JP7327855B2 - レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 - Google Patents

レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 Download PDF

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Description

本発明は、レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法、および選択されたがん患者に有効なレチノイドとがん治療薬との併用医薬に関するものである。
間質は、がんの微小環境を構成するがん関連線維芽細胞、細胞外基質、免疫細胞、血管などの総称である。膵がん（「膵腫瘍」とも表現する場合がある）、胆管がん、乳がん、肺がん等の一部の悪性腫瘍ではこの間質が多く、抗がん剤治療抵抗性の原因となっていると言われてきた。間質の主要な構成要素であるがん関連線維芽細胞は、様々な機序でがん細胞の増殖を促進することやがん関連線維芽細胞由来の豊富な細胞外基質が抗がん剤の浸透を妨げること等から、がん促進性因子であると考えられていた。そこで、がん関連線維芽細胞を標的とするがん治療が試みられたが、予想に反して悪性度の高いがん細胞が発生した（非特許文献１）。
一方、最近の研究により、上記のがん促進性がん関連線維芽細胞以外に、がん抑制性がん関連線維芽細胞も存在することが分かり、その特異的な分子マーカーとしてGPIアンカー型の膜分子であるメフリン（Meflin）が同定された（非特許文献２～４）。また、がんの進行に伴い、がん抑制性がん関連線維芽細胞ががん促進性がん関連線維芽細胞に変化（形質転換）すること、一方で特定の薬剤によって、がん促進性がん関連線維芽細胞は、がん抑制性がん関連線維芽細胞に戻る（リプログラミングされる）ことも可能であることが明らかになった。現在、がん促進性がん関連線維芽細胞をがん抑制性がん関連線維芽細胞にリプログラミングする薬剤として、ATRA（all-trans retinoic acid）またはビタミンDが知られている（非特許文献５～９）。
上記のような抗がん剤治療抵抗性の間質が多い悪性腫瘍を有する一部のがん患者に対して特異性の高い治療法を開発し、さらに当該治療法が有効な一部のがん患者を正確に選択できる方法を開発することができれば、がん患者に対して効果の低い治療を行う機会を減らすことができ、医療費の低減に寄与すると共に、最適な治療による患者の予後改善にも寄与することができると考えられる。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1113148/000119312512026049/d290658dex991.htm（米国証券取引委員会ホームページ） Cancer Cell. 2014; 25: 719-734. Cancer cell. 2014; 25: 735-747. Meflin-positive cancer-associated fibroblasts inhibit pancreatic carcinogenesis. Cancer Res 79:5367-81, 2019 Biochem Pharmacol. 2003 Aug 15;66(4):633-41. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00390-3. Gut. 2006 Jan; 55(1): 79-89. doi: 10.1136/gut.2005.064543 Gastroenterology. 2011 Oct;141(4):1486-97, 1497.e1-14. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.047. Epub 2011 Jun 24. Cell. 2014 Sep 25;159(1):80-93. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.007. Nat Commun. 2016 Sep 7;7:12630. doi: 10.1038/ncomms12630.
本発明は、抗がん剤治療抵抗性の間質が多い悪性腫瘍を有するがん患者に効果の高いがん治療用医薬を提供すること、当該医薬を用いる治療が有効ながん患者を選択する方法を提供することを課題とする。
本発明は、上記の課題を解決するために以下の各発明を包含する。
［１］レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者を選択する方法であって、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を選択する工程を含む方法。
［２］前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織において、少なくとも１個のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、前記［１］に記載の方法。
［３］前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を作製し、顕微鏡観察下で少なくとも１個のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、前記［１］または［２］に記載の方法。
［４］前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を顕微鏡観察し、がん細胞領域と間質領域が含まれる任意の強拡大視野中に１個以上のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］がん関連線維芽細胞の検出が、ヘマトキシリン・エオジン染色を行った病理組織標本を顕微鏡観察することにより行われる、前記［３］または［４］に記載の方法。
［６］がん関連線維芽細胞の検出が、がん関連線維芽細胞のマーカー分子に対する免疫組織化学染色またはin situ hybridizationにより行われる、前記［３］または［４］に記載の方法。
［７］前記［１］～［６］のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、レチノイドとがん治療薬とを組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
［８］がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、前記［７］に記載の医薬。
［９］レチノイドがタミバロテンである、前記［７］または［８］に記載の医薬。
［１０］レチノイドが先行投与されるように用いられる前記［７］～［９］のいずれかに記載の医薬。
［１１］前記［１］～［６］のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、レチノイドを有効成分とする、がん治療薬の作用増強用および／またはがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬。
［１２］がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、前記［１１］に記載の医薬。
［１３］レチノイドがタミバロテンである、前記［１１］または［１２］に記載の医薬。
［１４］前記［１］～［６］のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用医薬。
［１５］メフリンを過剰発現させる組成物がメフリン遺伝子を含有するウイルスベクターである、前記［１４］に記載の医薬。
［１６］がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、前記［１４］または［１５］に記載の医薬。
［１７］前記［１］～［６］のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬とを組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
［１８］がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、前記［１７］に記載の医薬。
［１９］がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤が先行投与されるように用いられる前記［１７］または［１８］に記載の医薬。
［２０］前記［１］～［６］のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用および／またはがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬。
［２１］がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、前記［２０］に記載の医薬。
本発明により、抗がん剤治療抵抗性の間質が多い悪性腫瘍を有するがん患者に効果の高いがん治療用医薬を提供することができる。また、当該医薬を用いる治療が有効ながん患者を選択する方法を提供することができる。本発明により、治療効果が高いがん患者を特定して、選択されたがん患者のみに治療を行うことができるので、治療効果が低いがん患者に高額な医療費を支払い、無駄な治療を行うことを回避することができる。
手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（退形成がん）のヘマトキシリン・エオジン（HE）染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（膵管内乳頭粘液性腺がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（管状腺がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（管状腺がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（腺房細胞がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（腺房細胞がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（膵管内乳頭粘液性腺がん（非浸潤がん））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（膵管内乳頭粘液性腺腫（IPMA））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（粘液性嚢胞腫瘍）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（神経内分泌腫瘍（G1、insulinoma））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（神経内分泌腫瘍（G1、gastrinoma））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（膵上皮内腫瘍性病変（PanIN））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（漿液性嚢胞腺腫）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 手術により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（充実性偽乳頭状腫瘍（SPN））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（管状腺がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（退形成がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍（膵管内乳頭粘液性腺がん（浸潤がん））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（腺房細胞がん）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（充実性偽乳頭状腫瘍（SPN））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（神経内分泌腫瘍）のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 生検により得られた、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍（膵管内乳頭粘液性腺腫（IPMA））のHE染色標本を観察した結果を示す図である。 