄腫の患者において、モノクローナルタンパク質を同定し、かつその免疫型を特定するのに用いられる必須のアッセイである。最近の研究は、多発性骨髄腫の処置用に開発中の特定の治療抗体が、血清ＩＦＥ上で容易に検出され、かつＭタンパク質レベルの検出およびモニタリングに干渉し得ることを実証した（ＭｃＣｕｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６：１２；１８９７－１９０４（２０１０）、また、Ｇｅｎｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ （２０１１）１５５（１）１２３－１２５も参照）。ＭｃＣｕｄｄｅｎらは、抗薬物抗体を伴うシルツキシマブ（抗ＩＬ－６抗体）とのインキュベーションにより、治療抗体シルツキシマブが内在性Ｍタンパク質から区別され得るように薬物電気泳動パターンがシフトされることを観察した。Ｊａｎｓｓｅｎもまた、最近、類似のアプローチを用いて、ＩＦＥにおけるＭタンパク質に対するダラツムマブの干渉を軽減するための臨床アッセイの開発を発表しており、これは、ビオチンタグまたはＡｌｅｘａ－ｆｌｕｏｒタグで理想的に標識されたマウス抗ダラツムマブ抗体を利用して、ＩＦＥ上で複合体をシフトさせたものである。Ａｘｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｍｉｔｉｇａｔｅ Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ，ａｎ ＩｇＧ１ｋ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｓｅｒｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｆｉｘａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍ－ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ １０５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＡＣＲ），Ａｐｒｉｌ ５－９，２０１４，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ；また、ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ３８ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７０：９５－１１２（２０１６）も参照。
しかしながら、これらのアプローチが、全ての治療抗体にとって十分であるというわけではない。国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の基準を満たす有効な臨床反応の記載を保証するために、ＳＰＥＰおよびＩＦＥに対するこの潜在的干渉を回避するような、各治療抗体に特異的な新規の軽減戦略が必要である。
出願人は、本明細書中で、ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体を開示しており、これは、ヒトアルブミンに融合した場合に、ＩＦＥにおいて抗体をシフトさせたので、Ｍタンパク質ベースの臨床評価に対するＭＯＲ２０２のあらゆる潜在的干渉を軽減した。
抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体は、ＭＯＲ２０２の臨床開発設計に組み込まれて、Ｍタンパク質反応の臨床評価を増強することとなる。
一態様は、ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体である。一態様において、抗イディオタイプ抗体は、ヒトアルブミンに融合する。実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＦＳＮＹＷＩＳ（配列番号１８）のＨＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＷＭＧＩＩＤＰＡＳＳＫＴＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号１９）のＨＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＳＲＧＡＧＭＤＹ（配列番号２０）のＨＣＤＲ３
を含む可変重鎖、および
アミノ酸配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２１）のＬＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＤＮＮＲＰＳ（配列番号２２）のＬＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＧＳＹＤＥＳＳＮＳＭ（配列番号２３）のＬＣＤＲ３
を含む可変軽鎖を含む。
一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、ヒト抗体である。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体融合体は、以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000001
 の重鎖を含む。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体融合体は、以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000002
 の軽鎖を含む。
一態様が、多発性骨髄腫または他の免疫グロブリン血症の処置を経験している患者から得られた血液サンプルを評価する、以下を含む方法である
ａ）前記患者から血液サンプルを得ること、
ｂ）血液サンプルを抗イディオタイプ抗体と共にインキュベートすること、
ｃ）免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）を実行すること、および
ｄ）ＩＦＥの結果を報告すること。
実施形態において、患者は、ＭＯＲ２０２による処置を経験している。
実施形態において、サンプルは、総Ｍタンパク質レベルについて評価される。
一態様が、例示される抗イディオタイプ抗体または例示される抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体をコードする核酸である。
図１は、ＭＯＲ２０２のアミノ酸配列を示す。 図２Ａは、ＭＯＲ０９２９２（ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体）ヒトアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。 図２Ｂは、ＭＯＲ０９２９２（ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体）ヒトアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。 図３は、血清タンパク質電気泳動によって判定したタンパク質の分布についての典型的な標準パターンを示す。 図４は、モノクローナル免疫グロブリン血症として知られている障害に共通するガンマグロブリン帯域の病巣部位（ｆｏｃａｌ ｒｅｇｉｏｎ）において均質なスパイク様のピークを有するタンパク質の血清タンパク質電気泳動分布を示す。このピークは、均質なＭタンパク質を生成する形質細胞の単一のクローンを表す。 図５は、健康なドナーの血清免疫固定電気泳動後のゲルの一例を示す。レーンＥＬＰ＝総タンパク質染色；レーンＧ＝抗ＩｇＧ染色；レーンＡ＝抗ＩｇＡ染色；レーンＭ＝抗ＩｇＭ染色；レーンＫ＝抗カッパ染色；レーンＬ＝抗ラムダ染色。 図６は、薬物無感作の健康なドナー（ＡおよびＢ）および薬物無感作のＭＭ患者（ＣおよびＤ）由来のサンプルの血清免疫固定電気泳動を示す。ＭＯＲ２０２でスパイクしていない、または様々な濃度にてスパイクしたサンプルを試験した（レーン１＝ＭＯＲ２０２を加えなかった；レーン２＝ＭＯＲ２０２を２００μｇ／ｍＬにて加えた；レーン３＝ＭＯＲ２０２を４００μｇ／ｍＬにて加えた；レーン４＝ＭＯＲ２０２を８００μｇ／ｍＬにて加えた；レーン５＝ＭＯＲ２０２を１２００μｇ／ｍＬにて加えた）。点線で囲んだバンドは、ＭＯＲ２０２スパイク後にのみ可視となって、それぞれの分子を表している。矢印で標示したバンドは、内在性Ｍタンパク質を表す。 