JP7320498B2 - Gm-csfアンタゴニストを使用した免疫療法関連毒性の治療方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年10月2日に提出された米国仮出願第62/567,187号および2018年9月10日に提出された第62/729,043号の優先権を主張するものであり、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、「免疫療法関連毒性」という用語が、高レベルの免疫活性化に起因する一連の炎症症状を指すことを理解するであろう。異なる種類の毒性が異なる免疫療法アプローチと関連する。いくつかの実施形態では、免疫療法関連毒性は、毛細血管漏出症候群、心臓病、呼吸器疾患、CAR-T細胞関連脳症症候群(CRES)、神経毒性、大腸炎、痙攣、サイトカイン放出症候群(CRS)、サイトカインストーム、左室駆出率の減少、下痢、播種性血管内凝固、浮腫、脳症、発疹、消化管出血、消化管穿孔、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、肝臓症、高血圧、下垂体炎、免疫関連有害事象、免疫肝炎、免疫不全、虚血、肝毒性、マクロファージ活性化症候群(MAS)、胸水、心嚢液、肺臓炎、多発性関節炎、可逆性白質脳症(PRES)、肺高血圧、血栓塞栓症、および高トランスアミナーゼ血症を含む。
本明細書で使用される場合、「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子」(GM-CSF)は、およそ23kDaの分子量を有する内部ジスルフィド結合を有する小さな天然に存在する糖タンパク質を指す。いくつかの実施形態では、GM-CSFは、ヒトGM-CSFを指す。いくつかの実施形態では、GM-CSFは、非ヒトGM-CSFを指す。ヒトでは、これは、ヒト第5染色体のサイトカインクラスター内に位置する遺伝子によってコードされる。ヒトの遺伝子およびタンパク質の配列は既知である。タンパク質は、N末端シグナル配列およびC末端受容体結合ドメインを有する(Rasko and Gough In:The Cytokine Handbook,A.Thomson,et al,Academic Press,New York(1994)pages349-369)。その三次元構造はインターロイキンと類似するが、アミノ酸配列は類似しない。GM-CSFは、造血環境および炎症の末梢部位に存在する間葉系細胞によって、いくつかの炎症性メディエーターに応答して産生される。GM-CSFは、骨髄細胞からの好中球性顆粒球、マクロファージ、および混合顆粒球-マクロファージコロニーの産生を刺激することが可能であり、胎児肝前駆細胞からの好酸球コロニーの形成を刺激することができる。GM-CSFは、成熟顆粒球およびマクロファージのいくつかの機能活性を刺激することもできる。骨髄微小環境に存在するサイトカインであるGM-CSFは、炎症性単球由来樹状細胞を動員し、高レベルのIL-6およびCCL2/MCP-1を分泌し、フィードバックループにつながり、より多くの単球、炎症性樹状細胞を炎症部位に動員する。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、機能的には結合タンパク質として定義され、構造的には、抗体を産生する動物の免疫グロブリンをコードする遺伝子のフレームワーク領域に由来するものとして当業者により認識されるアミノ酸配列を含むと定義されるタンパク質を指す。抗体は、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子の断片によって実質的にコードされる1つ以上のポリペプチドからなり得る。認識されている免疫グロブリン遺伝子には、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミューの定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、それぞれ、免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEを定義する。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法関連毒性を阻害する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本明細書は、対象における免疫療法関連毒性の発生を低減する方法である。いくつかの実施形態では、hGM-CSFを中和する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、組換えhGM-CSFアンタゴニストを対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、hGM-CSF遺伝子サイレンシングを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、hGM-CSF遺伝子ノックアウトを含む。遺伝子サイレンシングおよび遺伝子ノックアウトの方法は、当業者に周知であり、RNA干渉(RNAi)、CRISPR、低分子干渉RNS(siRNA)、DNA指向RNA干渉(ddRNAi)、操作された転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)による標的ゲノム編集、または他の好適な技法を含むが、これらに限定されない。
使用に好適なhGM-CSFアンタゴニストは、hGM-CSFの受容体への結合を低減させることにより、hGM-CSF受容体によるシグナル伝達の誘導を選択的に妨げる。そのようなアンタゴニストには、hGM-CSF受容体に結合する抗体、hGM-CSFに結合する抗体、E21RなどのGM-CSF類似体、およびhGM-CSFのその受容体への結合について競合するか、または通常、リガンドの受容体への結合から生じるシグナル伝達を阻害する他のタンパク質もしくは小分子が含まれ得る。
本発明のhGM-CSF抗体は、hGM-CSFに高い親和性で結合する抗体であり、hGM-CSFのアンタゴニストである。抗体は、ヒト生殖系列のVHおよびVL配列に対して高度の同一性を有する可変領域を含む。好ましい実施形態では、本発明の抗体のCDRH3におけるBSD配列は、アミノ酸配列RQRFPYまたはRDRFPYを含む。CDRL3のBSDは、FNKまたはFNRを含む。