間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍の組織標本について、抗メフリン抗体を用いる免疫組織染色（左）およびメフリン遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブを用いたin situ hybridization（ISH）を行った結果を示す図である。 間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う膵腫瘍の組織標本について、抗メフリン抗体を用いる免疫組織染色（左）およびメフリン遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブを用いたin situ hybridization（ISH）を行った結果を示す図である。 間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴わない膵腫瘍の組織標本について、抗メフリン抗体を用いる免疫組織染色（左）およびメフリン遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブを用いたin situ hybridization（ISH）を行った結果を示す図である。 実施例３のプロトコールを示す図である。 移植から15日目の腫瘍体積を測定した結果を示す図であり、（A）はヒトすい臓がん細胞を単独移植したヌードマウスにおけるゲムシタビンとタミバロテンを投与した群（Gem＋AM80群）およびゲムシタビンとDMSOを投与した群（Gem＋DMSO群）の結果、（B）はヒトすい臓がん細胞とヒト膵星細胞とを共移植したヌードマウスにおけるGem＋AM80群とGem＋DMSO群の結果である。 初代マウス間葉系幹細胞を100％コンフルエントになるまで培養し、ATRA、AM80またはAM580を培地に添加して48時間後の遺伝子発現を測定した結果を示す図であり、（A）がメフリン遺伝子（Islr）、（B）がアクチン遺伝子（Acta2）、（C）がI型コラーゲン遺伝子（Col1a1）、（D）がIII型コラーゲン遺伝子（Col3a1）の結果である。 実施例６のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例６において、各群の移植後の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例６において、移植後22日目に腫瘍を摘出して組織切片を作製し、腫瘍におけるメフリン遺伝子（Islr）の発現をin situ hybridization（ISH）で検出した結果を示す図であり、（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）は両群の強拡大視野あたりのIslr陽性シグナルのドット数を比較する図である。 実施例６において、移植後22日目に腫瘍を摘出して組織切片を作製し、腫瘍におけるアクチン遺伝子（Acta2）の発現をin situ hybridization（ISH）で検出した結果を示す図であり、（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）は両群の強拡大視野あたりのActa2陽性シグナルのドット数を比較する図である。 実施例６において、移植後22日目に腫瘍を摘出して組織切片を作製し、抗CD31抗体で免疫染色して血管内腔面積を測定した結果を示す図であり、（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）は両群の血管内腔面積を比較する図である。 実施例７のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例７において、各群の移植後の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例８のプロトコールを示す図である。 ヒトすい臓がん細胞を皮下移植したヌードマウスを用いた実施例８において、各群の移植後の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例９のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん自然発症モデル（KPCマウス）を用いた実施例９において、各群の群分け後の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例１１のプロトコールを示す図である。 メフリン欠失マウスを用いた実施例１１において、各群の移植後の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例１１において、移植後24日目に腫瘍を摘出して組織切片を作製し、腫瘍におけるアクチン遺伝子（Acta2）の発現をin situ hybridization（ISH）で検出した結果を示す図であり、（A）はゲムシタビンを投与した群（Gem群）の代表的な顕微鏡観察像、（B）はゲムシタビンとタミバロテンを投与した群（Gem＋AM80群）の代表的な顕微鏡観察像、（C）は両群の強拡大視野あたりのActa2陽性シグナルのドット数を比較する図である。 実施例１２のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１２において、感染細胞にメフリンを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-Meflin）および感染細胞にGFPを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-GFP）をそれぞれ腫瘍内投与し、移植後17日目に腫瘍を摘出して組織切片を作製し、腫瘍におけるメフリン遺伝子（Islr）の発現をin situ hybridization（ISH）で検出した結果を示す図であり、（A）はSeV-GFPを投与した群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はSeV-Meflinを投与した群の代表的な顕微鏡観察像である。 実施例１２において、移植後17日目の両群の腫瘍体積を比較する図である。 実施例１３のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１３において、SeV-Meflinを腫瘍内投与して、さらにゲムシタビンを投与した群、およびSeV-GFPを腫瘍内投与した群に、さらにゲムシタビンを投与した群の、移植後17日目の腫瘍体積を比較する図である。 マウスメフリンを安定して発現している細胞の培養上清とコントロール細胞の培養上清をそれぞれ組換えヒトリシルオキシダーゼL2（LoxL2）と混合し、ヒトリシルオキシダーゼ活性を測定した結果を示す図である。 野生型のマウスすい臓がん自然発症モデル（KPCマウス）およびメフリン欠失KPCマウスのすい臓腫瘍間質におけるコラーゲンの配列を第二高調波顕微鏡で測定した結果を示す図であり、（A）は野生型KPC群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（B）はメフリン欠失KPC群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（C）は両群のコラーゲンの曲率（直線性）を比較した図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスにタミバロテンまたは溶媒（DMSO）を投与し、腫瘍間質におけるコラーゲンの配列を第二高調波顕微鏡で測定した結果を示す図であり、（A）はコントロール群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（B）はタミバロテン投与群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（C）は両群のコラーゲンの曲率（直線性）を比較した図である。 実施例１７のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１７において、タミバロテンを事前投与した後にゲムシタビンを投与した群、タミバロテンを事前投与した後にタミバロテンとゲムシタビンを同時投与した群、およびタミバロテンに代えてDMSOとゲムシタビンを投与した群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例１８のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１８において、抗PD-L1抗体を投与した群、および抗PD-L1抗体とタミバロテンを投与した群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例１８において、両群の全マウスが死亡するまでの生存率の推移を示す図である。 実施例１９のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１９において、抗PD-L1抗体を投与した群、抗PD-L1抗体とタミバロテンを投与した群、およびIgGを投与したコントロール群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例１９において、全群の全マウスが死亡するまでの生存率の推移を示す図である。 実施例２０のプロトコールを示す図である。 マウス膀胱がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例２０において、抗PD-L1抗体を投与した群、および抗PD-L1抗体とタミバロテンを投与した群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 マウス肺がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例１９において、抗PD-L1抗体を投与した群、および抗PD-L1抗体とタミバロテンを投与した群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例２３のプロトコールを示す図である。 マウスすい臓がん細胞を皮下移植したメフリン欠失マウス用いた実施例２３において、抗PD-L1抗体を投与した群、抗PD-L1抗体とタミバロテンを投与した群、およびIgGを投与したコントロール群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。 実施例２３において、全群の全マウスが死亡するまでの生存率の推移を示す図である。 マウス胃がん細胞を皮下移植したマウスを用いた実施例２４において、抗PD1抗体を投与した群、および抗PD1抗体とタミバロテンを投与した群の腫瘍体積を経時的に測定した結果を示す図である。
〔レチノイドとがん治療薬との組み合わせ医薬〕
本発明は、レチノイドとがん治療薬とを組み合わせて投与されるがん治療用医薬を提供する（以下、「本発明の第１の医薬」と記す）。本発明の第１の医薬の投与対象は、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者である。間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者は、以下で説明する方法により選択することができる。このようなレチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者を選択する方法も、本発明に含まれる。
レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者を選択する方法（以下、「本発明のがん患者選択方法」と記す）は、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を選択する工程を含む。当該がん患者を選択する工程は、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織において、少なくとも１個のがん関連線維芽細胞（Cancer associated fibroblast、以下「CAF」と略記する場合がある）を検出することを含む工程であればよい。悪性腫瘍組織は、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織であれば、生検で得られたものでもよく、手術により得られたものでもよい。被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織から、病理組織標本を作製してもよく、細胞懸濁液を調製してもよく、細胞破砕液を調製してもよい。CAFの検出手段は特に限定されず、CAF特異的な核酸を検出するものでもよく、CAF特異的なタンパク質を検出するものでもよく、CAF特異的な形態を検出するものでもよい。