図７は、生理食塩水中ＭＯＲ２０２＋／－ＭＯＲ０９２９ ＩｇＧ１およびＭＯＲ０９２９２ ＩｇＭのプレインキュベーションの血清免疫固定電気泳動を示す。生理食塩水中１２００μｇ／ｍＬ（ＡおよびＢ）または５６０μｇ／ｍＬ（Ｃ）の一定濃度のＭＯＲ２０２を、そのイディオタイプ抗体ＭＯＲ０９２９２と共に、異なるフォーマットでプレインキュベートして、調製されたサンプルを、ＩＦＥにより分析した。Ａ）＋Ｂ）：ＭＯＲ２０２およびＭＯＲ０９２９２ ＩｇＧ１（抗ＩｇＧ染色（Ａ）および抗ラムダ染色（Ｂ）を用いた）（レーン１＝ＭＯＲ２０２；レーン２＝ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＧ１ ２４００μｇ／ｍＬ；レーン３＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＧ１ ６００μｇ／ｍＬ；レーン４＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＧ１ １２００μｇ／ｍＬ；レーン５＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＧ１ ２４００μｇ／ｍＬ）。Ｃ）：ＭＯＲ２０２およびＭＯＲ０９２９２ ＩｇＭ（抗ＩｇＧ染色（レーン２～４）、抗ラムダ染色（レーン５～７）、および抗ＩｇＭ染色（レーン８～１０）を用いた）（レーン２／５／８＝ＭＯＲ２０２；レーン３／６／９＝ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＭ ５６０μｇ／ｍＬ；レーン４／７／１０＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２ ＩｇＭ ５６０μｇ／ｍＬ；レーン１＝血清サンプル中の一般的なバックグラウンドシグナリングを評価するために総タンパクについて染色した健康なドナー由来のヒト血清）。 図８は、生理食塩水およびヒト血清中ＭＯＲ２０２＋／－ＭＯＲ０９２９２ヒトアルブミン融合体（ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ）のプレインキュベーションの血清免疫固定電気泳動を示す。生理食塩水（レーン２～３）または血清（レーン４～１３）中１２００μｇ／ｍＬの一定濃度のＭＯＲ２０２を、そのイディオタイプ抗体ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ有り、または無しで様々な比率にてプレインキュベートして、調製したサンプルを、ＩＦＥにより分析した（抗ＩｇＧ染色（レーン２～８）または抗ラムダ染色（レーン９～１３）を用いた）（レーン２＝ＭＯＲ２０２；レーン３＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ ２４００μｇ／ｍＬ；レーン４＝ＭＯＲ２０２；レーン５＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ １２００μｇ／ｍＬ；レーン６＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ １８００μｇ／ｍＬ；レーン７＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ ２４００μｇ／ｍＬ；レーン８＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ ３６００μｇ／ｍＬ；レーン９＝ＭＯＲ２０２；レーン１０＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ １２００μｇ／ｍＬ；レーン１１＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ １８００μｇ／ｍＬ；レーン１２＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ ２４００μｇ／ｍＬ；レーン１３＝ＭＯＲ２０２＋ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ ３６００μｇ／ｍＬ；レーン１＝一般的なバックグラウンドシグナリングを評価するために総タンパクについて染色した健康なドナー由来のヒト血清）。
定義
用語「抗イディオタイプ」は、抗体の可変領域に結合するタンパク質またはペプチドを記述する。抗イディオタイプタンパク質は、抗体であり得る。例えば、抗体ＭＯＲ０９２９２は、ＭＯＲ２０２の可変領域に結合する。
用語「抗体」は、抗体フラグメントを含む。抗体は、あらゆるアイソタイプのモノクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含む。ＩｇＧ抗体は、２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖からなり、これらはジスルフィド結合によって結合される。抗体の重鎖および軽鎖は、定常領域および可変領域を含有する。各可変領域は「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含有し、それらは主に、抗原のエピトープへの結合を担っている。それらは、Ｎ末端から順次数えられて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と呼ばれる。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２のフラグメント、または他のフラグメントを意味し、これらは、少なくとも１つの可変重鎖または可変軽鎖を含有し、それぞれＣＤＲ領域およびフレームワーク領域を含有する。
「ＣＤＲ」は本明細書中で、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｋａｂａｔら、または内部のナンバリング規則（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）によって定義される。Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ，Ｌｅｓｋ ＡＭ．（１９８７）Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，１９６（４）：９０１－１７（その全体が参照によって組み込まれる）参照。Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ，Ｗｕ Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ Ｈ．Ｍ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ Ｋ．Ｓ．ａｎｄ Ｆｏｅｌｌｅｒ Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（その全体が参照によって組み込まれる）参照。
「ＶＨ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
「Ｆｃ領域」は、抗体の定常領域を意味し、それはヒトにおいて、ＩｇＧ１、２、３、４サブクラスまたは他のものであってよい。ヒトＦｃ領域の配列は、ＩＭＧＴ，Ｈｕｍａｎ ＩＧＨ Ｃ－ＲＥＧＩＯＮｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ｌｉｇｍｄｂ／（２０１６年２月２２日に検索）で入手可能である。
本明細書中で用いられる「ヒト抗体」または「ヒト抗体フラグメント」は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の双方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体および抗体フラグメントを含む。さらに、抗体が定常領域を含有するならば、定常領域もまた、そのような配列に由来する。
「特異的な」は、抗原を認識するタンパク質を記述し、そのような抗原と、１つまたは複数の参照抗原とを識別することができる。この能力は、標準的なＥＬＩＳＡアッセイによって同定され得る。典型的には、特異性の判定は、単一の参照抗原ではなく、一組の約３から５個の無関係な抗原、例えば粉乳、ＢＳＡ、トランスフェリン等を用いることによって実行される。