本発明の抗hGM-CSF抗体の重鎖は、以下の要素を含む重鎖V領域を含む:
1)FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3を含むヒト重鎖Vセグメント配列
2)アミノ酸配列R(Q/D)RFPYを含むCDRH3領域
3)ヒト生殖系列J遺伝子セグメントにより提供されるFR4。
本発明の抗hGM-CSF抗体の軽鎖は、以下の要素を含む軽鎖V領域を含む:
1)FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3を含むヒト軽鎖Vセグメント配列
2)配列FNKまたはFNRを含むCDRL3領域、例えば、QQFNRSPLTまたはQQFNKSPLT。
3)ヒト生殖系列J遺伝子セグメントにより提供されるFR4。
本発明の抗体は、図1に示される、VH領域VH#1、VH#2、VH#3、VH#4、またはVH#5のいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、図1に示される、VL領域VK#1、VK#2、VK#3、またはVK#4のいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、米国特許第8,168,183号および同第9,017,674号(それらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているように、図1に示される、VH領域VH#1、VH#2、VH#3、VH#4、またはVH#5、および図1に示されるVL領域VK#1、VK#2、VK#3、またはVK#4を有する。
CDRH1 DYNIH
CDRH2 YIAPYSGGTGYNQEFKN
CDRH3 RDRFPYYFDY
CDRL1 KASQNVGSNVA
CDRL2 SASYRSG
CDRL3 QQFNRSPLT。
本発明はまた、hGM-CSF活性を阻害することが望ましい、すなわち、hGM-CSFが治療標的である、hGM-CSFが関与する疾患を有する患者を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、そのような患者は、慢性炎症性疾患、例えば、関節炎、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、全身型スティル病、および関節の他の炎症性疾患;炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、バレット症候群、回腸炎、腸炎、好酸球性食道炎、およびグルテン過敏性腸症;喘息、好酸球性喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、珪肺症、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺疾患、間質性肺疾患、びまん性実質性肺疾患、気管支拡張症などの呼吸器系の炎症性障害;乾癬、強皮症、ならびに湿疹、アトピー性皮膚炎、じんま疹、そう痒症などの炎症性皮膚疾患を含む皮膚の炎症性疾患;多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、神経線維腫症、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む、中枢および末梢神経系の炎症を伴う障害を有する。本発明の方法を使用して、他の様々な炎症性疾患を治療することができる。これらには、全身性エリテマトーデス、免疫介在性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、および脊椎関節症;ならびに全身性硬化症、特発性炎症性ミオパシー、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、甲状腺炎、痛風、耳炎、結膜炎、副鼻腔炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群(またはALPS、カナル-スミス症候群としても知られる)、Ras関連自己免疫白血球増殖性障害(またはRALD)、ヌーナン症候群、肝炎などの肝胆道疾患、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎などの望ましくない慢性炎症性構成要素を伴う疾患が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は心血管系の損傷後に炎症を有する。他の様々な炎症性疾患には、川崎病、多中心性キャッスルマン病、結核、および慢性胆嚢炎が含まれる。さらなる慢性炎症性疾患は、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine,12th Edition,Wilson,et al.,eds.,McGraw-Hill,Inc.)に記載されている。いくつかの実施形態では、抗体で治療された患者は、GM-CSFが腫瘍またはがん細胞の成長に寄与するがんを有し、これには、例えば、急性骨髄性白血病、叢状神経線維腫、自己免疫リンパ増殖性症候群(またはALPS、カナル-スミス症候群としても知られる)、Ras関連自己免疫性白血球増殖性障害(またはRALD)、ヌーナン症候群、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、および急性骨髄性白血病が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体で治療される患者は、例えば、虚血性心疾患、脳卒中、およびアテローム性動脈硬化症などの心血管系への虚血性損傷による心不全を有するか、またはそのリスクがある。いくつかの実施形態では、本発明の抗体で治療される患者は喘息を有する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体で治療される患者は、アルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体で治療される患者は、骨減少症、例えば、骨粗鬆症を有する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体で治療される患者は、血小板減少性紫斑病を有する。いくつかの実施形態では、患者はI型またはII型糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、患者は、GM-CSFが治療標的である2つ以上の疾患を有し得、例えば、患者は、関節リウマチおよび心不全、または骨粗鬆症および関節リウマチなどを有し得る。