本発明のがん患者選択方法において、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を選択する工程は、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を作製し、顕微鏡観察下で少なくとも１個のCAFを検出することを含む工程であってもよい。病理組織標本の作製方法は特に限定されず、用いる染色方法または検出方法に応じて公知の方法から適宜選択することができる。顕微鏡観察は、病理組織標本の全領域にわたって行えばよく、その中に少なくとも１個のCAFが検出された場合に、当該被験患者は本発明の第１の医薬の投与が有効ながん患者として選択することができる。複数の病理組織標本を作製した場合は、いずれかの病理組織標本に少なくとも１個のCAFが検出された場合に、当該被験患者は本発明の第１の医薬の投与が有効ながん患者として選択することができる。
本発明のがん患者選択方法において、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を選択する工程は、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を顕微鏡観察し、がん細胞領域と間質領域が含まれる任意の強拡大視野中に１個以上のCAFを検出することを含む工程であってもよい。１つの強拡大視野中のCAFの個数は、少なくとも1個あればよく、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個以上であってもよい。顕微鏡観察における「強拡大視野」は、40倍の対物レンズと10倍の接眼レンズを用いて400倍で観察することを意味し、高倍率視野（high power field; HPF）とも称される。
病理組織標本にヘマトキシリン・エオジン（Hematoxylin Eosin）染色（以下、「HE染色」と略記する場合がある）を行って、CAFを検出してもよい。この場合は、通常、病理診断医がHE染色標本を顕微鏡で観察し、形態学的にCAFの有無を判定する。
本発明のがん患者選択方法では、CAFのマーカー分子を免疫組織化学染色（Immunohistochemistry、以下「IHC」と略記する場合がある）で検出する方法を用いてもよく、CAFのマーカー分子をin situ hybridization（以下、「ISH」と略記する場合がある）で検出する方法を用いてもよい。IHCで検出する場合は、CAFのマーカー分子に特異的に結合する抗体を用いて、定法に従いIHC標本を作製することができる。ISHで検出する場合は、CAFのマーカー分子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブを用いて、定法に従いISH標本を作製することができる。
CAFのマーカー分子としては、α平滑筋アクチン（αSMA）、メフリン（Meflin）、 fibroblast activation protein（FAP）、血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）、血小板由来増殖因子受容体β（PDGFRβ）、fibroblast specific protein 1（FSP1）、ポドプラニン（Podoplanin）、ペリオスチン（Periostin）、グレムリン（Gremlin）、デスミン（Desmin）、CXCL12、ビメンチン（Vimentin）、テネイシンC（Tenascin-C）、NG2、ASPN、スタニオカルシン-1（STC-1）、Gli1、I型コラーゲン（Col1a1）などが挙げられる。これらのマーカー分子に特異的に結合する抗体は、市販の抗体を用いることができる。これらのマーカー分子のmRNA特異的にハイブリダイズするプローブは、これらのマーカー分子をコードする遺伝子の塩基配列に基づいて、公知の方法により作製することができる。これらのマーカー分子をコードする遺伝子の塩基配列は、公知のデータベース（NCBIなど）から取得することができる。
本発明の第１の医薬に用いられるレチノイドとしては、例えば、アシトレチン（Acitretin）、アダパレン（adapalene）、AGN194204（IRX4204、NRX194204、VTP 194204ともいう）、AGN195183、アリトレチノイン（alitretinoin、9-cis-Retinoic acidともいう）、アムシラロテン（amsilarotene）、AM580、ベキサロテン（bexarotene）、ビスフェノールAジグリシジルエーテル（Bisphenol A diglycidyl ether、BADGEともいう）、フェンレチニド（fenretinide）、4-ヒドロキシレチン酸（4-Hydroxyretinoic acid）、イソトレチノイン（isotretinoin、13-cis-Retinoic acidともいう）、LG268、LGD1550、ペレチノイン（peretinoin）、酢酸レチノール（Retinyl acetate）、タミバロテン（tamibarotene、AM80ともいう）、タザロテン（tazarotene）、トレチノイン（tretinoin、オールトランスレチノイン酸（ATRA）ともいう）、TTNPBなどが挙げられる。好ましくは、タミバロテンである。本明細書において、「レチノイド」には「ビタミンＡ誘導体」、「ビタミンＡ類似物質」、「レチノイン酸受容体（RAR）アゴニスト」および「レチノイドX受容体（RXR）アゴニスト」が含まれ、「レチノイン酸受容体（RAR）アンタゴニスト」および「レチノイドX受容体（RXR）アンタゴニスト」は含まれない。
レチノイドは塩を形成していてもよく、その塩としては、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、オレイン酸、パルミチン酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の、またはアルミニウムの水酸化物または炭酸塩との塩；トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニン等との塩等が挙げられる。
本発明者らは、後段の実施例で示すように、レチノイドは、併用するがん治療薬の間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍への送達を向上させることより、がん治療薬の作用を増強させることを見出している。それゆえ、レチノイドは、併用するがん治療薬の作用増強用医薬の有効成分であるといえる。また、レチノイドは、併用するがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬の有効成分であるといえる。したがって、本発明には、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を対象とし、レチノイドを有効成分とする、がん治療薬の作用増強用医薬が含まれる。さらに、本発明には、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を対象とし、レチノイドを有効成分とする、がん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬が含まれる。
本発明の第１の医薬に用いられるレチノイドは、医薬製剤の製造法として公知の方法（例えば、日本薬局方に記載の方法等）に従って、薬学的に許容される担体または添加剤を適宜配合して製剤化することができる。具体的には、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例えば速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤等）、エアゾール剤、フィルム剤（例えば口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム等）、注射剤（例えば皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例えば肛門坐剤、膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の経口剤または非経口剤が挙げられる。担体または添加剤の配合割合については、医薬分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定することができる。配合できる担体または添加剤は特に制限されないが、例えば水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性または油性基剤等の各種担体；賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は通常の製剤化手順（例えば有効成分を注射用水、天然植物油等の溶媒に溶解または懸濁させる等）に従って調製することができる。注射用の水性液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えばD-ソルビトール、D-マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート80、HCO-50等）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えばヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えばベンジルアルコール、フェノール等）、酸化防止剤などと配合してもよい。
レチノイドは、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して毒性が低く、安全に投与することができる。製剤中のレチノイドの含量は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、製剤全量に対して通常0.01～100％（w/w）の割合であり、0.1～95％（w/w）の割合であってもよい。
レチノイドの投与量は、投与対象、症状、投与ルートなどにより差異はあるが、経口投与の場合、例えば体重約60kgのヒトにおいては、１日当たり約0.01～1000 mg、好ましくは約0.1～100 mg、より好ましくは約0.5～500 mgである。非経口投与の合は、その１回投与量は患者の状態、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤では、通常体重1kg当たり約0.01～1000 mg、好ましくは約0.01～500 mg、より好ましくは約0.01～20 mgを静脈に投与する。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
本発明の第１の医薬に用いられるがん治療薬は特に限定されないが、例えば化学療法剤、免疫療法剤またはホルモン療法剤が好ましい。これらのがん治療薬はリポソーム製剤でもよい。また、これらのがん治療薬は核酸医薬、抗体医薬であってもよい。
化学療法剤としては、特に限定されないが、例えばナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等のアルキル化剤；例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン等の代謝拮抗剤；例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等の抗がん性抗生物質；例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、イリノテカン、塩酸イリノテカン等の植物由来抗がん剤などが挙げられる。