「血液サンプルを評価」は、方法に最も関連した血液または血液サンプルの一部を評価することを意味する。現在、免疫固定電気泳動が、血液の血清成分になされている。しかしながら、将来、異なる血液成分が評価されるならば、本発明は、その血液成分を評価する方法に向けられる。血液成分として、例えば、血漿、血清、細胞、例えば赤血球および白血球、ならびに血小板が挙げられる。血漿として、タンパク質、例えばグロブリン、および凝固因子、ならびに塩、糖、脂肪、ホルモン、およびビタミンが挙げられる。
免疫グロブリン血症は、血清免疫グロブリンレベルが非常に増大する症状である。これは、ポリクローナル（主要な免疫グロブリンクラスが全て増大）またはモノクローナル（均質な単一免疫グロブリンが増大）と分類され得る。
ポリクローナル免疫グロブリン血症は、免疫系の慢性刺激に由来する。したがってこれは、慢性膿皮症；慢性ウィルス感染症、慢性細菌感染症、もしくは慢性真菌感染症；肉芽腫細菌病；膿瘍；慢性寄生虫感染症；慢性リケッチア病、例えば熱帯イヌ科動物汎血球減少症；慢性免疫疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、および筋炎によって；または一部の腫瘍形成によって引き起こされ得る。多くの場合、明らかな素因はない。一部の動物において、免疫グロブリン血症は最初、単一の免疫グロブリンクラス（通常ＩｇＧ）の優勢のため、モノクローナルであり得る。
モノクローナル免疫グロブリン血症は、大量の単一免疫グロブリンタンパク質の生成によって特徴付けられる。モノクローナル免疫グロブリン血症は、良性であり（すなわち、原因となる疾患を伴わない）、またはより一般的には、免疫グロブリン分泌腫瘍を伴う。モノクローナル抗体を分泌する腫瘍は、形質細胞（骨髄腫）に由来する。骨髄腫は、あらゆる免疫グロブリンクラス、または免疫グロブリンのサブユニットもしくはフラグメント（軽鎖または重鎖）の無傷タンパク質を分泌することができる。モノクローナル免疫グロブリン血症の例として、以下が挙げられる：ホジキン病；多発性骨髄腫の変異形、例えば、骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、および非分泌骨髄腫、リンパ増殖性障害、例えばワルデンストレームマクログロブリン血症およびリンパ腫；重鎖病（γ、α、μ）；ならびにアミロイド症。
用語「ＣＤ３８」は、以下の同義語を有する、ＣＤ３８として知られているタンパク質を指す：ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０。
ヒトＣＤ３８は、以下のアミノ酸配列を有する：
Figure 0007331168000003
抗ＣＤ３８抗体「ＭＯＲ２０２」のアミノ酸配列が、図１に示される。「ＭＯＲ２０２」および「ＭＯＲ０３０８７」は、図１に示される抗体を記述する同義語として用いられる。
ＭＯＲ２０２可変重ドメインをコードするＤＮＡ配列は、以下の通りである：
Figure 0007331168000004
ＭＯＲ２０２可変軽ドメインをコードするＤＮＡ配列は、以下の通りである：
Figure 0007331168000005
ＭＯＲ２０２は、国際公開第２００７／０４２３０９号パンフレット、米国特許出願第１２／０８９，８０６号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）に開示されている。米国特許出願第１２／０８９，８０６号明細書において、ＭＯＲ２０２は、配列番号２１に相当する可変重鎖および配列番号５１に相当する可変軽鎖を含む抗体であり、ＭＯＲ２０２をコードする核酸は、可変重鎖配列番号６および可変軽鎖配列番号３６である。
ＭＯＲ２０２は現在、再発した／難治性の骨髄腫の患者において、第１／２ａ相試験で試験されている。当該研究は、単剤療法として、かつポマリドミドおよびレナリドマイド、ならびにデキサメタゾンと組み合わせて、ＭＯＲ２０２の安全性および予備的有効性を評価している。
抗体ＭＯＲ０９２９２は、ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体であり、以下の核酸配列によってコードされている：
ＶＨ：
Figure 0007331168000006
 ＶＬ：
Figure 0007331168000007
ＭＯＲ０９２９２－ＶＨ－ＣＨ１＿ＨＳＡ＿６Ｈｉｓ（リーダー配列なし）（ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ重鎖）をコードするＤＮＡ：
Figure 0007331168000008
ＭＯＲ０９２９２－ＶＬ－ラムダ（リーダー配列なし）（ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ軽鎖）をコードするＤＮＡ：
Figure 0007331168000009
ヒトアルブミンは、以下のアミノ酸配列（シグナル配列を含む）を有する：
Figure 0007331168000010
多発性骨髄腫についての国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の統一効果判定規準（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）は、以下の通りである：
Figure 0007331168000011
Figure 0007331168000012
Figure 0007331168000013
電気泳動は、タンパク質を、その生化学的特性に基づいて分離する方法である。血清が、特定の媒質上に置かれて、電荷が加えられる。タンパク質の正味の電荷（正または負）ならびにサイズおよび形状が、種々の血清タンパクを区別するのに一般的に用いられる。
血清タンパク質電気泳動のいくつかのサブセットが利用可能である。当該サブセットの名前は、種々の血清成分を分離して区別するのに用いられる方法に基づく。ゾーン電気泳動において、例えば、様々なタンパク質サブタイプが、アガー、セルロース、または他の植物材料から製造されるゲル上の別個の物理的位置に置かれる。タンパク質は染色されて、その濃度が電子工学的に算出されて、種々のタンパク質の絶対量および相対量に関するグラフィックデータが提供される。免疫固定および／または免疫蛍光をもたらす免疫学的に活性な剤による染色によって、タンパク質サブタイプの更なる分離が達成される。
血清タンパク質電気泳動結果のパターンは、２種類の主要なタンパク質：アルブミンおよびグロブリンの分画によって決まる。血清の主要なタンパク質成分、アルブミンは、正常な生理学的条件下で、肝臓によって生成される。グロブリンは、総血清タンパク含量のより小さい画分を構成する。当該タンパク質のサブセットおよびその相対量は、ほとんどの場合、血清タンパク質電気泳動の解釈の主要な焦点である。
血清タンパク質電気泳動で観察される最も大きなピーク、アルブミンは、正の電極の最も近くに位置決めされる。次の５つの成分（グロブリン）は、アルファ１、アルファ２、ベータ１、ベータ２、およびガンマと標識される。これらの成分についてのピークは、負極の近くに出現し、ガンマピークが当該電極に最も近い。
図３は、血清タンパク質電気泳動によって判定したタンパク質の分布についての典型的な標準パターンを示す。
アルブミンバンドは、ヒト血清の最も大きなタンパク質成分を表す。アルブミンレベルは、肝臓によるタンパク質の生成がより少ない、または当該タンパク質の損失もしくは分解が増大する状況下で、低下する。栄養失調、重大な肝疾患、腎性損失（例えば、ネフローゼ症候群における）、ホルモン治療、および妊娠が、低いアルブミンレベルの原因となり得る。熱傷もまた、低いアルブミンレベルをもたらし得る。アルブミンのレベルは、例えば、血清水が相対的に引き下げられた（例えば脱水）患者において、増大する。
ゲルの負の部分（すなわち負極）に移ると、次のピークは、アルファ１成分およびアルファ２成分に関係する。アルファ１タンパク質画分は、アルファ１－アンチトリプシン、甲状腺結合グロブリン、およびトランスコルチンで構成される。悪性腫瘍および急性炎症（急性相反応物質に由来する）は、アルファ１タンパク質バンドを増大させ得る。アルファ１タンパク質バンドの縮小が、肝疾患の結果としてのアルファ１－アンチトリプシンの欠乏またはグロブリンの生成の低下のため、起こり得る。セルロプラスミン、アルファ２－マクログロブリン、およびハプトグロビンは、アルファ２タンパク質バンドに寄与する。アルファ２成分は、急性相反応物質として増大する。
ベータ画分は、β１およびβ２と標識された２つのピークを有する。ベータ１は、ほとんどの場合、トランスフェリンで構成され、ベータ２は、ベータ－リポプロテインを含有する。ＩｇＡ、ＩｇＭ、および時折ＩｇＧもまた、補体タンパク質と共に、ベータ画分内で同定され得る。