hGM-CSFとその受容体との生産的な相互作用を妨げる可能性のある他のタンパク質には、hGM-CSFに結合し、細胞表面受容体への結合と競合するhGM-CSF受容体鎖の一方または両方の細胞外部分の少なくとも一部を含む、変異hGM-CSFタンパク質および分泌型タンパク質が含まれる。例えば、可溶性hGM-CSF受容体アンタゴニストは、sGM-CSFRアルファのコード領域をマウスIgG2aのCH2-CH3領域と融合させることにより調製することができる。例示的な可溶性hGM-CSF受容体は、Raines et al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci USA 88:8203に記載されている。GM-CSFRアルファ-Fc融合タンパク質の例は、例えば、Brown et al(1995)Blood 85:1488に提供されている。いくつかの実施形態では、そのような融合のFc構成成分は、Fc受容体への結合を調節する、例えば、結合を増加させるように操作することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、hGM-CSFアンタゴニスト(例えば、抗hGM-CSF抗体)を、CRSまたはサイトカインストームを有する対象に医薬組成物として投与することを含む。いくつかの実施形態では、hGM-CSFアンタゴニストは、疾患の治療に好適な投与計画を使用して治療有効量で投与される。
米国特許出願公開第2006/0134098号および同第2005/0255552号に記載されるように、cl9/2の特異性を有する操作されたFab’分子のパネルを、エピトープに焦点を当てたヒトVセグメントライブラリーから生成した。エピトープに焦点を当てたライブラリーは、ヒト生殖系列Jセグメント配列とともにCDRH3およびCDRL3にBSD配列を含むCDR3-FR4領域に連結されたヒトVセグメントライブラリー配列から構築された。重鎖にはヒト生殖系列JH4配列を使用し、軽鎖にはヒト生殖系列JK4配列を使用した。
この例では、マウス抗体LMM102からの可変領域を有するキメラIgG1k抗体(Ab2)(Nice et al.,Growth Factors 3:159,1990)と比較した、細胞ベースのアッセイでヒューマニア化抗GM-CSF抗体の結合活性および生物学的効力を評価する。Ab1は、Ab2と同一の定常領域を有するGM-CSFに対するヒューマニア化IgG1k抗体である。
表面プラズモン共鳴分析を使用して、Biacore 3000機器を使用して、Ab1およびAb2とグリコシル化ヒトGM-CSFとの相互作用の結合速度および一価の親和性を比較した。ポリクローナル抗ヒトF(ab’)2を使用して、Ab1またはAb2をBiacoreチップ表面に捕捉した。ヒト293細胞から発現されたグリコシル化組換えヒトGM-CSFを分析物として使用した。速度定数は、2つの独立した実験において決定された(図2A~2Bおよび表3を参照されたい)。結果は、GM-CSFがこの実験において比較可能な一価の親和性でAb2およびAb1に結合したことを示す。しかしながら、Ab1はAb2よりも2倍遅い「オン速度」であったが、およそ3倍遅い「オフ速度」であった。
GM-CSF活性を中和するための細胞ベースのアッセイを用いて、生物学的効力を評価した。このアッセイは、GM-CSFで誘導されたU937細胞からのIL-8分泌を測定する。培養上清に分泌されたIL-8は、0.5ng/mlのE.coli由来GM-CSFで16時間インキュベートした後、ELISAにより決定される。
ヒューマニア化Ab1は、25pMの計算された平衡結合定数(KD)でGM-CSFに結合した。Ab2は、30.5pMのKDでGM-CSFに結合した。Ab2は、GM-CSFについてAb1よりも2倍高い会合定数(ka)を示したが、Ab1は、Ab2よりも3倍遅い解離速度(kd)を示した。Ab2およびAb1は、抗原結合ELISAにおいてグリコシル化および非グリコシル化GM-CSFに対して類似した結合活性を示した。競合ELISAは、両方の抗体が同じエピトープについて競合することを確認し、Ab1はAb2よりも高い競合結合活性を示した。加えて、Ab1は、GM-CSF誘導IL-8誘導アッセイにおいてAb2よりも高いGM-CSF中和活性を示した。
免疫療法関連毒性のマウスモデルを使用して、免疫療法関連毒性を予防および治療するための抗GM-CSF抗体の有効性を示すことができる。免疫療法関連毒性の1つのモデルでは、毒性を引き起こす用量でCAR T細胞をマウスに注射する。例えば、参照により本明細書に組み込まれるvan der Stegenら(J.Immunol 191:4589-4598(2013))は、T4+ T細胞と呼ばれる30x106細胞の単回用量のi.p.注射により誘導されるCRSモデルを説明している。T4+ T細胞は、キメラAg受容体(CAR)T1E28zを発現する操作されたT細胞である。T1E28zを発現するように操作されたT細胞は、ErbB1-およびErbB4ベースの二量体ならびにErbB2/3ヘテロ二量体を発現する細胞によって活性化される。
マウスモデルを使用して、GM-CSFアンタゴニストががん免疫療法の有効性に悪影響を与えないことを示すことができる。SCIDベージュマウスにがん細胞株を接種し、抗GM-CSF抗体とともにまたはなしで、T4+ T細胞として、CRSを誘導することが知られている免疫療法剤で処置することができる。
CRSの治療または予防におけるヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体の効果を調査するためのCRSのマウスモデルを開発した。(図17a.~17b.)。
GM-CSF CRISPRノックアウトT細胞が生成され、GM-CSFの発現の低減を示すが、免疫細胞の機能性を示した、他のサイトカインおよび脱顆粒のレベルは類似することを示した。(図15a~15gを参照されたい)。