分子標的薬としては、特に限定されないが、例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、イブリツモマブ チウキセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ゲムツズマブオゾガ マイシン、モガムリズマブ、アレムツズマブ、ダラツムマブ、イノツズマブオゾガマイシン、デノスマブ、ボルテゾミブ、レンバチニブ、バンデタニブ、セリチニブ、イブルチニブ、オシメルチニブ、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、パルボシクリブ、オラパリブ、アベマシクリブ、ギルテリチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、キザルチニブ、ダコミチニブ、ベネトクラクス、カボザンチニブ、オビヌツズマブ、ブリナツモマブ、ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ビニメチニブ、トラメチニブ、トシリズマブ、シルツキシマブ、インフリキシマブ、ラムシルマブなどが挙げられる。
免疫療法剤としては、特に限定されないが、例えばピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブなどが挙げられる。
免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤の標的分子としては、例えば、CTLA-4、PD-1、LAG-3、BTLA、KIR、TIM-3、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、GAL9、CD160、VISTA、BTNL2、TIGIT、PVR、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2、CSF-1Rなどが挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤の標的分子は、CTLA-4、PD-1またはPD-L1であってもよい。抗CTLA-4抗体としてはイピリムマブ、トレメリムマブなどが挙げられ、抗PD-1抗体としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブなどが挙げられ、抗PD-L1抗体としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブなどが挙げられる。
ホルモン療法剤としては、特に限定されないが、例えばホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えばクエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH-RHアゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α－レダクターゼ阻害薬（例えばフィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えばアビラテロン等）などが挙げられる。
本発明の第１の医薬に用いられるレチノイドとがん治療薬は、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。本明細書において「組み合わせて投与される」とは、レチノイドの適用時期とがん治療薬適用時期が重複していることを意味し、同時に投与することを要するものではない。本発明の第１の医薬において、レチノイドの投与を先行して開始し、時間差をおいてがん治療薬の投与を開始することが好ましい。レチノイドの投与開始とがん治療薬の投与開始の時間差は特に限定されないが、1日以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上の時間差であってもよい。がん治療薬の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
〔メフリンを過剰発現させる組成物を有効成分とする医薬〕
本発明は、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用医薬を提供する（以下、「本発明の第２の医薬」と記す）。本発明の第２の医薬の投与対象は、本発明の第１の医薬の投与対象と同じ、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者である。したがって、本発明の第２の医薬の投与対象は、上述の本発明のがん患者選択方法によって選択することができる。
腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物としては、メフリンをコードするDNAを発現可能に挿入したプラスミドベクター、ウイルスベクターなどを含む組成物を好適に用いることができる。メフリンをコードする遺伝子の塩基配列は公知のデータベース（NCBIなど）から容易に取得することができる。例えば、ヒトメフリン遺伝子（ISLR）の塩基配列のアクセッション番号は、NM_201526.2またはNM_005545.4である。メフリンを発現するプラスミドベクターまたはウイルスベクターは、取得したヒトメフリン遺伝子（ISLR）の塩基配列に基づいて、公知の遺伝子工学的手法を用いて作製することができる。
腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物を、非ウイルスベクターの形態で投与する場合、リポソームを用いてメフリン発現プラスミドを導入する方法（リポソーム法、HVJ-リポソーム法、カチオニックリポソーム法、リポフェクション法、リポフェクトアミン法など）、マイクロインジェクション法、遺伝子銃（Gene Gun）でキャリア（金属粒子）とともにメフリン発現プラスミドを細胞に移入する方法などを利用することができる。ウイルスベクターの形態で投与する場合、無毒化したレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、シンドビスウイルス、センダイウイルス、SV40などのDNAウイルスまたはRNAウイルスに、メフリン発現カセットを導入し、標的の腫瘍にウイルスベクターを感染させることにより、メフリン遺伝子を導入することができる。本発明の第２の医薬の有効成分としては、メフリン遺伝子を含有するウイルスベクターが好ましい。
腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物の投与量は、ベクターの種類、発現効率、腫瘍の大きさ等を考慮して、適宜設定することが好ましい。
本発明の第２の医薬は、がん治療薬の作用増強用医薬であるので、がん治療薬と組み合わせて投与されることが好ましい。組み合わせるがん治療薬については、上記本発明の第１の医薬で用いられるがん治療薬と同じである。
〔がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬との組み合わせ医薬〕
本発明は、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬とを組み合わせて投与されるがん治療用医薬を提供する（以下、「本発明の第３の医薬」と記す）。本発明の第３の医薬の投与対象は、本発明の第１の医薬の投与対象と同じ、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者である。したがって、本発明の第３の医薬の投与対象は、上述の本発明のがん患者選択方法によって選択することができる。
リシルオキシダーゼ（lysyl oxidase、以下「LOX」と記す）は、第一級アミン基質を反応性アルデヒドに酸化する銅含有アミンオキシダーゼである。リシルオキシダーゼは、コラーゲンにおけるペプチジルリシンおよびヒドロキシリシン残基、ならびにエラスチンにおけるペプチジルリシン残基の酸化的脱アミノ化を触媒し、細胞外マトリックスの形成に必須である。発生するペプチジルアルデヒドは、自発的に縮合し、酸化反応を受けて、細胞外マトリックスの正常な構造上の完全性に必要なリシン由来の共有結合性架橋を形成する。
がんの間質におけるLOXの活性抑制を誘導する薬剤としては、直接的にLOXを阻害する薬剤であってもよく、間接的にLOXを阻害する薬剤であってもよい。直接的にLOXを阻害する薬剤としては、LOX阻害薬、抗LOX中和抗体などが挙げられる。LOX阻害薬としては、例えば、シムツズマブ（simtuzumab）などのWO2011097513に開示されている抗体；GB2064などのWO2016144703に開示されている化合物；PXS-5505、PXS-5446、PXS-6302などのWO2020024017に開示されている化合物；PXS-5120A、PXS-5153A、PXS-5129AなどのWO2017136870に開示されている化合物；WO2017136871に開示されているアザインドールハロアリルアミン誘導体；WO2018157190に開示されているハロアリルアミンピラゾール誘導体；WO2021012014に開示されているジフルオロハロアリルアミン誘導体；WO2011097513、WO2009017833、米国特許出願公開第2009/0053224号に開示されている抗体AB-0023；米国特許第4,965,288号、米国特許第4,997,854号、米国特許第4,943,593号、米国特許第5,021,456号、米国特許第5059714号、米国特許第5,120,764号、米国特許第5,182,297号、米国特許第5,252,608号、米国特許出願公開第2004/0248871号に開示されている化合物；PXS-5382A、PXS-5033A；PAT-1251 (CAS番号:2007885-39-2)などが挙げられる。また、LOX阻害薬は、カルボニルと結合した後に以下の第一級アミンのような共鳴により安定化する生成物を生成するものを含む、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミンを含む：エチレンジアミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、β-アミノプロピオニトリル（BAPN）などのアミノニトリル、または2-ニトロエチルアミン、2-ブロモエチルアミン、2-クロロエチルアミン、2-トリフルオロエチルアミン、3-ブロモプロピルアミン、p-ハロベンジルアミンなどの不飽和もしくは飽和ハロアミン、セレノホモシステインラクトン。また、LOX阻害薬は、チオールアミン、例えば、D-ペニシラミン、または2-アミノ-5-メルカプト-5-メチルヘキサン酸、D-2-アミノ-3-メチル-3-((2-アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p-2-アミノ-3-メチル-3-((2-アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム-4-((p-1-ジメチル-2-アミノ-2-カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフィナート、2-アセトアミドエチル-2-アセトアミドエタンチオールスルファナート、ナトリウム-4-メルカプトブタンスルフィナート三水和物などのその類似体によるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化によりアルデヒド誘導体が生ずることを阻止する、そのような化合物の間接的阻害薬を含む。
間接的にLOXを阻害する薬剤としては、例えば、悪性腫瘍の間質中のがん関連線維芽細胞にメフリンの発現を誘導する薬剤などが挙げられる。本発明者らは、メフリンがLOXの活性を阻害することを確認している（実施例１４参照）。また、本発明者らは、CAFの起源細胞と考えられる膵星細胞および間葉系幹細胞をレチノイドで処理することにより、メフリン遺伝子の発現量が上昇すること（実施例４、５参照）、マウスすい臓がん細胞を皮下移植して腫瘍を形成させたマウスにレチノイドを投与すると、腫瘍内のメフリン遺伝子の発現が有意に上昇すること（実施例６）を確認している。したがって、本発明の第１の医薬に用いられるレチノイドは、間接的にLOXを阻害する薬剤として好適に用いることができる。本発明の第３の医薬にレチノイドを用いる場合、レチノイドは本発明の第１の医薬と同様に実施することができる。
さらに、本発明の第２の医薬の有効成分である腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物も、間接的にLOXを阻害する薬剤として好適に用いることができる。具体的には、メフリンをコードするDNAを発現可能に挿入したプラスミドベクター、ウイルスベクターなどを含む組成物などが挙げられる。本発明の第３の医薬に腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物を用いる場合、該組成物は本発明の第２の医薬と同様に実施することができる。