臨床的な関心のほとんどは、血清タンパク質スペクトルのガンマ領域に集中する。なぜなら、免疫グロブリンがこの領域に泳動されるからである。免疫グロブリンは多くの場合、電気泳動スペクトルの至る所で見出され得る点に留意する必要がある。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、ベータ成分とガンマ成分との間の領域内に位置決めされる。
多くの症状が、ガンマ領域の増大を引き起こし得るが、いくつかの疾患状態は、ガンマグロブリン帯域の病巣部位において均質なスパイク様のピークを引き起こす（図４）。このいわゆる「モノクローナル免疫グロブリン血症」は、均質なＭタンパク質、例えばＭＭを生成する形質細胞それぞれの単一の、または極めて少ないクローンの増殖によって特徴付けられる一群の障害を構成する。
免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）は、不溶性の複合体を、加えられたモノクローナル検出抗体試薬またはポリクローナル検出抗体試薬で形成することによって、タンパク質を電気泳動後に固定することができる技術である。これは、以下の４つの工程において実行される：
１）電気泳動によるタンパク質の分離。
２）電気泳動にかけたタンパク質の免疫固定（免疫沈降）－適切な電気泳動の泳動トラックを、個々の抗血清で覆う。抗血清は、ゲル中に拡散して、対応する抗原を、存在する場合には析出させる。参照トラック中のタンパク質を、固定剤で固定する。
３）析出しなかった、可溶性のタンパク質を、ブロッティングおよび洗浄によってゲルから除去する。抗原－抗体複合体の析出を、ゲルマトリックス内にトラップする。
４）析出したタンパク質を、染色（例えばアシッドバイオレット染色）によって視覚化する。
疑わしいモノクローナル成分を検出して同定するために、サンプルは、並行したいくつかのトラックにおいて同時に電気泳動にかけられる（図参照）。電気泳動の後、ＥＬＰトラックは、参照（総タンパク質固定を含有する）として機能して、血清サンプルのタンパク質の完全な電気泳動パターンを提供する。残りのトラックは、モノクローナル成分の特徴付けを、通常ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＭの重鎖に対する、かつ遊離したカッパ軽鎖およびラムダ軽鎖ならびに結合したカッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に対する抗血清との反応から、または反応の欠如から、可能にする。他の抗血清（例えば抗ＩｇＤ等）も可能である。次に、免疫固定されたバンドは、参照パターンにおける疑惑のバンドと比較される－対応するバンドは、泳動位置が同じであるはずである。
図５は、血清免疫固定電気泳動後のゲルの例を示す。健康なドナー由来の血清サンプルが、ゲル電気泳動により並行して６倍に分離されたが、各レーンが、異なる試薬で染色された。染色後、非複合化タンパク質が、ブロッティングおよび洗浄によって除去された。レーンＥＬＰ＝総タンパク染色；レーンＧ＝抗ＩｇＧ染色；レーンＡ＝抗ＩｇＡ染色；レーンＭ＝抗ＩｇＭ染色；レーンＫ＝抗カッパ染色；レーンＬ＝抗ラムダ染色
材料および方法 ＩＦＥ
Ｓｅｂｉａの半自動化アガロースゲル電気泳動系ＨｙｄｒａｓｙｓおよびＨｙｄｒａｓｙｓ２を用いて、かつＳｅｂｉａのＭａｘｉｋｉｔ Ｈｙｄｒａｇｅｌ ９ＩＦを用いて、免疫固定を実行した。キットは、免疫固定電気泳動によるヒト血清中の免疫グロブリンの検出用に設計されており、必要な試薬および材料を全て、すなわち、アガロースゲル、緩衝ストリップ（ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓｔｒｉｐｓ）、希釈剤、アシッドバイオレット染色剤、抗血清（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、カッパおよびラムダ）、固定溶液、およびアプリケータを含有する。
Ｍタンパク質分析に及ぼすＭＯＲ２０２の影響を評価するために、健康なドナーおよびＭＭ患者由来の血清サンプルを、ＭＯＲ２０２で様々な濃度にてスパイクして、室温（ＲＴ）にて少なくとも１５分間インキュベートした。その後、ＭＯＲ２０２でスパイクした、またはスパイクしていないサンプルを、ＩＦＥを用いて分析して、ゲルを、抗ＩｇＧ抗血清または抗ラムダ抗血清（双方の染色試薬とも、ＭＯＲ２０２に結合することができる）で染色した。双方の染色において、ＭＯＲ２０２は、２００μｇ／ｍＬにて試験した最も低い濃度にて既に検出された。このことは、この薬物血清レベルでの、またはさらにそれ未満でのＩＦＥ干渉を示唆している（図６）。
ＩＦＥにおけるＭＯＲ２０２関連アッセイシグナルと内在性Ｍタンパク質スパイクを区別するために、ＭＯＲ２０２含有サンプルをＭＯＲ２０２特異的抗イディオタイプ抗体（ＭＯＲ０９２９２）と共にプレインキュベートする方法を試験した。当該方法の目的は、ＭＯＲ２０２関連ＩＦＥアッセイシグナルを泳動して、ＭＯＲ０９２９２と共にプレインキュベーションした、またはしていないサンプルを比較するので、ＭＯＲ２０２関連アッセイシグナルを明確に同定することができることを実証することであった。泳動距離が、検出されるほど十分に大きいかを評価するために、生理食塩水中にＭＯＲ２０２を含有するサンプルを調製して、ＭＯＲ０９２９２有り、または無しでプレインキュベートした。抗イディオタイプ抗体を生成して、ＩｇＧ１抗体フォーマット中で、およびＩｇＭ抗体フォーマット中で試験した。ＭＯＲ２０２を１２００μｇ／ｍＬの一定の濃度にして、試験サンプルを調製して、種々の濃度の２つのＭＯＲ０９２９２変異体無し、または有りで６０分間プレインキュベートした。その後、サンプルを分析して、ＩＦＥゲルを、抗ＩｇＧ抗血清または抗ラムダ抗血清で染色した。結果は、試験サンプルを種々の形態のＭＯＲ０９２９２と共にプレインキュベートした場合に、臨床サンプル評価に適したＭＯＲ２０２薬物スパイクの許容可能な泳動距離が観察され得ないというものであった（図７）。驚くべき発見は、薬物抗体単独と比較して、薬物／抗体複合体のサイズをおよそ３倍（ＭＯＲ０９２９２－ＩｇＧ）に、または７倍（ＭＯＲ０９２９２－ＩｇＭ）に増大させた場合でさえ、複合体の分子量変化は、アッセイシグナルの妥当なシフト（すなわち泳動パターンの変化）とならないことを実証したことである。
これらの結果に基づいて、ＭＯＲ０９２９２－Ｆａｂフラグメントをヒトアルブミンに遺伝的に融合させて（ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂ）、イディオタイプ抗体の更なる変異体を生成した。新しい変異体は、薬物抗体単独と比較して、薬物－抗体複合体のサイズを最大２．６倍増大させた。より重要なことに、ヒト血清アルブミンの組込みは、複合体の正味の電荷を全体的に低くした。サンプルの調製および試験を、先に述べたように実行した。結果として、ＭＯＲ２０２／ＭＯＲ０９２９２－ｈｕＡｌｂ複合体の明確なシフトが、ＭＯＲ２０２単独のアッセイシグナルと比較した場合に、観察され得る。図８参照。
ＭＯＲ０９２９２－ｈＡｌｂをサンプルの前処理に用いる改変ＩＦＥアッセイを、ＭＯＲ２０２の臨床開発に組み込んだ。したがって、当該アッセイは、Ｍタンパク質分析を担う中央検査機関にて確認されて、「免疫固定（ＩＦＥ）反射アッセイ（Ｉｍｍｕｎｏｆｉｘａｔｉｏｎ Ｒｅｆｌｅｘ Ａｓｓａｙ）」として試験戦略に導入された。ＭＯＲ２０２関連シグナルとＭタンパク質関連シグナルを識別するために、例えば以下の２つの条件が満たされる場合に、ＩＦＥ反射アッセイを、通常の血清ＩＦＥおよび血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥ）に加えて実行した：
ａ）Ｍタンパク質濃度前処理と比較して、少なくとも≧４０％の血清Ｍタンパク質レベルの引下げ、および
ｂ）残されたＭタンパク質スパイクの少なくとも１つが、薬物抗体ＭＯＲ２０２の特性（すなわち、ＩＦＥにおけるＩｇＧ／ラムダポジティブ染色）と同じである。