抗GM-CSF中和抗体は、CAR-T媒介殺傷、増殖、またはサイトカイン産生を阻害しないが、GM-CSFを良好に中和する。(図16a~16iを参照されたい)。
中和hGM-CSF抗体であるヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体は、インビボでのCAR-Tの効果を阻害しない(図18a~18c)。本明細書に記載される実施形態による、抗GM-CSF中和抗体と組み合わせた異種移植モデルにおけるCAR-Tの有効性。図18aに示されるように、NSGマウスにNALM-6-GFP/ルシフェラーゼ細胞(ヒト末梢血白血病プレB細胞)を注射し、生物発光イメージング(BLI0を実施して腫瘍成長を確認した。マウスを、(1)抗GM-CSF抗体(10mg/Kgを10日間毎日)および(a)CART19もしくは(b)非形質導入ヒトT細胞(UTD)1x106細胞、または(2)IgG対照抗体(10mg/Kgを10日間毎日)および(a)CART19もしくは(b)形質導入ヒトT細胞(UTD)1x106細胞のいずれかで処置した。図18bおよび18cは、抗GM-CSF中和抗体がインビボでのCAR-Tの有効性を阻害しなかったことを示す。
インビトロおよびインビボの前臨床データは、抗GM-CSF中和抗体(ヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体)がマウスモデルの生存率に対するCAR-Tの影響を損なわないことを示す。(図19)。
インビトロおよびインビボの前臨床データは、抗GM-CSF中和抗体(ヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体)がCAR-T拡大を増加させ得ることを示す(図20)。抗GM-CSF中和抗体は、インビトロでのCAR-Tがん細胞殺傷を増加させ得る。この抗体は、CAR-T細胞の増殖を増加させ、有効性を改善し得る。CAR-Tの増殖は、PBMCの存在下でGM-CSF中和抗体によって増加した。(PBMCなしでは影響を受けなかった)。この抗体は、脱顆粒、細胞内GM-CSF産生、またはIL-2産生を阻害しなかった。
全体的な応答率の改善と関連するCAR-T拡大。(図21)。CAR AUC(曲線下面積)はCAR-T投与後の最初の28日間にわたる血液のCAR +細胞/μLの累積レベルとして定義された。P値はウィルコクソン順位和検定により計算された。(Neelapu,et al ICML 2017 Abstract 8)。
本明細書に記載される実施形態による抗GM-CSF中和抗体(ヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体)の研究プロトコル。(図22を参照されたい)。入院中および最初の30日間の通院中に毎日評価されるCRSおよびNT。CAR-T治療の-1、+1、および+3日目にGM-CSF中和抗体を受ける適格な対象。ベースライン、ならびに1、3、6、9、12、18、および24ヶ月目に実施される腫瘍評価。血液試料(PBMCおよび血清)、-5、-1、0、1、3、5、7、9、11、13、21、28、90、180、270、および360日目。
GM-CSF枯渇はCAR-T細胞拡大を増加させる。(図23A~23B)図23Aは、対照CAR-T細胞と比較して、GM-CSFk/o CAR-T細胞の増加したエクスビボ拡大を示す。図23bは、本明細書に記載される実施形態による抗GM-CSF中和抗体(ヒト化抗GM-CSFモノクローナル抗体)でのインビボ処置後のより頑強な増殖を示す。
実施例14->100人のヒト患者における抗GM-CSF中和抗体の安全性プロファイル*
第I相:健康な成人ボランティアにおける単一用量、用量漸増。目的は、安全性/忍容性、PK、および免疫原性を分析することであった。
登録数/用量:
(n=12)
3/1mg/kg
3/3mg/kg
3/10mg/kg
3/プラセボ
安全性の結果:
クリーン安全性プロファイル:
薬物に関連した深刻な有害作用(SAE)なし
非免疫原性
第II相:1)関節リウマチ患者における0、2、4、8、12週目の用量。目的は、有効性、安全性/忍容性、PK、および免疫原性を分析することであった。
登録数/用量:
(n=9)
7/600mg
2/プラセボ
安全性の結果:
クリーン安全性プロファイル:
薬物に関連した深刻な有害作用(SAE)なし
非免疫原性
2)重度の喘息患者における0、2、4、8、12、16 20週目の用量。目的は、有効性、安全性/忍容性、PK、および免疫原性を分析することであった。
登録数/用量:
(n=160)
78/400mg
82/プラセボ
安全性の結果:
クリーン安全性プロファイル:
薬物に関連した深刻な有害作用(SAE)なし
非免疫原性
*上に示す研究の94人の患者+進行中のCMML第I相試験(薬物は十分に忍容されている)の12人の患者。追加の76人の患者が、GM-CSF中和Ab(KB002)のキメラ型を受け、同様の安全性プロファイルを示した。
この研究では、キメラ抗原受容体T細胞(CART)の活性および毒性に対する、抗GM-CSF抗体によるGMCSF遮断の効果を調査する。これは、これら2つのAIMによって達成され得る:
AIM#1:CART細胞エフェクター機能に対する抗GM-CSF抗体によるGMCSF遮断の効果を調査すること
AIM#2:CART細胞療法研究戦略後のサイトカイン放出症候群の低減に対する抗GM-CSF抗体によるGMCSF遮断の効果を研究すること。以下の実験を提案する:
CD19陽性細胞株(NALM6)を移植した異種移植片、抗GM-CSF抗体を伴うまたは伴わないCART19で処置;および
原発性ALLの患者由来異種移植片、次いで、抗GM-CSF抗体を伴うまたは伴わないCART19で処置。
上記#3で説明したモデルを使用して、CART細胞療法後の神経毒性の発達を評価するために、病気のマウスをMRIで画像化する。CART細胞および抗GM-CSF抗体対対照抗体を与えられたマウス間の画像を比較する。繰り返し実験を実施する。これらの繰り返し実験では、CART細胞の14日後にマウスを安楽死させる。脳組織は、マルチプレックスアッセイによるサイトカイン、単球、ヒトT細胞の存在、ならびにIHC、フロー、および顕微鏡による血液脳関門の完全性について分析される。