LOXはコラーゲン分子同士を架橋する活性を有することが知られている。コラーゲン分子同士が架橋されることにより、コラーゲン繊維の強度が増し、組織が硬化すると考えられる。それゆえ、がんの間質におけるLOXの機能を阻害または抑制することにより、がん組織の硬化が抑制され、腫瘍血管が拡張し、併用するがん治療薬の腫瘍への送達を向上させ、がん治療薬の作用を増強できると考えられる。本発明者らは、この概念を「間質コンディショニング」と称し、予め対象腫瘍に「間質コンディショニング」を施した後、がん治療薬を投与することで治療効果を高めることができると考えている。したがって、本発明の第３の医薬で用いられるがんの間質におけるLOXの活性抑制を誘導する薬剤は、「間質コンディショニング」作用を有する薬剤と称することができる。
本発明の第３の医薬で用いられるがんの間質におけるLOXの活性抑制を誘導する薬剤は、併用するがん治療薬の作用増強用医薬の有効成分であるといえ、併用するがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬の有効成分であるといえる。したがって、本発明には、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用医薬が含まれる。さらに、本発明には、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を有効成分とする、がん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬が含まれる。
本発明の第３の医薬で用いられるがん治療薬は、上記本発明の第１の医薬で用いられるがん治療薬と同じである。本発明の第３の医薬に用いられるがんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬は、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。本明細書において「組み合わせて投与される」とは、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の適用時期とがん治療薬適用時期が重複していることを意味し、同時に投与することを要するものではない。本発明の第３の医薬において、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の投与を先行して開始し、時間差をおいてがん治療薬の投与を開始することが好ましい。がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の投与開始とがん治療薬の投与開始の時間差は特に限定されないが、1日以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上の時間差であってもよい。
なお、LOX阻害を伴わないが「間質コンディショニング」作用を有する薬剤としては、例えば、WO2012012300に開示されているPEG化ヒアルロナン分解酵素PEGPH20などのヒアルロニダーゼ製剤；US20180201640に開示されている4-メチルウンベリフェロン（4―methylumbelliferone）誘導体などのヒアルロン酸合成阻害剤；WO2006026430に開示されているIPI-926（Patidegib、Saridegib）、WO2007131201に開示されているSonidegib（Odomzo）、WO2006028958に開示されているVismodegib（Erivedge）、US2009005416に開示されているPF-04449913（Daurismo）、WO2010147917に開示されているLY-2940680（Taladegib）、WO2009107850に開示されているNLM-001、WO2014001464に開示されている4SC-208などのヘッジホッグシグナル阻害剤；WO2008009437、WO2009019007、WO2012031773に開示されている核酸医薬NOX-A12、WO2012049277、WO2016157149に開示されている化合物USL-311、WO2018011376に開示されている化合物LIT-927などの間質細胞由来因子1阻害剤（stromal cell-derived factor 1 inhibitor）；WO2013048164に開示されている化合物IDF-11774、WO2005007828に開示されている化合物PX-478などの低酸素誘導因子1-アルファ阻害剤（hypoxia inducible factor 1-alpha inhibitor）；WO2015035223に開示されている化合物PT-2977（Belzutifan）などの低酸素誘導因子2-アルファ阻害剤（hypoxia inducible factor 2-alpha inhibitor）などが挙げられる。このような、LOX阻害を伴わないが「間質コンディショニング」作用を有する薬剤とがん治療薬との組み合わせ医薬も本発明に含まれる。
本発明には以下の各発明が含まれる。
（１）上記本発明のがん患者選択方法により選択されたがん患者に、レチノイドとがん治療薬とを組み合わせて投与することを含む、がん治療方法。
（２）上記本発明のがん患者選択方法により選択されたがん患者に、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬とを組み合わせて投与することを含む、がん治療方法。
（３）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者に、レチノイド、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を投与することを含む、がん治療薬の作用増強方法。
（４）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者に、レチノイド、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を投与することを含む、がん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進方法。
（５）がん治療用医薬を製造するための、レチノイド、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の使用であって、上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者を対象とする使用。
（６）がん治療薬の作用増強用医薬を製造するための、レチノイド、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の使用であって、上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者を対象とする使用。
（７）がん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬を製造するための、レチノイド、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の使用であって、上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者を対象とする使用。
（８）レチノイドおよびがん治療薬を含むがん治療キットであって、レチノイドとがん治療薬が別の容器に入っており、上記本発明のがん患者選択方法により選択されたがん患者を治療対象とする、キット。
（９）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者のがん治療に使用するための、レチノイド。
（１０）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者のがん治療に使用するための、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤。
（１１）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者におけるがん治療薬の作用増強のための、レチノイド、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の使用。
（１２）上記本発明のがん患者選択方法により選択され、がん治療薬を投与されている患者におけるがん治療薬の標的腫瘍組織への送達を促進するための、レチノイド、または、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤の使用。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１：HE染色による間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍の判定〕
手術または生検で得られる腫瘍組織から、定法に従って組織標本を作製し、HE染色を行う。病理診断医がHE染色標本を顕微鏡で観察し、形態学的にCAFの有無を判定する。
手術標本における間質中にCAFの浸潤を伴う膵腫瘍の例を図１～図４に示す。図１は退形成がん、図２は膵管内乳頭粘液性腺がん、図３および図４は管状腺がんである。図１～４において、矢印はCAFの位置を示す。また、手術標本における間質中にCAFの浸潤を伴わない膵腫瘍の例を図５～図１４に示す。図５および図６は腺房細胞がん、図７は膵管内乳頭粘液性腺がん（非浸潤がん）、図８は膵管内乳頭粘液性腺腫（IPMA）、図９は粘液性嚢胞腫瘍、図１０は神経内分泌腫瘍（G1、insulinoma）、図１１は神経内分泌腫瘍（G1、gastrinoma）、図１２は膵上皮内腫瘍性病変（PanIN）、図１３は漿液性嚢胞腺腫、図１４は充実性偽乳頭状腫瘍（SPN）である。なお、いずれの図においても低倍率は100倍、高倍率は200倍である。
生検標本における間質中にCAFの浸潤を伴う膵腫瘍の例を図１５～図１７に示す。図１５は管状腺がん、図１６は退形成がん、図１７は膵管内乳頭粘液性腺がん（浸潤がん）である。また、生検標本における間質中にCAFの浸潤を伴わない膵腫瘍の例を図１８～図２１に示す。図１８は腺房細胞がん、図１９は充実性偽乳頭状腫瘍（SPN）、図２０は神経内分泌腫瘍、図２１は膵管内乳頭粘液性腺腫（IPMA）である。なお、いずれの図においても上段は100倍、下段は200倍である。
〔実施例２：IHCまたはISHによる間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍の判定〕
手術または生検で得られた腫瘍組織から作製した組織標本に対して、CAFのマーカー分子に対する抗体を用いるIHCまたはCAFのマーカー分子のmRNAにハイブリダイズするプローブを用いるISHを行い、顕微鏡で観察して陽性シグナルの有無により判定する。本実施例では、CAFのマーカー分子としてメフリンを採用し、抗メフリン抗体を用いるIHCとメフリン遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブを用いるISHを行う。
図２２および図２３にメフリン陽性の膵腫瘍の例を示し、図２４にメフリン陰性の膵腫瘍の例を示す。いずれの図も同一サンプルについてIHCとISHを行った画像であり、高倍率は強拡大視野（400倍）である。図２２および図２３において、矢印は陽性細胞の位置を示す。なお、図２４のIHC高倍率画像において類円形の細胞に濃く染まっているのは壊死細胞への非特異的反応である。
〔実施例３：間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍に対するタミバロテンの腫瘍縮小効果〕
（１）実験方法
BALB/c-nu雌性ヌードマウスにヒトすい臓がん細胞BxPC-3（1.0×106個）を皮下移植し、がん細胞単独移植群とする。また、BALB/c-nu雌性ヌードマウスにヒトすい臓がん細胞BxPC-3（1.0×106個）とヒト膵星細胞（5.0×106個）を皮下移植し、共移植群とする。膵星細胞は膵臓の線維芽細胞であり、CAFの起源細胞と考えられている。がん細胞単独移植群および共移植群をそれぞれゲムシタビン（Gem）とタミバロテン（AM80）を投与する群（Gem＋AM80群）およびGemとDMSOを投与する群（Gem＋DMSO群）の2群に分ける。AM80（3.0mg/kg）またはDMSOは移植後3日目より14日目まで連日経口投与する。Gem（50mg/kg）は移植後6日目より3日に1回腹腔内投与する。移植後15日目に腫瘍体積を測定する。プロトコールを図２５に示す。