臨床研究ＭＯＲ２０２Ｃ１０１の範囲内でのＩＦＥ反射アッセイの使用および結果についてのケーススタディ
多発性骨髄腫患者をＭＯＲ２０２で処置する第１の臨床研究（ＭＯＲ２０２Ｃ１０１）の範囲内で、血清Ｍタンパク質レベルの≧８６％の引下げが観察された後に、ＩＦＥ反射アッセイを患者１９００７に施した。当該患者について、同定したＭタンパク質スパイクを、ＩＦＥによって、ＩｇＧ／ラムダポジティブとして記述した。これは、ＭＯＲ２０２について知られているのと同じ分子特性である。ＳＰＥを実行して、１または２ｇ／Ｌの潜在的Ｍタンパク質の残留濃度を、２１０６年１月１２日および２０１６年２月１９日に検出した。ＩＦＥ反射アッセイは、このアッセイシグナルが専ら、ＭＯＲ２０２干渉によって引き起こされるので、Ｍタンパク質は関係しないことを実証し得た（表１の要約ラボ結果を参照）。当該結果は、新たに確立されたＩＦＥ反射アッセイが、Ｍタンパク質、従って疾患関連アッセイシグナルとＭＯＲ２０２処置関連アッセイシグナルを明確に識別し得る方法を実証している。
実施形態
一態様が、アルブミンに融合した抗イディオタイプ抗体である。一実施形態において、アルブミンは、配列番号６のアミノ酸配列を有するヒトアルブミンである。一実施形態において、ヒトアルブミンは、ヒトアルブミンのフラグメントまたはヒトアルブミンの部分配列である。
一実施形態において、アルブミンは、アルブミンの機能的フラグメントである。別の実施形態において、ヒトアルブミンは、ヒトアルブミンの機能的フラグメントである。この文脈において、アルブミンまたはヒトアルブミンの用語「機能的フラグメント」は、天然アルブミンまたはヒトアルブミンのフラグメントまたは変異体であるが、アルブミンの生理学的役割を満たすことが依然としてできるという意味で、依然として機能的に活性であるアルブミンを指す。
一実施形態が、以下のアミノ酸配列を含む可変重ドメイン
Figure 0007331168000015
 および
以下のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン
Figure 0007331168000016
 を有する抗体に特異的である抗イディオタイプ抗体である。
一態様が、以下のアミノ酸配列を含む可変重ドメイン
Figure 0007331168000017
 および
以下のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン
Figure 0007331168000018
 を有する抗体に特異的である抗イディオタイプ抗体である。一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、アルブミンに融合している。一実施形態において、アルブミンは、配列番号６のアミノ酸配列を有するヒトアルブミンである。一実施形態において、ヒトアルブミンは、ヒトアルブミンのフラグメントまたはヒトアルブミンの部分配列である。一実施形態において、ヒトアルブミンは、ヒトアルブミンの機能的フラグメントまたはヒトアルブミンの部分配列である。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＦＳＮＹＷＩＳ（配列番号１８）のＨＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＷＭＧＩＩＤＰＡＳＳＫＴＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号１９）のＨＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＳＲＧＡＧＭＤＹ（配列番号２０）のＨＣＤＲ３
を含む可変重鎖、および
アミノ酸配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２１）のＬＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＤＮＮＲＰＳ（配列番号２２）のＬＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＧＳＹＤＥＳＳＮＳＭ（配列番号２３）のＬＣＤＲ３
を含む可変軽鎖を含む。
一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、ヒト抗体である。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、以下のアミノ酸配列の可変重鎖
Figure 0007331168000019
 および
以下のアミノ酸配列の可変軽鎖
Figure 0007331168000020
 を含む。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体は、重鎖アミノ酸配列
Figure 0007331168000021
 を含む。
実施形態において、抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体は、軽鎖アミノ酸配列
Figure 0007331168000022
 を含む。
一態様が、多発性骨髄腫または他の免疫グロブリン血症の処置を経験している患者から得られた血液サンプルを評価する、以下を含む方法である
ｅ）前記患者から血液サンプルを得ること、
ｆ）血液サンプルを抗イディオタイプ抗体と共にインキュベートすること、
ｇ）免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）を実行すること、および
ｈ）ＩＦＥの結果を報告すること。
当該方法の実施形態において、患者は、以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000023
 を含む可変重ドメイン、および以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000024
 を含む可変軽鎖ドメインを有する抗体による処置を経験している。
当該方法の一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、アルブミンに融合している。当該方法の一実施形態において、アルブミンは、配列番号６のアミノ酸配列を有するヒトアルブミンである。当該方法の一実施形態において、ヒトアルブミンは、ヒトアルブミンのフラグメントまたはヒトアルブミンの部分配列である。
例示される抗イディオタイプ抗体ＭＯＲ０９２９２は、ＭＯＲ２０２に特異的である。ＭＯＲ２０２に対する抗イディオタイプ抗体は、ヒトアルブミンに融合している場合、ＩＦＥにおいて抗体をシフトさせるので、Ｍタンパク質ベースの臨床評価に対するＭＯＲ２０２のあらゆる潜在的干渉を軽減する。多発性骨髄腫または他の免疫グロブリン血症において治療に用いられる他の抗体に特異的な他の抗イディオタイプ抗体の融合体は、結果が類似するであろうと予想される。ゆえに、他の抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体がＩＦＥにおける抗体のシフトに有用であろうことを意味するので、Ｍタンパク質ベースの臨床評価に対する抗体のあらゆる潜在的干渉が軽減される。
当該方法の実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＦＳＮＹＷＩＳ（配列番号１８）のＨＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＷＭＧＩＩＤＰＡＳＳＫＴＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号１９）のＨＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＳＲＧＡＧＭＤＹ（配列番号２０）のＨＣＤＲ３
を含む可変重鎖、および
アミノ酸配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２１）のＬＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＤＮＮＲＰＳ（配列番号２２）のＬＣＤＲ２、
アミノ酸配列ＧＳＹＤＥＳＳＮＳＭ（配列番号２３）のＬＣＤＲ３
を含む可変軽鎖を含む。
当該方法の実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、ヒト抗体である。
当該方法の実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000025
 の可変重鎖、および
以下のアミノ酸配列
Figure 0007331168000026
 の可変軽鎖を含む。
当該方法の実施形態において、抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体は、以下の重鎖アミノ酸配列
Figure 0007331168000027
 を含む。
当該方法の実施形態において、抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体は、以下の軽鎖アミノ酸配列
Figure 0007331168000028
 を含む。
当該方法の実施形態において、サンプルは、多発性骨髄腫または他の免疫グロブリン血症の処置を経験している患者から得られる。更なる実施形態において、免疫グロブリン血症は、モノクローナル免疫グロブリン血症である。更なる実施形態において、モノクローナル免疫グロブリン血症として、以下が挙げられる：ホジキン病；多発性骨髄腫の変異形、例えば、骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、および非分泌骨髄腫、リンパ増殖性障害、例えばワルデンストレームマクログロブリン血症およびリンパ腫；重鎖病（γ、α、μ）；ならびにアミロイド症。
当該方法の実施形態において、サンプルは、総Ｍタンパク質レベルについて評価される。
一態様が、例示される抗イディオタイプ抗体または抗イディオタイプ抗体アルブミン融合体をコードする核酸である。一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、ＭＯＲ０９２９２である。一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、図２Ａ～図２Ｂに示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされる。
一実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、配列番号２６（ＶＨ）および配列番号２７（ＶＬ）の核酸配列によってコードされる。