抗hGM-CSF中和抗体は、CAR-T細胞関連神経毒性(NT)における神経炎症を低減する
GM-CSFがCAR-T細胞療法の開始後に見られるサイトカイン放出症候群(CRS)、神経毒性(NT)、および炎症カスケードの開始に不可欠であることを示す広範な科学的根拠がある。研究された仮説は、中和抗体(レンジルマブ)で可溶性GM-CSFを遮断することにより、CAR-T細胞療法で観察されるCRSおよびNTの両方の発症および重症度が無効化されるか、または予防されるというものである。重要なことに、CAR-T細胞の活性は保存されるか、または可能であれば改善される必要がある。実験設計は、CAR-T細胞エフェクター機能、腫瘍異種移植モデルにおけるCAR-Tの有効性、CRS異種移植モデルにおけるCRSの発達、ならびにMRIイメージングおよび容量分析を使用してCAR-T細胞療法で見られる神経炎症を定量化するNTの発達に対する、抗GM-CSF抗体(レンジルマブ)によるGM-CSF遮断の効果を試験する。ヒトPBMCの存在下および不在下の両方でCAR-T+/-レンジルマブを用いたインビトロおよびインビボ実験を検討した。(実施例9および10、図19および20a~20bを参照されたい)。
GM-CSF中和抗体レンジルマブとヒトCD19+ CAR-T細胞との組み合わせを、ヒトPBMCの存在下または不在下で、抗原特異的殺傷、脱顆粒、増殖、および消耗について評価するために、インビトロ研究が行われた。
抗GM-CSF抗体(レンジルマブ)10mg/kgを、CAR-T細胞移植の直前およびその後同じ用量で毎日10日間、NSGマウスにi.p.投与した後、腫瘍応答および生存を評価した。後眼窩出血を、CAR-T細胞療法の1週間後から開始し、その後毎週得た。疾患の負荷、T細胞拡大速度、消耗マーカーの発現、およびサイトカインレベル(30プレックス)も分析した。実験の完了時に、脾臓および骨髄を採取し、腫瘍の特徴およびCAR-T細胞数を分析した。
CAR-T誘導CRSおよびNTの発症および重症度の無効化または予防に対するレンジルマブの影響を評価するために、レンジルマブを伴うまたは伴わないCART19で処置された原発性ALL患者由来異種移植片を使用して、PBMCの存在下で、CRSモデル(高用量のCAR-T細胞を使用してCRSを不法化した)においてヒトCAR-T細胞(マウスGM-CSF遮断ありおよびなし)を用いてインビボ研究を行った。レンジルマブ10mg/kgを、CAR-T細胞移植の直前およびその後10日間毎日、NSGマウスにi.p.投与した。腫瘍応答、生存、CRS、およびNTの症状についてマウスを追跡した。脳MRIスキャンをベースライン、CAR-T細胞療法中および終了時に実施し、容量分析を行って、治療群全体の神経炎症およびMRI T2 FLAIRを評価および定量化した。体重および後眼窩出血を、ベースライン、CAR-T細胞療法の2日後、1週間後、およびその後毎週得た。疾患の負荷、T細胞拡大速度、消耗マーカーの発現、およびサイトカインレベル(30プレックス)を分析した。実験の完了時に、脾臓および骨髄を採取し、腫瘍の特徴およびCAR-T細胞数を分析した。
インビトロモデル
この実験では、CAR-T細胞のエフェクター機能に対するレンジルマブによるGM-CSF中和の影響を調査した。GM-CSFは非常に高レベル(1,500pg/mlを超える)でCAR-T細胞によって分泌され、レンジルマブの使用によりGM-CSFが完全に中和されるが、CAR-Tの脱顆粒、細胞内GM-CSF産生、またはIL2生産を阻害しなかったことを示した。さらに、レンジルマブは、CAR-T抗原特異的増殖またはCAR-T殺傷を阻害しなかった。エフェクター対標的比(E:T)は、CAR-T+レンジルマブ対CAR-T+対照抗体で類似した(p=ns)(図16a~16dおよび16j)。
エフェクター/標的対照実験:
インビボでのCART19細胞機能に対するレンジルマブの効果を研究するために、ヒトPBMCの不在下で免疫低下状態のNOD-SCID-g-/-にCD19+ALL細胞株NALM6を移植した。レンジルマブと組み合わせたCART19による治療は、これらのマウスのGM-CSFレベルが完全に中和されているにもかかわらず、対照抗体を伴うCART19と同様に、強力な抗腫瘍活性および全体的な生存の改善をもたらし、PBMCの不在下で、GM-CSFがインビボでのCAR-T細胞活性を損なわないことを示す(図16fおよび16g)。
ヒトALL芽球、ヒトCD19 CAR-T、およびヒトPBMCを使用して、CAR-T細胞療法と組み合わせたレンジルマブが、定量的MRI T2 FLAIRにより評価されたCAR-T単独と比較して、神経炎症を約90%低減することがわかった。これは画期的な発見であり、CAR-T細胞療法によって引き起こされた神経炎症が効果的に無効化され得ることがインビボで示されたのは初めてである。著しく増加した炎症を示した対照抗体+CAR-T細胞療法後のMRI画像とは際立って対照的に、レンジルマブ+CAR-T細胞療法後のMRI画像は、ベースライン前処置スキャンと類似した。さらに、骨髄細胞の減少は、CAR-Tおよび対照抗体で処置されたマウスと比較して、レンジルマブ+CAR-Tで処置されたマウスの脳で見られた。この発見は、重篤なグレード>3の神経毒性を有する患者のCSFで骨髄細胞の増加が観察された、CD19 CAR-T細胞療法を用いた臨床試験で報告されたデータと一致する。加えて、CAR-T細胞療法と組み合わせたレンジルマブは、CAR-T+対照抗体と比較して、CRSの発症および重症度を低減することがわかった。この発見は、インビボで見られるCRSの最も客観的なマーカーおよび特徴的な症状である、CAR-T+対照で治療されたマウスに見られる体重の統計的に有意な低減により支持される。レンジルマブ+CAR-Tで処置されたマウスでは、体重は、CAR-T+対照と比較してベースラインレベルで維持された(p<0.05)。さらに、CAR-T+対照抗体で処置されたマウスは、丸まった姿勢、離脱症状、および脱力を含むCRSと一致する身体症状を示したが、CAR-T+レンジルマブで治療したマウスは健康に見えた。重要なことに、レンジルマブ+CAR-Tは、PBMCを含んだこれらのCRS/NT実験において、CAR-T+対照と比較して、CAR-T細胞の増殖が有意に5倍増加することも示す。これは、CAR-Tの増殖または拡大の改善が有効性の改善(ORR、CRを含む)と相関する様々なCD19 CAR-T細胞療法を用いた臨床試験で以前に示されており、レンジルマブが抗腫瘍応答を潜在的に改善し得ることを示唆する。この発見は一部、GM-CSFによって広まることが知られているMDSC拡大および輸送の減少によって説明され得る。最後に、CAR-Tおよび対照抗体と比較して、レンジルマブ+CAR-Tの組み合わせは、フローサイトメトリーによって定量化されるとき、有意に良好な白血病性制御をもたらす。未処置のマウス(500,000~1.5Mの白血病性細胞を有した)およびCAR-T+対照抗体(15,000~100,000の白血病性細胞を有した)と比較して、CAR-T+レンジルマブによる処置は、白血病性細胞の数を大幅に低減させ(500~5,000細胞に減少)、全体的な疾患制御が改善された(図25A~25Dを参照されたい)。