（２）結果
結果を図２６に示す。（A）はがん細胞単独移植群の結果、（B）は共移植群の結果である。がん細胞単独移植群では、Gem＋AM80群とGem＋DMSO群との間に有意差は認められない。共移植群では、Gem＋AM80群で有意に縮小効果が得られる。この結果は、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍では抗がん剤の腫瘍縮小効果をAM80が増強することを示す。
〔実施例４：ヒト膵星細胞およびマウス間葉系幹細胞に対するレチノイドのリプログラミングの効果〕
（１）実験方法
初代ヒト膵星細胞は、東北大学・正宗博士から分与を受けたものを使用する。初代マウス間葉系幹細胞はCyagen株式会社より購入したものを使用する。膵星細胞および間葉系幹細胞は、どちらもCAFの起源細胞と考えられている。レチノイドは、SCREEN-WELL Nuclear Receptor ligand library（ENZO）に含まれるレチノイドを使用する。培養液は、DMEM+10％FBSを使用する。コラーゲンコートディッシュに細胞を播種して100％コンフルエントになるまで培養し、各種レチノイドを濃度が1μMとなるように添加する。48時間後に細胞を回収し、RNeasyPLUS KIT（QIAGEN）を使用しRNAを抽出し、ReverseTra Ace qPCR RT Master Mix（TOYOBO）を使用してcDNAを合成する。Gene expression assay（Thermo Fisher scientific）を使用して、qPCRでメフリン遺伝子（ISLRおよびIslr）の発現量を測定する。
（２）結果
初代ヒト膵星細胞の結果を表１に示す。ISLR発現量は、コントロール（DMSO処理細胞）のISLR発現量を1としたときの相対発現量で示している。用いたレチノイドは、すべてISLR発現量を上昇させる。ここで、がん促進性CAFのマーカーはαSMA（遺伝子名：ACTA2）であり、がん抑制性CAFのマーカーはメフリン（遺伝子名：ISLR）であり、CAFにおける両マーカーの発現量は反比例することがわかっている。したがって、この結果はレチノイドがヒトのがん促進性CAFをがん抑制性CAFにリプログラミングすることを示す。
Figure 0007327855000001
初代マウス間葉系幹細胞の結果を表２に示す。Islr発現量は、コントロール（DMSO処理細胞）のIslr発現量を1としたときの相対発現量で示している。用いたレチノイドは、すべてIslr発現量を上昇させる。ここで、がん促進性CAFのマーカーはαSMA（遺伝子名：Acta2）であり、がん抑制性CAFのマーカーはメフリン（遺伝子名：Islr）であり、CAFにおける両マーカーの発現量は反比例することがわかっている。したがって、この結果はレチノイドがマウスのがん促進性CAFをがん抑制性CAFにリプログラミングすることを示す。
Figure 0007327855000002
〔実施例５：マウス間葉系幹細胞に対するレチノイドによるリプログラミングの効果〕
（１）実験方法
実施例４の初代マウス間葉系幹細胞を用いた実験と同じ方法で行う。レチノイドとしてATRA、AM80およびAM580を用いる。メフリン遺伝子（Islr）、アクチン遺伝子（Acta2）、I型コラーゲン遺伝子（Col1a1）およびIII型コラーゲン遺伝子（Col3a1）の発現量をqPCRで測定する。
（２）結果
結果を図２７に示す。（A）がメフリン遺伝子（Islr）、（B）がアクチン遺伝子（Acta2）、（C）がI型コラーゲン遺伝子（Col1a1）、（D）がIII型コラーゲン遺伝子（Col3a1）の結果である。コントロール（DMSO）では、Acta2、Col1a1およびCol3a1の発現量が高く、Islrの発現量が低い。一方レチノイド（ATRA、AM80、AM580）処理群は、Islrが高くなり、Acta2、Col1a1およびCol3a1の発現量が低くなる。この結果は、がん促進性CAFが、レチノイドによりがん抑制性CAFにリプログラミングされることを示す。
〔実施例６：マウスすい臓がん細胞に対するタミバロテン（AM80）の効果〕
（１）実験方法
コールド・スプリング・ハーバー研究所のDavid Tuveson博士から分与を受けた、すい臓がん細胞mT5を使用する。mT5は、すい臓がん自然発症モデルであるKPCマウスに発症したすい腫瘍から樹立したすい臓がん細胞である（Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):324-38. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.021. Epub 2014 Dec 31.）。
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。8日後（Day8）に、腫瘍の形成が確認されたマウスに対して、AM80を15日間経口投与する。AM80の投与量（0.1 mg/kg/day、0.5 mg/kg/day、1 mg/kg/day、3 mg/kg/day）により4つのAM80投与群と、コントロール群（DMSO投与）の合計5群を設ける（各群n=5）。AM80投与開始前（Day8）、Day11、Day15、Day18、Day22に体重と腫瘍体積を測定する。Day22にマウスを安楽死させて腫瘍を摘出し、組織標本を作製してメフリン遺伝子（Islr）の発現およびアクチン遺伝子（Acta2）の発現を検出するためにin situ hybridization（ISH）を行い、それぞれ陽性シグナル数をカウントする。さらに、腫瘍の組織標本を作製して、抗CD31抗体で免疫染色を行い、血管内皮細胞のマーカーであるCD31を染色して血管内腔面積を測定する。プロトコールを図２８に示す。
（２）結果
（2-1）腫瘍体積
腫瘍体積の推移を図２９に示す。各群間に有意差はなく、いずれの濃度のAM80を投与しても、すい臓がん細胞の増殖を抑制しない。また、AM80の投与はマウスの体重に影響を及ぼさない。
（2-2）腫瘍におけるメフリン遺伝子（Islr）の発現
腫瘍標本におけるIslrの発現をISHで検出した結果を図３０に示す。（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）はコントロール群およびAM80の3 mg/kg/day群における強拡大視野（400倍）あたりのIslr陽性シグナルのドット数を比較する図である。AM80投与により、抑制性CAFのマーカーであるIslrの発現は上昇しており、AM80の3 mg/kg/day群のIslr陽性シグナルのドット数は、コントロール群より有意に多い。
（2-3）腫瘍におけるアクチン遺伝子（Acta2）の発現
腫瘍標本におけるActa2の発現細胞をISHで検出した結果を図３１に示す。（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）はコントロール群およびAM80の3 mg/kg/day群における強拡大視野（400倍）あたりのActa2陽性シグナルのドット数を比較する図である。AM80投与により、促進性CAFのマーカーであるActa2の発現は減少しており、AM80の3 mg/kg/day群のActa2陽性シグナルのドット数は、コントロール群より有意に少ない。
（2-4）腫瘍標本における抗CD31抗体を用いた免疫染色
腫瘍標本を抗CD31抗体で免疫染色した結果を図３２に示す。（A）はコントロール群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はAM80の3 mg/kg/day群の代表的な顕微鏡観察像、（C）はコントロール群とAM80の3 mg/kg/day群の血管内腔面積を比較する図である。AM80の3 mg/kg/day群の血管内腔面積は、コントロール群の血管内腔面積より有意に増加している。
（2-5）小括
C57BL/6J雌性マウスの皮下にマウスすい臓がん細胞mT5を移植して形成された腫瘍は、CAFマーカーであるIslrまたはActa2が発現していることから、間質中にCAFの浸潤を伴う悪性腫瘍と判定される。実施例６の結果は、がん促進性CAFがある状態（コントロール群、Acta2陽性）では間質内圧が高く血管は圧により押しつぶされていると考えられ、AM80投与によりがん抑制性CAFにリプログラミングされると（Islr陽性）、コラーゲン産生等が変化して間質のリモデリングが起こり、間質内圧が低下して押しつぶされていた血管が開くと考えられる。これにより、腫瘍へのドラッグデリバリーが改善されると考えられる。
〔実施例７：マウスすい臓がん細胞に対するタミバロテンとゲムシタビン併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。8日後（Day8）に、腫瘍体積が均等になるようにコントロール群、ゲムシタビン投与群（Gem群）およびゲムシタビンとタミバロテン投与群（Gem＋AM80群）の3群に群分けする（各群n=8）。Gem＋AM80群には、Day8から1日1回17日間、タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。また、Gem群およびGem＋AM80群には、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay15、Day18およびDay21に各1回ずつ腹腔内投与する。コントロール群には、タミバロテンの代わりにDMSOを経口投与し、ゲムシタビンの代わりに生理食塩水を腹腔内投与する。AM80投与開始前（Day8）、Day12、Day15、Day18、Day21、Day24に腫瘍体積を測定する。プロトコールを図３３に示す。
（２）結果
結果を図３４に示す。図３４は、Gem群はコントロール群より有意に腫瘍増殖を抑制し、Gem＋AM80群はGem群より有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。この結果は、タミバロテンがゲムシタビンの腫瘍増殖抑制作用を顕著に増強することを示す。
〔実施例８：ヒトすい臓がん細胞に対するタミバロテンとゲムシタビンとナブパクリタキセル併用の効果〕
（１）実験方法
BALB/c-nu雌性ヌードマウスに、ヒトすい臓がん細胞BxPC-3（1.0×106個）を皮下移植する。腫瘍体積が50～150 mm3に達した時点で、腫瘍体積が均等になるようにコントロール群、ゲムシタビンとナブパクリタキセル投与群（Gem＋nabPTX群）、およびゲムシタビンとナブパクリタキセルとタミバロテン投与群（Gem＋nabPTX＋AM80群）の3群に群分けする（各群n=7）。Gem＋nabPTX＋AM80群には、群分け日（Day1）から1日1回17日間、タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。また、Gem＋nabPTX群およびGem＋nabPTX＋AM80群には、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay7、Day10およびDay13に各1回ずつ腹腔内投与し、ナブパクリタキセル（5mg/kg）をDay7、Day10およびDay13に各1回ずつ静脈内投与する。コントロール群には、タミバロテンの代わりにDMSOを経口投与し、ゲムシタビンの代わりに生理食塩水を腹腔内投与し、ナブパクリタキセルの代わりに生理食塩水を静脈内投与する。AM80投与開始前（Day1）、Day4、Day7、Day10、Day13、Day16に腫瘍体積を測定する。プロトコールを図３５に示す。
（２）結果
結果を図３６に示す。図３６は、Gem＋nabPTX群はコントロール群より有意に腫瘍増殖を抑制し、Gem＋nabPTX＋AM80群はGem＋nabPTX群より有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。この結果は、タミバロテンがゲムシタビンとナブパクリタキセル併用の腫瘍増殖抑制作用を、さらに顕著に増強することを示す。
〔実施例９：マウスすい臓がん自然発症モデル（KPCマウス）におけるタミバロテンとゲムシタビン併用の効果〕
（１）実験方法