Claims (2)

  1. 抗イディオタイプ抗体であって、
    配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン、および、配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメインを有する抗ＣＤ３８抗体に特異的であり、
    前記抗イディオタイプ抗体は、
    配列番号１８のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、
    配列番号１９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ２、
    配列番号２０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ３
    を含む可変重鎖、および
    配列番号２１のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、
    配列番号２２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ２、
    配列番号２３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ３
    を含む可変軽鎖を含む
    ことを特徴とする抗イディオタイプ抗体。
  2. 多発性骨髄腫または他の免疫グロブリン血症の治療を受けている患者から得られた血液サンプルの、総Ｍタンパク質レベルについての評価における、請求項１に記載の抗イディオタイプ抗体の使用であって、前記使用は、
    ａ）前記患者から得られた血液サンプルを、抗イディオタイプ抗体と共にインキュベートするステップと、
    ｂ）免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）を実行するステップと、
    ｃ）前記ＩＦＥの結果を報告するステップと
    を含み、
    前記患者は、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン、および、配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメインを有する抗ＣＤ３８抗体による治療を受けていることを特徴とする使用。
JP2022015613A 2016-03-04 2022-02-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価 Active JP7331168B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023129240A JP7557023B2 (ja) 2016-03-04 2023-08-08 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16158714.2 2016-03-04
EP16158714 2016-03-04
JP2018545438A JP7362250B2 (ja) 2016-03-04 2017-03-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価
PCT/EP2017/055011 WO2017149122A1 (en) 2016-03-04 2017-03-03 Clinical assessment of m-protein response in multiple myeloma