抗GM-CSF抗体(レンジルマブ)は、CAR-T細胞療法と組み合わせたとき、CRSおよびNTの発症および重症度を予防する可能性を示し、一方でヒトALL芽球、ヒトCD19 CAR-T、およびヒトPBMCを使用してCAR-Tの拡大/増殖およびインビボでの全体的な白血病性制御を改善する。CAR-T誘導神経毒性がインビボで無効化され得ることが示されたのはこれが初めてである。CAR-T細胞療法を組み合わせたレンジルマブを用いた主要な臨床試験を計画して、安全性および有効性の改善に関するこれらの発見を検証する。
キメラ抗原受容体T細胞療法中のGM-CSF遮断は、サイトカイン放出症候群および神経毒性を低減し、それらのエフェクター機能を増強し得る
その有効性にもかかわらず、キメラ抗原受容体T細胞療法(CART)は、サイトカイン放出症候群(CRS)および神経毒性(NT)の発達によって制限される。CRSはサイトカインの極端な上昇および大幅なT細胞拡大に関連しているが、NTの正確な機構はまだ解明されていない。予備研究では、NTは血液脳関門を横断する骨髄細胞によって媒介され得ることが示唆されている。これは、重度のNTを発達させた患者の脳脊髄液でCD14+細胞数が増加したCART19主要試験からの相関分析によって支持される(Locke et al,ASH 2017)。したがって、この研究の目的は、単球制御を介したCART細胞療法後のCRSおよびNTの予防におけるGM-CSF中和の役割を調査することであった。
本発明の抗GM-CSF抗体の例示的なVH領域配列:
配列番号:1(VH#1、図1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVRRDRFPYYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号:2(VH#2、図1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTNYYIHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGNTKYSQKFQGRVAITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRDRFPYYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号:3(VH#3、図1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTNYYIHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGNTKYSQKFQGRVAITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQRFPYYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号4(VH#4、図1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTNYYIHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGNTKYSQKFQGRVAITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRRQRFPYYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号5(VH#5、図1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTNYYIHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGNTKYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRRQRFPYYFDYWGQGTLVTVSS
本発明の抗GM-CSF抗体の例示的なVL領域配列:
配列番号6(VK#1、図1)
EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGTNVAWYQQKPGQAPRVLIYSTSSRATGITDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFNRSPLTFGGGTKVEIK
配列番号7(VK#2、図1)
EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGTNVAWYQQKPGQAPRVLIYSTSSRATGITDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFNKSPLTFGGGTKVEIK
配列番号8(VK#3、図1)
EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSIGSNLAWYQQKPGQAPRVLIYSTSSRATGITDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFNRSPLTFGGGTKVEIK
配列番号9(VK#4、図1)
EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSIGSNLAWYQQKPGQAPRVLIYSTSSRATGITDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFNKSPLTFGGGTKVEIK
配列番号10 例示的なカッパ定常領域
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号11 例示的な重鎖定常領域、f-アロタイプ:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Claims (13)
- 対象におけるCAR-T免疫療法関連毒性の発生又は重症度を阻害又は低減するための医薬組成物であって、組換えhGM-CSFアンタゴニストを含み、
前記組換えhGM-CSFアンタゴニストが、抗hGM-CSF抗体を含み、
前記抗hGM-CSF抗体が、
配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変重鎖(VH)領域と、
配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変軽鎖(VL)領域と、
を含む、
医薬組成物。 - 前記CAR-T免疫療法が、養子細胞移入、モノクローナル抗体の投与、サイトカインの投与、がんワクチンの投与、T細胞誘導療法、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記養子細胞移入が、キメラ抗原受容体発現T細胞(CAR T細胞)、T細胞受容体(TCR)修飾T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、キメラ抗原受容体(CAR)修飾ナチュラルキラー細胞、もしくは樹状細胞、又はそれらの任意の組み合わせの投与を含む、
前記モノクローナル抗体が、抗CD3、抗CD52、抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD20、抗BCMA抗体、二重特異性抗体、又は二重特異性T細胞誘導(BiTE)抗体、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、及び/又は
前記サイトカインが、IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNλ、IL-2、IL-7、IL-15、IL-21、IL-11、IL-12、IL-18、hGM-CSF、TNFα、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、
請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記CAR-T免疫療法関連毒性の発生又は重症度の前記阻害又は低減が、前記対象の血清、組織液、又は脳脊髄液(CSF)中の少なくとも1つの炎症関連因子の濃度を低減することを含み、
前記炎症関連因子が、C反応性タンパク質、hGM-CSF、IL-2、sIL2Rα、IL-5、IL-6、IL-8、IP10、IL-10、IL-15、MCP-1、MIG、MIP1β、IFNγ、CX3CR1、もしくはTNFα、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、
請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記組換えhGM-CSFアンタゴニストの投与が、前記CAR-T免疫療法の有効性を低減しない、
前記CAR-T免疫療法が、前記hGM-CSFアンタゴニストの投与なしで投与されるときより高い用量で投与される、
前記組換えhGM-CSFアンタゴニストの投与が、前記CAR-T免疫療法の前、同時、又は後に行われる、及び/又は
前記組換えhGM-CSFアンタゴニストが、コルチコステロイド、抗IL-6抗体、トシリズマブ、シクロスポリン、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン、アセタゾラミド、過換気療法、もしくは高浸透圧療法、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される、
請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記CAR-T免疫療法関連毒性が、脳疾患、損傷、又は機能不全を含む、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、脳疾患、損傷、又は機能不全を含み、前記脳疾患、損傷、又は機能不全が、CAR-T細胞関連神経毒性又はCAR-T細胞関連脳症症候群(CRES)を含む、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、CAR-T細胞関連神経毒性を含み、前記CAR-T細胞関連神経毒性が、CAR-T細胞及び対照抗体で治療された対象における神経毒性の低減と比較して、約90%低減される、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、脳疾患、損傷、又は機能不全を含み、前記脳疾患、損傷、又は機能不全の発生の前記阻害又は低減が、前記対象における頭痛、せん妄、不安、振戦、発作活動、混乱、覚醒状態の変化、幻覚、不全失語症、運動失調、失行症、顔面神経麻痺、運動脱力、発作、非痙攣性EEG発作、意識レベルの変化、昏睡、内皮活性化、血管漏出、血管内凝固、又はそれらの任意の組み合わせを低減することを含む、
前記対象のANG2もしくはVWFの血清濃度、又は血清ANG2:ANG1比が低減される、
前記対象が、38℃を超える体温、16pg/mlを超えるIL6血清濃度、又はCAR-T細胞の注入後の最初の36時間の間に1,300pg/mlを超えるMCP-1血清濃度を有する、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、脳疾患、損傷、又は機能不全を含み、前記対象が、前記脳疾患、損傷、又は機能不全を有する素因がある、