マウスすい臓がん自然発症モデル（KPCマウス）（S. R. Hingorani et al., Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Cancer Cell 7, 469-483 (2005).）において腹部エコー検査で膵腫瘍長径が1mm以上になったことを確認した時点（Day1）から、1日1回17日間、タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。ゲムシタビンとタミバロテン投与群（Gem＋AM80群、n=5）には、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay7、Day10およびDay13に各1回ずつ腹腔内投与する。コントロール群（Gem群、n=5）には、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay7、Day10およびDay13に各1回ずつ腹腔内投与するが、タミバロテンは投与しない。AM80投与開始前（Day1）、Day8、Day15、Day22に腫瘍長径を測定する。プロトコールを図３７に示す。
（２）結果
結果を図３８に示す。図３８は、Gem＋AM80群はコントロール群（Gem群）より有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。KPCマウスはCAFの浸潤を伴うより多くの豊富な間質を有しておりヒト膵腫瘍に最も近いマウスモデルである。この自然発症モデルにおいてもタミバロテンがゲムシタビンの腫瘍増殖抑制作用を顕著に増強することを示す。
〔実施例１０：マウスすい臓がん自然発症モデル（KPCマウス）におけるタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
ゲムシタビンに代えて抗PD1抗体または抗PDL1抗体を用いる以外は、実施例９と同じ方法で実験を行う。その結果、タミバロテンと抗PD1抗体または抗PDL1抗体との併用群はコントロール群（抗PD1抗体単独投与群または抗PDL1抗体単独投与群）より有意に腫瘍増殖を抑制する。
〔実施例１１：メフリン欠失マウスにおけるタミバロテンとゲムシタビン併用の効果〕
（１）実験方法
メフリン欠失マウス（Maeda K. et al., Sci Rep. 2016 Feb 29;6:22288. doi: 10.1038/srep22288.）に、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。8日後（Day8）に、腫瘍体積が均等になるようにゲムシタビン単独投与群（Gem群、n=6）、ゲムシタビンとタミバロテン投与群（Gem＋AM80群、n=6）の2群に群分けする。Gem＋AM80群にはDay8から1日1回17日間、タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。Gem群およびGem＋AM80群には、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay15、Day18およびDay21に各1回ずつ腹腔内投与する。AM80投与開始前（Day8）、Day12、Day15、Day18、Day21、Day24に体重と腫瘍体積を測定する。Day24にマウスを安楽死させて腫瘍を摘出し組織標本を作製して、アクチン遺伝子（Acta2）の発現を検出するためにin situ hybridization（ISH）を行い、それぞれ陽性シグナルをカウントする。プロトコールを図３９に示す。
（２）結果
（2-1）腫瘍体積
腫瘍体積の推移を図４０に示す。両群間に有意差はなく、ゲムシタビンとタミバロテンの併用は、メフリン欠失マウスに移植されたすい臓がん細胞の増殖を抑制しない。両群間の体重にも有意差はない。
（2-2）腫瘍におけるアクチン遺伝子（Acta2）の発現
腫瘍標本におけるActa2の発現細胞をISHで検出した結果を図４１に示す。（A）はGem群の代表的な顕微鏡観察像、（B）はGem＋AM80群の代表的な顕微鏡観察像、（C）は両群の強拡大視野（400倍）あたりのActa2陽性シグナルのドット数を比較する図である。両群の陽性シグナルのドット数に差は認められない。この結果は、タミバロテンはメフリンを介して併用抗がん薬の効果を増強することを示す。
〔実施例１２：メフリン過剰発現腫瘍の作製〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。腫瘍体積が50～100 mm3に達した時点で、腫瘍体積が均等になるように2群に分ける（各群n=7）。群分け日（Day1）、Day5およびDay9に、感染細胞にメフリンを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-Meflin）、および、感染細胞にGFPを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-GFP）をそれぞれ腫瘍内投与する。Day17に腫瘍体積を測定した後、マウスを安楽死させて腫瘍を摘出して組織標本を作製し、メフリン遺伝子（Islr）の発現を検出するためにin situ hybridization（ISH）を行う。プロトコールを図４２に示す。
（２）結果
ISHの結果を図４３に示す。（A）SeV-GFP群の代表的な顕微鏡観察像であり、（B）はSeV-Meflin群の代表的な顕微鏡観察像である。SeV-Meflin群ではメフリンが過剰発現している。腫瘍体積の推移を図４４に示す。両群間に有意差はない。
〔実施例１３：メフリン過剰発現腫瘍におけるゲムシタビンの効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。腫瘍体積が50～100 mm3に達した時点で、腫瘍体積が均等になるように2群に分ける（各群n=8）。群分け日（Day1）、Day5およびDay9に、感染細胞にメフリンを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-Meflin）、感染細胞にGFPを過剰発現させるセンダイウイルス（SeV-GFP）をそれぞれ腫瘍内投与する。また、ゲムシタビン（50mg/kg）をDay5、Day8、Day11およびDay14に各1回ずつ腹腔内投与する。Day17に腫瘍体積を測定する。プロトコールを図４５に示す。
（２）結果
結果を図４６に示す。SeV-Meflin群にゲムシタビンを投与すると、SeV-GFP群にゲムシタビンを投与するより有意に腫瘍増殖を抑制する。この結果は、腫瘍にメフリン遺伝子を導入してメフリンを過剰発現させることにより、抗がん剤の効果が増強されることを示す。
本発明の思想に従ってがん患者を選択すれば、タミバロテン以外のレチノイドもゲムシタビンとの併用に同様な効果を示す。また、タミバロテンはゲムシタビン以外のがん治療薬との併用に同様な効果を示す。くわえて、タミバロテン以外のレチノイドはゲムシタビン以外の抗がん治療薬との併用に同様な効果を示す。これらの効果は、上記の実施例に準じて容易に確認できる。
〔実施例１４：メフリンの機能解析１〕
（１）実験方法
コントロールのFlp-In-293細胞またはマウスメフリンを安定して発現している細胞の培養上清を回収する（コントロールコンディション培地、メフリンコンディション培地）。次に、各コンディション培地を指定の濃度で組換えヒトLoxL2と混合し、LOX activity assay kit（Abcam社, ab112139）を用いてLOX活性を定量する。なお、組換えLOXは活性がないためLOXL2を使用する。
（２）結果
結果を図４７に示す。この結果は、メフリンが有意にLOX活性を阻害することを示す。
〔実施例１５：メフリンの機能解析２〕
（１）実験方法
マウスすい臓がん自然発症モデルであるKPCマウス（野生型）とメフリン欠失KPCマウス（Maeda K, et al. Identification of Meflin as a potential marker for mesenchymal stromal cells. Sci Rep 2016;6:22288.）を使用する（各群n=6）。腫瘍による死亡直前のマウス（15～24週齢）を安楽死させてすい臓を摘出し、腫瘍の組織標本を作製する。腫瘍の組織標本からランダムに8～16枚の画像を選択し、第二高調波顕微鏡でコラーゲンの配列を測定し、曲率係数（coefficient of curvature）を算出してコラーゲンの直線性を解析する。
（２）結果
結果を図４８に示す。（A）は野生型KPC群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（B）はメフリン欠失KPC群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（C）は両群のコラーゲンの曲率係数（coefficient of curvature）を比較した図であり、図中Nは観察視野数である。この結果はメフリン欠失KPC群において有意にコラーゲンの直線性が増加することを示す。
〔実施例１６：腫瘍の間質中のコラーゲンに対するタミバロテンの効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。8日後（Day8）に、腫瘍体積が均等になるように、コントロール群およびタミバロテン投与群（AM80群）の2群に群分けする（各群n=5）。AM80群にはDay8から1日1回7日間、タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。コントロール群には、タミバロテンの代わりにDMSOを経口投与する。Day15にマウスを安楽死させて腫瘍を摘出し、組織標本を作製する。腫瘍の組織標本からランダムに8～16枚の画像を選択し、第二高調波顕微鏡でコラーゲンの配列を測定し、曲率（直線性）を解析する。
（２）結果
結果を図４９に示す。（A）はコントロール群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（B）はAM80群の代表的な第二高調波顕微鏡観察像、（C）は両群のコラーゲンの曲率（直線性）を比較した図である。この結果は、コントロール群において有意にコラーゲンの直線性が増加することを示す。この結果から、AM80群ではタミバロテンの投与によりCAFのメフリン発現が誘導されて間質のLOXの活性を阻害することで、コラーゲンの直線性が低下することが示唆される。
〔実施例１７：タミバロテンとゲムシタビンの投与時期による効果の検討〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。8日後（Day8）に、腫瘍体積が均等になるように、ゲムシタビン単独投与群（Gem群）、タミバロテン事前投与＋ゲムシタビン投与群（AM80事前＋Gem群）およびタミバロテン事前・同時投与＋ゲムシタビン投与群（AM80事前&同時＋Gem群）の3群に群分けする（各群n=5）。タミバロテン事前投与はDay8から1日1回7日間タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。タミバロテン同時投与はDay15から1日1回10日間タミバロテン（3.0mg/kg）を経口投与する。ゲムシタビン（50mg/kg）はDay15、Day18およびDay21に各1回ずつ腹腔内投与する。タミバロテン非投与マウス（Gem群）にはタミバロテンの事前・同時投与と同日にDMSOを経口投与する。AM80投与開始前（Day8）、Day12、Day15、Day18、Day21、Day24に腫瘍体積を測定する。プロトコールを図５０に示す。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図５１に示す。この結果は、AM80事前＋Gem群は、AM80事前&同時＋Gem群と同程度に腫瘍増殖を抑制することを示す。
〔実施例１８：タミバロテンとゲムシタビンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。移植後8日目に腫瘍体積が均等になるように、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の2群に群分けする（各群n=7）。群分けした日をDay1とし、Day1から1日1回7日間タミバロテン（3 mg/kg）を経口投与する。Day7にゲムシタビン（100mg/kg）、Day8、Day10、Day12、Day14、Day16およびDay18に抗PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹を腹腔内投与する。Day1、Day4、Day7からDay27まで1日おきに腫瘍体積を測定する。プロトコールを図５２に示す。さらに、全部のマウスが死亡するまでの生存率を求める。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図５３に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。生存率の推移を図５４に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群では有意な生存の延長が認められることを示す。