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018545438A Division JP7362250B2 (ja) 2016-03-04 2017-03-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023129240A Division JP7557023B2 (ja) 2016-03-04 2023-08-08 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022058881A JP2022058881A (ja) 2022-04-12
JP7331168B2 true JP7331168B2 (ja) 2023-08-22

Family

ID=55745535

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018545438A Active JP7362250B2 (ja) 2016-03-04 2017-03-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価
JP2022015613A Active JP7331168B2 (ja) 2016-03-04 2022-02-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価
JP2023129240A Active JP7557023B2 (ja) 2016-03-04 2023-08-08 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018545438A Active JP7362250B2 (ja) 2016-03-04 2017-03-03 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023129240A Active JP7557023B2 (ja) 2016-03-04 2023-08-08 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11618789B2 (ja)
EP (1) EP3423498A1 (ja)
JP (3) JP7362250B2 (ja)
KR (1) KR102427948B1 (ja)
CN (1) CN108699161B (ja)
AU (2) AU2017226960B2 (ja)
CA (1) CA3016098A1 (ja)
IL (2) IL305540B2 (ja)
SG (1) SG11201806214RA (ja)
WO (1) WO2017149122A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019209730A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Helena Laboratories Corporation Removal of interfering factors from serum protein electrophoresis profiles
US20220275100A1 (en) 2018-09-11 2022-09-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anti-cd38 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical use
CA3130132A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Morphosys Ag Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease
WO2023094696A1 (en) * 2021-11-29 2023-06-01 Morphosys Ag Methods for reducing anti-cd38 mab drug interference in serological assays