前記対象において、CAR-T細胞の注入前の血清中のANG2:ANG1比が1を超える、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)又はマクロファージ活性化症候群(MAS)を含む、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)又はマクロファージ活性化症候群(MAS)を含み、HLH又はMASの発生の前記阻害又は低減が、生存時間及び/又は再発までの時間を増加させること、マクロファージ活性化を低減すること、T細胞活性化を低減すること、循環IFNγの濃度を低減すること、もしくはhGM-CS
Fの循環濃度を低減すること、又はそれらの任意の組み合わせを含む、
前記対象が、発熱、脾腫、2つ以上の株を伴う血球減少症、高トリグリセリド血症、低フィブリノゲン血症、血球貪食、NK細胞活性の低下又は欠如、500U/mlを超えるフェリチン血清濃度、もしくは2400U/mlを超える可溶性CD25血清濃度、又はそれらの任意の組み合わせを呈する、
前記CAR-T免疫療法関連毒性が、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)又はマクロファージ活性化症候群(MAS)を含み、前記対象が、HLH又はMASを獲得する素因がある、及び/又は
前記対象が、PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、又はRAB27Aから選択される遺伝子に変異を有するか、又は低減されたパーフォリンの発現、又はそれらの任意の組み合わせを有する、
請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗hGM-CSF抗体が、中和抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記VH領域のCDR3が、RQRFPYYFDY(配列番号15)を含む、
前記VH領域が、配列番号5のアミノ酸配列を備えるVH#5の配列を有する、
前記抗hGM-CSF抗体が、アミノ酸配列FNKを含むCDR3を含むVL領域を含む、
前記VL領域が、QQFNKSPLT(配列番号18)を含むCDR3を含む、及び/又は
前記VH領域もしくは前記VL領域、又は前記VH及びVL領域の両方のアミノ酸配列が、N末端にメチオニンを含む、
請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 対象におけるCAR-T免疫療法の有効性を増加させるための医薬組成物であって、組換えhGM-CSFアンタゴニストを含み、
前記組換えhGM-CSFアンタゴニストが、抗hGM-CSF抗体を含み、
前記抗hGM-CSF抗体が、
配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変重鎖(VH)領域と、
配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変軽鎖(VL)領域と、
を含む、
医薬組成物。 - 前記組換えhGM-CSFアンタゴニストが、前記CAR-T免疫療法の前、同時、又は後に行われ、
前記有効性の増加が、CAR-T細胞拡大の増加、T細胞機能を阻害する骨髄由来抑制細胞(MDSC)の低減、チェックポイント阻害剤との相乗作用、又はそれらの任意の組み合わせを含み、及び/又は
前記有効性の増加がCAR-T細胞拡大の増加を含み、前記CAR-T細胞拡大の増加が、対照と比較して少なくとも50%の増加を含む、
前記有効性の増加がCAR-T細胞拡大の増加を含み、前記CAR-T細胞拡大の増加が、対照と比較して少なくとも4分の1の対数拡大を含む、
前記有効性の増加がCAR-T細胞拡大の増加を含み、前記CAR-T細胞拡大の増加が、対照と比較して少なくとも半分の対数拡大を含む、
前記有効性の増加がCAR-T細胞拡大の増加を含み、前記CAR-T細胞拡大の増加が、対照と比較して少なくとも1の対数拡大を含む、又は
前記有効性の増加がCAR-T細胞拡大の増加を含み、前記CAR-T細胞拡大の増加が、対照と比較して1を超える対数拡大を含む、
請求項9に記載の医薬組成物。 - 前記hGM-CSFアンタゴニストが、中和抗体を含む、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 対象におけるCAR-T関連毒性の発生又は重症度を阻害又は低減するための医薬組成物であって、組換えhGM-CSFアンタゴニストを含み、
前記組換えhGM-CSFアンタゴニストが、抗hGM-CSF抗体を含み、
前記抗hGM-CSF抗体が、
配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変重鎖(VH)領域と、
配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR3を備える可変軽鎖(VL)領域と、
を含む、
医薬組成物。 - 前記CAR-T関連毒性が、神経毒性、CAR-T誘導性サイトカイン放出症候群(CRS)、又はそれらの組み合わせを含む、
前記CAR-T関連毒性が神経毒性を含み、前記神経毒性が、CAR-T細胞及び対照抗体で治療された対象における神経毒性の低減と比較して、約50%低減される、
前記CAR-T関連毒性がCRSを含み、CRSの発生の前記阻害又は低減が、生存時間及び/又は再発までの時間を増加させること、マクロファージ活性化を低減すること、T細胞活性化を低減すること、もしくは循環hGM-CSFの濃度を低減すること、又はそれらの任意の組み合わせを含む、
前記対象が、悪寒、倦怠感、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、吐き気、嘔吐、頭痛、皮疹、下痢、頻呼吸、低酸素血症、低酸素、ショック、心血管頻脈、脈圧拡大、低血圧、毛細血管漏出、早期心拍出量の増加、後期心拍出量の減少、Dダイマーの上昇、出血を伴う又は伴わない低フィブリノゲン血症、高窒素血症、高トランスアミナーゼ血症、高ビリルビン血症、精神状態変化、混乱、せん妄、明らかな失語症、幻覚、振戦、測定障害、歩行変化、発作、臓器不全、又はそれらの任意の組み合わせを伴う又は伴わない発熱を呈する、及び/又は
前記CAR-T関連毒性の発生又は重症度の前記阻害又は低減が、前記CAR-T関連毒性の発症を予防することを含む、
請求項12に記載の医薬組成物。
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