〔実施例１９：タミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。移植後8日目に腫瘍体積が均等になるように、コントロール群、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の3群に群分けする（各群n=7）。群分けした日をDay1とし、Day1から1日1回7日間タミバロテン（3 mg/kg）を経口投与する。Day8、Day10、Day12、Day14、Day16およびDay18に抗PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹を腹腔内投与する。コントロール群には抗PD-L1抗体に代えてIgGを投与する。Day8からDay26まで1日おきに腫瘍体積を測定する。プロトコールを図５５に示す。さらに、全部のマウスが死亡するまでの生存率を求める。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図５６に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。生存率の推移を図５７に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群では有意な生存の延長が認められることを示す。
〔実施例２０：膀胱がんに対するタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウス膀胱がん細胞MB49（1.0×106個）を皮下移植する（Day1）。Day5に腫瘍体積が均等になるように、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の2群に群分けする（各群n=5）。Day5から1日1回7日間タミバロテン（3 mg/kg）を経口投与する。Day12、Day15、Day18およびDay21に抗PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹 を腹腔内投与する。Day2からDay40まで3日に1回腫瘍体積を測定する。プロトコールを図５８に示す。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図５９に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。
〔実施例２１：肺がんに対するタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウス肺がん細胞株であるLewis lung carcinoma cell line（LCC）にルシフェラーゼ (Luciferase)を強制発現させた細胞LCC-luc（1.0×106個）を皮下移植する（Day1）。Day5に腫瘍体積が均等になるように、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の2群に群分けする（各群n=5）。Day9から1日1回7日間タミバロテン（3 mg/kg）を経口投与する。Day16、Day19およびDay22に抗PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹 を腹腔内投与する。Day9からDay40まで3日に1回腫瘍体積を測定する。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図６０に示す。この結果は、PDL1群と比較してPDL1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。
〔実施例２２：胃がんに対するタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウス胃がん細胞株YTN5またはYTN16（1.0～5.0×106個）を皮下移植する（Day1）。Day5に腫瘍体積が均等になるように、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の2群に群分けする（各群n=5）。Day5-9のいずれかにタミバロテンの投与を開始する。タミバロテンは1日1回7日間、3 mg/kgを経口投与する。タミバロテンの投与終了翌日から3日に1回、合計3回または6回PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹を腹腔内投与する。タミバロテンの投与開始から3日に1回腫瘍体積を測定する。PDL1群と比較してPDL1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制する。
〔実施例２３：メフリン欠失マウスにおけるタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
メフリン欠失マウス（Maeda K. et al., Sci Rep. 2016 Feb 29;6:22288. doi: 10.1038/srep22288.）に、マウスすい臓がん細胞mT5（1.0×106個）を皮下移植する。移植後8日目に腫瘍体積が均等になるように、コントロール群、抗PD-L1抗体投与群（PDL1群）および抗PD-L1抗体とタミバロテン投与群（PDL1＋AM80群）の3群に群分けする（各群n=7）。群分けした日をDay1とし、Day1から1日1回7日間タミバロテン（3 mg/kg）を経口投与する。Day8、Day10、Day12、Day14、Day16およびDay18に抗PD-L1抗体（10F.9G2）250 μg/匹を腹腔内投与する。コントロール群には抗PD-L1抗体に代えてIgGを投与する。 Day8からDay26まで1日おきに腫瘍体積を測定する。プロトコールを図６１に示す。さらに、全部のマウスが死亡するまでの生存率を求める。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図６２に示す。この結果は、腫瘍増殖を抑制効果に関し、PDL1群とPDL1＋AM80群との間に有意差は認められないことを示す。生存率の推移を図６３に示す。この結果は、生存率に関し、PDL1群とPDL1＋AM80群との間に有意差は認められないことを示す。
〔実施例２４：胃がんに対するタミバロテンと免疫チェックポイント阻害剤併用の効果〕
（１）実験方法
C57BL/6J雌性マウスに、マウス胃がん細胞株YTN5（5.0×106個）を皮下移植する（Day1）。Day7に腫瘍体積が均等になるように、抗PD1抗体投与群（PD1群）および抗PD1抗体とタミバロテン投与群（PD1＋AM80群）の2群に群分けする（各群n=6）。Day7にタミバロテンの投与を開始する。タミバロテンは1日1回6日間、3 mg/kgを経口投与する。タミバロテンの投与終了翌日から3日に1回、合計3回PD1抗体（10F.9G2）200 μg/匹を腹腔内投与する。タミバロテンの投与開始から3日に1回腫瘍体積を測定する。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図６４に示す。この結果は、PD1群と比較してPD1＋AM80群は有意に腫瘍増殖を抑制することを示す。
なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

Claims (20)

  1. レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者を選択する方法であって、間質中にがん関連線維芽細胞の浸潤を伴う悪性腫瘍を有するがん患者を選択する工程を含む方法。
  2. 前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織において、少なくとも１個のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を作製し、顕微鏡観察下で少なくとも１個のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記がん患者を選択する工程が、被験がん患者から得られた悪性腫瘍組織の病理組織標本を顕微鏡観察し、がん細胞領域と間質領域が含まれる任意の強拡大視野中に１個以上のがん関連線維芽細胞を検出することを含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. がん関連線維芽細胞の検出が、ヘマトキシリン・エオジン染色を行った病理組織標本を顕微鏡観察することにより行われる、請求項３または４に記載の方法。
  6. がん関連線維芽細胞の検出が、がん関連線維芽細胞のマーカー分子に対する免疫組織化学染色またはin situ hybridizationにより行われる、請求項３または４に記載の方法。
  7. 請求項１～６のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、レチノイドとがん治療薬とを組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
  8. がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、請求項７に記載の医薬。
  9. レチノイドがタミバロテンである、請求項７または８に記載の医薬。
  10. レチノイドが先行投与されるように用いられる請求項７～９のいずれかに記載の医薬。
  11. 請求項１～６のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、レチノイドを有効成分とする、がん治療薬の作用増強用および／またはがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬。
  12. がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、請求項１１に記載の医薬。
  13. レチノイドがタミバロテンである、請求項１１または１２に記載の医薬。
  14. 請求項１～６のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、腫瘍組織の細胞にメフリンを過剰発現させる組成物を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用医薬であって、メフリンを過剰発現させる組成物がレチノイド、メフリン遺伝子を含有するウイルスベクターまたはメフリン遺伝子を含有する非ウイルスベクターである医薬。
  15. がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 請求項１～６のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤とがん治療薬とを組み合わせて投与されることを特徴とする医薬であって、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤がLOX阻害薬、抗LOX中和抗体、レチノイド、メフリン遺伝子を含有するウイルスベクターまたはメフリン遺伝子を含有する非ウイルスベクターである医薬。
  17. がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、請求項１６に記載の医薬。
  18. がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤が先行投与されるように用いられる請求項１６または１７に記載の医薬。
  19. 請求項１～６のいずれかに記載の方法により選択されたがん患者を対象とし、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤を有効成分とする、がん治療薬の作用増強用および／またはがん治療薬の標的腫瘍組織への送達促進用医薬であって、がんの間質におけるリシルオキシダーゼの活性抑制を誘導する薬剤がLOX阻害薬、抗LOX中和抗体、レチノイド、メフリン遺伝子を含有するウイルスベクターまたはメフリン遺伝子を含有する非ウイルスベクターである医薬。
  20. がん治療薬が化学療法剤、分子標的薬、免疫療法剤またはホルモン療法剤である、請求項１９に記載の医薬。
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