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504221A (ja) 2003-12-17 2008-02-14 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム） ＨＥＲ−２／ｎｅｕを模倣するヒト抗イディオタイプ抗体フラグメント
JP2008533977A (ja) 2005-03-23 2008-08-28 ゲンマブ エー／エス 多発性骨髄腫の治療のためのｃｄ３８に対する抗体
JP2012140446A (ja) 2005-02-15 2012-07-26 Duke Univ 抗ｃｄ１９抗体および腫瘍学における使用
JP2013542191A (ja) 2010-09-27 2013-11-21 モルフォシス・アー・ゲー 多発性骨髄腫およびｎｈｌ治療用の抗ｃｄ３８抗体およびレナリドミドまたはボルテゾミブ
JP2014504850A (ja) 2010-09-30 2014-02-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗ｈｅｒ３抗体の製造、特徴づけ及びその用途
JP2014509187A (ja) 2010-12-30 2014-04-17 武田薬品工業株式会社 結合抗ｃｄ３８抗体
JP2015530399A (ja) 2012-09-25 2015-10-15 モルフォシス エージー 組み合わせ及びその使用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912610A (en) * 1974-07-23 1975-10-14 Icl Scient Method for electroquantitative determination of proteins
US4102990A (en) * 1977-12-05 1978-07-25 General Electric Company Electrophoretic assay for antigen-antibody reaction based on particle-particle coupling
US4661586A (en) 1981-11-17 1987-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Monoclonal anti-idiotype antibodies
US4578350A (en) * 1983-09-23 1986-03-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Immunoassays employing protected labels
US6936464B1 (en) * 1992-10-02 2005-08-30 Cancer Research Technology Limited Immune responses to fusion proteins
US20020164788A1 (en) 1994-12-02 2002-11-07 The Wellcome Foundation Limited Humanized antibodies to CD38
WO1999062526A2 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US7348139B1 (en) * 2001-04-13 2008-03-25 The Johns Hopkins University School Of Medicine SOCS-1 gene methylation in cancer
US6902669B2 (en) 2002-09-13 2005-06-07 Fleetguard, Inc. Filter cartridge with floating seal
SI2511297T1 (sl) * 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
ES2541489T3 (es) 2004-02-06 2015-07-21 Morphosys Ag Anticuerpos humanos anti-CD38 y usos para ellos
US20090123950A1 (en) 2005-05-24 2009-05-14 Morphosys Ag Generation And Profiling Of Fully Human Hucal Gold®-Derived Therapeutic Antibodies Specific For Human CD38
BRPI0618399B1 (pt) 2005-10-12 2023-10-03 Morphosys Ag Anticorpo específico anti-cd38 humano, composição de ácido nucleico, vetor de expressão, composição farmacêutica, uso do anticorpo e uso de uma composição farmacêutica
BRPI0712383A2 (pt) * 2006-06-07 2012-07-10 Human Genome Sciences Inc proteìnas de fusão da albumina
US20080066739A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
US9382327B2 (en) * 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2009032128A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Abbott Biotechnology Ltd. Compositions and methods comprising binding proteins for adalimumab
WO2010002911A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Methods and materials for monitoring myeloma using quantitative mass spetrometry
DK2580243T3 (da) 2010-06-09 2020-01-13 Genmab As Antibodies against human cd38
TR201802761T4 (tr) 2012-03-30 2018-03-21 Univ Oklahoma Yüksek molekül ağırlıklı heparosan polimerler ve bunların üretimine ve kullanımına yönelik metotlar.
DK3677591T5 (da) 2013-04-29 2024-08-26 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antistoffer og fusioner til svækket interferon alpha-2b
EP3063173B1 (en) 2013-10-31 2020-07-29 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
EP3105317B1 (en) * 2014-02-14 2018-09-19 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504221A (ja) 2003-12-17 2008-02-14 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム） ＨＥＲ−２／ｎｅｕを模倣するヒト抗イディオタイプ抗体フラグメント
JP2012140446A (ja) 2005-02-15 2012-07-26 Duke Univ 抗ｃｄ１９抗体および腫瘍学における使用
JP2008533977A (ja) 2005-03-23 2008-08-28 ゲンマブ エー／エス 多発性骨髄腫の治療のためのｃｄ３８に対する抗体
JP2013542191A (ja) 2010-09-27 2013-11-21 モルフォシス・アー・ゲー 多発性骨髄腫およびｎｈｌ治療用の抗ｃｄ３８抗体およびレナリドミドまたはボルテゾミブ
JP2014504850A (ja) 2010-09-30 2014-02-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗ｈｅｒ３抗体の製造、特徴づけ及びその用途
JP2014509187A (ja) 2010-12-30 2014-04-17 武田薬品工業株式会社 結合抗ｃｄ３８抗体
JP2015530399A (ja) 2012-09-25 2015-10-15 モルフォシス エージー 組み合わせ及びその使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nucl. Med. Biol., 2008, Vol.35, No.2, pp.151-158

Also Published As

Publication number Publication date
US20230203189A1 (en) 2023-06-29
AU2024201503A1 (en) 2024-03-28
IL260750A (ja) 2018-09-20
US20190077875A1 (en) 2019-03-14
JP2019513346A (ja) 2019-05-30
KR20180118151A (ko) 2018-10-30
JP7362250B2 (ja) 2023-10-17
AU2017226960A1 (en) 2018-08-09
IL305540A (en) 2023-10-01
JP7557023B2 (ja) 2024-09-26
IL260750B1 (en) 2023-10-01
WO2017149122A1 (en) 2017-09-08
CA3016098A1 (en) 2017-09-08
IL260750B2 (en) 2024-02-01
CN108699161A (zh) 2018-10-23
JP2023157927A (ja) 2023-10-26
CN108699161B (zh) 2022-06-03
IL305540B1 (en) 2024-05-01
AU2017226960B2 (en) 2024-03-21
US11618789B2 (en) 2023-04-04
EP3423498A1 (en) 2019-01-09
KR102427948B1 (ko) 2022-08-02
IL305540B2 (en) 2024-09-01
SG11201806214RA (en) 2018-08-30
JP2022058881A (ja) 2022-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7331168B2 (ja) 多発性骨髄腫におけるｍタンパク質反応の臨床評価
CN111630068B (zh) 抗cd47抗体及其用途
US11292836B2 (en) Anti-CD47 antibodies and uses thereof
JP6082831B2 (ja) 抗ｔｎｆ薬及び自己抗体の検出用アッセイ
CA2947932C (en) Pd-l1 antibodies and uses thereof
US20190242891A1 (en) Improved immunofixation electrophoresis method with target component on-gel immunodisplacement
JP6564435B2 (ja) アルファ４ベータ７ヘテロ二量体特異抗体の投与
JP5924752B2 (ja) 抗汗抗原モノクローナル抗体
Lee et al. Identification of secreted and membrane-bound bat immunoglobulin using a Microchiropteran-specific mouse monoclonal antibody
WO2018194944A1 (en) Monoclonal antibodies targeted to human taxilin alpha and methods for use of same
GB2541027A (en) Treatment
JP2009139372A (ja) ラットＩｇＥ測定試薬

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220304

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230511

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230710

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230809

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7331168

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150